Dr. Sidney Pearce FurtadoCRM/CE: 7.171

Caso Clínico

Uso pós-cirúrgico de dienogeste para evitar recidiva da endometriose

L.BR

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.09.

2015

.405

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O autor Alexandre Abizaid declara ser consultor médico nos laboratórios Abbott Vascular e Elixir Medical. Os demais autores declaram não ter conflitos de interesse.

EM 7332

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A134s

Abizaid, Alexandre

Suportes vasculares biorreabsorvíveis: do conceito à aplicação clínica / Alexandre Abizaid ; J. Ribamar Costa Júnior. - 1. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2014.

184 p. : il.

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Inclui bibliografia e índice

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1. Cardiologia. 2. Coração - Doenças. I. Título.

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O autor recebeu honorários para a produção desta publicação.

O autor declara não ter conflitos de interesse.

EM 9305

Relato de casoAKAG, 40 anos, casada, nuligesta, parda, natural de Cáceres (MT) e proce-

dente de Fortaleza (CE).Procurou assistência médica para tratamento cirúrgico de endometriose

profunda em janeiro de 2014 (na época, com 39 anos de idade) encaminhada por ginecologista especialista em infertilidade.

Referia que, desde os 34 anos de idade, apresentava infertilidade primá-ria, menorragia e dispareunia profunda – 7 pontos na Escala Visual Analógica (EVA) de dor.

Referia ainda que, aos 35 anos, foi encaminhada pelo ginecologista para médico especialista em reprodução humana devido à infertilidade e altera-ções na histerossalpingografia. Achados: trompa direita de calibre e topo-grafia normais, pérvia, com boa peritonização; trompa esquerda com porção ampolar levemente voltada cefalicamente em relação ao fundo uterino, com opacificação possível somente sob maior pressão de injeção, apresentando leve dilatação distal com boa peritonização e difusão do contraste (Figura 1).

Na ocasião, foi submetida à videolaparoscopia, com achado de endometrio-se peritoneal leve, tendo sido realizada cauterização dos focos endometrióticos.

Após a cirurgia, realizou fertilização in vitro (FIV) com obtenção de quatro embriões, três deles com boa qualidade, sem sucesso.

Após a falha na implantação embrionária, a paciente optou por não dar continuidade ao tratamento de reprodução humana assistida e também ao tratamento clínico da endometriose.

Caso Clínico

Uso pós-cirúrgico de dienogeste para evitar recidiva da endometriose

Dr. Sidney Pearce FurtadoCRM/CE: 7.171

Formação e Residência Médica em Ginecologia e Obstetrícia pela Universidade Federal do Ceará (UFC).

Títulos de Especialista em Ginecologia e Obstetrícia, Urodinâmica e Uretrocistoscopia (Febrasgo) e em

Videolaparoscopia (Sobracil).

Fundador e Coordenador do Núcleo de Endometriose do Ceará (NEC).

Membro da Sociedade Brasileira de Endometriose e Cirurgia Ginecológica Minimamente Invasiva.

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Caso C l í n i co

Após 5 anos do diagnóstico, decidiu prosseguir com o tratamento da doença, devido à piora dos sintomas. Queixava-se de dispareunia profunda (EVA 8), associada à dismenorreia secundária progressiva (EVA 9) e disquezia cíclica, sem hematoquezia ou perda ponderal.

Ao exame ginecológico apresentava abdome sem massas palpáveis, po-rém com toque vaginal bastante doloroso na topografia dos ligamentos ute-rossacros e palpação de nodulação endurecida em fundo de saco posterior, lateralizado para a direita.

A ultrassonografia transvaginal com preparo intestinal realizada por médi-co habilitado mostrou os seguintes achados: pequena nodulação hipoecoica retrocervical, medindo 1,29 × 0,97 cm, sugestiva de endometrioma; ovários direito e esquerdo com volumes normais, porém com localizações anômalas, retrouterinos, com pouca mobilidade, contornos borrados e com focos endo-metrióticos em suas superfícies; espessamento hipoecoico dos ligamentos uterossacros, com espessura máxima de 0,57 cm; imagem nodular hipoecoi-ca em parede anterior de alça do sigmoide, distando 14 cm da borda anal, firmemente aderida ao anexo esquerdo, medindo nos maiores eixos 1,3 × 1,0 × 1,1 cm, comprometendo desde a serosa até as camadas musculares e 30% da circunferência da alça (Figuras 2 a 5).

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Figura 1 – Histerossalpingografia.Fonte: Cortesia do autor.

Figura 2 – Lesão retrocervical (imagem ultrassonográfica).Fonte: Cortesia do autor.

Uso pós-cirúrgico de dienogeste para evitar recidiva da endometriose

Figura 3 – Ovário esquerdo aderido à parede uterina posterior (imagem ultrassonográfica).Fonte: Cortesia do autor.

Figura 4 – Espessamento de ligamentos uterossacros (imagem ultrassonográfica).Fonte: Cortesia do autor.

Figura 5 – Nódulo de retossigmoide (imagem ultrassonográfica)Fonte: Cortesia do autor.

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Foi submetida então à nova laparoscopia, em julho de 2014, com os seguin-tes achados: focos de endometriose em fossetas ovarianas, septo retovaginal, retossigmoide e ligamentos uterossacros direito e esquerdo (Figura 6), sendo realizadas neste momento a completa remoção dos focos peritoneais de en-dometriose e a ressecção nodular do retossigmoide com grampeador circular.

DiscussãoA endometriose é uma doença crônica, recorrente, de etiopatogenia ainda

desconhecida, e acomete cerca de 10% das mulheres em idade fértil; pode causar infertilidade em até 40% das mulheres e tem impacto extremamente

Figura 6 – Lesão de retossigmoide (visão laparoscópica).Fonte: Cortesia do autor.

Após a cirurgia, e uma vez que a paciente não manifestava mais desejo re-produtivo, foi proposto tratamento medicamentoso a longo prazo para evitar recidiva da doença. Optou-se pelo uso de ALLURENE® (dienogeste, 2 mg), tratamento que a paciente vem mantendo há 10 meses.

A paciente evolui em amenorreia desde o início do tratamento, com quei-xas de leve alteração do humor e moderada cefaleia apenas durante a primei-ra semana de uso.

No momento, permanece completamente assintomática e com melhora substancial da qualidade de vida desde a realização do procedimento cirúrgi-co e início da terapia hormonal. Foi realizada nova ultrassonografia transvagi-nal com preparo intestinal que mostrou apenas aderências em fundo de saco posterior (Figura 7).

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Caso C l í n i co

Figura 7 – Aderência pós-cirúrgica em fundo de saco posterior (imagem ultrassonográfica).Fonte: Cortesia do autor.

negativo sobre a qualidade de vida das pacientes.1,2 O diagnóstico de certeza da doença é realizado por meio do achado de tecido endometrial em localiza-ções fora da cavidade uterina.

As mulheres portadoras da patologia apresentam quadros dolorosos de diferentes tipos e intensidades que incluem dismenorreia, dispareunia e lom-balgia. Esses constituem, portanto, sintomas comuns da endometriose e que motivam as pacientes a procurarem assistência médica. Em muitos casos, a endometriose também provoca alterações no funcionamento do intestino ou da bexiga.

A Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva estabelece que “a en-dometriose deve ser vista como uma doença crônica que requer manejo por toda a vida, com um plano terapêutico que tenha como meta maximizar o uso dos tratamentos clínicos e tentar evitar cirurgias repetidas”.3 Portanto, três pontos importantes devem ser lembrados no momento de traçar um plano terapêutico: a individualização do tratamento, a ausência de cura e a caracte-rística de recorrência da doença.

Não existe um tratamento ideal para todas as pacientes, pois essa deci-são depende da idade, do desejo reprodutivo e dos sintomas individuais. O principal objetivo do tratamento é a melhora da qualidade de vida. A cirurgia é uma escolha terapêutica inicial frequente, mas os índices de recorrência são elevados: aproximadamente de 40 a 50% após 5 anos.4,5 Por esse motivo, o tratamento medicamentoso é recomendado para a maioria das mulheres com endometriose após o tratamento cirúrgico. Muitos ensaios clínicos randomi-zados têm demonstrado que a terapia de supressão hormonal utilizada no pós--operatório aumenta o período livre de dor e diminui o risco de recorrência.6

Por se tratar de uma doença crônica, ao indicar o tratamento medicamen-toso de longo prazo para redução de recidiva, deve-se levar em conta não so-mente a eficácia, mas também a segurança e a tolerabilidade dos fármacos. As opções para o tratamento hormonal no pós-operatório são as mesmas utilizadas para o tratamento clínico sem cirurgia.

As medicações específicas aprovadas para alívio dos sintomas da en-dometriose incluem os análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), os androgênios como o danazol e certos progestágenos. Apesar dos análogos do GnRH proporcionarem alívio eficaz da dor e redução da progres-são dos implantes endometrióticos,7,8 o estado hipoestrogênico que induzem está associado à perda mineral óssea acelerada, fogachos e secura vaginal.9 O danazol é um androgênio eficaz para o tratamento dos sintomas da endo-metriose, mas seu uso está bastante limitado em razão dos efeitos colaterais, tais como ganho ponderal, alterações no metabolismo lipídico, acne, foga-chos, hirsutismo e hepatotoxicidade.10 Em resumo, essas duas classes de medicações apresentam perfis de segurança e tolerabilidade que limitam seu uso a longo prazo.

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Uso pós-cirúrgico de dienogeste para evitar recidiva da endometriose

Os anticoncepcionais combinados orais (ACO), apesar de amplamente utilizados para tratamento dos sintomas álgicos da endometriose, não são aprovados para essa indicação, pois não há evidências suficientes que suportem sua eficácia para essa finalidade.11,12 Pelo mesmo motivo, não se pode indicar o melhor regime terapêutico – se cíclico ou contínuo.

Quanto aos progestágenos, diversos regimes e doses têm sido utili-zados há décadas para o tratamento da endometriose; entretanto, para a maioria desses agentes, há evidência escassa do seu benefício.13,14 Quando administrados de forma contínua, os progestágenos são efica-zes para alívio da dor e de outros sintomas relacionados à endometriose. Por outro lado, certos agentes somente conseguem alcançar eficácia em doses muito altas, o que aumenta o risco de efeitos adversos, tais como diminuição da densidade óssea (caso do acetato de medroxiprogestero-na), ganho ponderal e efeitos androgênicos.15,16

O dienogeste (DNG) é um progestágeno sintético para uso oral que combina as propriedades da 19-nortestosterona e dos derivados da pro-gesterona. Apresenta forte afinidade pelo receptor da progesterona, o que lhe confere potente efeito progestagênico.17 Além disso, apresenta efeitos antigonadotróficos moderados, sem apresentar atividades glico ou mineralocorticóide ou atividade androgênica, uma vez que não inter-fere no sítio de ligação da testosterona à globulina de ligação dos hormô-nios sexuais (SHBG).

A absorção do DNG é muito rápida e sua biodisponibilidade fica em tor-no de 90%. Dez por cento do total das concentrações séricas do medica-mento apresenta-se na forma livre e 90% liga-se de forma não específica à albumina; a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 9 a 10 horas. O fato de ter biodisponibilidade e meia-vida altas, permite a administração da medicação em dose única diária.18

A propriedade mais importante para seu uso no tratamento da endo-metriose é o forte efeito progestacional sobre o endométrio. O DNG reduz as lesões endometrióticas por vários mecanismos. Quando administrado de forma contínua, inibe moderadamente a secreção de gonadotrofinas, ocasionando redução modesta na produção endógena de estradiol. Des-ta forma, induz um ambiente local hipoestrogênico, causando a deci-dualização do tecido endometrial, com consequente atrofia das lesões endometrióticas. Além disso, estudos em animais também sugerem re-dução direta na concentração celular de estradiol devido à apoptose das células da granulosa nos ovários.19 Em modelos experimentais, o DNG também apresentou propriedades antiproliferativas, anti-inflamatórias e antiangiogênicas.

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Caso C l í n i co

Os ensaios clínicos randomizados sobre o efeito do DNG (12 a 24 sema-nas) no tratamento da endometriose20,21 atestam seu efeito benéfico para o alívio da dor e dos demais sintomas, comparável ao uso de análogo do GnRH,21 e para a melhora do estadiamento da doença (de acordo com os critérios da Sociedade Americana de Fertilidade).22 Dentre os estudos mais recentes, um avaliou o uso a longo prazo de DNG na dose de 2 mg por dia (durante 65 semanas) e também mostrou redução da dor pélvica avaliada por meio de EVA. Esse efeito se manteve durante 24 semanas, no mínimo, após a suspensão da medicação.23

Estudos revelam que, a exemplo do que ocorre com outros proges-tágenos, a atrofia endometrial causada pelo uso contínuo de DNG pode ocasionar alterações dos padrões de sangramento, tais como spotting, sangramento irregular ou amenorreia, refletindo um efeito progestacional direto no endométrio.24 Com a continuidade do uso da medicação, entre-tanto, nota-se redução da incidência de sangramento prolongado e irregu-lar, e aumento da incidência de amenorreia. Apesar das alterações do pa-drão menstrual, apenas 0,4% das pacientes suspenderam o uso por esse motivo, o que comprova que esse efeito adverso é, de modo geral, bem tolerado pelas pacientes. Ao final de um estudo com duração de 52 sema-nas, mais de 90% das mulheres afirmaram que usariam DNG novamente.25

Mulheres que fazem uso de DNG apresentam menos efeitos relaciona-dos a hipoestrogenismo e menos alterações nos marcadores de remode-lação óssea e na densidade mineral óssea, o que constitui vantagens em relação à tolerabilidade e segurança do medicamento. O DNG mostrou ser bem tolerado em ensaios clínicos. As reações adversas mais citadas, ex-cetuando-se as alterações no padrão menstrual, foram cefaleia, mastalgia, humor deprimido, náuseas e acne.26

ConclusãoTerapias hormonais após a cirurgia para endometriose podem ser prescri-

tas em duas situações: a terapia hormonal adjuvante pós-operatória, dentro de 6 meses após a cirurgia, com o objetivo de melhorar o resultado da cirur-gia nos sintomas dolorosos, e prevenção secundária, que é definida como a prevenção da recorrência dos sintomas de dor ou da recorrência da doença a longo prazo (mais de 6 meses após a cirurgia).27

Há inúmeras evidências da efetividade dos progestágenos para re-duzir a dor em mulheres com endometriose. O DNG, além de efetivo na redução das lesões, tem perfil de segurança apropriado para o uso a longo prazo.

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Uso pós-cirúrgico de dienogeste para evitar recidiva da endometriose

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23. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, Faustmann T, Gerlinger C, Luisi S, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term treatment. Arch Gynecol Obstet. 2012;285:167-73.

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Caso C l í n i co

ALLURENE®. DIENOGESTE. REG. MS – 1.7056.0088. INDICAÇÃO: TRATAMENTO DA ENDOMETRIOSE. CONTRAINDICAÇÕES: DISTÚRBIO TROMBOEMBÓLICO VENOSO EM ATIVIDADE, PRESENÇA OU HISTÓRICO DE DOENÇA CARDIOVASCULAR E ARTERIAL, DIABETES MELLITUS COM ENVOLVIMENTO VASCULAR, PRESENÇA OU HISTÓRICO DE DOENÇA HEPÁTICA GRAVE ENQUANTO OS VALORES DA FUNÇÃO HEPÁTICA NÃO RETORNAREM AO NORMAL, PRESENÇA OU HISTÓRICO DE TUMOR HEPÁTICO (BENIGNO OU MALIGNO), SUSPEITA OU DIAGNÓSTICO DE NEOPLASIAS DEPENDENTES DE HORMÔNIOS SEXUAIS, SANGRAMENTO VAGINAL NÃO DIAGNOSTICADO, HIPERSENSIBILIDADE À SUBSTÂNCIA ATIVA OU A QUALQUER UM DOS COMPONENTES DA FORMULAÇÃO. CUIDADOS E ADVERTÊNCIAS: GRAVIDEZ E LACTAÇÃO. DURANTE O TRATAMENTO COM ALLURENE® A OVULAÇÃO É INIBIDA NA MAIORIA DAS PACIENTES. ENTRETANTO, ALLURENE® NÃO É UM CONTRACEPTIVO E CASO SEJA NECESSÁRIO PREVENIR A GRAVIDEZ, AS PACIENTES DEVEM SER ORIENTADAS A UTILIZAR MÉTODOS CONTRACEPTIVOS NÃO HORMONAIS. DISTÚRBIOS CIRCULATÓRIOS, TUMORES, ALTERAÇÕES NO PADRÃO DE SANGRAMENTO, HISTÓRICO DE DEPRESSÃO, DESENVOLVIMENTO DE HIPERTENSÃO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVA, DIABETES MELLITUS, E OCORRÊNCIA DE FOLÍCULOS OVARIANOS PERSISTENTES. RECORRÊNCIA DE ICTERÍCIA COLESTÁTICA E/OU PRURIDO OCORRIDO ANTERIORMENTE DURANTE UMA GRAVIDEZ OU DURANTE O USO ANTERIOR DE ESTEROIDES SEXUAIS. MULHERES COM TENDÊNCIA A MELASMA/CLOASMA DEVEM EVITAR EXPOSIÇÃO AO SOL OU RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA DURANTE O TRATAMENTO. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: INDUTORES OU INIBIDORES ENZIMÁTICOS INDIVIDUAIS (CITOCROMO P450), SUBSTÂNCIAS COM PROPRIEDADES DE INDUÇÃO ENZIMÁTICA (FENITOÍNA, BARBITÚRICOS, PRIMIDONA, CARBAMAZEPINA, RIFAMPICINA E POSSIVELMENTE TAMBÉM OXCARBAZEPINA, TOPIRAMATO, FELBAMATO, GRISEOFULVINA, NEVIRAPINA E ERVADE- SÃO-JOÃO), SUBSTÂNCIAS COM PROPRIEDADES DE INIBIÇÃO ENZIMÁTICA (ANTIFÚNGICOS AZÓLICOS, CIMETIDINA, VERAPAMIL, MACROLÍDEOS, DILTIAZEM, INIBIDORES DA PROTEASE, ANTIDEPRESSIVOS E SUCO DE TORONJA). COM BASE EM ESTUDOS DE INIBIÇÃO IN VITRO, É IMPROVÁVEL QUE HAJA INTERAÇÃO CLINICAMENTE RELEVANTE ENTRE ALLURENE® E O METABOLISMO DE OUTROS MEDICAMENTOS MEDIADO PELA ENZIMA DO CITOCROMO P450. POSOLOGIA: UM COMPRIMIDO POR DIA SEM INTERVALO DE PAUSA, TOMADO, PREFERENCIALMENTE, NO MESMO HORÁRIO TODOS OS DIAS, COM UM POUCO DE LÍQUIDO, SE NECESSÁRIO, INDEPENDENTEMENTE DE SANGRAMENTO VAGINAL. AO TÉRMINO DE UMA CARTELA, A PRÓXIMA DEVE SER INICIADA, SEM INTERRUPÇÃO. A INGESTÃO DOS COMPRIMIDOS PODE SER INICIADA EM QUALQUER DIA DO CICLO MENSTRUAL. DOCUMENTO BASE VE0212-CCDS4. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SAC 0800 702

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CONTRAINDICAÇÕES: DIABETES MELLITUS COM ENVOLVIMENTO VASCULAR. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: ANTICONVULSIVANTES REFERÊNCIAS: 1. KÖHLER G, FAUSTMANN TA, GERLINGER C, SEITZ C, MUECK AO. A DOSE-RANGING STUDY TO DETERMINE THE EFFICACY AND SAFETY OF 1, 2, AND 4 MG OF DIENOGEST DAILY FOR ENDOMETRIOSIS. INT J GYNAECOL OBSTET 2010; 108: 21–25. 2. STROWITZKI T, FAUSTMANN T, GERLINGER C, SEITZ C. DIENOGEST IN THE TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS-ASSOCIATED PELVIC PAIN: A 12-WEEK, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. EUR J OBSTET GYNECOL REPROD BIOL 2010;151:193- 198. 3. STROWITZKI T, MARR J, GERLINGER C, FAUSTMANN T, SEITZ C. DIENOGEST IS AS EFFECTIVE AS LEUPROLIDE ACETATE IN TREATING THE PAINFUL SYMPTOMS OF ENDOMETRIOSIS: A 24-WEEK, RANDOMIZED, MULTICENTRE, OPEN-LABEL TRIAL. HUM REPROD 2010; 25(3): 633–641. 4. PETRAGLIA ET AL. REDUCED PELVIC PAIN IN WOMEN WITH ENDOMETRIOSIS: EFFICACY OF LONG-TERM DIENOGEST TREATMENT. ARCH GYNECOL OBSTET 2011; 285 (1): 167-173. 5. ESHRE ENDOMETRIOSIS GUIDELINE DEVELOPMENT GROUP. DUNSELMAN GA, VERMEULEN N, BECKER C, ET AL. ESHRE GUIDELINE: MANAGEMENT OF WOMEN WITH ENDOMETRIOSIS. HUM REPROD. 2014 MAR;29(3):400-12.* ESTUDO DE 24 SEMANAS DEMONSTROU REDUÇÃO SUBSTANCIAL DA GRAVIDADE DA ENDOMETRIOSE PELA CLASSIFICAÇÃO DA AMERICAN FERTILITY SOCIETY (AFS) REVISADA.. ** ESTUDO CONDUZIDO POR 65 SEMANAS # O DESCONTO DE 50% SERÁ APLICÁVEL SOBRE O PREÇO MÁXIMO AO CONSUMIDOR A PARTIR DA COMPRA DA 18ª CAIXA, PARA PACIENTES CADASTRADAS NO PROGRAMA BAYER PARA VOCÊ A PARTIR DA DATA DE 03/08/2015, E PARA AQUELAS CADASTRADAS NO PROGRAMA ANTESDESTA DATA, MAS QUE TIVEREM OPTADO PELA MIGRAÇÃO PARA A NOVA POLÍTICA DE DESCONTOS. A CONVENIÊNCIA DA MIGRAÇÃO DEVE SER AVALIADA POR CADA PACIENTE CONFORME INFORMAÇÕES DETALHADAS PREVISTAS NO WEBSITE www.bayerparavoce.com.br.A BAYER RESERVA-SE AO DIREITO DE ALTERAR OU INTERROMPER O PROGRAMA BAYER PARA VOCÊ E A AS PROMOÇÕES ANUNCIADAS, A QUALQUER MOMENTO, SEM AVISO PRÉVIO, OBRIGANDO-SE AO CUMPRIMENTO DAS PROMOÇÕES ANUNCIADAS ATÉ A DATA DA COMUNICAÇÃO DA INTERRUPÇÃO, REALIZADA ATRAVÉS DO SITE www.bayerparavoce.com.br.

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