Resumo Pedro - Imuno

Pedro Antônio Sartini Dutra (AD2012)

Imunologia Sistema Imune

CONCEITOS INICIAIS – Imunidade: reação do corpo a substâncias estranhas, incluindo microrganismos e macromoléculas como proteínas, polissacarídeos e as pequenas substâncias químicas que são reconhecidas como elementos estranhos. Milestone: Edward Jenner – criou, com sucesso, a primeira vacina, contra a varíola. Imunoglobulina: também chamadas de anticorpos, são as proteínas plasmáticas que medeiam a resposta imune adquirida humoral. Antígenos: partículas que tem a capacidade de se ligar aos anticorpos, sem necessariamente suscitar resposta imune. Imunógeno: antígeno capaz de iniciar uma resposta imune. Haptenos: ligam-se aos anticorpos mas não suscitam reação. Tipos de Imunidade: IMUNIDADE NATURAL (Inata ou Nativa) – linha de defesa inicial contra invasores, consistindo em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que já existiam antes do estabelecimento de uma infecção. Componentes: (a) as barreiras físicas e químicas, tais como o epitélio e as substancias antibacterianas nas superfícies epiteliais; (b) células fagocitárias – neutrófilos e macrófagos – e células NK; (c) proteínas do sangue, incluindo frações do sistema de complemento e outros mediadores da inflamação; (d) citocinas, que regulam e coordenam várias atividades das células da imunidade natural. Especificidade: seu alvo são estruturas que são comuns a grupos de microrganismos semelhantes não conseguem distinguir diferenças discretas e substâncias estranhas. São, portanto, um mecanismo eficaz contra infecções. IMUNIDADE ADAPTATIVA (Adquirida) – é estimulada pela exposição a agentes infecciosos cuja magnitude e capacidade defensiva aumentam conforme o número de exposições a agente particular. Componentes: linfócitos B, linfócitos T e anticorpos. Especificidade: é alta – a resposta adquirida varia conforme o tipo de substância estranha (imunidade específica). RESPOSTA IMUNE ADQUIRIDA: Tipos –Imunidade Humoral – medida por moléculas presentes no sangue e por imunoglobulinas, que são produzidas por linfócitos B, constitui o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas.


Imunidade Celular – mediada pelos linfócitos T, é eficaz contra microrganismos intracelulares, como vírus e algumas bactérias, que se escondem das imunoglobulinas dentro da célula. Imunidade Ativa – induzida pela exposição a um antígeno estranho. Imunidade Passiva – adquirida através da transferência de soro (imunidade humoral) ou linfócitos (celular) de um indivíduo imunizados, exemplificada pela passagem de anticorpos IgG maternos para o feto pela placenta ou mesmo pela vacinação. Características – Especificidade – as respostas adquiridas são especificas para cada antígeno (e às vezes para cada parte dele – determinantes ou epítopos) devido à presença de receptores diferentes na superfície dos linfócitos. Diversidade – o repertório linfocitário de um indivíduo, ou seja, o número total de especificidades antigênicas dos linfócitos de um indivíduo é muito grande (109). Memória – garante que as respostas a exposições secundárias ocorram mais rapidamente, com maior intensidade e sejam qualitativamente mais eficazes do que as exposições primárias a determinado antígeno. Expansão clonal – aumento no número de células B que expressam receptores idênticos para o antígeno e assim são designadas como clones. Autolimitação e Homeostasia – todas as respostas imunológicas normais diminuem com o passar do tempo (por fim do estímulo ou apoptose dos linfócitos), fazendo com que o sistema imunológico retorne ao seu estado basal. Tolerância a Antígenos Próprios – mantida pela eliminação de linfócitos que expressam receptores para antígenos próprios e pela desativação destes quando, por algum erro, iniciam uma reação auto-imune.

Componentes Celulares – os linfócitos são as células que reconhecem e respondem especificamente a antígenos, sendo os mediadores da imunidade humoral e celular. Linfócitos B – são as únicas células capazes de produzir anticorpos, reconhecendo antígenos extracelulares e se diferenciando em células secretoras de anticorpos (imunidade humoral). Linfócitos T – reconhecem os antígenos e microrganismos intracelulares, destruindo-os ou destruindo as células infectadas. Não produzem anticorpos, mas têm receptores de membrana estruturalmente semelhantes a eles (TCR – Receptor de Célula T). Esses receptores, todavia, reconhecem apenas os antígenos ligados ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC) / antígeno leucocitário humano (HLA); ou seja antígenos solúveis, que não estejam conectados à células apresentadoras de antígeno (APC), não são reconhecidos.


Populações: linfócitos T auxiliares (secretam citocinas, cuja função é estimular a proliferação e diferenciação das células T, assim como a ativação células B, macrófagos e outros leucócitos), linfócitos T citotóxicos (CTL – destroem células que produzem antígenos estranhos, como as células infectadas por vírus e outros microrganismos intracelulares) e linfócitos T reguladores (inibem as respostas imunológicas). Células NK (Natural Killer) - estão envolvidas na imunidade natural contra os vírus e outros mecanismos extracelulares. Células Apresentadoras de Antígenos (APC) – iniciam a resposta adquirida celular, capturando agentes microbianos do ambiente externo e transportando-os para órgãos linfóides. Elas apresentam-nos, então, aos linfócitos T virgens para que se inicie a reação. Células Efetoras – nome genérico de todas as células, como os linfócitos T ativados, as células fagocitárias mononucleares e outros leucócitos, que eliminam os antígenos. Resposta Imune aos Micróbios: Resposta Imune Natural Inicial – os principais locais de entrada dos micróbios (pele, trato respiratório e gastrintestinal) são revestidos por epitélio contínuo; se violarem-nos com sucesso, os microrganismos encontrarão macrófagos no tecido subepitelial. Essas células são dotadas de receptores, que reconhecem e comandam a destruição dos invasores a partir de oxigênio reativo e enzimas lisossômicas, bem como produzem citocinas para recrutar outros tipos de leucócitos (inflamação). Micróbios resistentes a essas reações passam para a corrente sangüínea, onde são reconhecidos pelas proteínas do sistema de complemento e podem ser eliminados. A resposta imune natural é eficaz para eliminar alguns tipos de infecção, mas é incapaz de deter antígenos mais especializados. Resposta Imune Adquirida – (1) anticorpos secretados ligam-se nos micróbios extracelulares, promovendo sua ingestão e destruição por fagócitos; (2) fagócitos ingerem os micróbios e os destroem, e as células T auxiliares aumentam as capacidades microbicidas dos fagócitos; (3) CTL destroem as células infectadas por micróbios que são inacessíveis às imunoglobulinas. FASES – a. Captura e Apresentação dos Antígenos: mecanismos eficientes de apreensão e apresentação dos antígenos são necessários, porque é muito baixo o número de linfócitos inespecíficos livres. Além disso, células T NUNCA reconhecem antígenos solúveis, livres no plasma. Essa tarefa é, pois, tradicionalmente atribuída às APC (antigen presentation cells) – que logo depois de capturar os micróbios, digerem alguns peptídeos e os expressam na sua superfície ligados a moléculas MHC. Depois, elas migram para os ligonodos de drenagem, onde continuamente recirculam linfócitos T virgens. Os antígenos que entram nos linfonodos e baço intactos são reconhecidos por linfócitos B específicos.


b. Reconhecimento dos Antígenos pelos Linfócitos: cada antígeno seleciona um clone pré-existente de um linfócitos específico e estimula a proliferação e diferenciação daquele clone (hipótese da seleção clonal). c. Imunidade Celular: Ativação de um Linfócito T e Eliminação dos Micróbios Intracelulares – os linfócitos T auxiliares ativados proliferam e se diferenciam em células efetoras, com capacidade de secretar citocinas (ex. IL-2 – fator de crescimento que estimula a seleção clonal); elas então migram para os locais de infecção e, quando encontram os micróbios responsáveis pela ativação da resposta imune, podem secretar mais citocinas (ex. ativadoras de macrófagos, secretoras de imunoglobulinas ou ativadoras de leucócitos). Os linfócitos citotóxicos ativados proliferam e destroem as células responsáveis pela infecção. d. Imunidade Humoral – ao serem ativados, os linfócitos B proliferam e se diferenciam em células que secretam diferentes classes de anticorpos com funções distintas. As células B exigem sinais ativadores das células T auxiliares para que possam ingerir os antígenos, degradá-los e exibir seus peptídeos ligados a moléculas MHC; permitindo que mais células T auxiliares sejam ativadas. Uma parte dos linfócitos B, ainda, transforma-se em secretores de anticorpo (plasmócitos) – essas substâncias podem atuar de muitas formas:

neutralizando os micróbios antes de que eles estabeleçam uma infecção ou tornando os micróbios em alvos de fagocitose, por exemplo. Alguns linfócitos B também migram para a medula, onde vão produzir uma quantidade muito pequena de anticorpos durante toda a vida para o caso de haver uma infecção futura. IMUNIDADE NATURAL – Funções: é a resposta inicial aos microrganismos que impede, controla ou elimina a infecção do hospedeiro; estimula respostas imunológicas adquiridas e pode influenciar a natureza dessas respostas para torná-las mais eficazes e especificas. Reconhecimento na Imunidade Natural: Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMP) – substâncias (ex. lipopolissacarídio bacteriano) que se ligam aos receptores de reconhecimento de padrões do sistema imune natural e são reconhecidas como não próprias. Eles são codificados na linhagem germinativa, e por isso são invariáveis; os receptores da imunidade adquirida, por outro lado, são codificados pela recombinação somática de genes, e, embora estejam mais propensos a erros, reconhecem quantidade muito maior de antígenos. Componentes: BARREIRAS EPITELIAIS – funcionam como um meio físico de proteção contra os microrganismos, produzem peptídeos com a função de antibiótico natural e possuem linfócitos B, T (os quais, embora originalmente sejam enquadrados na imunidade adquirida, neste local são muito pouco específicos, podendo ser classificados como efetores da resposta imune natural) e mastócitos (induzem a resposta inflamatória a partir da produção de citocinas). CÉLULAS – incluindo neutrófilos e macrófagos, são células cuja função principal é identificar, ingerir e destruir microrganismos, funcionando tanto para a resposta imune natural quanto para as fases efetoras na resposta imune adquirida. Neutrófilos

++++ Opsonização – revestimento de um micróbio para torná-lo alvo da fagocitose elas opsoninas (anticorpos, proteínas do complemento e lectinas). No caso dos

anticorpos (IgG), o mais comum, há uma cooperação entre as imunidades natural e adquirida: o anticorpo se liga ao antígeno e sua porção Fc, descoberta, se conecta aos fagócitos (macrófago e neutrófilo), que podem englobar eficientemente os

microrganismos.


(Leucócitos Polimorfonucleados): medeiam as fases iniciais da resposta inflamatória. Em seus grânulos contém lisozima, colagenase, elastase e outras enzimas de lisossomos. Fagócitos Mononucleares – são os monócitos, que ao entrarem em circulação transformam-se em macrófagos. Estas células respondem tão rapidamente à antígenos quanto os neutrófilos, porém persistem por mais tempo nos locais de inflamação – sendo, pois, consideradas as células efetoras dominantes nos estágios mais tardios da resposta imunológica natural (1 a 2 dias). Também produzem citocinas importantes para a inflamação e fatores de crescimento para fibroblastos e células endoteliais (participando na remodelagem dos tecidos depois da infecção e possível lesão). Células Dendríticas – células apresentadoras de antígenos, que, para essa função, possuem atividade fagocítica (imunidade adquirida). Também possuem funções relacionadas à imunidade natural, como a produção de citocinas (ex. interferons). Funcionamento: (1) Recrutamento de Leucócitos para os Locais de Infecção – os neutrófilos e monócitos do sangue são recrutados para os locais de infecção por ligação a moléculas de adesão expostas por células endoteliais (selectinas e adesinas) e por quimioatraentes produzidos em resposta a infecção. (2) Fagocitose de Microrganismos – processo de englobalamento de partículas grandes dependente de energia. O primeiro passo é o reconhecimento do micróbio pelo fagócito, o que se dá por uma série de receptores em suas membranas; pode incluir a opsonização. (3) Morte dos Micróbios Fagocitados – os fagolisossomos são digeridos por enzimas, derivados reativos de oxigênio e óxido nítrico. Células Natural Killer (NK) – são capazes de reconhecer moléculas MHC do tipo I, compreendendo células que sofreram estresse, infectadas com vírus ou outros micróbios intracelulares, ou células que sofreram transformação maligna. Após, liberam grânulos protéicos que destroem essa célula. Imunidade Natural na Estimulação das Respostas Imunológicas Adquiridas: A ativação linfocitária requer dois sinais, (1) o antígeno – assegurando a especificidade – e (2) componentes da resposta imune natural – garantindo que as respostas imunes maiores sejam iniciadas somente em casos de infecções verdadeiras, e não quando os linfócitos reconhecem antígenos inofensivos. Entre esses componentes, destacam-se: as citocinas, os co-estimuladores, os produtos de degradação do complemento. SISTEMA COMPLEMENTO – Definição: conjunto de proteínas plasmáticas que detectam padrões moleculares associados a antígenos. Servem, por conseguinte, como moléculas efetoras do sistema imunológico natural (vias da lectina e adaptativa) ou adquirido (via clássica).

Prevenção da Lesão Tecidual – o sistema de complemento não lesa o endotélio de vasos e outros tecidos, por exemplo, porque normalmente as proteínas que o compõe estão inativadas ou com atividade muito baixa. Além disso, ele é regulado em TODAS as suas etapas-chave. Funções: (a) causar lise de células, bactérias e vírus envelopados; (b) opsonização de imunógenos para posterior fagocitose; (c) produção de reguladores da resposta inflamatória

e imunológica; (d) regulação da atividade biológica das células – podendo provocar a ativação e divisão de células do sistema imune a fim de amplificar a resposta. VIAS DE ATIVAÇÃO: ainda que resultem na mesma resposta, há três formas diferentes de se iniciar uma resposta imune pelo sistema de complemento. Via Clássica: é iniciada pela ativação seqüencial dos peptídeos C1, C4 e C2 frente ao contato com uma molécula de anticorpo IgM ou duas IgG. Juntos eles formam a enzima C3 Convertase da Via Clássica que finaliza a ativação do sistema de complemento (conforme figura da página anterior). Observação: existem ativadores não-imunológicos da via clássica, como certas bactérias, vírus e células apoptóticas. Via Alternativa: reconhecimento direto de certas estruturas da


superfície microbiana. Via da Lectina: desencadeada pela proteína plasmática lectina de ligação à manose (MBL), que reconhece resíduos terminais de manose em glicoproteínas e glicolipídeos microbianos. Processo Comum das Vias – (1) A proteína central do sistema de complemento, C3, é clivada, e seu maior fragmento (C3b), é depositado na superfície de membrana do micróbio, opsonizando-o. (2) O fragmento C3a é liberado e estimula a inflamação ao recrutar neutrófilos. (3) O fragmento C3b também cliva a proteína C5, cujo fragmento C5a recruta neutrófilos / ativa o componente vascular da inflamação aguda, e o fragmento C5b se liga a outras proteínas (C6, C7, C8 e C9) para clivar a membrana da célula que ativou o sistema. Inflamação (Anafilotoxinas): em geral, os maiores fragmentos de peptídeos clivados durante a via de complemento dão continuidade à

cascata, enquanto os menores medeiam aspectos da inflamação. Todos esses pequenos peptídeos de ativação possuem atividade

anafilatóxica: causam contração do músculo liso e desgranulação dos mastócitos e basófilos, com conseqüente liberação de histamina e outras substancias vasoativas que induzem extravasamento capilar. C5a é a mais potente, seguida pela C3a e pela C4a. IMUNIDADE ADQUIRIDA – Funcionamento: tecidos especializados, chamados de órgãos linfóides periféricos, concentram os antígenos, para que os linfócitos virgens reconheçam-no iniciem a resposta imune. Os linfócitos efetores (ativados) e de memória circulam no sangue, e se dirigem para os locais de infecção. Células do Sistema Imunológico Adquirido: são os linfócitos específicos para antígeno, células apresentadoras de antígenos (APC) especializadas que apresentam os antígenos, ativando os linfócitos e as células efetoras. Linfócitos: únicas células do corpo capazes de reconhecer e distinguir de modo específico diversos determinantes antigênicos. Linfócitos B (CD19; CD21; Receptores FC; MHC classe II) – sintetizados na medula óssea, sua função é de produzir anticorpos. Linfócitos T – são produzidos na medula, mas migram para o timo onde se desenvolvem. Existem dois tipos: linfócitos

++++ CD – Cluster of diferentiation (grupo de diferenciação).


T auxiliares (CD4; receptores para MHC classe II) e linfócitos T citotóxicos (CD8; receptores para MHC classe I). Células NK (CD16) – possui receptores diferentes dos outros linfócitos, desempenhando função semelhante ao linfócito T citotóxico na imunidade natural. Especificidade – existem muitos clones com especificidades antigênicas diferentes tanto de linfócitos B quanto de linfócitos T. Os genes que codificam seus receptores são formados pela recombinação de segmentos do seu DNA, possibilitando a formação de um grande número de receptores diferentes. Ciclo de Vida – os linfócitos que emergem da medula óssea ou do timo migram para órgãos linfóides secundários, onde são ativados por antígenos para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória. (a) Linfócitos Virgens: linfócitos em repouso que, em resposta à estimulação antigênica, começam a se dividir. (b) Células Efetoras: depois que os linfócitos virgens são ativados, convertem-se para formas efetoras – linfócitos T auxiliares [secretam citocinas que interagem com macrófagos e linfócitos B] [o subgrupo dos linfócitos T auxiliares reguladores exerce efeito negativo sobre a resposta imune], células T citotóxicas e células B secretoras de anticorpos (plasmócitos). (c) Células de Memória: linfócitos B ou T que podem sobreviver durante muitos anos depois de o antígeno ser eliminado. Elas podem ser armazenadas em órgãos linfáticos (ex. linfonodos) ou podem permanecer em circulação. (d) Células Apresentadoras de Antígenos (APCs): especializadas em capturar microrganismos e outros antígenos, a fim de apresentá-los aos linfócitos. Compreendem as células dendríticas, os macrófagos e os linfócitos B. Tecido Linfóide: Medula Óssea – local de gênese de todas as células sangüíneas e também de maturação das células B. Timo – desenvolvimento das células T. Linfonodos e Sistema Linfático – transporte de antígenos para apresentação aos linfócitos. Baço – principal local de respostas imunológicas a antígenos provenientes do sangue. Pele e Mucosas – cotem um sistema imunológico especializado constituído de linfócitos e células apresentadoras de antígenos (APC). Homing de Linfócitos T: o homing das células T virgens é preferencialmente para os linfonodos, num processo de múltiplas etapas que consiste em rolagem das células medida por selectinas, adesão firme pelas integrinas e transmigração através da parede vascular (diapedese). As células T efetoras e de memória que são geradas pela estimulação antigênica das células T virgens saem dos linfonodos. Linfócitos B: o homing ocorre através dos mesmos mecanismos das células T. ANTICORPOS – Definição: proteínas circulantes produzidas em resposta à exposição a estruturas

++++ MHC – Não confundir os receptores para MHC, como aqueles presentes nos linfócitos T, com os próprios peptídeos que compõe o complexo de histocompatibilidade maior (MHC), a exemplo do MHC II existente nas APCs (linfócitos B, células dendríticas e macrófagos) ou MHC I, presente em todas as outras células do corpo.


estranhas (antígenos). É mais eficaz, ainda, do que os outros dois tipos de ligantes de antígenos: receptores de antígenos dos linfócitos T e o complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Formas: (a) membrana na superfície de linfócitos B – funcionando como receptores de antígenos; (b) circulação sangüínea e outros tecidos – combatendo infecções (porção efetora da resposta humoral adquirida). No sangue eles podem se ligar às células NK e aos mastócitos. Funções: neutralização dos microrganismos ou produtos tóxicos; ativação do sistema do complemento; opsonização dos patógenos para aumentar a fagocitose; citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) – marcação por anticorpos das células que devem ser destruídas pela resposta imune natural; hipersensibilidade imediata – relacionada com a ativação dos mastócitos. Sorologia: Soro – coágulo de plasma ou sangue em que se encontram os anticorpos em alto ou baixo título (concentração). Anti-Soro – antígeno a que se ligam as imunoglobulinas do soro. Estrutura Molecular: todas as moléculas de anticorpos possuem as mesmas características estruturais básicas, mas apresentam uma grande variedade nas regiões que conectam os antígenos; as regiões efetoras, por outro lado, são bastante variáveis. Estrutura Básica – duas cadeias leves (L) idênticas e duas cadeias pesadas (H) idênticas, ligadas por pontes de dissulfeto. Em ambas há domínios – série de unidades homólogas repetidas – variáveis (V) ou constantes (C). As duas porções variáveis da molécula, por sua característica, são destinadas à ligação de (dois) antígenos. Fc (Fragment Crystallizable) – nome da região que se liga a membranas de células. Região de Hipervariabilidade – três pequenas extensões das regiões V das cadeias leves e pesadas que condensam a maior parte das diferenças entre as diversas especificidades de anticorpos. Região C da Cadeia Pesada – define o isótipo de anticorpo.

Isótipo Subtipos Forma Secretada Funções

IgA 1-2 Dimérica Imunidade das secreções. Está na forma monomérica no sangue e na

superfície de linfócitos B.

IgD X Nenhuma Receptor de antígeno de células B

virgens

IgE X Monomérica Defesa contra parasitas helmínticos e hipersensibilidade imediata

IgG 1-4 Monomérica

Opsonização, ativação do complemento citotoxicidade,

imunidade neonatal, inibição por feedback de células B

IgM x Pentamérica ou Hexamérica Receptor a antígeno de células B virgens e ativação do complemento.

Secreção: quando os linfócitos B são ativados por antígenos ou outros estímulos, as células se diferenciam em plasmócitos e começam a produção aumentada da forma secretada de Ig, em oposição à forma membrânica.

++++ Flexibilidade dos Anticorpos – A estrutura dos anticorpos não é totalmente rígida: ela permite que haja algum grau de adaptabilidade com antígenos discretamente diferente daqueles para os quais eles foram projetados. Esse evento é chamado ligação cruzada.


Documents

Resumo Pedro - Imuno