RESUMO IMUNO

7/21/2019 RESUMO IMUNO

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Células e tecidos do sistemaimunológico adquirido

A organização anatômica das células e dostecidos do sistema imunológico tem importânciacrítica para a geração das respostas imunológicas.Essa organização permite que um pequeno número

de linfócitos específicos para um antígeno localize eresponda efetivamente àquele antígenoindependentemente do local em que é introduzidono corpo. A resposta imunológica adquirida dependede linfócitos específicos, células apresentadoras deantígenos necessárias para a ativação de linfócitos ecélulas efetoras que eliminam os antígenos. Os linfócitos B e T expressam receptores deantígenos altamente diversos e específicos e sãocélulas responsáveis pela especificidade e memóriada resposta imunológica adquirida. As células NKformam uma classe distinta de linfócitos que nãoexpressam receptores muito diversos e que atuambasicamente na imunidade natural. Muitasmoléculas de superfície são expressas de mododiverso nos diferentes sub-grupos de linfócitos,assim como em outros leucócitos, e sãodenominadas de acordo com a nomenclatura CD. Os linfócitos B e T derivam de um precursorcomum na medula óssea. O desenvolvimento das

células B continua na medula óssea, enquanto osprecursores das células T migram para o timo, ondese desenvolvem. Após completar seudesenvolvimento, as células B e T deixam a medulaóssea e o timo, entram na circulação sanguínea evão semear os órgãos linfoides periféricos. As células B e T naïves são linfócitosmaduros que ainda não foram estimulados pelosantígenos. Quando elas encontram os antígenos,elas se diferenciam em linfócitos efetores que atuamnas respostas imunológicas protetoras. Os linfócitos

B efetores são células plasmáticas secretoras deanticorpos. As células T efetoras incluem as célulasT auxiliares CD4+ que secretam citocinas e célulasT citotóxicas CD8+. Uma parte da prole dos linfócitos B e Tativados por antígenos se diferencia em células dememória que sobrevivem por longo tempo emrepouso. Essas células de memória são responsáveispelas respostas rápidas e mais poderosas áexposições posteriores ao antígeno. As células apresentadoras de antígenos(APCs) apresentam antígenos para seremreconhecidos pelos linfócitos e para ativá-los. AsAPCs incluem as células dendríticas, os fagócitosmononucleares e as células dendríticas foliculares.

Os órgãos do sistema imunológico podemser divididos em órgãos geradores [PRIMÁRIOS](medula óssea e timo), onde os linfócitos sedesenvolvem, e em órgãos periféricos[SECUNDÁRIOS] (linfonodos e baço), onde oslinfócitos naïves são ativados pelos antígenos. A medula óssea contém as células-troncopara todas as células sanguíneas, incluindo oslinfócitos, sendo o local de desenvolvimento detodas essas células, exceto as células T, que sedesenvolvem no timo. Os linfonodos são os locais onde as célulasB e T respondem aos antígenos que são coletadospela linfa dos tecidos periféricos. O baço é o órgãono qual os linfócitos respondem a antígenospresentes no sangue. Tanto os linfonodos quanto obaço são divididos em zonas de células B (folículos)e zônulas de células T. As áreas de células T são

também o local em que se encontram as célulasdendríticas maduras, que são APCs especializadaspara a ativação de células T naïves. As célulasdendríticas foliculares estão localizadas nas áreas decélulas B e ativam essas células durante a respostaimunológica humoral a antígenos proteicos. Odesenvolvimento da arquitetura do tecido linfoidesecundário depende das citocinas.



O sistema imunológico cutâneo consiste emgrupos especializados de APCs e linfócitosadaptados para responder aos antígenos ambientaisencontrados na pele. Uma rede de célulasdendríticas imaturas, as células de Langerhans,presentes na epiderme, retêm os antígenos e ostransporta para os linfonodos que os drenam. Osistema imunológico associado às mucosas [MALT]inclui grupos de linfócitos e APCs organizadas deforma a maximizar o encontro com os antígenosambientais introduzidos no trato respiratório egastrintestinal. A recirculação linfocitária é o processo peloqual os linfócitos se movem continuamente entre osdiversos locais do corpo pelos vasos sanguíneos elinfáticos e é primordial para iniciar a fase efetorada resposta imunológica. As células T naïves normalmente recirculam

entre os vários órgãos linfoides periféricos,aumentando a probabilidade de encontrarem umantígeno apresentado pelas APCs, como as célulasdendríticas maduras. As células T efetoras sãotipicamente recrutadas para locais de inflamaçãoperiférica onde os antígenos estão localizados. Ascélulas T de memória podem entrar nos órgãoslinfoides ou nos tecidos periféricos. Os diversos tipos de linfócitos exibempadrões de migração distintos. As células T naïves migram de preferência para os linfonodos; esse

processo é mediado principalmente pela ligação daselectina L nas células T à adesina nas HEVs noslinfonodos e pelo receptor CCR7 nas células T quese liga às quimiocinas produzidas nos linfonodos.As células T efetoras e de memória que são geradaspelas estimulação antigênica das células T naïves saem dos linfonodos. Elas têm expressão diminuídade selectina L e CCR7, mas expressão aumentadade integrinas e ligantes da selectina E e selectina P,e essas moléculas medeiam a ligação ao endotélionos locais inflamatórios periféricos. Os linfócitos

efetores e de memória também expressamreceptores para quimiocinas que são produzidas nostecidos periféricos.

Imunidade natural

O sistema imunológico natural proporcionaa primeira linha de defesa do hospedeiro contramicrorganismos. Os mecanismos da imunidadenatural existem antes da exposição aos

microrganismos. Os componentes do sistemaimunológico natural incluem as barreiras epiteliais,os leucócitos (neutrófilos, macrófagos e célulasNK), as proteínas efetoras circulantes(complemento, colectinas, pentraxinas) e as

citocinas (e.g., TNF, IL-1, quimiocinas, IL-2, IFNstipo I e IFN-gama)

O sistema imunológico natural utilizareceptores de reconhecimento de padrão associadosà célula para reconhecer estruturas denominadaspadrões moleculares associados a patógenos(PAMPs), que são compartilhadas pelosmicrorganismos, não estão presentes em células dosmamíferos e são frequentemente essenciais para asobrevivência do microrganismo, limitando, assim,a capacidade de os microrganismos escaparem dadetecção por mutação ou perda da expressão dessasmoléculas. Os TLRs são a mais importante famíliade receptores de reconhecimento de padrão,reconhecendo uma larga variedade de ligantes,incluindo ácidos nucleicos microbianos, açúcares,glicolipídeos e proteínas. Os neutrófilos e macrófagos são fagócitos

que destroem microrganismos ingeridos por meioda produção de ROS, óxido nítrico e enzimas nosfagolisossomos. Os macrófagos também produzemcitocinas que estimulam a inflamação e promovema remodelagem tecidual em locais de infecção. Osfagócitos reconhecem e respondem a produtosmicrobianos por meio de vários tipos diferentes dereceptores, incluindo os receptores semelhantes aoToll, lectinas tipo C, receptores varredores(scavenger), e receptores a N-formil Met-Leu-Phe. Neutrófilos e monócitos (os precursores dos

macrófagos teciduais) migram a partir do sanguepara dentro dos locais inflamatórios durante asrespostas imunes naturais. Citocinas, incluindo IL-1e TNF, produzidas nesses locais em resposta aosprodutos microbianos induzem a expressão demoléculas de adesão sobre as células endoteliais davênulas locais. Essas moléculas de adesão medeiama fixação dos leucócitos circulantes à paredevascular. O processo de migração dos leucócitosenvolve passos sequenciais, começando comligação leucocitária de baixa afinidade à superfície

dos endotélios e rolagem ao longo desta (mediadaspelas selectinas endoteliais e ligantes a selectinasleucocitários). A seguir, os leucócitos se tornamfirmemente fixados, por meio de interações dasintegrinas dos leucócitos ligando a ligantes dasuperfamília das Ig sobre o endotélio. A ligação deintegrina é fortalecida pelas quimiocinas,produzidas no local da infecção, que se ligam areceptores nos leucócitos. As quimiocinas tambémestimulam migração dirigida dos leucócitos atravésda parede vascular para dentro do local da infecção.

As células NK são linfócitos que promovema defesa contra microrganismos intracelulares,eliminando as células infectadas e fornecendo umafonte de citocina ativadora de macrófagos, o IFN-



gama. O reconhecimento de células infectadas pelacélula NK é regulado por uma combinação dereceptores de ativação e inibição. Os receptores deinibição reconhecem moléculas MHC classe I,razão pela qual as células NK não eliminam célulasnormais do hospedeiro, mas destroem células nasquais a expressão MHC classe I está reduzida, taiscomo células infectadas por vírus.

O sistema do complemento é ativado pormicrorganismos, e os produtos da ativação docomplemento promovem a fagocitose e a destruiçãodos microrganismos e estimulam a inflamação. O sistema imunológico natural inclui outrasmoléculas de reconhecimento de padrão solúveis emoléculas efetoras encontradas no plasma,incluindo as pentraxinas (e.g., CRP), colectinas (e.g.,MBL) e ficolinas. Essas moléculas ligam ligantesmicrobianos e aumentam a remoção por

mecanismos dependentes e independentes docomplemento. Diferentes citocinas da imunidade naturalrecrutam e ativam leucócitos (e.g, TNF, IL-1,quimiocinas), acentuam as atividades microbicidasdos fagócitos (IFN-gama) e estimulam as respostasdas células NK e das células T (IL-2). Em infecçõesgraves, o excesso de produção de citocina sistêmicaé prejudicial e pode até mesmo causar a morte dohospedeiro. As moléculas produzidas durante as

respostas imunológicas naturais estimulam aimunidade adquirida e influenciam a natureza dasrespostas imunológicas adquiridas. Os macrófagosativados pelos microrganismos e pelo IFN-gamaproduzem co-estimuladores, que acentuam aativação da célula T, e IL-2, a qual estimula aprodução de IFN-gama pelas células T e odesenvolvimento de células T efetores produtorasde IFN-gama. Os fragmentos de complementogerados pela via alternativa fornecem o segundosinal para a ativação da célula B e a produção de

anticorpos.

Propriedades gerais das respostas

imunológicas

A imunidade protetora contramicrorganismos é mediada pelas reações iniciais daimunidade natural e pelas respostas posteriores daimunidade adquirida. A imunidade natural éestimulada por estruturas comuns a grupos de

microrganismos. A imunidade adquirida éespecífica para diferentes antígenos microbianos enão-microbianos, sendo acentuada por repetidasexposições ao antígeno (memória imunológica).

A imunidade humoral é mediada peloslinfócitos B e pelos produtos que eles secretam, osanticorpos, que atuam na defesa contra osmicrorganismos extra-celulares. A imunidadecelular é mediada por linfócitos T e seus produtos,tais como as citocinas, sendo importante para adefesa contra microrganismos intra-celulares. A imunidade pode ser adquirida por meio daresposta a um antígeno (imunidade ativa) [EX:EXPOSIÇÃO A UM PATÓGENO E POSTERIORPRODUÇÃO DE ANTICORPOS E CÉLULAS DEMEMÓRIA CONTRA ESTE; VACINAS] ouconferida pela transferência de anticorpos ou decélulas e uma pessoa imunizada (imunidade passiva)[EX: TRANSFERÊNCIA DE ANTICORPOS DOTIPO IgG DA MÃE PARA O FETO ATRAVÉSDA PLACENTA; SOROS ANTIOFÍDICOS]. O sistema imunológico possui propriedades

que são de importância fundamental para as suasfunções normais. Elas incluem a especificidade paraantígenos diferentes, um repertório variado capaz dereconhecer uma grande variedade de antígenos,memória de exposição ao antígeno, a capacidade daexpansão rápida de clones de linfócitos antígeno-específicos em resposta ao antígeno, respostasespecializadas a diferentes microrganismos,manutenção da homeostase e habilidade paradiferenciar entre antígenos estranhos e antígenospróprios.

Os linfócitos são as únicas células capazesde reconhecer antígenos específicos e são,consequentemente, as principais células daimunidade adquirida. As duas principais sub-populações de linfócitos são as células B e ascélulas T, que possuem receptores de antígenos efunções diferentes. Células apresentadoras deantígenos especializadas capturam os antígenosmicrobianos e os expõem para serem reconhecidospelos linfócitos. A eliminação de antígenosgeralmente requer a participação de várias células

efetoras. A resposta imunológica adquirida é iniciadapelo reconhecimento de antígenos estranhos porlinfócitos específicos. Os linfócitos proliferam e sediferenciam em células efetoras, cuja função éeliminar o antígeno, e células de memória, queapresentam uma resposta acentuada nas exposiçõesposteriores ao antígeno. A ativação dos linfócitosrequer um sinal dos antígenos e um sinal adicional,que pode ser fornecido tanto pelos microrganismos

quanto pelas respostas imunológicas naturais a eles. Os linfócitos T auxiliares CD4+ ajudam osmacrófagos a eliminar micróbios ingeridos eajudam as células B a produzir anticorpos. Os CTLsCD8+ destroem as células que contêm patógenos



intracelulares, assim eliminando os reservatórios deinfecção. Os anticorpos, produtos dos linfócitos B,neutralizam a infecciosidade dos micróbios epromovem a eliminação de micróbios pelosfagócitos e pela ativação do sistema complemento.

Anticorpos e antígenos

Os anticorpos, ou imunoglobulinas,representam uma família de glicoproteínasrelacionadas estruturalmente, produzidas peloslinfócitos B, ligadas à membrana ou secretadas. Osanticorpos ligados à membrana funcionam comoreceptores que são os intermediários na ativação dascélulas B pelos antígenos. Os anticorpos secretadosagem como mediadores da imunidade humoralespecífica, desempenhando vários mecanismosefetores que servem para eliminar os antígenos

ligados. As regiões de ligação de antígenos dasmoléculas de anticorpo variam muito e uma pessoapode produzir até 109 tipos diferentes de anticorpos,cada um com uma especificidade antigênica distinta.

Todos os anticorpos têm uma estruturacentral simétrica comum composta de duas cadeiaspesadas idênticas unidas por ligações covalentes eduas cadeias leves idênticas, cada uma ligada a umacadeia pesada. Cada cadeia possui pelo menos doisdomínios Ig dobrados, independentes, com cerca de110 aminoácidos contendo sequências conservadase pontes dissulfeto entre as cadeias. Os domínios N-terminal das cadeias leves epesadas formam as regiões V dos anticorpos, quediferem entre os anticorpos de diferentesespecificidades. Cada região V das cadeias leves epesadas contém três regiões hipervariáveisseparadas com cerca de 10 aminoácidos que sãomontados espacialmente para formar o local deconexão de antígenos da molécula de anticorpo.

Os anticorpos são classificados emdiferentes isótipos e subtipos com base nasdiferenças das regiões C das cadeias pesadas, queconsistem em três ou quatro domínios C da Ig, eessas classes e subclasses possuem propriedadesfuncionais diferentes. As classes de anticorpos sãodenominadas IgG, IgA, IgM, IgE, IgD. As duascadeias leves de uma molécula de Ig são de mesmotipo, ou ambas kappa ou ambas lâmbda, quediferem em seu único domínio C. A maioria das funções efetoras dos

anticorpos é mediada pelas regiões C das cadeiaspesadas, mas essas funções são desencadeadas pelaligação dos antígenos a locais de ligação na regiãoV espacialmente distantes. Os antígenos são substâncias ligadas

especificamente pelos anticorpos ou pelosreceptores de antígenos das células T. Os antígenosque se ligam a anticorpos pertencem a uma grandevariedade moléculas biológicas, incluindo açúcares,lipídeos, carboidratos, proteínas e ácidos nucleicos.Isso contrasta com os receptores de antígenos dascélulas T, que só reconhecem antígenos depeptídeos.

Antígenos macromoleculares contêmmúltiplos epítopos, ou determinantes, e cada qualpode ser reconhecido por um anticorpo. Epítoposlineares de antígenos proteicos podem ser formadospor uma sequência de aminoácidos, enquantodeterminantes conformacionais podem ser formadospela dobra de uma cadeia polipeptídica. A afinidade da interação entre o local decombinação de um único anticorpo e um únicoepítopo é medida pela constante de dissociação

(Kd). Antígenos polivalentes contêm váriosepítopos idênticos aos quais moléculas idênticas deanticorpos podem se ligar. Os anticorpos podem seligar a dois ou, no caso da IgM, até a 10 epítoposidênticos simultaneamente, levando a uma maioravidez da interação antígeno-anticorpo. Asconcentrações relativas de antígenos polivalentes eanticorpos podem favorecer a formação decomplexos imunes que podem se depositar nostecidos e causar danos. A ligação do anticorpo ao antígeno pode ser

altamente específica, distinguindo pequenasdiferenças na estrutura química, mas podem ocorrerreações cruzadas nas quais pelo menos doisantígenos podem se ligados ao mesmo anticorpo. Podem ocorrer várias mudanças na estruturados anticorpos fabricados por um clone de células Bno decorrer de uma resposta imunológica. Ascélulas B inicialmente produzem apenas Igs ligadasà membrana, mas em células B ativadas eplasmócitos, a síntese é induzida de Igs solúveiscom a mesma especificidade ligada ao antígeno

como os receptores originais da membrana. Asmudanças no uso dos genes dos segmentos C semalterações nas regiões V constituem a base darecombinação de troca, que leva a mudançasefetoras sem alterações na especificidade. Asmutações localizadas nas regiões V de um anticorpoespecífico para um antígeno levam a um aumentona afinidade para aquele antígeno (amadurecimentopor afinidade).

Complexo Principal deHistocompatibilidade

O MHC é uma região genética ampla que



codifica as moléculas classes I e II, assim comooutras proteínas. Os genes do MHC são altamentepolimórficos, com mais de 250 alelos para algunsdesses genes na população. A função das moléculas classes I e IIcodificadas pelo MHC é se ligar a peptídeosantigênicos e os apresentar para serem reconhecidospelos linfócitos T específicos. Os peptídeosantigênicos associados a moléculas classe I sãoreconhecidos pelos CTLs CD8+, enquanto ospeptídeos antigênicos associados a classe II sãoreconhecidos pelas células T CD4+ (principalmenteas auxiliares). As moléculas do MHC foramoriginariamente reconhecidas pelo seu papel nodesencadeamento de respostas das células T quecausavam a rejeição de transplantes.

As moléculas do MHC classe I sãocompostas de uma cadeia alfa (ou pesada) em um

complexo não-covalente com um poli-peptídeo não-polimórfico chamado beta2-microglobulina. Asmoléculas classe II contêm duas cadeiaspolimórficas codificadas pelo MHC, uma cadeiaalfa e uma cadeia beta. Ambas as classes demoléculas do MHC são estruturalmentesemelhantes e consistem em uma região não-polimórfica semelhante à Ig, uma regiãotransmembrana e uma região citoplasmática. Afenda de ligação de peptídeos das moléculas doMHC é constituída de alfa-hélices nas suas laterais

e uma base de oito lâminas beta-pregueadasantiparalelas. A fenda de ligação de peptídeos dasmoléculas classe I é formada pelos segmentos alfa-1e alfa-2 da cadeia alfa, enquanto a das moléculasclasse II é formada pelos segmentos alfa1 e beta1das duas cadeias. Os domínios semelhantes à Ig dasmoléculas classe I e classe II possuem os locais deligação para os co-receptores das células T, CD8 eCD4, respectivamente. As moléculas do MHC se ligam somente aum peptídeo de cada vez, e todos os peptídeos que

ligam uma molécula em particular apresentampadrões estruturais comuns. A ligação do peptídeo ésaturável e a taxa de degradação é muito baixa;assim, uma vez formados os complexos, elespermanecem coesos por tempo suficiente paraserem reconhecidos pelas células T. Toda moléculado MHC possui uma ampla especificidade para ospeptídeos e pode ligar múltiplos peptídeos quepossuam características estruturais semelhantes,como os aminoácidos-âncora.

A fenda de ligação de peptídeos dasmoléculas classe I pode acomodar peptídeos quepossuam de 8 a 11 aminoácidos, enquanto a fendadas moléculas classe II acomoda peptídeos maislongos (até 30 aminoácidos ou mais). Os

aminoácidos polimórficos das moléculas do MHCestão localizados no domínio de ligação depeptídeos. Alguns aminoácidos polimórficosdeterminam a especificidade de ligação a peptídeosque formam estruturas, chamadas de bolsas, asquais interagem com aminoácidos complementaresno peptídeo ligado. Outros aminoácidos do MHCpolimórficos e alguns dos aminoácidos dospeptídeos não estão envolvidos na ligação dasmoléculas do MHC, mas sim na formação deestruturas que são reconhecidas pelas células T.

Além dos genes polimórficos classes I e II, oMHC contém genes que codificam as proteínas docomplemento, citocinas, moléculas não-polimórficas semelhantes à classe I e váriasproteínas envolvidas no processamento de antígenos.

As moléculas classe I se expressam emtodas as células nucleadas, enquanto as moléculas

classe II se expressam principalmente nas célulasapresentadoras de antígenos especializadas, como ascélulas dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B,além de alguns outros tipos celulares, incluindo ascélulas endoteliais e as células epiteliais do timo. Aexpressão dos produtos dos genes MHC éaumentada por estímulos inflamatórios eimunológicos, especialmente pelas citocinas como oIFN-gama, que estimulam a transcrição dessesgenes.

Processamento e apresentação deantígenos aos linfócitos T

As células T reconhecem antígenos apenassob a forma de peptídeos exibidos pelos produtosdos genes do MHC próprio na superfície de APCs(células apresentadoras de antígenos). Os linfócitosT CD4+ auxiliares reconhecem antígenos emassociação a produtos genéticos do MHC classe II(reconhecimento restrito ao MHC classe II), e os

CTLs CD8+ reconhecem antígenos em associação aprodutos genéticos classe I (reconhecimento restritoo MHC classe I). APCs especializadas, como as célulasdendríticas, os macrófagos e os linfócitos B,capturam antígenos proteicos extracelulares,interiorizam-no e os processam, além de exibirempeptídeos associados à classe II a células T CD4+.As células dendríticas são as APCs mais eficientespara iniciar respostas primárias por ativação decélulas T naïves, e os macrófagos e linfócitos B

apresentam antígenos a células T auxiliaresdiferenciados na fase efetora da imunidade celular enas respostas imunológicas humorais,respectivamente. Todas as células nucleadas podem



apresentar peptídeos associados à classe I,derivados de proteínas citosólicas, tais como osantígenos virais e tumorais, a células T CD8+. O processamento de antígenos é a conversãode proteínas nativas em peptídeos associados aoMHC. Esse processo consiste na introdução deantígenos proteicos exógenos em vesículas de APCsou na síntese de antígenos no citosol, na degradaçãoproteolítica dessas proteínas a peptídeos, na ligaçãode peptídeos a moléculas do MHC, e na exibição decomplexos peptídeo-MHC na superfície da APCpara reconhecimento por células T. As proteínas,tanto extracelulares quanto intracelulares, sãocolhidas por essas vias para processamento deantígenos, e os peptídeos derivados de proteínaspróprias normais e de proteínas estranhas sãoexibidos por moléculas do MHC para vigilância porlinfócitos T.

Para a apresentação de antígenos associadosà classe II, as proteínas extracelulares sãointeriorizadas nos endossomos, onde essas proteínassão clivadas proteoliticamente por enzimas quefuncionam em pH ácido. Moléculas do MHC classeII recém-sintetizadas associadas a Ii sãotransportadas do RE para as vesículas endossômicas.Aqui, a Ii é clivada proteoliticamente, e um pequenoremanescente de peptídeos da Ii, chamado de CLIP,é removido da fenda de ligação de peptídeos damolécula do MHC pelas moléculas DM. Os

peptídeos que foram gerados de proteínas extra-celulares então se ligam à fenda disponível damolécula do MHC classe II, e o complexo trimérico(cadeias alfa e beta do MHC classe II e peptídeo) semovimenta e é exibido na superfície da célula. Para a apresentação de antígenos associadosa classe I, as proteínas citosólicas são degradadasproteoliticamente no proteassoma, gerandopeptídeos com características que lhes possibilitemligar-se a moléculas classe I. Esses peptídeos sãooferecidos do citoplasma ao RE por um

transportador dependente de ATP chamado de TAP.Dímeros do MCH classe I-beta2-microglobulina noRE são fixados ao complexo do TAP e recebempeptídeos transportados para o RE. Complexosestáveis de moléculas do MHC classe I compeptídeos ligados saem do RE pelo complexo deGolgi e vão à superfície celular. Essas vias de apresentação de antígenosrestritas ao MHC asseguram que a maioria dascélulas do corpo seja triada para a possível presençade antígenos estranhos. As vias também asseguramque as proteínas dos microrganismos extracelularesgerem preferencialmente peptídeos ligados amoléculas do MHC classe II para reconhecimentopor células T CD4+ auxiliares, as quais ativam

mecanismos efetores que eliminam antígenosextracelulares. Inversamente, as proteínassintetizadas por microrganismos intracelulares(citosólicos) geram peptídeos ligados a moléculasdo MHC classe I para reconhecimento por CTLsCD8+, que funcionam erradicando células queabrigam infecções intracelulares. Aimunogenicidade de antígenos proteicos estranhosdepende da capacidade das vias de processamentode antígenos para gerar peptídeos dessas proteínasque se ligam a moléculas próprias do MHC.

Receptores de antígenos

e moléculas acessórias

dos linfócitos T

As respostas funcionais das células T são iniciadaspelo reconhecimento dos complexos peptídeo/MHCna superfície das APCs. Essas respostas requeremreconhecimento específico do antígeno, adesãoestável entre a célula T e as APCs, e a liberação desinais de ativação para as células T. Essescomponentes de respostas das células T aosantígenos são mediados por distintas séries demoléculas expressas nas células T.

As células T restritas ao MHC reconhecemos complexos peptídeo-MHC nas APCs pelos TCRsdistribuídos clonalmente. Esses TCRs sãocompostos de duas cadeias de polipeptídeosdesignados alfa e beta, ligados por pontes dissulfeto,que são homólogas às cadeias pesadas e leves dasmoléculas de Ig. Cada cadeia TCR alfa-betaconsiste em um região V e uma região C. O segmento V de cada cadeia contém trêsregiões hipervariáveis (determinantes de

complementaridade), formando as partes doreceptor que reconhecem os complexos dosantígenos peptídicos processados e as moléculas doMHC. Durante o reconhecimento do antígeno pelacélula T, o TCR faz contato com os resíduos de



aminoácidos dos peptídeos, assim como com osresíduos polimórficos apresentados pelo duploreconhecimento do peptídeo e das moléculas doMHC próprias. O TCR gama-delta é outro hétero-dímerodistribuído clonalmente, que é expresso em umpequeno sub-grupo de células T alfa-beta-negativas.As células T gama-delta não são restritas ao MHC ereconhecem diferentes formas de antígenosdaqueles reconhecidos pelas células T alfa-beta,incluindo os lipídeos e algumas pequenas moléculasapresentadas pelas moléculas não-polimórficassemelhantes ao MHC. Os hétero-dímeros alfa-beta (e gama-delta)são associados não-covalentemente a quatroproteínas invariáveis de membrana, das quais trêssão componentes do CD3; a quarta é a cadeia tau. Areunião entre o TCR, o CD3 e a cadeia tau constitui

o complexo TCR. Quando o TCR alfa-beta se ligaaos complexos peptídeo-MHC, as proteínas CD3 etau acionam os sinais que iniciam o processo deativação das células T.

AS células T, além de expressarem ocomplexo TCR, expressam diversas moléculasacessórias que são importantes na ativação induzidapor antígenos. Algumas dessas moléculas unem osligantes das APCs ou as células-alvo, e, desse modo,proporcionam forças adesivas estabilizantes, eoutras transduzem sinais de ativação para as células

T. CD4 e CD8 são co-receptores expressos emsubgrupos mutuamente exclusivos de células Tmaduras que se ligam, respectivamente, à regiõesnão-polimórficas das moléculas do MHC classe II eclasse I. O CD4 é expresso nas células T auxiliaresrestritas à classe II e o CD8 é expresso nas CTLsrestritas à classe I. Quando as células T reconhecemos complexos peptídeo-MHC, CD4 e CD8 liberamsinais que são essenciais para iniciar as respostasdas células T.

Ativação dos linfócitos B

Nas respostas imunes humorais, os linfócitosB são ativados pelo antígeno e secretam anticorposque agem para eliminar o antígeno. Tanto antígenosproteicos quanto antígenos não-proteicos podemestimular as respostas de anticorpos. As respostas

da célula B a antígenos proteicos necessitam dacontribuição de células T auxiliares CD4+específicas para o antígeno. A ativação da célula B é iniciada peloagrupamento de receptores antigênicos (IgM e IgDde membrana em células B naïves) através daligação de antígenos multivalentes. As moléculas desinalização associadas à Ig de membrana, Ig-alfa eIg-beta, transduzem sinais quando o antígeno se ligaà Ig, e esses sinais levam à ativação de fatores detranscrição e à expressão de vários genes.

As respostas da célula B dependentes dacélula T auxiliar a antígenos proteicos necessitamda ativação inicial das células T naïves na zona decélulas T, e das células B nos folículos linfoides,nos órgãos linfoides. Os linfócitos ativados migramna direção uns dos outros e interagem nas bordasdos folículos, onde as células B apresentam oantígeno às células T auxiliares.

As células T auxiliares ativadas expressamCD40L, que ocupa o CD40 nas células B, e ascélulas T secretam citocinas que se ligam areceptores de citocina nas células B. A combinaçãode CD40 e sinais de citocina estimula a proliferaçãoe a diferenciação iniciais da célula B e a formaçãode focos extra-foliculares de células secretoras deanticorpos. Os centros germinativos são formadosdentro dos folículos dos órgãos linfoides periféricosquando células B ativadas migram para dentro dosfolículos e proliferam. Os eventos tardios nasrespostas de anticorpos dependentes da célula T,

incluindo a maturação da afinidade e a geração decélulas B de memória, bem como uma extensamudança de isótipo, ocorrem dentro dos centrosgerminativos. Sinais derivados da célula T auxiliar,incluindo CD40L e citocinas, induzem a mudançade isótopo nas células B por um processo derecombinação de mudança, levando à produção devários tipos de Ig. A mudança de isótopo requer aindução da AID, um citidina-desaminase queconverte a citocina em uracil no DNA unifilamentar,

e diferentes citocinas permitem que a AID tenhaacesso a diferentes loci de cadeia pesada situadasposteriormente. Diferentes isótopos medeiamdiferentes funções efetoras. A maturação da afinidade leva ao aumento



da afinidade dos anticorpos durante o curso de umaresposta humoral dependente de célula T. Amaturação da afinidade é o resultado dahipermutação somática dos genes de cadeias leves epesadas da Ig, seguida pela sobrevivência seletivadas células B que produzem os anticorpos de altaafinidade e se ligam a antígenos exibidos por FDCsno centro germinativo.

Uma parte da descendência das células B docentro germinativo se diferencia em plasmócitossecretores de anticorpos, que migram para regiõesextra-foliculares dos órgãos linfoides secundários epara a medula óssea. A outra parte da descendênciase transforma em células B de memória, que vivempor longos períodos, recirculam entre os linfonodose o baço, e respondem rapidamente a exposiçõessubsequentes aos antígenos através da diferenciaçãoem células secretoras de anticorpos de alta afinidade.

Antígenos TI são antígenos não-proteicosque induzem respostas imunes humorais sem oenvolvimento de células T auxiliares. Muitosantígenos TI, incluindo polisacarídeos, glicolipídeosde membrana e ácidos nucleicos, são polivalentes,podem promover ligações cruzadas entre váriasmoléculas de Ig de membrana em uma célula B eativar o complemento, ativando, dessa forma, ascélulas B sem o auxílio da célula T. Os antígenos TIestimulam as respostas de anticorpos nas quaisexiste pouca ou nenhuma mudança de classe da

cadeia pesada, maturação da afinidade ou geraçãode células B de memória, pois essas característicassão dependentes das células T auxiliares, que nãosão ativadas por antígenos não-proteicos.

O feedback de anticorpos é um mecanismopelo qual as respostas imunes humorais sãoreguladas negativamente quando uma quantidadesuficiente de anticorpo foi produzida e complexosantígeno-anticorpo solúveis estão presentes. A Ig demembrana e o receptor para porções Fc de IgG nacélula B, chamado Fc-gama-RII-B, são reunidos por

complexos antígeno-anticorpo. Isso ativa umacascata de sinalização inibidora ao longo da caudacitoplasmática de Fc-gama-RII-B, que termina aativação da célula B.

Ativação dos linfócitos T

As respostas das células T são iniciadas porsinais gerados pela associação dos complexos doTCR aos complexos peptídeo-MHC específicos na

superfície de uma APC e através de sinaisfornecidos por co-estimuladores expressos pelasAPCs. As respostas das células T a antígeno e co-estimuladores incluem a síntese de citocinas e

moléculas efetoras, proliferação celular,diferenciação em células efetoras e de memória edesempenho de funções efetoras. AS células T naïves, do subtipo CD4+,proliferam e se diferenciam em células efetoras queparticipam das repostas imunológicas celulares, etambém podem facilitar a ativação das células B emresposta a antígenos proteicos.

As células T naïves, do subtipo CD8+,proliferam e se diferenciam em células efetoras,conhecidas como linfócitos T cito-tóxicos (CTLs),que podem destruir alvos infectados. Os coestimuladores das células T maisconhecidos são as proteínas B7, que sãoreconhecidas pelo CD28 nas células T. Asmoléculas B7 se expressam nas APCs profissionaise sua expressão é acentuada pelos microrganismos ecitocinas induzidas durante as reações do sistema

imunológico natural a eles. A necessidade decoestimulação, especialmente para a ativação decélulas T naïves, garante que as respostas dascélulas T sejam induzidas nos órgãos linfóides,onde APCs profissionais se concentram, e contramicrorganismos e produtos microbianos queestimulam a expressão de coestimuladores nasAPCs. As moléculas de sinalização na membranacitoplasmática das células T se acumulam emmicrodomínios especializados, conhecidos como

rafts lipídicos. A ativação das células T através docomplexo TCR/co-receptor e através dos receptoresco-estimulantes ocorre, inicialmente, nos raftslipídicos. Durante a ativação das células T, areorganização do citoesqueleto resulta em umacélula polarizada, e os rafts coalescem para formarinterfaces íntimas com as APCs. Cada uma dessas

junções é conhecida como sinapse imunológica. Assinapses representam locais de sinais contínuos,fornecendo interfaces que garantem a especificidadeda comunicação célula T-APC.

A ligação dos TCRs pelos complexospeptídeo-MHC desencadeia as vias de sinalizaçãointracelulares, resultando na produção de fatores detransição que ativam uma variedade de genes dascélulas T. A sinalização intracelular pode serdividida em eventos da membrana, vias desinalização citoplasmáticas e transcrição nuclear degenes. Os eventos da membrana incluem orecrutamento e ativação da família de tirosinasquinases proteicas Src intimamente associada ao

TCR, a fosforilação de constituintes do complexodo TCR (e.g., cadeias tau) e o recrutamento detirosinas quinase proteicas, especialmente a ZAP-70,e proteínas adaptadoras. As vias citoplasmáticas desinalização levam à ativação de enzimas efetoras,



como as quinases ERK, INK e PKC, e da fosfatasecalcineurina. Essas enzimas contribuem para aativação de fatores de transcrição, como o NAFT,AP-1 e NK-kappa-beta, que acentuam a expressãodos genes nas células T estimuladas por antígenos. A sinalização nas células T pode seratenuada por várias fosfatases, receptores inibidorese ubiquitina E3 ligases.

Desenvolvimento dos linfócitos e o

rearranjo e expressão dos genes dosreceptores de antígenos

Os linfócitos B e T desenvolvem-se a partirde um precursor comum, derivado da medula óssea,que se compromete com a linhagem linfocitária. Odesenvolvimento das células B ocorre na medula

óssea, enquanto os progenitores inicias das célulasT migram para o timo, onde completam seu

desenvolvimento. O amadurecimento inicial écaracterizado pela proliferação celular induzidapelas citocinas, especialmente a IL-7, levando a umaumento acentuado do número dos linfócitosimaturos. O desenvolvimento das células B e Tenvolve o rearranjo somático dos genes do receptorde antígenos e a expressão inicial da cadeia pesadadas Ig, nos precursores das células B, e moléculasbeta do TCR, nos precursores das células T. Aexpressão dos pré-receptores antigênicos ereceptores de antígenos é essencial para asobrevivência e maturidade dos linfócitos emdesenvolvimento, assim como para os processos deseleção que levam a um repertório diverso deespecificidades antigênicas úteis.

Os receptores de antígenos das células B e Tsão codificados por genes formados pelo rearranjo

somático de um número limitado de genesespacialmente segregados nos loci da linhagemgerminativa. Loci diferentes codificam a cadeia



pesada das Ig, cadeia leve kappa, cadeia levelâmbda, cadeia beta do TCR, cadeias alfa e beta doTCR e cadeia gama do TCR. Esses loci contêmgenes V, J e apenas nos loci da cadeia pesada das Ige cadeias beta e gama do TCR, genes D. Essesgenes estão a montante dos éxons que codificam osdomínios constantes. O rearranjo somático dos locidas Ig e do TCR envolve a junção dos genes D e Jnos loci contendo os genes D, seguido pela junçãodo gene V com o gene DJ recombinado nesses loci,ou a junção direta de V para J nos outros loci. Esseprocesso de recombinação somática dos genes émediado por um complexo de enzimas recombinaseque inclui os componentes linfócito-específicos,Rag-1 e Rag-2. A diversidade do repertório dos anticorpos eTCRs é gerada pela associação de múltiplos genesV, D e J da linhagem germinativa e a diversidade

juncional gerada pela adição ou retirada aleatória denucleotídeos nos locais de recombinação. Essesmecanismos geram maior diversidade nas junçõesdos genes, formando a terceira região hipervariávelos polipeptídeos dos anticorpos e TCRs. O desenvolvimento das células B ocorre emestágios caracterizados por diferentes padrões derearranjos e expressão dos genes das Ig. Nosprecursores iniciais das células B, chamados decélulas pró-B, os genes das Ig estão, inicialmente,na configuração da linhagem germinativa. Na

transição entre pró-B e pré-B, a recombinação V-D-J é completada no locus da cadeia H da Ig. UmRNA primário, contendo o complexo VDJ e osgenes C das Ig, é produzido e os éxons da região C-mi do RNA da cadeia pesada são emendados aoéxon VDJ para gerar um mRNA maduro, que étraduzido para formar a proteína da cadeia pesadami. O pré-BCR é formado juntando-se a cadeia micom os substitutos invariáveis das cadeias leves epela associação com as moléculas de sinalização Ig-alfa e Ig-beta. Esse receptor manda sinais de

sobrevivência e proliferação, assim como sinaispara inibir o rearranjo do outro alelo da cadeiapesada (exclusão alélica). No estágio de célula Bimatura, ocorre a recombinação V-J nos loci kappae lâmbda, e as proteínas das cadeias leves sãoexpressas. As cadeias pesadas e leves são montadaspara formar uma molécula intacta de IgM, que éexpressa na superfície da célula. As células Bimaturas deixam a medula óssea e migram para ostecidos linfoides periféricos, onde completam o seudesenvolvimento. No estágio de célula B madura,ocorre a síntese das cadeias pesadas mi e delta,mediada pela emenda alternativa da transcriçãoprimária do RNA da cadeia pesada, e IgM e IgD sãoexpressas na membrana.

Durante o desenvolvimento dos linfócitos B,as células B imaturas que expressam receptores deantígenos com grande afinidade para autoantígenospresentes na medula óssea são induzidas a editar osgenes de seu receptor ou são eliminadas.

O desenvolvimento das células T no timotambém é feito em estágios, que podem serdistinguidos pela expressão dos genes do receptorde antígeno, os co-receptores CD4 e CD8 e sualocalização no timo. Os primeiros imigrantes dalinhagem T não expressam TCRs ou as moléculasCD4 e CD8. As células T em desenvolvimento notimo, chamadas de timócitos, inicialmente selocalizam na porção externa do córtex, ondeproliferam, ocorre o rearranjo dos genes do TCR eexpressão das moléculas de superfície CD3, TCR,CD4 e CD8. Conforme se desenvolvem, elasmigram do córtex para a medula.

Os timócitos mais imaturos, chamados decélulas pró-T, são CD4-CD8- (duplo negativos), eos genes do TCR estão na configuração da linhagemgerminativa. No estágio de célula pré-T, ostimócitos continuam sendo duplo-negativos, mas arecombinação V-D-J no locus da cadeia beta doTCR é completada. Os transcritos primários dacadeia beta são expressos e processados paraaproximar um gene C-beta do complexo VDJ,sendo produzidos os poli-peptídeos da cadeia beta.A cadeia beta se associa á proteína invariável pré-T-

alfa para formar o pré-TCR. O pré-TCR produzsinais que inibem o rearranjo do outro alelo dacadeia beta (exclusão alélica), promovem aexpressão de CD4 e CD8 e estimulam a proliferaçãodos timócitos imaturos. O estágio de CD4+CD8+(duplo-positivo) do desenvolvimento, ocorre arecombinação V-J no locus da cadeia alfa do TCR,os poli-peptídeos da cadeia alfa são produzidos eníveis baixos de TCR são expressos na superfíciecelular. Processos de seleção estimulam o

amadurecimento dos timócitos duplo-negativos queexpressam TCR e formatam o repertório das célulasT para a restrição pelo MHC e auto-tolerância. Aseleção positiva dos timócitos CD4+CD8+ TCR-alfa-beta requer o reconhecimento de baixaafinidade pelos complexos peptídeo-MHC nascélulas epiteliais do timo, resgatando as células damorte celular programada. A seleção negativa dostimócitos CD4+CD8+ TCR-alfa-beta ocorre quandoessas células reconhecem antígenos presentes notimo com grande avidez. Esse processo éresponsável pela tolerância a muitos autoantígenos.A maioria dos timócitos corticais não sobrevive aesses processos de seleção. Conforme os timócitosTCR-alfa-beta amadurecem, eles se deslocam para a



medula do timo e se tornam CD4+CD8- ou CD4-CD8+. Os timócitos medulares adquirem ahabilidade de se diferenciar em células efetoras,auxiliares ou citotóxicas, e, finalmente, migrampara os tecidos linfoides periféricos.

Tolerância imunológica

A tolerância imunológica é a não-responsividade a um antígeno por meio daexposição de linfócitos específicos a um antígeno.A tolerância aos antígenos próprios é uma

propriedade fundamental do sistema imunológiconormal, e a falha da auto-tolerância leva a doençasautoimunes. Os antígenos podem ser administradosde maneira que induzam tolerância em vez deimunidade, e este fato pode ser explorado para aprevenção e o tratamento da rejeição de transplantese de doenças autoimunes e alérgicas. A tolerância central é induzida nos órgãoslinfoides primários (timo e medula óssea) quando oslinfócitos imaturos encontram antígenos própriosnesses órgãos. A tolerância periférica ocorre quando

linfócitos maduros reconhecem antígenos própriosnos tecidos periféricos sob condições particulares. Nos linfócitos T, a tolerância central(seleção negativa) ocorre quando timócitos imaturoscom receptores de alta afinidade para antígenos

próprios reconhecem estes antígenos no timo.Algumas células T imaturas que encontramantígenos próprios no timo morrem e outras sedesenvolvem em linfócitos T reguladoresCD4+CD25+, os quais funcionam para controlarrespostas aos antígenos próprios nos tecidosperiféricos. Diversos mecanismos respondem pelatolerância periférica nas células T maduras. Nascélulas T CD4+, a anergia é induzida peloreconhecimento do antígeno sem a adequada co-estimulação ou com empenho de receptoresinibidores como CTLA-4 e PD-1. As células Treguladoras inibem as respostas imunes em partepela produção de citocinas imuno-supressoras. Ascélulas T que encontram antígenos próprios semoutros estímulos ou que são estimuladasrepetidamente morrem por apoptose.

Nos linfócitos B, a tolerância central éinibida quando células B imaturas reconhecemantígenos próprios mutivalentes na medula óssea. Oresultado mais frequente é a morte apoptótica dascélulas B ou a aquisição de uma nova especificidade,designada como edição de receptor. As células Bmaduras que reconhecem antígenos próprios naperiferia, na ausência de células T auxiliares, podemtornar-se anérgicas ou ser excluídas dos folículoslinfoides, não podem ser ativadas por antígeno, efinalmente morrem por apoptose.

As respostas imunológicas aos antígenosestranhos declinam com o decorrer do tempo após aimunização. Isso é devido principalmente àapoptose dos linfócitos ativados, que são privadosdos estímulos de sobrevivência à medida que oantígeno vai sendo eliminado e a imunidade naturalvai se extinguindo. Vários mecanismos ativos deinibição de linfócitos podem também funcionar parafinalizar as respostas imunológicas.

Citocinas As citocinas são uma família de proteínasque medeiam muitas das respostas de imunidadenatural e adquirida. As mesmas citocinas podem serproduzidas por muitos tipos celulares diferentes, ecitocinas individuais frequentemente agem emdiversos tipos celulares. As citocinas sãosintetizadas em resposta a estímulos inflamatóriosou antigênicos e geralmente atuam localmente, demodo autócrino ou parácrino, por ligação a

receptores de alta afinidade nas células-alvo. Certascitocinas podem ser produzidas em quantidadesuficiente para circular e exercer ações endócrinas.Para muitos tipos celulares, as citocinas servemcomo fatores de crescimento.



As citocinas medeiam suas ações por ligaçãocom alta afinidade a receptores que pertencem a umnúmero limitado de famílias estruturais. A maioriados receptores contém duas ou mais sub-unidades, ealgumas sub-unidades são compartilhadas entrediferentes receptores. Os receptores a citocinasempenham diversas vias de sinalizaçãoespecializadas, incluindo vias Jak-STAT (receptorestipo I e tipo II), vias TIR/IRAK (receptores dafamília IL-1), e vias TRAF (receptores à famíliaTNF). As citocinas que medeiam a imunidadenatural são produzidas principalmente pormacrófagos ativados e incluem as seguintes: o TNFe a IL-1 são mediadores de reações inflamatóriasagudas a microrganismos; as quimiocinas recrutamleucócitos para locais de inflamação; a IL-12 e IL-18 estimulam a produção da citocina ativadora de

macrófago INF-gama; os INFs tipo I são citocinasanti-virais; e a IL-10 é um inibidor de macrófagos ecélulas dendríticas; IL-23 e IL-27 regulam respostasinflamatórias dependentes de células T. Essascitocinas trabalham nas respostas da imunidadenatural a diferentes classes de microrganismos, ealgumas (IL-12, IL-18, IL-23 e IL-27) modificamrespostas imunes adquiridas que se seguem àresposta imune natural. As citocinas que medeiam e regulam asrespostas imunes adquiridas são produzidas

principalmente por linfócitos T estimulados porantígenos, e elas incluem as seguintes: IL-2 é umfator de crescimento da célula T e um reguladoressencial das respostas da célula T; a IL-4 estimulaa produção de IgE e o desenvolvimento de célulasTH2 de células T auxiliares naïves; IL-5 ativaeosinófilos, IL-13 promove produção de IgE,secreção de muco e fibrose tecidual no contexto dedoença alérgica e infecções parasitárias; o IFN-gama é um ativador de macrófagos e contribui paradiferenciação de células T auxiliares produtoras de

IFN-gama; e o TGF-beta inibe a proliferação delinfócitos T e a ativação de leucócitos. Os fatores estimuladores de colônias (CSFs)consistem em citocinas produzidas por células doestroma da medula óssea, linfócitos T e outrascélulas que estimulam o crescimento deprogenitores da medula óssea, fornecendo, dessemodo, uma fonte de leucócitos inflamatóriosadicionais. Vários desses (e.g., o fator da célula-tronco e a IL-7) desempenham papéis importantesna linfopoese.

As citocinas desempenham muitas funçõesque são críticas para a defesa do hospedeiro contrapatógenos, e fornecem ligações entre a imunidadenatural e a adquirida. As citocinas contribuem para

a especialização das respostas imunes mediante aativação de diferentes tipos de células efetoras. Ascitocinas também regulam a magnitude e a naturezadas respostas imunes por influenciarem ocrescimento e a diferenciação de linfócitos.Finalmente, as citocinas provêm importantesmecanismos de amplificação que permitem quepequenos números de linfócitos específicos paraqualquer antígeno ativem uma variedade demecanismos efetores para eliminar o antígeno. A produção ou ação excessivas das citocinaspodem levar a consequências patológicas. Aadministração de citocinas ou seus inibidores é umaabordagem potencial para modificar as respostasbiológicas associadas a doenças imunológicas ouinflamatórias.







Mecanismos efetores da imunidadehumoral

A imunidade humoral é mediada poranticorpos e é o braço efetor do sistemaimunológico adquirido responsável pela defesacontra microrganismos extracelulares e toxinasmicrobianas. Os anticorpos que fornecem proteção

contra infecções podem ser produzidos por célulassecretoras de anticorpo de vida longa geradas pelaprimeira exposição ao antígeno microbiano ou porreativação de células B de memória pelo antígeno. As funções efetoras dos anticorpos incluemneutralização de antígenos, fagocitose de partículasopsonizadas dependentes do receptor Fc, e ativaçãodo sistema do complemento. Os anticorpos bloqueiam, ou neutralizam, ainfectividade dos microrganismos pela ligação aosmicrorganismos e o impedimento estérico das

interações dos microrganismos com os receptorescelulares. Os anticorpos bloqueiam de formasemelhante as ações patológicas das toxinas,evitando a ligação das toxinas às células dohospedeiro. Partículas recobertas com o anticorpo(opsonizadas) são fagocitadas pela ligação dasporções Fc dos anticorpos aos receptores Fc dosfagócitos. Existem vários tipos de receptores Fcespecíficos para diferentes subunidades de IgG epara anticorpos IgA e IgE, e diferentes receptoresFc se ligam aos anticorpos com afinidades variáveis.A ligação da Ig complexada ao antígeno ao receptorFc do fagócito também libera sinais que estimulamas atividades microbicidas dos fagócitos.

O sistema do complemento consiste emproteínas séricas e membrana que interagem deforma altamente regulada para gerar produtosproteicos biologicamente ativos. As três principaisvias de ativação do complemento são a viaalternativa, a qual é ativada na superfíciemicrobianas na ausência de anticorpos, a viaclássica, a qual é ativada por complexos antígeno-anticorpo, e a via da lectina, iniciada pela ligação decolectinas aos antígenos. Essas vias geram enzimas

que clivam a proteína C3, e os produtos de C3 setornam covalentemente ligados às superfíciesmicrobianas ou aos anticorpos, de modo que asetapas subsequentes da ativação do complementosão limitadas a esses locais. Todas as viasconvergem para uma via comum, que envolve aformação de um poro de membrana após a clivagemproteolítica de C5. A ativação do complemento é regulada porvárias proteínas plasmáticas e de membrana celularque inibem diferentes etapas das cascatas.

As funções biológicas do sistema docomplemento incluem opsonização demicrorganismos e complexos imunes porfragmentos proteolíticos de C3, seguida pela ligaçãoaos receptores do fagócito para fragmentos docomplemento e pela eliminação por fagocitose,ativação de células inflamatórias por fragmentosproteolíticos de proteínas do complementochamadas anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a), citólisemediada pela formação de MAC nas superfícies

celulares, solubilização e eliminação dos complexosimunes, e acentuação das respostas imunológicashumorais. A defesa contra microrganismos e toxinasnos lúmens dos órgãos mucosos é proporcionada



pelo anticorpo IgA produzido no tecido linfoidemucoso e transportado ativamente pelas célulasepiteliais para dentro do lúmen.

A imunidade protetora em neonatos é umaforma de imunidade passiva proporcionada pelosanticorpos maternos transportados através daplacenta ou ingestão e transportados através doepitélio intestinal por um receptor Fc neonatalespecializado.

Mecanismos efetores da imunidademediada por células

A CMI é a resposta imunológica adquiridacontra microrganismos intracelulares. Ela é mediadapor linfócitos T e pode ser transferida de indivíduosimunizados para indivíduos inativos por meio decélulas T, e não por anticorpos.

Tanto as células T CD4+ quanto as CD8+contribuem para CMI, mas cada subconjunto temfunções efetoras únicas para a erradicação deinfecções. As reações imunológicas mediadas porcélulas consistem em várias etapas: reconhecimento,pelas células T naïves, de antígenos peptídeo-MHCnos órgãos linfoides periféricos, expansão clonaldas células T e sua diferenciação em célulasefetoras, migração das células T efetoras para o

local de infecção ou provocação antigênica, eeliminação do microrganismo ou antígeno. Os linfócitos T CD4+ auxiliares podem sediferenciar em células TH1 efetoras especializadasque secretam IFN-gama, o qual favorece aimunidade mediada por fagocitose, ou em célulasTH2 que secretam IL-4 e IL-5, as quais favorecemas reações mediadas por IgE eeosinófilos/mastócitos. A diferenciação de célulasCD4+ naïves em populações TH1 e TH2 écontrolada por citocinas produzidas por APCs e

pelas próprias células T, e é governada por fatoresde transcrição, incluindo T-bet para diferenciaçãode TH1, e GATA-3 para diferenciação de TH2.

As células TH1 CD4+ reconhecem antígenosde micróbios que foram ingeridos pelos fagócitos eativam os fagócitos para destruírem os micróbios. Aativação dos macrófagos por células TH1 é mediadapor IFN-gama e interações CD40L-CD40.Macrófagos ativados eliminam microrganismosfagocitados, estimulam a inflamação e reparamtecidos lesados. Se a infecção não forcompletamente resolvida, macrófagos ativadoscausarão lesão tecidual e fibrose. As células TH2 CD4+ reconhecem antígenosproduzidos por alguns micróbios extracelulares,

incluindo helmintos, bem como certos antígenosambientais associados a alergias. IL-4, secretadapelas células TH2 ativadas, promove troca de isótipodas células B e produção de IgE, a qual poderevestir os helmintos e mediar desgranulação dosmastócitos e inflamação. IL-5 secretada por célulasTH2 ativadas estimula diretamente eosinófilos paraliberarem o conteúdo dos grânulos que danifica otegumento dos helmintos, mas também podedanificar os tecidos do hospedeiro. As células TH17 CD4+ compreendem umoutro subconjunto de células T efetorasespecializadas, as quais são caracterizadas pelasecreção de IL-17, e que promovem respostasinflamatórias ricas em neutrófilos. As células TH17podem ser importantes em mediar dano tecidual emdoenças autoimunes, e na proteção contra algumasinfecções microbianas. A diferenciação das células

TH17 a partir de precursorasnaïve

é estimulada poruma combinação das citocinas TGF-beta e IL-6. CTLs CD8+ eliminam células queexpressam peptídeos derivados de antígenoscitosólicos (e.g., antígenos virais) que sãoapresentados em associação a moléculas de MHCclasse I. A morte mediada por CTLs se dáprincipalmente por meio da exocitose dos grânulos,os quais liberam granzinas e perforina. A perforinafacilita a entrada de granzina no citoplasma dascélulas-alvo, e as granzinas iniciam várias vias de

apoptose. Os CTLs também expressam FasL, o qualse acopla à Fas na membrana da célula-alvo edispara a sua apoptose. As células T de memória são geradasdurante respostas de CMI, e são mantidas duranteanos, depois, pela ação de citocinas como IL-7 e IL-15. As células T de memória centrais se instalamnos tecidos linfoides e respondem à reexposição aoantígeno pela proliferação e geração de célulasefetoras. As células T de memória efetoras seinstalam em locais mucosos e respondem a antígeno

secretando citocinas.





Doenças causadas por respostasimunológicas: hipersensibilidade e

autoimunidade

Distúrbios causados por respostasimunológicas anormais são chamados de doençascausadas por hipersensibilidade. As respostasimunológicas patológicas podem ser auto-imunesvoltadas contra antígenos próprios ou respostas forade controle e excessivas a antígenos estranhos. As doenças causadas por hipersensibilidadepodem resultar de anticorpos que se ligam a célulasou tecidos, complexos imunes circulantes que sãodepositados em tecidos ou linfócitos T reativos comantígenos nos tecidos. Os mecanismos efetores de lesão tecidualmediada por anticorpos são a ativação do

complemento e a inflamação mediada pelo receptorFc. Alguns anticorpos causam doença porinterferência com as funções normais das célulassem produzir lesão tecidual. Os mecanismosefetores de lesão tecidual mediada por linfócitos Tsão as reações de DTH e de lise celular por CTLs. A autoimunidade resulta de uma falha naautotolerância. As reações autoimunes podem serdesencadeadas por estímulos ambientais, como asinfecções, em indivíduos geneticamente suscetíveis.

A maioria das doenças autoimunes é poli-

gênica, e numerosos genes de suscetibilidadecontribuem para o desenvolvimento da doença. Amaior contribuição é a dos genes do MHC; acredita-se que outros genes influenciam a seleção delinfócitos autorreativos e o desenvolvimento deautotolerância. As infecções podem predispor àautoimunidade por vários mecanismos, incluindo oaumento da expressão e coestimuladores em tecidose reações cruzadas entre antígenos microbianos eantígenos próprios.

O atual tratamento das doenças autoimunesvisa reduzir a ativação imunológica e minimizar asconsequências prejudiciais da reação autoimune.Um futuro objetivo da terapia é inibir as respostasde linfócitos específicos para antígenos próprios einduzir tolerância nessas células.

Hipersensibilidade imediata

A hipersensibilidade imediata é uma reação

desencadeada por ligação de antígeno a IgE pré-fixada a mastócitos e que leva à liberação demediadores inflamatórios. As etapas no desenvolvimento da

hipersensibilidade imediata são a exposição a umantígeno (alérgeno) que estimule respostas com TH2e produção de IgE, ligação da IgE aos receptoresFc-sigma nos mastócitos, ligação cruzada da IgE eos receptores Fc-sigma pelo alérgeno, ativação dosmastócitos e liberação de mediadores. Os indivíduos suscetíveis a reações dehipersensibilidade imediata são chamados atópicose costumam ter mais IgE no sangue e maisreceptores Fc específicos para IgE por mastócito doque os indivíduos não-atópicos. A síntese de IgE éinduzida pela exposição ao antígeno e citocinas TH2,particularmente a IL-4. Os mastócitos são derivados da medulaóssea e amadurecem nos tecidos. Expressamreceptores de alta afinidade pela IgE (FC-sigma-RI)e contêm grânulos citoplasmáticos nos quais sãoarmazenados vários mediadores inflamatórios.

Subgrupos de mastócitos, incluindo os mastócitosdas mucosas e do tecido conjuntivo, podemproduzir diferentes mediadores. Os basófilos sãoum tipo de granulócito circulante que expressareceptores FC-sigma de alta afinidade e contémgrânulos com um conteúdo semelhante ao dosmastócitos. Os eosinófilos são uma classe especial degranulócito; são recrutados para as reaçõesinflamatórias por quimiocinas e IL-4 e são ativadospor IL-5. Os eosinófilos são células efetoras

envolvidas em destruir parasitas. Nas reaçõesalérgicas, os eosinófilos contribuem para a lesãotecidual. Com a ligação de antígeno à IgE nasuperfície dos mastócitos ou basófilos, os receptoresFc-sigma de alta afinidade passam a ter ligaçõescruzadas e ativam segundos mensageirosintracelulares que levam à liberação dos grânulos eà nova síntese de mediadores. Os mastócitos ebasófilos ativados produzem três classesimportantes de mediadores: aminas biogênicas,

como a histamina; mediadores lipídicos, como asprostaglandinas, leucotrienos e PAF; e citocinas,como o TNF, IL-4, IL-13 e IL-5. As aminas biogênicas e os mediadoreslipídicos causam as reações rápidas vasculares e damusculatura lisa da hipersensibilidade imediata,como o vazamento do plasma, vasodilatação ebroncoespasmo. As citocinas medeiam a reação defase tardia. Vários órgãos mostram formas distintas de

hipersensibilidade imediata envolvendo diferentesmediadores e tipos de células-alvo. Qualqueralérgeno pode levar a uma reação sistêmicachamada choque anafilático. A asma é umamanifestação de hipersensibilidade imediata e



reações de fase tardia no pulmão. A rinite alérgica éa mais comum das doenças alérgicas do tratorespiratório superior. Os alérgenos alimentarespodem causar diarreias e vômitos. Na pele, ahipersensibilidade imediata se manifesta comopápula e halo eritematoso e reações de fase tardia, epode levar ao eczema crônico. A terapia medicamentosa visa inibir aprodução dos mediadores dos mastócitos e bloquearou se contrapor aos efeitos dos mediadoresliberados nos órgãos-alvo [ex: corticoidesbloqueiam a via de produção de prostaglandinas]. Oobjetivo da imunoterapia é impedir ou reduzir asrespostas de linfócitos TH2 a alérgenos específicos ea produção de IgE. As reações de hipersensibilidade imediataproporcionam proteção contra infecções helmínticasao promover ADCC mediada por IgE e eosinófilos

e peristaltismo intestinal. Além disso, os mastócitospodem desempenhar um papel importante nasrespostas imunes inatas a infecções bacterianas.



Imunidade aos microrganismos

A interação do sistema imunológico comorganismos infecciosos é um jogo dinâmico dosmecanismos do hospedeiro visando a eliminar asinfecções e as estratégias microbianas projetadaspara permitir a sobrevivência em face dos

poderosos mecanismos de defesa. Diferentes tiposde agentes infecciosos estimulam tipos distintos derespostas imunológicas e desenvolverammecanismos ímpares para escapar da imunidade.Em algumas infecções, a resposta imunológica écausa da lesão tecidual e da doença.

A imunidade natural contra as bactériasextracelulares é mediada pelos fagócitos e pelosistema de complemento (as vias alternativa e delectina). A principal resposta imunológica adquirida

contra bactérias extracelulares consiste emanticorpos específicos que opsonizam as bactériaspara a fagocitose e ativam o sistema complemento.As toxinas produzidas por tais bactérias também sãoneutralizadas por anticorpos específicos. Algumastoxinas bacterianas são indutoras potentes deprodução de citocina, e as citocinas respondem pelamaior parte da doença sistêmica associada ainfecções graves, disseminadas por essesmicrorganismos.

A imunidade natural contra bactériasintracelulares é mediada principalmente pelosmacrófagos. Entretanto, as bactérias intracelularessão capazes de sobreviver e se replicar dentro dascélulas do hospedeiro, incluindo os fagócitos,porque elas desenvolveram mecanismos pararesistir à degradação dentro destes. A imunidade adquirida contra as bactériasintracelulares é principalmente mediada por célulase consiste na ativação de macrófagos por células TCD4+ (como na DTH), bem como na destruição de

células infectadas pelos CTLs CD8+. A respostapatológica característica à infecção por bactériasintracelulares é a inflamação granulomatosa. As respostas protetoras aos fungosconsistem principalmente em imunidade natural,mediada por neutrófilos e macrófagos, e imunidadeadquirida, mediada por células e humoral. Osfungos são, em geral, imediatamente eliminadospelos fagócitos e por um sistema imunológicocompetente, razão pela qual as infecções fúngicasdisseminadas são vistas principalmente em pessoas

imunodeficientes.

A imunidade natural contra vírus é mediadapor IFNs tipo I e células NK. Os anticorposneutralizantes protegem contra a entrada dos vírusnas células no início do curso da infecção, e, mais

tarde, se os vírus forem liberadas das célulasinfectadas mortas. O principal mecanismo de defesacontra a infecção estabelecida é a morte das célulasinfectadas mediada por CTL. Os CTLs podemcontribuir para a lesão tecidual mesmo quando ovírus infeccioso não é perigoso por si só. Os vírusescapam das respostas imunológicas por meio davariação antigênica, da inibição da apresentação deantígeno e da produção de moléculasimunossupressoras. Os parasitas, tais como protozoários ehelmintos, dão origem às infecções crônicas epersistentes porque a imunidade natural contra elesé fraca e os parasitas desenvolveram múltiplosmecanismos para escapar e resistir à imunidadeespecífica. A diversidade estrutural e antigênica dosparasitas patogênicos é refletida nas diferentesrespostas imunológicas adquiridas que eles

desencadeiam. Os protozoários que vivem dentrodas células do hospedeiro são destruídos pelaimunidade mediada por células, enquanto oshelmintos são eliminados do corpo por IgE edestruição mediada por eosinófilos e por outrosleucócitos. Os parasitas escapam do sistemaimunológico pela variação dos seus antígenosdurante a residência nos vertebrados, pela aquisiçãode resistência aos mecanismos imunológicosefetores e mascaramento e expulsão de antígenossuperfície.

Imunidade contra tumores

Os tumores expressam antígenos que sãoreconhecidos pelo sistema imunológico, mas amaioria dos tumores é fracamente imunogênica e asrespostas imunológicas com frequência nãoprevinem o crescimento de tumores. O sistemaimunológico pode ser estimulado a destruireficazmente os tumores.

Antígenos tumorais reconhecidos pelo CTLssão os principais indutores e alvos da imunidadeantitumoral. Esses antígenos incluem mutantes deoncogenes e de outras proteínas celulares, proteínasnormais cuja expressão é desregulada ou aumentadaem tumores, e produtos de vírus oncogênicos. Anticorpos específicos para células tumoraisreconhecem antígenos que são utilizados paradiagnóstico e são alvos em potencial para a terapiacom anticorpos. Esses antígenos incluem antígenosoncofetais, que são expressos normalmente durante

o estágio fetal, e cuja expressão é desregulada emalguns tumores; glicoproteínas e glicolipídeos desuperfície alterados; e moléculas expressasnormalmente nas células das quais os tumores seoriginam, sendo, portanto, antígenos de



diferenciação para tipos particulares de células. As respostas imunológicas capazes dedestruir células tumorais consistem em CTLs,células NK e macrófagos ativados. O papel dessesmecanismos imunológicos efetores na proteção deindivíduos contra tumores não está bem definido. Os tumores evadem as respostasimunológicas por meio de vários mecanismos,incluindo a subrregulação da expressão demoléculas do MHC, selecionando células que nãoexpressam antígenos tumorais, produzindosubstância imunossupressoras e induzindotolerância a antígenos tumorais. A imunoterapia contra tumores é elaboradavisando amplificar as respostas imunológicas ativascontra esses tumores, ou administrar efetoresimunológicos específicos para tumor em pacientes.As respostas imunológicas podem ser ativamente

potencializadas pela imunização com célulastumorais ou antígenos, pela administração detumores modificados expressando altos níveis decoestimuladores ou citocinas, que ativam aproliferação e diferenciação de células T, e pelaadministração sistêmica de citocinas. A imunidadeantitumoral também pode ser aumentada pelobloqueio das vias inibitórias da imunorregulação.As abordagens de imunoterapia passiva incluemadministração de anticorpos antitumorais,anticorpos conjugados com medicamentos tóxicos

(imunotoxinas), e células T e NK reativas a tumor,isoladas de pacientes e propagadas pelo cultivo comfatores de crescimento.

Imunologia do transplante

O transplante de tecidos de um indivíduopara um receptor não-idêntico geneticamente leva auma resposta imunológica específica chamada derejeição, que pode destruir o enxerto. Os principais

alvos moleculares na rejeição do transplante são asmoléculas do MHC alogênicas classe I e II. Muitos clones de células T diferentes emgeral presentes, específicos para diferentespeptídeos estranhos juntamente com moléculas doMHC próprias, podem fazer reação cruzada comuma molécula do MHC alogênica individual. Essaalta frequência de células T capazes de reconhecerdiretamente moléculas do MHC alogênicas explicapor que a resposta aos aloantígenos é muito maisforte do que a resposta aos antígenos estranhos

convencionais. Moléculas do MHC alogênicas podem serapresentadas por APCs do doador para as células Tdo receptor (via direta), ou os aloantígenos podemser coletados por APCs do hospedeiro que penetram

no enxerto ou residem em órgãos linfoides dedrenagem e ser processados e apresentados àscélulas T na forma de peptídeos associados amoléculas de MHC próprias (a via indireta). A rejeição do enxerto é mediada por célulasT, incluindo CTLs que destroem as células doenxerto e células T auxiliares que causam reaçõesDTH, e por anticorpos.

Diversos mecanismos efetores causamrejeição de enxertos de órgãos sólidos, e cadamecanismo pode levar a uma reaçãohistologicamente característica. Anticorpos pré-existentes causam rejeição hiperaguda caracterizadapor trombose de grandes vasos. Células Talorreativas e anticorpos produzidos em resposta aoenxerto causam lesão da parede dos vasossanguíneos e morte de células parenquimatosas,chamada de rejeição aguda. A rejeição crônica é

caracterizada por fibrose e anormalidadesvasculares (aterosclerose acelerada), que podemrepresentar uma reação DTH crônica nas paredesdas artérias.

A rejeição pode ser prevenida ou tratada porimunossupressão do hospedeiro pela minimizaçãoda imunogenicidade do enxerto (e.g., limitando-seas diferenças alélicas do MCH). A maior parte daimunossupressão é direcionada contra respostas dascélulas T e compreende o uso de drogas citotóxicas,agentes imunossupressores específicos ou

anticorpos anti células T. O agente imunossupressormais amplamente utilizado é a ciclosporina, quebloqueia a síntese de citocinas pelas células T. Aimunossupressão é frequentemente combinada comdrogas anti-inflamatórias tais como corticosteroides,que inibem a síntese de citocinas pelos macrófagos. Pacientes que recebem transplantes deórgãos sólidos podem se tornar imunodeficientesdevido à sua terapia e são suscetíveis à infecçõesvirais e tumores malignos relacionados a vírus.

O transplante xenogênico de órgãos sólidosé limitado pela presença de anticorpos naturaiscontra antígenos de carboidratos nas células deespécies discordantes que causam rejeiçãohiperaguda, rejeição vascular mediada poranticorpos e uma forte resposta imunológicamediada por células T contra moléculas do MHCxenogênicas.

Os transplantes de medula óssea sãosuscetíveis à rejeição, e os receptores necessitam deuma intensa imunossupressão preparatória. Além

disso, linfócitos T no enxerto da medula ósseapodem responder a aloantígenos do hospedeiro eproduzir GVHD. A GVHD aguda se caracteriza pormorte celular epitelial na pele, no trato intestinal eno fígado, e pode ser fatal. A GVHD crônica é



caracterizada por fibrose e atrofia de um ou maisdos mesmo órgãos-alvo, como os pulmões, e podetambém ser fatal. Receptores de transplantes demedula óssea também desenvolvem uma imuno-deficiência grave, tornando-os suscetíveis ainfecções.

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RESUMO IMUNO