Aula 3 imuno

7/18/2019 Aula 3 imuno

http://slidepdf.com/reader/full/aula-3-imuno 1/68

INFLAMAÇÃO



• O termo inflamação ou flogose origina-sedo latim inflamare e do grego phagos

(queimar).





Resposta Inflamatória

• Processo necessário – Lesivo

• Resposta não específica

• Sufixo “ite” o Artriteo Tendiniteo Faringiteo Glossiteo Estomatite

Mecanismo efetorda Imunidade Inata



SINAIS CARDINAIS



Inflamação











ESTÍMULOS

• Entrada de patógenos

• Trauma mecânico

• Temperatura

• Agentes químicos

• Radiação UV



• Doenças auto imunes - LES

• Isquemia

• Necrose

ESTÍMULOS



Resposta Vascular

• Vasoconstrição reflexa

• Vasodilatação (histamina)

• O2

• Nutrientes

• Diluição de toxinas• Fibrinogênio

• Afastamento das células



Resposta Celular• Ativação das células endotelias (TNF, IL1)

• Marginação

• Rolagem

• Adesão

• Diapedese



Explosão oxidativa



• Invasão inicial: Neutrófilos

• Monócitos: Macrófagos

• Debridamento fisiológico

Resposta Celular

M1

M2



Mediadores Inflamatórios

• Vasodilatadoras - histamina

• Quimiotáticas – Poder de “chamar” mais

células para o local da lesão



Derivados do plasma

• Bradicinina – Vasodilatação aumentando a permeabilidade vascular - Dor

– O2, nutrientes, diluição de toxinas

• Sistema complemento

– Substâncias quimiotáticas e opsonização



Derivados das células

• Histamina – Mastócitos e basófilos

• Óxido Nítrico - Relaxamento damusculatura vascular, ↓ adesão e agregação plaquetária, microbicidas

• Citocinas - proteínas liberadas em respostaa um estímulo ativador

Elevação da temperatura corporal,causando febre.

Benefícios:

Patógenos: temperatura mais baixa

Resposta imune adaptativa :

temperatura mais alta



Derivados das células

• Quimiocinas classe de citocinas queinduzem células com receptores específicosa migrarem ao local da infecção



Eicosanóides

• Membrana celular – bicamada de

fosfolipídeos - ↑ morte celular – perda defosfolípideos dispersos no fluido do tecido

– Fosfolipase a2 – Ácido aracdônico.



Ácido aracdônico

LOX

COX1COX2

Adesão dos neutrófilos para diapedeseDor, febre

Cascata de coagulação



Febre



Temperatura Normal (Hipotálamo)

Equilíbrio perda x produção de calor

LPS bacteriano

IL-1 /TNF (Macrófagos)

PGE2 (Hipotálamo)

Febre



Calor, Frio, Lesão, Infecção

IL-1 /IL-6 (Macrófagos)

PGF2 (Hipotálamo)

Febre

CRF (Estimula Centro

Termorregulador)

IL-8



Inflamação

Aguda

Curta Duração

Exsudação de Líquidos (Edema)

Migração de Leucócitos (Neutrófilos)

Crônica

Duração mais Longa

Linfócitos/Macrófagos

Angiogênese, Fibrose e Necrose Tecidual



Inflamação crônica Substâncias pró-inflamatórias são lesivas

Não eliminação do estímulo ± 6 meses

Células multinucleadas

Linfócitos



Inflamação crônica Evolução de quadros

Tuberculose



Inflamação crônica

Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica

Bacteremia

Caça generalizada aos patógenos

Lesão tecidual

Vasodilatação ↓ da PA – CHOQUE







SISTEMA COMPLEMENTO

• Descoberto em 1894 por Bordet

– Atividade lítica do soro fresco

• Lise bacteriana

– Atividade lítica lábel - aquecimento a 56◦c



INTRODUÇÃO

• Sistema complexo e multicompetente

• Destruição de microorganismos invasores

• Comanda o sistema imune inato e adquirido

• Pode induzir a destruição celular massiva

• Envolve mais de 30 ptn circulantes no sangue

• São opsoninas e atuam no processo inflamatório



AÇÃO BIOLÓGICA

Opsonização de microorganismos

Quimiotaxia – atração das célulasfagocíticas ao local da infecção

Lise celular

Ativação leucocitária

Regulação da resposta imune einflamatória :

- vasodilatação no local da inflamação

- aderência e passagem dos fagócitos pelo endotélio



A superfície alvo (bactéria, vírus, complexo antígeno-anticorpo) é envolvida por proteínas do complemento as quaisse ligam a células fagocíticas.

Opsonização



Lise celular

O objetivo final do complemento é formar um complexo que

se insere na membrana citoplasmática da célula alvo abrindo

nesta um poro que provoca lise celular.



PROTEÍNAS DO SISTEMA DO

COMPLEMENTO• C1 (qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9

• Fatores B, D, H e I, properdina (P)

• Lectinas ligadoras de manose (MBL), proteases de serinaassociadas a MBL (MASP-1 MASP-2)

• Inibidor C1 (C1-INH, serpina), proteína ligadora de C4(C4-BP), fator acelerador de decaimento (DAF), receptordo complemento 1 (CR1), proteína S (vitronectina)



Definições

• Ativação do C – Alteração de proteínas do C deforma a interagir com o próximo componente.

– CASCATA DE EVENTOS

• C-Fixação do C – Uso do C pelo complexo Ag-Ac

• Convertase/esterase – Proteína do C que age comouma enzima proteolítica de ooutro componente C



Nomenclatura

• Componentes ativados – usualmentesobrelinhados ex: C1qrs

• Clivagem: – Subunidade maior – complexo de ativação

(membranas) – Subunidade menor - liberada

• b parte maior / a parte menor – exceto C2



Vias de ativação do complemento



C4C3

Complexo C1

COMPONENTES DA VIACLÁSSICA

Uso de EDTA - Quelantes desmontam o complexo C1



VIA CLÁSSICA

– Via dependente de AC

• C1q se liga a região FC do Ac ligado ao Ag

– C1q ativa C1r a expor seu sítio

proteolítico e ativar C1s

– C1qrs

– C1q pode ser ativado por uma molécula deIgM ou duas de IgG



– C1qrs vai agir sobre C4, quebrando em C4a e

C4b (que se liga à superfície da célula-alvo)

– C1qrs também cliva o C2 em C2a e C2b

– C2a se liga ao complexo C4b, formando C4bC2a

– Convertase C3

VIA CLÁSSICA



– C4bC2a ativa o C3, quebrando essa PTN emC3a e C3b

– C3b se liga covalentemente à superfícieapresentando C4b2a

– O complexo C4b2a3b é o final da ViaClássica e é o C5 Convertase que leva a via

de ataque a membrana

VIA CLÁSSICA



Atividade biológica dos componentes:

VIA CLÁSSICA

COMPONENTE ATIVIDADE BIOLÓGICA

C2b Procinina; clivada pela plasmina para produzir cinina que resulta em edema

C3a Anafilotoxina; ativação e degranulaçãode mastócitos e basófilos, aumento da permeabilidade vascular, contração damusculatura lisa

C3b Opsonina; Ativação de células

fagositáriasC4a Anafilotoxina

C4b Opsonina

Á



Controle dos componentes:

VIA CLÁSSICA

COMPONENTE ATIVIDADE BIOLÓGICA

Todos Inibidor de C1 (C1-1NH)Dissociação de C1r e C1s de C1q

(inibição da via clássica)C3a Inativador C3a-INA(Carboxipeptidase B)

C3b Fator I degrada C3b auxiliado pelofator H

C4a C3a-INHC4b Fator I destrói C4b

C4BP Impede a associação a C2a bloqueandoa formação de convertase C3



Angioedema Hereditário

• Qualquer trauma pode levara edema

• Deficiência do inibidor C1

• Presença do componente C2 – SUPERPRODUÇÃO DE C2

Deficiência do inibidor C1

COMPONENTES DA VIA DA



COMPONENTES DA VIA DALECTINA

Manose

Lectina ligadora

Proteases ativadas



VIA DA LECTINA / MANOSE




– Lectina ligada à manose (MBL) na

superfícies bacterianas com polissacarídeo

contendo manose.

– Associação de MASP-1 e MASP-2 (MBL-

proteases associadas a serina).

– MASP-1 MASP-2 são similares a C1r e C1s,

respectivamente e MBL é similar a C1q.




– Clivagem de C4 em C4a e C4b.

– MASPs ativadas também clivam C2 em C2a

e C2b. C2a liga à membrana em associação

com C4b

– O C4bC2a é a C3 Convertase

– C4bC2aC3b resultante é a C5 convertase.




– Via semelhante à clássica

– Não dependente de AC

– Proteção do organismo contra 1ª

exposição

VIA ALTERNATIVA



VIA ALTERNATIVA

VIA ALTERNATIVA



VIA ALTERNATIVA

1. Circuito de amplificação da formação de C3b

No soro há um baixo nível de hidrólise espontânea de C3 para

produzir C3i.

O fator B liga-se a C3i e se torna susceptível ao Fator D, que cliva o

Fator B em Bb. O complexo C3iBb age como uma C3 convertase.

Uma vez formado C3b, o Fator B ligar-se-á a ele e tornar-se-á

susceptível à clivagem pelo Fator D. O complexo C3bBb resultante é

uma C3 convertase que continuará a gerar mais C3b, amplificando

assim a produção de C3b.

VIA ALTERNATIVA



VIA ALTERNATIVA

VIA ALTERNATIVA



VIA ALTERNATIVA

2. Controle do circuito de amplificação

C3b espontaneamente produzida liga-se a membranas hospedeiras, esteinterage com DAF (fator de aceleração de decaimento), que bloqueia a

associação do Fator B com C3b prevenindo dessa maneira a formação de

C3 convertase adicional.

Algumas células possuem o receptor de complemento 1 (CR1). A ligação de

C3b a CR1 facilita a degradação enzimática de C3b pelo Fator I. Além

disso, a ligação da C3 convertase (C3bBb) a CR1 também dissocia Bb do

complexo.

Dessa forma, o circuito de amplificação é controlado pelo bloqueio da

formação da C3 convertase, dissociação da C3 convertase, ou pela

digestão enzimática de C3b.



Membrana celular autóloga

C3bC3b

iC3 bCR1CR1

VIA ALTERNATIVA



3. Estabilização da C convertase por superfícies ativadoras (protetoras)

C3b é resistente à degradação pelo Fator I e a C3 convertase não é

rapidamente degradada, uma vez que é estabilizada pela superfície

ativadora.

O complexo é subseqüentemente estabilizado pela ligação da properdina a

C3bBb.

Ativadores da via alternativa são componentes na superfície de patógenos e

incluem: LPS de bactéria Gram-negativa e as paredes celulares de

algumas bactérias e leveduras. Dessa forma, quando C3b liga-se a uma

superfície ativadora, a C3 convertase formada torna-se estável e continua

a gerar mais C3a e C3b pela clivagem de C3.

VIA ALTERNATIVA

VIA ALTERNATIVA



C3b

C3b finds an activator(protector) membrane

C3 b b

This is stable C5 convertase of thealternative pathway

VIA ALTERNATIVA

MEMBRANA ATIVADORA

VIA ALTERNATIVA



4. Geração da C5 convertase

Algumas das C3b geradas pela C3 convertase estabilizada na

superfície ativadora se associam com o complexo C3bBb

para formar um complexo C3bBbC3b. Este é a C5 convertase

da via alternativa.

A geração de C5 convertase é o fim da via alternativa.

Dessa forma, a via alternativa de ativação do C proporciona

outro meio de proteção contra certos patógenos antes da

montagem de uma resposta por anticorpo.

VIA ALTERNATIVA



VIA DA LÍTICA



• A C5 convertase das vias clássica (C4b2a3b), da lectina (C4b2a3b) ou

alternativa (C3bBb3b) cliva C5 em C5a e C5b.

• C5b se associa rapidamente com C6 e C7 e se insere na membrana.

• Subsequentemente C8 liga-se, seguido por algumas moléculas a C9.

• As moléculas C9 formam um poro na membrana através do qual osconteúdos celulares vazam e ocorre a lise. Complexo de ataque à membrana

(MAC).

VIA DA LÍTICA

VIA DA LÍTICA



• C5a gerado na via lítica tem várias e potentes atividades biológicas. É a mais

potente anafilotoxina.

• É fator quimiotáctico para neutrófilos e estimula a queima respiratória neles

e estimula a produção de citocina inflamatória pelos macrófagos. Suaatividade é controlada pela inativação pela carboxipeptidase B (C3-INA).

• Alguns dos complexos C5b67 formados podem se dissociar da membrana e

se ligar a células vizinhas e provocar sua lise.

• A lesão a células das vizinhanças é impedida pela Proteína S (vitronectina).

Proteína S liga-se ao C5b67 solúvel e impede sua ligação a outras células

VIA DA LÍTICA



EFEITOS BIOLÓGICOS DE



EFEITOS BIOLÓGICOS DEC5a

PRODUTOS DE ATIVAÇÃO E FATORES DE CONTROLE





Deficiências do Complemento

• Angioedema hereditário

– Superprodução de C2b - edema



Deficiências do Complemento

• LES

– Deficiência de C1, C2 e C4 - ↓ opsonização edeposição de imunocomplexos

Documents

Aula 3 imuno