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1 INTRODUÇÃO
A doença de Alzheimer (DA) foi descoberta pelo neuro-patologista e psiquiatra
alemão Alois Alzheimer, em 1907, apesar de só ter sido divulgada a partir de 1960. É uma
doença degenerativa, que tem início em áreas límbicas da região têmporo-medial. Seu
desenvolvimento é lento, progressivo e compromete o cérebro, causando atrofia, sendo seus
principais sintomas a perda gradual de memória, a perda de habilidade para a realização de
tarefas complexas, dificuldades físicas, mentais e de aprendizagem, assim como desorientação
no tempo e no espaço (PASCALE, 2002).
A patologia divide-se em duas fases caracterizadas pelo acometimento precoce ou
tardio. A fase de acometimento precoce tem início por volta dos 40 anos de idade e
geralmente apresenta causa genética. A fase de acometimento tardio, por sua vez, tem início
por volta de 60 anos de idade, ocorrendo de forma esporádica (SMITH, 1999).
A DA não tem uma etiologia definida, podendo apresentar causas genéticas, viróticas
e vasculares, bem como ser originada por deficiências imunológicas e efeitos tóxicos do
alumínio (PASCALE, 2002). Seu diagnóstico geralmente é baseado na história clínica do
paciente, na utilização de critérios sistematizados, nos exames laboratoriais e de
neuroimagem. Entre os exames de diagnóstico mais freqüentes, estão os de neuroimagem, que
subdividem-se em estruturais (anteriormente chamados volumetria do hipocampo) e
funcionais. Possui a característica de permitir a realização de uma análise bioquímica “in
vivo” não invasiva, o que determina um diagnóstico com maior acurácia (ENGELHARDT et
al, 2001).
Desde a década de 60, a espectroscopia de prótons por ressonância magnética é
utilizada nas áreas acadêmicas e industriais, porém sua aplicação in vivo é mais recente. É
uma técnica que difere da ressonância convencional no processamento e apresentação dos
dados (LEITE, 2001). Apresenta como função avaliar a concentração de importantes
marcadores neurológicos no metabolismo cerebral, sendo que esta concentração muda na
presença de doenças como a de Alzheimer. O mapeamento é feito através da quantidade de
Hidrogênios ligados às moléculas de seus metabólitos. É representada em forma de gráficos
12
obtidos a partir da leitura dos sinais do volume do tecido (voxel- elementos digitais de
volume) posicionados na área de interesse (ENGELHARDT et al, 2001).
Haja vista a importância do exame mencionado anteriormente e da sua crescente
utilização, o presente trabalho tem como objetivo avaliar a importância da técnica de
espectroscopia por ressonância magnética no diagnóstico da doença de Alzheimer e,
posteriormente, na aquisição de um prognóstico adequado. Este, potencialmente, tende a
elevar a qualidade de vida, comprometida quando o diagnóstico é tardio.
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2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Doença de Alzheimer
A Doença de Alzheimer foi descoberta há séculos, sendo inicialmente descrita pelo
neuropatologista e psiquiatra alemão Alois Alzheimer, que realizou uma avaliação pós-morte
do tecido cerebral de uma paciente que apresentou a demência em vida. Contudo, somente a
partir de 1960, tem sido estudada cientificamente através de estudos histológicos das
demências senis (PASCALE, 2002).
É uma patologia que atinge o cérebro, degenerando-o, sendo sua etiologia ainda
desconhecida. Desenvolve-se lentamente, porém de uma maneira contínua e irreversível e tem
aparecimento insidioso (SMITH, 1999). Durante seu processo de degeneração, é classificada
em três estágios.
No primeiro estágio, que ocorre nos dois a quatro anos precedentes ao diagnóstico,
entre os principais sintomas estão a perda de memória recente, afetando suas atividades
habituais. O indivíduo acometido esquece o que acabaram de lhe dizer, perder-se no caminho
de casa ou do trabalho, perde a iniciativa, sofre mudanças de personalidade e de humor,
apresenta dificuldades de tomar decisões, leva mais tempo na realização da sua rotina e
demonstra problemas para administrar seu dinheiro ou pagar contas.
Figura 1: Alois Alzheimer Fonte: Souza, 2005
14
O segundo estágio, que surge de dois a dez anos após o diagnóstico (estágio mais
longo), apresenta como principais sintomas o aumento da perda de memória, problemas em
reconhecer amigos ou familiares, repetição de frases e movimentos, sono excessivamente no
final da tarde ou noite, câimbras ou contrações musculares involuntárias, problemas de
coordenação motora, incapacidade de se expressar com as palavras adequadas, problemas
com leitura, escrita e números, ganho e perda de peso, audição e visão de coisas que não
existem, necessidade de supervisão constante.
No estágio terminal, por sua vez, os sintomas são mais graves e o paciente não
consegue reconhecer-se no espelho ou reconhecer familiares, perde peso mesmo com dieta
reforçada, não consegue se comunicar com palavras, não controla intestino ou bexiga (perde o
controle dos esfíncteres), apresenta dificuldades de constipação, absorção de alimentos,
infecções de pele, sendo necessário a internação deste paciente, pois a família não tem
condições psicológicas para cuidar do mesmo no seu estágio terminal (PASCALE, 2002).
Com o aumento da expectativa de vida, especialmente em países desenvolvidos, tem
se observado um aumento de 50% dos casos da Doença de Alzheimer. Os cérebros dos
indivíduos acometidos apresentam atrofia cortical difusa, grande número de placas senis e
novelos neurofibrilares, degenerações grânulo-vacuolares e perda neuronal. Encontra-se ainda
um acúmulo da proteína β-amilóide nas placas senis, estando sua concentração ligada ao grau
de demência dos afetados. As alterações encontradas nos encéfalos dos afetados também são
encontradas em idosos sadios, porém não em um grau tão avançado (SMITH, 1999).
A doença em desenvolvimento danifica os neurônios que controlam a memória, o
julgamento e o pensamento, ocorrendo a interrupção da passagem de mensagens entre eles.
Estas são transmitidas através de substâncias químicas, os neurotransmissores. A Doença de
Alzheimer afeta um neurotransmissor específico, a acetilcolina, causando a deficiência deste
(PASCALE, 2002).
A herança autossômatica dominante é outro fator da Doença de Alzheimer, sendo o
afetado heterozigoto para o gene dominante mutado (Aa), uma vez que o gene A é bastante
raro na população e praticamente não são encontrados em afetados com genótipo AA. Os
afetados (Aa) têm 50% de chance de ter filhos (Aa) afetados pela doença. Uma associação
entre a Doença de Alzheimer e a síndrome de Down levou à descoberta do primeiro gene da
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Doença de Alzheimer no cromossomo 21, que é o cromossomo extra envolvido na síndrome
de Down. Pessoas portadoras da síndrome de Down apresentam envelhecimento precoce e
quase todos apresentam por volta dos 40 a 50 anos de idade a Doença de Alzheimer, clínica e
neuropatologicamente (SMITH, 1999).
Figura 2: Cérebro humano normal Fonte: Gwyther, 1987
Figura 3: Cérebro com Doença de Alzheimer Fonte: Gwyther, 1987
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Figura 4: Cérebro humano normal Fonte: Gwyther, 1987
Figura 5: Cérebro humano com Doença de Alzheimer Fonte: Gwyther, 1987
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A Doença de Alzheimer não é causada por envelhecimento de vasos e artérias, já que
muitas das pessoas que são acometidas pela doença têm os vasos normais. Também não se
deve levar em consideração a hipótese de que a doença é causada pelo alcoolismo, pois
também muitos dos acometidos nunca beberam e, durante a evolução da patologia, não
toleram álcool (PASCALE, 2002).
Segundo Pascale (2002), as hipóteses da Doença de Alzheimer em evidência
atualmente são as relacionadas abaixo:
Figura 6: Neurônios Normais Fonte: Gwyther, 1987
Figura 7: Neurônios com Doença de Alzheimer Fonte: Gwyther, 1987
18
� Hipótese Genética: Alguns estudos mostram que
aproximadamente 40% dos pacientes acometidos pela Doença de Alzheimer
possuem parentes de primeiro grau que também tiveram a doença. Outros
estudos também realizados evidenciam que a patologia não é transmitida
através de um único gene, mas sim pela participação dos cromossomos 21,
19, 14 e 1.
� Hipótese Virótica: Foi estabelecida uma relação da Doença de
Alzheimer com a doença de Creutzfel-Jacob, que é uma demência virótica
rara que tem sobrevida de um ano, porém na Doença de Alzheimer não houve
transmissão de homem a homem.
� Hipótese Imunológica: Os pacientes com Doença de Alzheimer
apresentam quadro de deficiência imunológica com freqüência, diminuindo
os linfócitos, anomalias dos glóbulos brancos e aumento freqüente de
anticorpos circulantes, porém esta relação não é conclusiva, pois em idosos
não dementes é comum a variação de imunidade, além de que os anticorpos
presentes no SNC tem relação com o próprio envelhecimento.
� Hipótese de Radicais Livres: A oxidação das células causa o
envelhecimento acelerado destas (que neste caso são os neurônios). Este
envelhecimento se dá pela Superoxidodismutase (SOD) o qual o gene é o
cromossomo 21, sendo que o aumento do SOD poderia causar o
envelhecimento acelerado, com o surgimento de sinais da Doença de
Alzheimer.
� Hipótese Vascular: Foi verificado que o indivíduo com Doença
de Alzheimer tem deficiência de circulação de sangue no cérebro em função
da redução de oxigênio e glicose extraídos desse sangue Esta diminuição é
notada pelas modificações anátomo-patológicas nos lobos frontais e parietais
do córtex.
� Hipótese do efeito tóxico do Alumínio: As taxas de alumínio em
indivíduos acometidos pela Doença de Alzheimer são elevadas, porém este
19
também é um fator que ainda deverá ser estudado mais minuciosamente, pois
em testes com animais onde foi injetado sais de alumínio, as lesões cerebrais
provocadas ocorreram em zonas que jamais são atingidas pela Doença de
Alzheimer.
2.1.1Tratamento
Não há cura definitiva para a Doença de Alzheimer, porém é necessário tratar os seus
sintomas. O tratamento ideal pode ser feito de três formas: tratamento farmacológico,
orientação familiar e ambiente físico familiar como recurso terapêutico.
2.1.1.1 Tratamento Farmacológico
Para a deficiência cognitiva utiliza-se o inibidor de acetilcolinesterase, sendo que este
age na deficiência do neurotransmissor a acetilcolina. Os medicamentos utilizados tem função
paliativa, pois não tratam o processo de degeneração, diminuindo, assim, a velocidade das
perdas. Os mais utilizados são fisostigmina, tetrahidroaminocidrina, galantamina, dentre
outros. Ainda ressalta-se que não existe estudos conclusivos sobre as drogas no tratamento
dessa doença (PASCALE, 2002).
2.1.1.2 A Orientação Familiar
A Doença de Alzheimer acaba acometendo não só o indivíduo que se encontra com a
patologia, mas sim todas as pessoas que o rodeiam que em geral é a família, esta que serve de
base de apoio para o familiar doente, tem suas vidas modificadas e o estresse e a angústia
destes que cuidam dele aumentam com o medo de ser o próximo a ser vítima desta doença.
20
Estudos indicam que a mudança de comportamento e o esquecimento são os
problemas mais difíceis durante o processo. A pessoa que sofre de Alzheimer não pode ser
deixada em casa sozinha o que prende a pessoa que o cuida. Nos primeiros estágios da doença
a família cuida do indivíduo em casa sem o auxílio de profissionais, porém no último estágio
é necessário a internação deste paciente e cuidados especiais. Hoje é discutido sobre a
necessidade de orientação psicológica e uma melhor qualificação das pessoas que trabalham
com idosos de uma maneira geral (PASCALE, 2002).
2.1.1.3 O Ambiente Físico
Pacientes com Doença de Alzheimer são difíceis de lidar, por isso nos cuidados diários
é necessário adaptar este paciente com o ambiente. Um ambiente adequado e seguro evita
acidentes que podem prejudicar a condição física e conflitos psíquicos que podem ser
ocasionados por ambientes agitados e confusos.
A segurança do indivíduo tem que ser garantida durante todo o curso da doença,
garantindo a este preservação do conforto e dignidade agregado por controle de aprovação e a
respeito do ambiente (PASCALE, 2002).
Hoje em dia em todo o mundo são formados grupos de terapia de suporte aos
indivíduos e seus familiares, estes oferecem assistência para que os acometidos da doença e
seus familiares se ajustem no dia a dia, através de troca de informações e absorção de novas
habilidades. No Brasil na cidade de São Paulo temos a Associação Brasileira de Alzheimer,
que tem representantes em todo o país, essa associação promove eventos, publicações e dá
informações aos seus associados sobre o que há de novo nas pesquisas científicas em relação
a esta patologia, também tem sido discutido a necessidade de profissionais capacitados no
atendimento aos idosos em geral (PASCALE, 2002).
2.2 Formação da imagem na ressonância magnética por espectroscopia
21
2.2.1 Princípios básicos da ressonância magnética
O avanço da Ressonância Magnética tem sido muito significativo nos últimos tempos,
porém os princípios físicos desta técnica são bem complexos, tendo por base a física do átomo
e a física quântica (LUFKIN, 1999).
O sinal da Ressonância Magnética tem sua origem no núcleo do átomo. Este, por sua
vez, é formado por subpartículas - prótons, nêutrons e elétrons. Os prótons são carregados
com carga elétrica positiva e rotacionam no seu próprio eixo. Os nêutrons, por sua vez, não
possuem carga elétrica e os elétrons possuem carga elétrica negativa também rotacionando em
seu próprio eixo, estando este em translação em torno do núcleo (NÓBREGA, 2006b).
A formação da imagem se dá através dos movimentos das partículas do núcleo
atômico e das leis do eletromagnetismo, sendo que o equilíbrio entre o número de prótons
e/ou nêutrons de um átomo definem o momento angular ou spin. Neste conceito o corpo deve
ter movimento de rotação diferente de zero e carga elétrica efetiva para que ocorra a
ressonância. Através da rotação o corpo pode adquirir um momento magnético e, assim, se
alinhar a campos magnéticos externos. Para a produção do sinal de ressonância existe um
subgrupo de átomos que são o hidrogênio, o sódio-23, o fósforo-31 e o carbono-13.
Dentre os átomos mencionados, o hidrogênio é o mais indicado para a formação da
imagem da Ressonância Magnética por possuir uma estrutura mais simples composta de
apenas 1 próton e 1 nêutron. Além disto, é o mais abundante no corpo humano e é altamente
magnético, tendo, assim, maior sensibilidade na Ressonância Magnética (LUFKIN, 1999).
Os prótons que se alinham paralelamente ao campo magnético possuem baixa energia
e rotação positiva, sendo denominados spin up. Já os prótons que se alinham no sentido
antiparalelo do campo magnético possuem alta energia e, tendo rotação negativa, são
chamados de spin down. Porém devido à aplicação do campo magnético, há um número
maior de prótons em spin up, pois estes diferem pela potência do campo magnético, que
geralmente é baixa. Esse maior número de prótons orientados paralelamente ao campo
magnético determina o vetor de magnetização efetiva dos núcleos (VME) (LUFKIN, 1999).
22
O movimento dos vetores que determinam o VME é um dos princípios básicos da
Ressonância Magnética e é denominado precessão. Este fenômeno corresponde à alteração da
velocidade do movimento giratório que é chamada de freqüência precessional ou de Larmor.
O movimento de precessão altera o seu movimento giratório da forma de “linha” para um
“cone” (NÓBREGA, 2006a, 2006b).
A freqüência precessional é proporcional à potência do campo magnético, sendo
conhecida como freqüência de Larmor em homenagem ao físico inglês Sir Joseph Larmor e
dada pela fórmula abaixo:
ω = γ. B0
ω = Freqüência precessional
γ = Razão giromagnética
B0 = Potência do campo magnético
A razão giromagnética varia para núcleos diferentes, sendo de 42,58 MHz/T para o
núcleo de Hidrogênio (LUFKIN, 1999).
As grandezas utilizadas na física da Ressonância Magnética são: intensidade do campo
magnético (B0), vetor de magnetização efetiva (VME), freqüência de precessão ou de Larmor.
Seus princípios básicos são: a interação do VME em relação a B0 e a intensidade da
freqüência de Larmor (NÓBREGA, 2006b). Sendo assim, é necessário orientar os planos
envolvidos geometricamente, onde B0 está no eixo longitudinal. Quando o VME estiver
perpendicular ao B0, temos um plano de 900, que é denominado de plano transverso
(NÓBREGA, 2006 b).
O fenômeno da Ressonância se dá a partir do momento em que um objeto está sujeito
a uma perturbação que tenha a freqüência próxima a natural, mostrando, assim, a importância
da freqüência de Larmor, uma vez que a Ressonância Magnética só ocorre quando a energia
aplicada estiver próxima à energia dos núcleos de Hidrogênio (NÓBREGA, 2006 b).
Na Ressonância Magnética utilizam-se circuitos indutores de Radiofreqüência (RF),
que excitam os núcleos de Hidrogênio expostos ao campo magnético e têm intensidade de no
mínimo 0,5 T.
23
Para termos o fenômeno da ressonância dos núcleos de Hidrogênio alinhados ao
campo magnético, aplicamos pulsos de RF. Este processo chama-se excitação por RF, sendo
que após essa excitação, o VME passa do plano longitudinal ao plano transverso. Contudo,
como é necessário alinhar estes prótons em fase, ocorre a aplicação de um outro pulso de RF
(LUFKIN, 1999; NÓBREGA, 2006b).
A duração do pulso de RF e a amplitude podem ser controladas para produzir graus de
angulação do vetor do plano longitudinal ao transverso. Este grau de angulação, juntamente
com o pulso de RF do eixo longitudinal ao transverso, é conhecido como ângulo de inclinação
(flip angle).
Após a aplicação do pulso de RF, o componente do vetor da magnetização transversa
induz na bobina receptora de RF uma corrente, sendo que esta induz o sinal da ressonância.
No momento em que o pulso de RF é retirado, os núcleos perdem coerência de fase e o VME
volta a se alinhar com o campo magnético. Enquanto isso, a corrente aplicada à bobina
diminui, sendo tal processo chamado de relaxamento (LUFKIN, 1999; NÓBREGA, 2006b).
Recuperação T1 é o nome dado ao processo de recuperação do VME ao plano
longitudinal. Este ocorre através das energias emitidas pelos núcleos excitados para o
ambiente. Com o relaxamento do spin ocorre, então, a recuperação da magnetização
longitudinal dos núcleos de Hidrogênio em 63%.
Com o declínio da magnetização transversa ocorre também o declínio do sinal
caracterizado na nomenclatura como declínio de indução livre. O processo que leva a este
declínio é denominado como declínio T2, que é a troca de energia entre os núcleos vizinhos.
Estes interagem através de seus campos magnéticos, em relaxamento spin-spin, resultando no
declínio da magnetização transversa. O tempo de relaxamento T2 corresponde a 37% da
magnetização transversa (LUFKIN, 1999; NÓBREGA, 2006b).
O Tempo de Repetição (TR) é o nome dado ao intervalo entre um pulso de RF e outro.
É medido em milissegundos e determina o grau de relaxamento T1.
24
Para cada pulso de RF enviado às bobinas, existe um intervalo que é denominado
Tempo de Eco (TE). Percebe-se, também, que cada sinal induzido na bobina aumenta o valor
máximo e posterior declínio. O TE tem como característica determinar o grau de declínio da
magnetização induzida na bobina, sendo, por isso, utilizado para o declínio de T2. TR e TE
possuem valores distintos, que diferem no contraste da imagem ou ponderações,
possibilitando o realce da imagem por ressonância (LUFKIN, 1999; NÓBREGA, 2006b).
A anatomia humana é constituída por tecidos diferentes, sendo que cada um deles
possui uma ponderação distinta. Desta forma, as imagens de um tecido adiposo, líquidos e
líquors se apresentarão mais claras se comparadas a uma imagem do pulmão, que, por sua
vez, irá se apresentar uma imagem mais escura.
Figura 8: Tempo de Repetição Fonte: Nóbrega, 2006a
Figura 9: Tempo de Eco Fonte: Nóbrega, 2006a
25
O contraste é determinado através da amplitude do sinal obtido. Desta forma, podemos
classificar os sinais adquiridos em hipersinal (sendo este para uma imagem “brilhante”),
isosinal (para imagens intermediárias) e hiposinal (para imagens mais escuras, ou seja,
imagens que tiveram sinal fraco).
A formação da imagem é dada pela relação entre os componentes de T1 e T2 de
magnetização, relaxamento e declínio, além do fato já discutido da quantidade de prótons de
Hidrogênio. Tal relação é chama de densidade de prótons, sendo que esta densidade tem
relação com o número de prótons do tecido (LUFKIN, 1999; NÓBREGA, 2006b).
No caso do tecido adiposo, o T1 e o T2 são curtos e na água são longos. No tecido
adiposo o equilíbrio molecular é lento, possibilitando a recuperação mais rápida. Neste
processo, ocorre a perda de energia do spin, havendo declínio do sinal, sendo que os núcleos
interagem entre si. Portanto, T1 e T2 são considerados apenas intervalos de tempo no tecido
adiposo. A água tem um intervalo de tempo mais elevado e uma perda lenta de fase, sendo seu
tempo de recuperação T1 e o declínio T2 longos (NÓBREGA, 2006b).
O vetor de magnetização longitudinal do tecido adiposo é mais curto que o da água,
pois com a aplicação do pulso de RF de 90°, os vetores destes são elevados ao plano
transverso, tendo, então, contraste “brilhante” na imagem. A água tem sinal mais reduzido,
formando-se uma imagem escura; tal processo é denominado ponderação T1.
Na verificação do tempo T2 para declínio T2 da magnetização transversa, o
componente de contraste tem sinal menor para tecido adiposo e maior para a água. Esse
processo é chamado de ponderação T2. A intensidade do sinal depende do grau de
magnetização transversa alcançado após o pulso de RF, tendo para ponderação T1 água com
imagem escura e tecido adiposo com imagem brilhante e para ponderação T2, água com
imagem brilhante e tecido adiposo com imagem escura (NÓBREGA, 2006b).
O TR é que controla a ponderação T1 e o TE controla a ponderação T2. As relações
entre TR e TE são relacionadas com o tipo de contraste definido por T1 ou T2. Com isso,
podemos definir qual a melhor ponderação de imagem para o estudo que está sendo realizado
(NÓBREGA, 2006b).
26
A seqüência Spin-Eco é utilizada em 70% dos procedimentos de ressonância
magnética, tendo como característica um pulso de RF de 90° seguido de um pulso de 180°,
mais conhecido como pulso de refaseamento. O pulso de reafaseamento serve para
recuperação do sinal da ressonância (NÓBREGA, 2006a).
2.2.2 Formação da Imagem
Para que um próton de Hidrogênio esteja em precessão, é primordial que o campo ao
qual ele é submetido e sua razão giro magnética estejam em perfeita sintonia.
A equação de Larmor é definida através da fórmula ω= B0. γ, onde ω é a freqüência de
precessão e define a quantidade de giros por segundo, B0 define a intensidade do campo
magnético e γ é a razão giromagnética. A razão para o Hidrogênio vale 42,58x 10 hertz/s.
A freqüência de precessão de um próton depende da razão giro magnética "γ" e o
campo magnético. Após definida a freqüência de precessão, pode-se excitar o próton por
ressonância magnética, sendo necessária também uma força periódica externa de mesma
freqüência. Se considerarmos um aparelho de ωo = 1,5 T x 42,58 Hz/s, então teremos ωo =
63,87x10 Hz/s. Isto quer dizer que os prótons entram em freqüência precessão 63 milhões ou
870 mil vezes, lembrando que isto em um aparelho de 1,5 T (LUFKIN, 1999).
Para que se possam realizar imagens por ressonância, é necessário variar o campo
magnético. Desta forma, as informações obtidas pela equação de Larmor de diferentes regiões
do corpo dependerão da grandeza do pulso de RF aplicado. Este fato ocorre porque existem
diferentes freqüências para cada próton de Hidrogênio ao longo do campo.
Gradiente é a denominação para campos que variam com intensidade em determinada
direção. Na Ressonância, possuímos três espécies de campo X, Y, Z, que são,
respectivamente, horizontal, vertical e longitudinal. Estes campos determinam o plano e
espessura de corte e codificam sinais provenientes em especial do paciente (NOBREGA,
2006a).
27
Para diferenciar a freqüência dos prótons em precessão em regiões diferentes do corpo,
são colocados campos gradientes ao campo magnético principal. Com isso altera-se a equação
de Larmor que passa a ser definida assim: ω = (B0 + Gx). γ (LUFKIN, 1999).
O equipamento é composto por 3 eixos, nos quais são adicionados os campos
gradientes. O gradiente que determina a seleção de corte é chamado gradiente seletivo Gz,
enquanto o gradiente codificador é chamado Gy. O gradiente codificador da freqüência ou
gradiente de leitura, por sua vez, é chamado Gx (NÓBREGA, 2006a).
Um paciente dentro do magneto, está sob a ação de um campo magnético proporcional
à B0. Então, todos os prótons da região vão precessionar em uma mesma freqüência.
Figura 10: Ação dos campos gradientes X, Y, Z. Fonte: Nóbrega, 2006a
28
Em cada região do corpo, os prótons possuem uma freqüência diferente. Após serem
codificados, podemos obter imagens dos pés, do abdome ou da cabeça, ou seja, é necessário,
para a obtenção de imagem, que se diferenciem os prótons quanto a sua freqüência. A
codificação espacial é obtida a partir do momento em que se altera a freqüência de precessão
dos prótons de Hidrogênio na direção do campo gradiente. Com a codificação destes prótons,
passa a ser possível a excitação seletiva, que nada mais é do que dividir-se a região de estudo,
através da aplicação de pulsos de RF direcionados (NOBREGA, 2006a).
Com a característica de diminuição ou aumento do campo, magnético os campos
gradientes possuem alterações lineares de intensidade ao longo de uma certa direção. Os
campos gradientes atuam partindo do isocentro magnético, aumentando sua intensidade
gradativamente em uma direção e diminuindo de forma gradativa sua intensidade em direção
oposta. No isocentro magnético, o campo sempre será equivalente à B0 (LUFKIN, 1999).
Ao se aplicar o campo gradiente, os prótons precessionam de acordo com a seguinte
equação:
ω = γ . (B0 + G)
Figura 11: Relação da potência do campo magnético e a freqüência de precessão.
Fonte: Nóbrega, 2006 a
29
A Ressonância é composta por três eixos físicos sendo eles Z (longitudinal), Y
(vertical) e X (horizontal). Para cada eixo existe uma bobina e esta, no momento em que se
está formando a imagem, gera um campo magnético necessário para a seleção do corte e
codificação espacial do sinal de Ressonância Magnética (NOBREGA, 2006a).
Dentro os tipos de gradientes, há um responsável pelo plano de corte, que é o gradiente
seletivo. O gradiente seletivo para imagens axiais é posicionado ao longo do eixo Z do
equipamento. Quando a opção for por imagens coronais o gradiente posiciona-se ao longo do
eixo Y, notando-se variações de freqüência de precessão na anatomia anterior e posterior do
paciente. Já nos cortes sagitais, o corte posiciona-se ao longo do eixo X e, então, ocorrem
variações de freqüência de precessão entre os lados direito e esquerdo do paciente. O
gradiente GZ codifica os prótons pela sua freqüência e, por isso, é o primeiro a entrar em ação
com a aplicação dos pulsos de RF. Ao longo desta direção, é que se é permitido o sinal de
Ressonância Magnética (LUFKIN, 1999).
Com a seleção do corte e plano, faz-se necessário ainda a codificação em duas
dimensões, pois haverá a reconstrução bidimensional (2D). Uma das codificações será feita
avaliando-se a fase dos prótons de Hidrogênio pelo gradiente codificador GY. Ocorre a
codificação por fase durante determinado período de tempo de um campo de gradiente, sendo
esta orientada pela direção do plano de corte (NOBREGA, 2006a).
O gradiente de fase GY codifica individualmente cada linha da imagem. Por este
motivo, imagens de alta resolução usando matrizes altas demoram mais tempo para serem
adquiridas, sendo, então, comum utilizar-se matrizes assimétricas (256 x 192, por exemplo).
O gradiente codificador de freqüência GX, por sua vez, também denominado gradiente de
leitura, é responsável pela codificação da imagem em outra dimensão pela freqüência de
precessão dos prótons. O sinal de ressonância magnética é interpretado por este gradiente no
momento em que ele está em ação, coincidindo com o eco da seqüência spin-eco. O gradiente
codificador de freqüências também é responsável pelo tamanho do FOV (field of view –
campo de visão) da região estudada. Desta forma, quanto maior a amplitude do gradiente,
menor o campo de visão (NOBREGA, 2006a).
Cada corte possui uma espessura que pode ser definida variando-se a banda de RF –
B1, pois quanto maior a banda de RF, maior a espessura do corte, e variando-se a amplitude
30
do gradiente, uma vez que quanto maior a amplitude do gradiente, menor a espessura do
corte.
Todas as informações obtidas no processo de formação da imagem são enviadas para
uma área denominada espaço K. Este armazena todos os dados finais relativos às matrizes
(linhas e colunas), que formam a imagem de ressonância magnética.
Figura 12: Processo completo de aquisição da imagem até preenchimento do espaço K
Fonte: Nóbrega, 2006a
31
Tais dados passam por um processo matemático, por uma transformação
bidimensional chamada Transformada de Fourier, e, assim, são convertidos para escala de
cinza. A qualidade da imagem está também relacionada pela forma como os dados são obtidos
e armazenados. Este espaço pode ser representado por gráfico, sendo que as linhas centrais da
matriz que formam este são compostas por informações codificadas pelos gradientes de baixa
amplitude. Já as linhas periféricas são compostas por informações codificadas por gradientes
de alta amplitude.
O preenchimento parcial dos dados é feito a partir das informações obtidas através de
sinais invertidos. Se for codificado ao menos um pólo (positivo/negativo) do gradiente,
aproximadamente 60% dos dados, o computador é capaz de calcular o restante das linhas
numa análise comparativa (NÓBREGA, 2006a).
Figura 13: Representação do espaço K Fonte: Nóbrega, 2006a
32
2.2.3 Espectroscopia Cerebral por Ressonância Magnética
A Ressonância Magnética e a Espectroscopia por Ressonância Magnética tem
praticamente o mesmo princípio físico, porém há também algumas diferenças entre elas. A
Ressonância Magnética mostra uma imagem visual, a Espectroscopia demonstra informações
químicas, metabólicas em forma de gráfico. Outra importante diferença para a física é que o
sinal da Ressonância Magnética é obtido através do sinal dos prótons de água que é obtido na
presença de um campo magnético e na Espectroscopia é dado através de metabólitos em
concentrações baixas sem a presença do campo magnético (STARK; BRADLEY JUNIOR,
1999).
A Espectroscopia cerebral por ressonância magnética tem a finalidade de avaliar a
concentração de marcadores neurológicos que estão no encéfalo. Ocorre, então, o
mapeamento desta concentração através da medida quantitativa dos Hidrogênios. Uma das
características necessárias para a realização da espectroscopia é que o aparelho tenha no
mínimo 1,5 T de potência. Os principais metabólitos estudados são o N-acetil aspartato
(NAA), a Creatinina (Cr), a Colina (Co) e o Mioinositol (MI). No caso de patologias como a
esclerose múltipla, Doença de Alzheimer, AIDS e tumores, a concentração de determinados
marcadores são alteradas. Seus resultados são representados por um gráfico, sendo estes
Figura 14: Aquisição parcial de dados Fonte: Nóbrega, 2006a
33
formado através de sinais emitidos pelos Hidrogênios, que estão ligados aos metabólitos pela
sua ocorrência em partes por milhão (ppm) (NÓBREGA, 2006a).
Os principais marcadores são distribuídos da forma relacionada abaixo:
� NAA: N-acetil aspartato (2,0 e 2.6 ppm) – marcador neuronal encontrado em maior
concentração na região do córtex cerebral, quando comparado com a substância
branca. Na curva espectroscópica, seu pico mais elevado está presente nos neurônios e
prolongamentos axonais e nos dendríticos, não sendo encontrado em células gliais.
� Cr: Creatinina (3,0 e 3,9 ppm) – serve como uma reserva de fosfatos de alta energia
para o sistema ADP – ATP, sendo considerado metabólito referência para a
quantificação de outros metabólitos do parênquima cerebral, pois seus níveis ficam
estáveis na presença de várias patologias. Tem como fatores que influem nos seus
níveis a idade e a doença da substância branca.
� Co: Colina (3,2 ppm) – no gráfico espectroscópico seu pico representa o total de
colinas móveis como a acetilcolina, colina livre, fosfocolina e glicerofosforilcolina. É
um marcador da quebra e reparação das membranas celulares. Quando o nível de
colina aumenta, ocorre o aumento da síntese de membranas ou o aumento do número
de células, que pode caracterizar tumores.
� MI: Mioinositol (3,6 ppm) – é encontrado em células gliais, tendo função de osmólito.
Serve também como um agente desintoxicante no cérebro e no fígado. O aumento do
seu pico está relacionado com a disfunção de membranas, anormalidades do
citoesqueleto. Contudo, algumas anormalidades clínicas também podem elevar seu
pico como a diabetes mellitus, insuficiência renal crônica, encéfalopatia hepática e
intoxicação por monóxido de carbono (SOUZA, 2005).
34
� Glutamina: (2,1 a 2,5 ppm) – reserva energética.
� Lactato: (1,3 ppm) – atividade metabólica (NÓBREGA, 2006a).
Figura 15:Curva metabólica de espectroscopia de um indivíduo normal.
Fonte: Souza, 2005
35
A análise é feita através da leitura dos sinais emitidos pelo vóxel, que é utilizado em
um volume de 2 cm x 2 cm. O vóxel tem que ser posicionado na área de interesse. Geralmente
este é posicionado na região occipital, para se obter sinal da substância cinzenta do córtex
cerebral, ou na região parietal, para se obter sinal da substância branca.
Figura 16: Paciente com Doença de Alzheimer inicial. Fonte: MRI Clin. N. Am. 2003; 11, 415-429
36
É necessário ter cuidado com o posicionamento do vóxel para não incluir na imagem
tecidos ósseos, sangue, líquor, pois estes interferem no campo magnético local, distorcendo os
espectros gerados. Antes de ser realizada a Espectroscopia, deve ser feita a calibração do
campo magnético e também dos recursos de supressão do sinal dos Hidrogênios que estão
ligados à água e à gordura.
As técnicas mais utilizadas em Espectroscopia são a PRESS (point resolved
spectroscopy) e a STEAM (stimulated echo aquisition method). Na primeira, são utilizados
ecos curtos de 30 ms. Já na PRESS, são longos de 140/280 ms. Hoje em dia, a Espectroscopia
já está utilizando estudo de múltiplos vóxeis, para a realização de estudos mais abrangentes,
tendo, então, melhores resultados.
Na seqüência STEAM, são obtidos 3 pulsos seletivos de 90º na presença de um
gradiente ortogonal utilizado para excitar um corte.
Figura 17: Posicionamento do Voxel Fonte: Nóbrega, 2006 a
Figura 18: Gráfico final gerado através da imagem ao lado.
Fonte: Nóbrega, 2006 a
37
Na seqüência Press, é obtida uma seqüência de pulsos de 90º, 180º, 180º, também na
presença de um gradiente ortogonal. Ao contrário da seqüência STEAM a seqüência PRESS
mantém o sinal total, porém a PRESS não pode ser realizada com TE curtos, por isso não é
indicada para a leitura de metabólitos com sinais com decaimento rápido. Hoje a maioria das
Espectroscopias realizadas, utiliza-se a técnica STEAM, porém quando o TE é curto usa-se a
PRESS (STARK; BRADLEY JUNIOR, 1999).
2.3 Aplicação da Espectroscopia de prótons por Ressonância Magnética no diagnóstico da
Doença de Alzheimer
Engelhardt et al (2001) realizaram um estudo que visava obter dados do hipocampo do
idoso normal e do idoso com a doença de Alzheimer (DA), através da espectroscopia de
prótons por ressonância magnética. Foram analisados no total 60 indivíduos, sendo que 20
eram normais e 40 possuíam a doença de Alzheimer. O estudo foi realizado com um aparelho
Signa Horizon LX – GE, 1,5 T, através do estudo de vóxel único de 2 x 2x 2 cm, TR de 1500
m/s, TE de 50 m/s, sendo utilizada a técnica PRESS. Os metabólitos analisados foram: NAA,
Co, Cr, MI. Os dados obtidos referem-se à comparação do grupo normal com o grupo DA,
levando-se em consideração as relações de NAA, Co e MI com Cr como referência, além da
relação MI/NAA. O estudo demonstrou redução do NAA, aumento do MI e da relação
MI/NAA e variação nos resultados da Co. Contudo, na comparação dos dois grupos,
constatou-se que os resultados mais significativos foram para NAA, MI e a relação MI/NAA.
Os resultados demonstraram que a espectroscopia tem sensibilidade, especificidade e valor
preditivo positivo satisfatórios. Os autores concluíram que através dos resultados obtidos a
espectroscopia pode ser de grande importância para a detecção de alterações patológicas na
região do hipocampo de pacientes com doença de Alzheimer.
Azevedo Junior (2005) relatou que o avanço dos exames de neuroimagem estão
ajudando muito no diagnóstico de doenças degenerativas, sendo a Ressonância Magnética a
técnica que tem melhor resolução espacial para avaliação cerebral, tendo a Espectroscopia
38
como método mais recente, avaliando alterações metabólicas. O objetivo deste trabalho foi
descrever achados da Espectroscopia em indivíduos normais, com Doença de Alzheimer e
com Comprometimento Cognitivo sem Demência (CIND) a partir de uma amostra de 251
casos da comunidade da cidade de São Paulo, correlacionando estes achados com resultados
de testes neuropsicológicos e analisar os dados da Espectroscopia quanto à sua sensibilidade e
especificidade diagnóstica. Os exames foram realizados em um aparelho da marca GE –
Sigma Horizon LX de 1,5 Tesla, com protocolo que incluíam cortes axiais ponderados em T1
com a técnica spin – eco e Flair. Primeiro foi feita uma seqüência utilizando localizador em 3
planos com 25 segundos cada, esta foi a base para a seqüências seguintes, logo após foi
realizada a programação para a Espectroscopia com um localizador 128 “Yes Brain” axial
com tempo de 8 segundos. A seqüência inicial para Espectroscopia foi a espectro axial com
aplicativo “Próton Brain Examination” (PROBE) com a seqüência PRESS com duração de 1
minuto e 52 segundos, TE de 35 ms, TR de 2000 ms, FOV de 24 mm2 e voxel único de 2x2x2
cm na região temporal direita sobre o hipocampo onde foi colocado o ROI, evitando
aproximar dos ossos temporais e do corno temporal do ventrículo lateral. A seguir a próxima
seqüência foi a espectro axial com o mesmo aplicativo, porém agora com a seqüência
STEAM utilizando 5 minutos e 4 segundos, com TE de 30 ms e TR de 2000 ms, com FOV de
24 mm2 e voxel único de 2x2x2 cm, o ROI foi posicionado em 2 regiões: parietal posterior
esquerda e na região occipital medial o tempo total de exame foi de 50 minutos.Conclui-se
que a espectroscopia é um método com grande valor na neurociência, comparações entre
indivíduos com Doença de Alzheimer e indivíduos normais mostrou a ocorrência de
diminuição do NAA e aumento do Mi em indivíduos com demência em geral na região
parietal sendo que estes achados foram classificados como 85,7% da amostra. A Cho
demonstrou resultados variáveis de acordo com a região analisada, porém tendo tendência a
estar aumentada em indivíduos com Doença de Alzheimer e no grupo CIND.A correlação
entre os testes cognitivos e a Espectroscopia confirmou a hipótese que as alterações
metabólicas já estão presentes nas primeiras alterações de testes cognitivos.
Lee (2005) descreveu os achados da espectroscopia em pacientes com DA,
comparando-os com o grupo controle, além de comparar também a associação entre os
metabólitos NAA/Cr, MI/Cr e MI/NAA em pacientes dos grupos acima mencionados. Tal
estudo foi realizado com 25 pacientes do ambulatório de neurologia de um hospital de São
Paulo, com idades variando entre 56 e 87 anos, e que apresentavam algum sintoma de
demência. Para o grupo controle, foram selecionados 15 voluntários que não tinham queixas
39
de déficits cognitivos. Todos foram submetidos à espectroscopia de prótons por ressonância
magnética em um aparelho de 1,5 T da marca GE – Horizon LX 83 (general eletric sistemas
médicos, Milwaukee,WI, EUA), com gradiente de 33 mT/m, em bobina de quadratura para
crânio. A duração média dos exames foi de aproximadamente 60 minutos, seguindo o
protocolo constituído pelas seqüências spin eco, no plano sagital ponderado em T1, fast spin
eco ponderada em T2 no plano axial e ponderada em FLAIR (fluid attenuated inversion
recovery) no plano axial. As seqüências de espectroscopia foram realizadas pela técnica
PRESS com TR=1500 m/s, TE= 35 m/s, 8 NEX, no cíngulo posterior e nos dois hipocampos,
respectivamente, tendo duração de três minutos no cíngulo e três minutos e quarenta e oito
segundos para cada hipocampo. Foi utilizado voxel único com dimensões de 2 x2 x 2 cm no
cíngulo posterior, enquanto para os hipocampos foi de 1 cm com largura e comprimento
variando de 1,5 x 4,0 cm. Os resultados não mostraram diferença significativa em relação à
idade dos grupos. As espectroscopias foram comparadas em relação aos metabólitos NAA/Cr,
MI/Cr e MI/NAA obtidos no cíngulo posterior, hipocampo direito e esquerdo dos pacientes
do grupo DA, em relação aos controles. Dos 29 pacientes do grupo DA, 23 tinham DA leve e
6 DA moderada. Na região do cíngulo posterior, encontrou-se uma diferença significativa
entre os grupos em relação aos metabólitos NAA/Cr e também do MI/NAA, ao passo que a
relação MI/Cr não apresentou alterações entre os grupos. Na análise do hipocampo, a
diferença ficou entre as relações MI/Cr e MI/NAA, sendo que a relação NAA/Cr não
apresentou diferença. O autor concluiu que através da espectroscopia é possível saber se
ocorre uma redução da relação do NAA/Cr e um aumento das relações do MI/Cr e do
MI/NAA em pacientes com DA na região do cíngulo posterior e dos hipocampos, se
comparados com o grupo controle. Observou também que as relações entre NAA/Cr no
cíngulo e nos hipocampos e MI/Cr nos hipocampos diferenciaram melhor os pacientes do
grupo controle.
40
Figura 20: Voxel posicionado na região do cíngulo, mostrado no plano axial e coronal. Fonte: Lee, 2005
Figura 19: Voxel posicionado na região do cíngulo posterior.
Fonte: Lee, 2005
41
Figura 21: Voxel posicionado na região do hipocampo Fonte: Lee, 2005
Figura 22: Voxel posicionado na região do hipocampo, no plano coronal Fonte: Lee, 2005
42
Souza (2005) realizou um estudo como objetivo de testar a hipótese de que os níveis
de ADL/IADL (Atividades da Vida Diária/ Atividades Instrumentais da Vida Diária) são
independentes se relacionados às alterações químicas do tecido cerebral. Foram avaliados 33
pacientes com provável diagnóstico da Doença de Alzheimer (grupo DA) e 10 com
comprometimento cognitivo amnéstico (grupo CCA) de dois hospitais federais públicos de
neurologia e psiquiatria. O grupo controle (grupo CN) foi formado por 68 voluntários não
remunerados. Os pacientes foram avaliados, inicialmente, por um neuropsiquiatra, seguido de
testes neuropsicológicos. Também foi realizada as espectroscopias por ressonância magnética.
Estas foram interpretadas por dois neurorradiologistas, que desconheciam os casos durante a
análise. O aparelho de ressonância utilizado tinha 1,5 T (Gyroscan Intera, Power Trak 6000,
Philips Medical Systems, Best, Holanda) com um gradiente de 25 mTm, utilizando a bobina
de crânio, tendo seqüências spin-eco ponderadas em T1, com TR de 360 ms, TE de 12 ms e
NEX de 1, turbo spin-eco ponderada em T2 no plano coronal com TR/TE/NEX de 4800 ms/
120 ms/ 2, respectivamente, e seqüência de inversão de recuperação (FLAIR) no plano axial
com TR/TE/Tempo de Inversão/NEX de 10000 ms/ 150 ms/ 2500 ms/ 2, para guiar o vóxel,
que foi posicionado na face posterior do esplênio do corpo caloso e a margem superior do
sulco parieto-occipital, incluindo o giro do cíngulo posterior e parte do córtex parietal
póstero-mesial (fig. ). As medidas do voxel foram de 20 x 20 x 20 mm ou 25 x 25x 25 mm, de
acordo com a anatomia do paciente. A Espectroscopia utilizou a técnica PRESS, suprimindo a
Figura 23: Voxel posicionado na região do hipocampo, no plano sagital
Fonte: Lee, 2005
43
água com o método de excitação de 90º, tendo TR/TE/NEX de 1200 ou 1500 ms/ 31ms/ 128.
A calibração dos gradientes e da supressão da água durou de 4 a 7 minutos. Após esses
procedimentos, cada aquisição espectroscópica durou 2 minutos e 57 segundos (TR 1200 ms)
ou 3 minutos e 42 segundos (TR 1500 ms). Uma das primeiras considerações a ser observada
foi que, embora a mulher tenha mais propensão à doença de Alzheimer do que os homens, os
resultados dessa pesquisa não demonstraram uma diferença significante, que confirmasse com
precisão tal informação. Uma diferença que foi significativa na comparação dos grupos foi a
idade, tendo mais importância na comparação dos grupos CN x DA, já não sendo tão
significativa ao observar os grupos CCA x DA e CN x CCA. Através de exames realizados,
determinou-se em indivíduos do grupo DA uma demência leve. A espectroscopia determinou
apenas razões metabólicas entre NAA/Cr e MI/NAA, nas quais o nível de NAA foi maior no
grupo CN, intermediário no CCA e menor no grupo DA. Já na razão MI/NAA, não foi capaz
de diferenciar significativamente os grupos CN x CCA, pois talvez o grau de
comprometimento funcional ou histopatológico do córtex parietal seja mínimo ou até mesmo
ausente. Nos grupos CCA/DA, segue-se o mesmo raciocínio, tendo comprometimento
discreto nas áreas isocorticais. A razão Co/Cr não apresentou alterações consideráveis, assim
como a razão MI/Cr, o que contrariou as expectativas da autora, já que em outros trabalhos
foram encontrados níveis elevados da razão citada em pacientes com DA. Tais resultados
demonstram que a espectroscopia aumenta a especificidade diagnóstica e a capacidade de
detecção de indivíduos com CCA e DA.
Figura 24: Posicionamento do Vóxel, incluindo o giro cíngulo posterior, parte do córtex parietal póstero-mesial, utilizando o esplênio do corpo caloso e o sulco parieto-occipital
como pontos de referência. Fonte: Souza, 2005
44
3 CONCLUSÃO
Este estudo teve por finalidade divulgar a capacidade da espectroscopia em relação a
um diagnóstico preciso de DA, devido aos seus altos níveis de sensibilidade e especificidade,
pois permite a distinção entre tecidos normais e anormais. O principal objetivo do referido
exame é medir a concentração de marcadores neurológicos, que estão distribuídos no
encéfalo, obtendo, assim, o mapeamento desta concentração. É uma ferramenta útil para
detectar alteraçöes patológicas de pacientes com DA, permitindo um diagnóstico mais preciso
e precoce da doença.
Embora a espectroscopia tenha sido descoberta na década de 60, continua sendo, até
hoje, um método “recente” na medicina. Contudo, a aplicabilidade desta metodologia tem
contribuído cada vez mais no diagnóstico e na qualidade de vida de indivíduos com a DA e
demências similares, pois, uma vez sendo diagnosticadas precocemente, são solucionados
grandes dilemas não detectados por outras técnicas antes já utilizadas. Pesquisas em relação à
espectroscopia por ressonância magnética vêm abrindo novas vias na investigação da
neurobiologia dos transtornos mentais, ampliando, assim, os desenvolvimentos de técnicas de
detecção precoce, além de novos tratamentos experimentais.
45
REFERÊNCIAS
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46
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