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INSTITUTO BRASILEIRO DE MEDICINA E REABILITAÇÃO – IBMR
INGRID ELIANA FERREIRA BELLUCCI FONSECA
ESTUDO DA MALÁRIA COM RELAÇÃO AOS ASPECTOS
DE CLÍNICA, DIAGNÓSTICOS E TRATAMENTOS.
Rio de Janeiro
2017
INGRID ELIANA FERREIRA BELLUCCI FONSECA
ESTUDO DA MALÁRIA COM RELAÇÃO AOS ASPECTOS
DE CLÍNICA, DIAGNÓSTICOS E TRATAMENTOS.
Trabalho de conclusão de curso
apresentado ao IBMR, como
requisito parcial para obtenção de
grau de bacharel em Biomedicina.
Instituto Brasileiro de Medicina e Reabilitação – IBMR
Orientador: Prefº. PhD. Sérgio Henrique Seabra
Rio de Janeiro
2017
F676e
Fonseca, Ingrid Eliana Ferreira Bellucci.
Estudo da malária com relação aos aspectos de clínica diagnósticos e
tratamentos. [manuscrito] / Ingrid Eliana Ferreira Bellucci Fonseca. Rio de
Janeiro. –2017.
65 f.
Monografia (graduação) – Centro Universitário Hermínio da Silveira, curso
de Biomedicina, Rio de Janeiro, 2017.
Orientador: Sérgio Henrique Seabra.
1. Malária. 2. Artemisina. 3. PfEMP1 (proteína 1 de membrana de eritrócitos
de P. falciparum). I. Seabra, Sérgio Henrique. (Orient.). II. Centro Universitário
Hermínio da Silveira. III. Título.
CDD: 610
INGRID ELIANA FERREIRA BELLUCCI FONSECA
ESTUDO DA MALÁRIA COM RELAÇÃO AOS ASPECTOS
DE CLÍNICA, DIAGNÓSTICOS E TRATAMENTOS.
Trabalho de conclusão de curso
apresentado ao IBMR, como
requisito parcial para obtenção de
grau de bacharel em Biomedicina.
Aprovada em 14 de novembro de 2017.
BANCA EXAMINADORA
________________________________________________
Prof.º Dr.º Anderson Jack Franzen
IBMR - Laureate International Universities
_________________________________________________
Prof.ª. Dr.ª Gisela Maria Vieira Rodrigues Carvalho
IBMR - Laureate International Universities
À minha mãe e ao
meu pai, com todo
meu amor, dedico
todo este trabalho.
AGRADECIMENTOS
A Deus pela minha existência e por me permitir chegar até aqui.
A minha mãe Iemanjá e a todos os orixás por serem fonte toda minha coragem e força.
A todos os meus guias por me sustentarem em todos os momentos.
A minha mãe, Grace Ferreira, por ter devotado sua vida a mim.
Ao meu pai, Heriberto Bellucci, por me mostrar que o caminho do estudo é o que deve
nos mover e que me levou a um novo mundo.
Ao meu pai (babalaorixá), Marcos Mello, por me dar o maior presente da vida, por
sempre incentivar meus estudos, e, principalmente, por compreender minhas ausências.
Aos meus tios, Lilia Bellucci e Cleber Teixeira, por todo apoio prestado.
A minha madrinha, Rosangela Pereira, por me dar abrigo em sua casa, permitindo que
eu continuasse a estudar, além de muito amor sempre.
Ao meu marido, Carlos Leal, por sempre estar ao meu lado, sendo um dos meus maiores
incentivadores.
Ao meu enteado, Hugo Leal, que alegra os meus dias, mais fácil a execução de qualquer
trabalho.
Aos meus sogros, Vilma Leal e Carlos Alberto Leal, por todo carinho devotado a mim,
pela forma acolhedora do dia a dia que me proporcionam, pelo amor.
As minhas amigas, Camila Rocha, Carmelita Lira, Nathalie Fonseca e Janaína
Guimarães que me ajudaram muito ao longo da caminhada acadêmica e torcem muito por mim.
As minhas amigas Cândida Luiza e Raquel Gorrera, pelo companheirismo e parceria.
A minha amiga, Neide Rocha, por todo o apoio em todos os momentos difíceis da minha
graduação.
A minha amiga, Cristina Sequeira Lopes Teixeira, que me ouviu, foi minha companheira
e me ajudou muito em momentos muito difíceis.
A minha amiga, Loin Mana Prado, pelo companheirismo, amor e por tudo que faz por
mim sempre.
Ao meu orientador, Sérgio Henrique Seabra, que dedicou seu tempo e atenção a mim,
com toda paciência e compreensão, dividindo seu imenso conhecimento comigo, sendo
fundamental para execução deste trabalho.
À banca examinadora pela atenção, disponibilidade e divisão de conhecimento.
RESUMO
A malária é a doença infecciosa com o maior impacto mundial, transmitida pelos parasitos do
gênero Plasmodium, onde a mais grave patologia é transmitida pela espécie P.falciparaum,
mais comumente através da picada do mosquito Anopholes. Logo após a descoberta do parasito
Plasmodium no final de 1800 como um patógeno intracelular de eritrócitos que causa malária,
tornou-se claro que o parasito induz mudanças severas dentro da célula hospedeira. O objetivo
deste trabalho foi realizar um levantamento bibliográfico mecanismos de interação de
Plasmodium falciparaum, causador de malária humana com células hospedeiras, relacionando
à quimioterapia e clínica da doença. Foi realizado um levantamento bibliográfico a respeito do
tema do ano de 1986 até 2017, através das seguintes ferramentas: Site Oficial da PubMed,
Scielo, Google acadêmico, OMS, Ministério da Saúde e CDC, além dos livros citados na
bibliografia, utilizando as palavras-chave. A doença tem um histórico de alta resistência
quimioterápica, até mesmo para os tratamentos mais eficazes, o que levou as pesquisas em
chamadas terapias de combinação, que são o principal alvo de estudos atuais, gerando avanços
promissores. Associado a isso não há vacinas disponíveis para o tratamento da patologia
malárica, devido à grande complexidade e variabilidade genética do parasito. Neste cenário
estudos apontam para a necessidade de conhecer mais sobre a biologia do parasito e sobre a
interação de células parasitárias e hospedeiras como ferramenta importante para
desenvolvimento de novos tratamentos e uma possível vacina. A malária ainda é um dos
maiores problemas de saúde mundial e muitos esforços devem ser voltados para sua cura e
erradicação. Em relação à quimioterapia, ressalto a importância de novos estudos de outros
fármacos para serem utilizados no tratamento da malária junto com a artemisina e também a
busca de novas substância que possam ser utilizadas em combinação, visto o sucesso das
terapias de combinação, para obtermos novas perspectivas e avanços. Em relação aos
mecanismos de interação, grande destaque se tem nos estudos para as PfEMP1, sugiro que mais
estudos devem ser feitos para esclarecer os mecanismos moleculares e elucidar o papel das
PfEMP1 na malária, como advento de uma quimioterapia inovadora e de sucesso.
Palavras-chave: malária, Plasmodium, artemisina e PfEMP1(proteína 1 de membrana de
eritrócitos de P. falciparum)
ABSTRACT
Malaria is the infectious disease with the greatest global impact, transmitted by parasites of the
genus Plasmodium, where the most severe pathology is transmitted by the species
P.falciparaum, most commonly through the bite of the mosquito Anopholes. Soon after the
discovery of the parasite Plasmodium in the late 1800s as an intracellular pathogen of
erythrocytes causing malaria, it became clear that the parasite induces severe changes within
the host cell. The objective of this work was to perform a bibliographic survey of the interaction
mechanisms of Plasmodium falciparaum, which causes human malaria with host cells, relating
to chemotherapy and clinical disease. A bibliographic survey was carried out regarding the
theme of thA Bar 1986 to 2017, through the following tools: Official Site of PubMed, Scielo,
Google academic, WHO, Ministry of Health and CDC, in addition to the books cited in the
bibliography, key. The disease has a history of high chemotherapeutic resistance, even for the
most effective treatments, which led the research into so-called combination therapies, which
are the main target of current studies, generating promising breakthroughs. Associated with this
there are no vaccines available for the treatment of malaria, due to the great complexity and
genetic variability of the parasite. In this scenario, studies point to the need to know more about
the biology of the parasite and about the interaction of parasite and host cells as an important
tool for the development of new treatments and a possible vaccine. Malaria is still one of the
biggest health problems in the world and many efforts must be directed towards its cure and
eradication. In relation to chemotherapy, I emphasize the importance of new studies of other
drugs to be used in thde eistment of malaria along with artemisinin and also the search for new
substances that can be used in combination, since the success of combination therapies, to
obtain new perspectives and advances. Regarding the meOut.sms of interaction, a great
highlight of the studies for PfEMP1, I suggest that more studies should be done to clarify the
molecular mechanisms and elucidate the role of PfEMP1 in malaria, as the advent of innovative
and successful chemotherapy.
Keywords: malaria, Plasmodium, artemisin and PfEMP1 (malarial protein Plasmodium
falciparum erythrocyte membrane protein 1).
LISTA DE SIGLAS
AG – anemia grave.
AGM – anemia grave da malária.
AML – acidose metabólica lática.
AQ – amodiaquina.
AL – artemeter-lumefantrina.
ART – artemisinina.
AS – artesunato.
ATM - antimaláricos.
CID – coagulação intravascular disseminada.
CLH – célula hospedeira.
CQ – cloroquina.
CPPCV – canal putativo de condução de proteína vacuolar.
DBL – Duffy binding-like região de interdomínio rica em cisteína.
DHP – Disfunção hepática.
DP – Disfunção pulmonar.
EI – eritrócitos infectados.
ER – eritrócitos.
GV - genes var.
HPG – hipoglicemia
ICAM-1 – Intercellular Adhesion Molecule 1; molécula de adesão intercelular 1.
IR – insuficiência renal
MC – Malária cerebral.
MC – Fissuras de Maurer
MQ – mefloquina.
MPP – membrana plasmática do parasito.
MFG – malária falciparaum grave.
MG – malária grave.
ML – malária.
OMS – Organização Mundial de Saúde.
PEXEL – Plasmodium export element; elemento de exportação de Plasmodium.
PfEMP1 - malarial protein Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1; proteína
1 de membrana de eritrócitos de P. falciparum.
PR – parasitos.
QN – Quinina.
REPC – receptor de proteína C endotelial.
SBP1 – skeleton binding protein 1; proteína de ligação a esqueleto 1.
SNC – sistema nervoso central.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Plasmodium falciparaum ........................................................................................................ 16
Figura 2 – Plasmodium vivax ................................................................................................................ 17
Figura 3 – O ciclo do Plasmodium ....................................................................................................... 20
Figura 4 – Impacto da malária ............................................................................................................... 21
Figura 5 – Distribuição da malária. Mapa do estado do Rio de Janeiro. ............................................... 22
Figura 6 – PEXEL. Modelo esquemático .............................................................................................. 31
Figura 7 - Perfil de Proteínas de Membrana Expressas em Células Infectadas pelo P. Falciparum ...... 32
Figura 8- Proteínas envolvidas na interação parasito-hospedeiro .......................................................... 34
Figura 9 Sintomas e moléculas. ............................................................................................................. 37
Figura 10 – Artemisia annua ................................................................................................................. 39
Figura 11 – Quinina .............................................................................................................................. 40
Figura 12 – Cloroquina ......................................................................................................................... 41
Figura 13 – Fórmula estrutura molecular da artemisina. ....................................................................... 42
Figura 14- Estrutura da artemisinina e de alguns de seus derivados ..................................................... 44
Figura 15- Tu Youyou recebe Prêmio Nobel de Medicina/Fisiologia 2015. ........................................ 46
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 12
2. OBJETIVOS ..................................................................................................................................... 13
2.1 OBJETIVO GERAL ................................................................................................................... 13
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ........................................................................................................ 13
3. METODOLOGIA .............................................................................................................................. 14
4. DESENVOLVIMENTO ...................................................................................................................... 15
4.1 PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DO PLASMODIUM E DA MALÁRIA ........................................ 15
4.1.1 Morfologia do Parasito ................................................................................................. 15
4.1.2 Ciclo de Vida do Parasito .............................................................................................. 19
4.1.3 Epidemiologia ............................................................................................................... 20
4.1.4 Clínica ............................................................................................................................ 23
4.1.5 Diagnóstico ................................................................................................................... 29
4.2 INTERAÇÕES DE PLASMODIUM FALCIPARAUM COM CÉLULAS HOSPEDEIRAS ................. 30
4.2.1 Fisiopatologia da interação parasito-hospedeiro ........................................................ 30
4.2.2 A interação e a clínica ................................................................................................... 34
4.3 ABORDAGENS QUIMIOTERÁPICAS ........................................................................................ 38
4.3.1 Histórico da quimioterapia da malária ........................................................................ 38
4.3.2 Principais antimaláricos ............................................................................................... 40
4.3.3 Resistência e terapias combinadas .............................................................................. 44
4.3.4 Artemisina: destaque do Prêmio Nobel de Medicina de 2015 ................................... 46
5. CONCLUSÕES ................................................................................................................................. 48
REFERÊNCIAS ......................................................................................................................................... 50
12
1. INTRODUÇÃO
O reino protista possui inúmeras espécies de grande importância médica, principalmente
para os países pobres e em desenvolvimento (REY, 1992). Os protozoários do gênero
Plasmodium spp. são os parasitos (PRs) causadores da malária (ML), doença transmitida pelos
mosquitos do gênero Anopheles (BILKER et al, 1998).
A ML é uma das doenças infecciosas mais significativas de pessoas em países de baixa
renda, com cerca de 212 milhões de casos em 2015 causando cerca de meio milhão de mortes
(WHO, 2016).
O Brasil é o país com a maior concentração de casos na América, estimando-se a
ocorrência de mais de 300 mil por ano (OLIVEIRA-FERREIRA et al, 2010). É uma doença de
notificação obrigatória, também conhecida como: paludismo, febre terçã, febre quartã,
tremedeira, batedeira ou, simplesmente, febre (GOMES et al, 2011).
Existem cinco espécies de PRs Plasmodium que infectam humanos: Plasmodium
falciparaum, P. vivax, P. ovale, P.malariae e P. knowlesi (OOIJ & SHERLING, 2016).
O tratamento da ML é complexo, longo e muitas vezes ineficaz devido à reinfecção
do paciente, o que se dá muito comumente em regiões endêmicas. Isto acontece porque muitas
das estratégias sabidamente eficazes para o combate a esta doença são pouco acessíveis nos
países endêmicos, como a educação da população de risco, a quimioterapia eficiente, o controle
do vetor. (SOARES & RODRIGUES, 1998).
Logo após a descoberta do Plasmodium no final de 1800 como um patógeno intracelular
de eritrócitos (ER) que causa ML (LAVERAN, 1880 APUD OOIJ & SHERLING, 2016),
tornou-se claro que o parasito induz mudanças severas dentro da célula hospedeira (CLH)
(OOIJ & SHERLING, 2016).
O Plasmodium spp. interage durante seu ciclo biológico com dois tipos celulares
importantes, nas células hepáticas humanas (nas formas de esporozoítos e merozoítos), e nos
eritrócitos (as formas trofozoítos, esquizontes e merozoítos) (BILKER et al, 1998).
O objetivo desse trabalho é realizar um levantamento bibliográfico sobre os mecanismos
de interação de Plasmodium falciparaum, causadores de ML humana com CLHs, relacionando
à quimioterapia e clínica da doença.
13
2. OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Descrever a importância dos mecanismos de interação do Plasmodiun falciparaum com
células hospedeiras e a quimioterapia atual e clínica da malária
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Dissertar sobre as principais características do Plasmodium e da malária;
- Avaliar o impacto das diferentes interações de Plasmodium falciparaum com células
hospedeiras;
- Abordar as Principais quimioterapias para o tratamento da malária;
14
3. METODOLOGIA
Foi realizado um levantamento bibliográfico a respeito do tema do ano de 1983 até
2017, através das seguintes bancos de dados: Site Oficial da PubMed, Scielo, Google
acadêmico, OMS, Ministério da Saúde e CDC. Foram utilizados dois livros também: REY,
1992 e NEVES, 2008.
As palavras e frases utilizadas para busca foram: epidemiology of malaria, ciclo de
vida da malária, life cycle of Plasmodium,, malaria clinic, Plasmodium spp, severe malaria,
morphology of Plasmodium, non-severe malaria, cerebral malaria, severe anemia, symptoms
of severe malaria, renal insufficiency, pulmonary dysfunction, hypotension, schock, malária
álgida, disseminated intravascular coagulation, hypoglycemia, metabolic acidosis, hepatic
dysfunction, Plasmodium falciparaum, diagnosis of malaria, malaria treatment, history of
malaria chemotherapy, quinine, folate antagonists, artemisin, resistance, Nobel Prize,
morphology of interaction, host cells, PfEMP1, electron microscopy of plasmodium, clínica da
mlaária, histórico da quimioterapia da malária.
15
4. DESENVOLVIMENTO
4.1 PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DO PLASMODIUM E DA MALÁRIA
4.1.1 Morfologia do Parasito
A ML é uma patologia infecciosa causada por PRs protozoários que pertencem ao filo
Apicomplexa, família Plasmodiidae, gênero Plasmodium e mais de 100 espécies (REY,1992;
BANNISTER et al, 2000).
A morfologia do Plasmodium varia de acordo com a espécie e fase do ciclo biológico
do PR (Figura 1 e 2). Existem diferentes formas, são elas: esporozoíto, esquizonte pré-
eritrocítico, trofozoíto jovem, trofozoíto maduro ou amebóide, esquizonte, rosácea ou merócito,
merozoíto, macrogametócito, microgametócito, ovo ou zigoto, oocineto e oocisto (REY,1992;
BANNISTER et al, 2000). Falarei sobre as características das formas mais importantes da
infecção no organismo humano.
16
Figura 1 Plasmodium falciparaum. A, b e c, trofozoítas jovens, encontrados habitualmente nos exames de sangue.
Em b dois parasitos ocupam a mesma hemácia, em c veem-se duas massas de cromatina, coradas fortemente em
vermelho. Em d, c e f, trofozoítas em crescimento, que se desenvolvem geralmente nos capilares das vísceras, em
e a hemácia está multiparasitada e, em f a hemácia mostra pontos mais corados que são as granulações de Mauer.
Em g, esquizonte, h, fim da esquizogonia, com formação dos merozoítas. Desenvolvimento sexuado feminino em
i macrogametócito jovem e j, macrogametócito maduro. Desenvolvimento masculino, k com microgametócito
jovem e l com microgametócito maduro. Fonte: Rey (1992).
17
Figura 2 – Plasmodium vivax. Em a, trofozoítos jovens indistinguíveis, b e c, hemácias dilatadas e descoradas. Em
d, P. vixax emitindo pseudópodes, que lhes fazem expressar formas bizarras. Em e, citoplasma acumulando
pigmento e aumentando de volume, em f, início da esquizogonia. Em g, um esquizonte com muitos núcleos, em h
um rosácea, em i, um gametócito jovem. Em j, um macrogametócito jovem, em k um macrogametócito maduro,
com núcleo central e cromatina frouxa, e, em l, um macrogametócito com núcleo compacto e marginal. Fonte:
REY, 1992.
18
Esporozoíto é a forma com maior potencial infeccioso para humanos, está nas
glândulas salivares do vetor que as transfere para o homem. Suas características são: núcleo
central e extremidades afiladas apresentando na extremidade anterior o complexo apical
(REY,1992; BANNISTER et al, 2000)
A forma presente nos hepatócitos após reprodução assexuada tissular é o esquizonte
pré-eritrocítico (REY,1992; BANNISTER et al, 2000).
Nas hemácias, encontramos o trofozoíto jovem, com aspecto de anel, sendo o aro
formado pelo citoplasma e a pedra representada pelo núcleo do parasito (REY,1992;
BANNISTER et al, 2000).
Trofozoíto maduro ou ameboide, é uma forma presente dentro de hemácias, na qual o
citoplasma se apresenta irregular e vacuolizado e o núcleo ainda está se dividindo (REY,1992;
BANNISTER et al, 2000).
Outra forma encontrada dentro das hemácias é o esquizonte, sendo seu citoplasma
irregular e vacuolizado, mas o núcleo já está dividido em alguns fragmentos (REY,1992;
BANNISTER et al, 2000).
Merozoíto é ovalado, tem um núcleo, pequena porção de citoplasma, apresentando em
determinado ponto uma estrutura denominada “conóide de penetração”. Pode ser originado de
duas formas: esquizogonia tissular ou da esquizogonia sanguínea, desta forma, no início,
estando no hepatócito (compondo o esquizonte pré-eritrocítico) ou na hemácia (compondo o
merócito). Com isso sabemos que qualquer que seja sua origem, estas formas são células
preparadas para penetrar hemácias (REY,1992; BANNISTER et al, 2000).
As formas evolutivas extracelulares invadem as CLHs, como esporozoítos e
merozoítos. Elas possuem um complexo apical formado por organelas conhecidas como
roptrias e micronemas, envolvidas no processo de interiorização celular. Estas formas do
Plasmodium apresentam membrana externa simples, e uma membrana interna dupla, fenestrada
e incompleta, principalmente na extremidade anterior, onde se localiza o complexo apical. O
complexo apical está ausente nas formas intracelulares que são os trofozoítos, esquizontes e
gametócitos (NEVES, 2005).
19
4.1.2 Ciclo de Vida do Parasito
Quando pica o homem, a fêmea do gênero Anopheles inocula, na corrente sanguínea,
através da saliva, os esporozoítas. Alguns destes são destruídos por células do sistema imune,
enquanto outros migram para os hepatócitos, penetrando-os (CERAMI et al, 1992), onde se
multiplicam por um processo de divisão múltipla - esquizogonia -, dando origem aos
esquizontes hepáticos (SIQUEIRA-BATISTA et al, 1999). Após um período que varia de 5 a
16 dias, de acordo com a espécie, cada esquizonte dará origem a milhares de merozoítas, que
vão então para os capilares intra-hepáticos e ganham as células eritrocitárias (GALINSKI et al,
1992). Nelas, os merozoítos transformar-se-ão em trofozoítas, que crescem e se dividem,
passando a esquizontes sanguíneos que, após divisão, darão origem a novos merozoítas (REY,
1992; DESAI et al, 1993).
A duração deste estágio eritrocítico depende da espécie do PR, sendo de 48 h para P.
falciparaum, P. vivax, e P. ovale e de 72 h para P. malariae. A partir daí ocorre ruptura das
células infectadas, com liberação dos merozoítas que reiniciarão o ciclo. A periodicidade da
esquizogonia sanguínea para o P. Falciparum é de - 36 a 48 horas (WERNSDORFER &
MCGREGOR, 1988) (Figura 3).
20
Figura 3 – O ciclo do Plasmodium. Ilustração do ciclo de vida do parasito em todos os hospedeiros, indicados
pelos números e setas. Fonte: Adaptado de CDC, 2016.
4.1.3 Epidemiologia
A ML é a infecção parasitária de maior impacto mundial, atingindo aproximadamente
2,4 bilhões de pessoas (WHO, 2000).
É, portanto, extensamente distribuída (Figura 4), sendo o Brasil o país que concentra
o maior número de casos no continente americano (OLIVEIRA-FERREIRA et al, 2010).
21
Figura 4 – Impacto da malária. Os pontos vermelhos e amarelos mostram onde a malária ocorre, a parte verde no
mapa indica onde não se conhece transmissão de malária. Fonte: Adaptado de CDD, 2016.
A doença ocorre, sobretudo, na África, na Região Amazônica da América do Sul e no
Sudeste Asiático, tendo maior incidência no continente africano (TAUIL, 2006). No Brasil,
incide predominantemente na Região Amazônica, englobando os Estados do Acre, Amapá,
Amazonas, Maranhão, Mato Grosso, Pará, Rondônia, Roraima e Tocantins (REINERS et al,
2010).
Apesar do progresso obtido pela Organização Mundial de Saúde no combate à ML até
finais da década de 70, ela atualmente é um dos mais sérios problemas mundiais de saúde
pública (BRASIL, 2005).
No Brasil, a grande extensão de área endêmica e os fatores climáticos favorecem o
desenvolvimento e transmissão da ML pelas espécies de P. vivax, P. falciparaum e P. malariae
(BRASIL, 2005).
Os turistas provenientes de regiões livres de ML, ao visitarem áreas endêmicas, são
altamente vulneráveis devido à baixa imunidade. Destacando-se que a ML é a causa mais
comum de morte prevenível entre as doenças infecciosas em viajantes (HILL et al, 2006).
Entre as diversas manifestações de ML, uma das mais preocupantes é a grave, sendo
o seu agente etiológico, o protozoário Plasmodium falciparaum (FLORENS et al, 2002).
Um dado alarmante, de um estudo recente de Brasil et al (2017), é que aconteceram
surtos de ML em 2015 e 2016 na Mata Atlântica do Sudeste do Brasil, de onde a ML humana
teria sido eliminada há 50 anos, causados pelo P. simium, anteriormente considerado um PR
específico de macacos, que está relacionado, mas distinto de P.vivax, e que nunca foi
22
demonstrado de forma conclusiva infectante de seres humanos anteriormente. Segundo Brasil
et al (2017), essa transmissão zoonótica do PR da ML de um reservatório de macaco para
humanos tem consequências imediatas para a saúde pública nesta região e para futuras
tentativas de controle e, eventualmente, eliminação da ML no Brasil. É necessária uma
rastreabilidade detalhada das populações locais de primatas não-humanos e mosquitos nessa
área para avaliar a extensão dessa ameaça zoonótica recentemente reconhecida para a saúde
pública. A figura (Figura 5) abaixo mostra o mapa com Mata Atlântica e indica onde foram
detectados casos de ML humana de origem sérica e macacos infectados com Plasmodium
simium.
Figura 5 – Distribuição da malária. Mapa do estado do Rio de Janeiro, no Brasil, que mostra a Mata Atlântica e
indica onde foram detectados casos de malária humana de origem sérica e macacos infectados com Plasmodium
simium. Os casos humanos são representados por manchas vermelhas de diferentes tamanhos (simbolizando um a
oito casos), e os três macacos capilares capturados, infectados e selvagens são mostrados como manchas azuis. A
extensão da área coberta pela vegetação da Mata Atlântica é indicada em verde. Todos os casos foram relatados
em fragmentos florestais localizados em Serra do Mar, e os macacos que transportam P.simium foram encontrados
nas proximidades de cada área. O município do Rio de Janeiro, delimitado com a linha negrito vermelho, está livre
de transmissão da malária. Fonte: Adaptado de BRASIL et al, 2017.
23
4.1.4 Clínica
As manifestações clínicas e as alterações laboratoriais são bastante variáveis na ML,
acometendo diversos órgãos e sistemas diferentes (GOMES et al, 2011).
A clínica da ML de forma principal abrange: o acometimento do sistema nervoso
central (SNC), anemia grave (AG), a insuficiência renal (IR), a disfunção pulmonar (DP), o
choque, a coagulação intravascular disseminada (CID), a hipoglicemia (HPG), a acidose
metabólica (ACM) e a disfunção hepática (DHP), podendo levar inclusive à morte (SILVA et
al, 2005).
A ML também pode ser classificada em: aguda, fulminante ou crônica. A aguda é
geralmente causada por P. vivax, P. ovale e por P. malariae, mais raramente. Os infectados
apresentam febre, com intervalos de 1 a 4 dias, calafrios e sudorese, anemia, hepatomegalia e
esplenomegalia. A malária fulminante é causada por P. falciparaum, com as manifestações
clínicas de anemia, adinamia, diarreia, icterícia, lesão renal aguda, distúrbios hidroeletrolíticos,
insuficiência respiratória, coagulação intravascular disseminada, choque e coma. A reativação
da doença pode ser vista na infecção por P. ovale e P. vivax, devido à persistência no fígado de
formas quiescentes, os chamados hipnozoítos, e manifestam-se com reaparecimento da febre,
anemia, desnutrição, hepatomegalia e esplenomegalia. A forma crônica está associada à
infecção por P. malariae, que é o parasita mais comumente implicado na glomerulonefrite
associada à malária, mas o P. vivax, apesar de ser considerado um parasita menos agressivo,
por apresentar taxas mais baixas de mortalidade, também tem sido relacionado à doença grave
(KUTE et al, 2012; NAQVI, 2015).
A malária falciparaum tem um período de incubação de 1 a 3 semanas, a malária vivax,
caracterizada pela intermitência dos ataques paroxísticos da doença provenientes da infecção
eritrocítica que ocorrem a cada 3 dias, tem um período de incubação de 1 a 4 semanas. Já a
malária malariae é a forma “quartã” da doença, com intermitência a cada 4 dias e um período
de incubação de 2 a 4 semanas. A malária ovale, tem um período de incubação de 9 a 18 dias
(STANLEY et al, 1991).
A malária não complicada caracteriza-se por: período de incubação variando de 7 a
14 dias, podendo, contudo, chegar a vários meses, no caso de P. vivax e P. malariae. A crise
aguda da malária caracteriza-se por episódios de calafrios, febre e sudorese. Têm duração
24
variável de 6 a 12 horas e pode cursar com temperatura igual ou superior a 40°C. Em geral,
esses paroxismos são acompanhados por cefaléia, mialgia, náuseas, vômitos. Após os primeiros
paroxismos, a febre pode passar a ser intermitente. Já a MG evolui para casos complicados
como a malária cerebral (MC), entre diversas outras complicações (BRASIL, 2010).
4.1.4.1 Malária falciparaum grave (MFG)
A malária falciparaum é uma doença muito grave, que apresenta ampla gama de
sintomas. São alguns sintomas de malária falciparaum: coma, acidose, anemia normocítica e
normocrômica severa, fraqueza extrema, sangramento, coagulação intravascular disseminada,
hemoglobinúria, hipoglicemia, hipotensão, choque, insuficiência renal, edema pulmonar,
síndrome de dificuldade respiratória do adulto, convulsões, consciência prejudicada, icterícia,
hiperparasitemia (SINGH et al, 2004).
4.1.4.2 Malária cerebral
Chamamos de malária cerebral a que acomete o SNC, uma apresentação clínica
relativamente comum da MG e a principal causa de óbito, com uma letalidade de 10% a 50%
(ALVES et al, 2000), com especial notoriedade para menores de 5 anos e primíparas que vivem
em áreas endêmicas (MARSH et al, 1996).
Existem duas teorias principais que tentam explicar a doença: teoria da obstrução
mecânica e teoria da inflamação (LARCERDA-QUEIROZ et al, 2008).
A teoria da obstrução mecânica dita que a malária cerebral decorre diretamente do
sequestro de eritrócitos, que causa obstrução do fluxo cerebral e hipóxia cerebral (BERENDT
et al., 1994).
Já a teoria da inflamação diz que a malária cerebral pode ser explicada a partir da
intensa resposta imune caracterizada pela liberação de citosina do tipo Th1 (CLARK &
ROCKETT, 1994).
É mais comum que a MC se desenvolva progressivamente, em alguns dias, com
manifestações que incluem cefaleia, alterações de comportamento, desorientação, convulsões,
coma, bruxismo (MARSH et al, 1996).
25
4.1.4.3 Anemia grave
Em regiões onde a ML é endêmica, a ML é geralmente considerada como a principal
causa de AG, que por sua vez é uma das principais causas de morbidade e mortalidade
(HALDAR & MOHANDAS, 2009).
Vale ressaltar que a anemia na MG é mais intensa do que nas provocadas por outras
espécies, devido a alguns fatores: esquizogonias mais frequentes, atingindo maior número de
hemácias e gerando maior resposta imune e autoimune, além da medula diminuir a hematopoese
(NEVES, 1986).
São três causas principais da anemia na MG: destruição das hemácias parasitadas após
a esquizogonia, destruição das hemácias parasitadas no baço (resposta imune), destruição de
hemácias normais no baço (o organismo não reconhece as próprias hemácias, pois acha que
adsorvem antígenos produzidos pelo PR, levando a formação de auto anticorpos (NEVES,
1986).
Os PRs são capazes de consumir muitos nutrientes que retiram do plasma e gases,
causando anóxia de vários órgãos (consumo de oxigênio na anemia), queda de glicogênio
hepático (consumo muito elevado de glicose) (NEVES, 1986).
Estudos demonstraram que polimorfismos na expressão de citocinas têm sido
associados a maior suscetibilidade de ocorrência da AG. (HALDAR & MOHANDAS, 2009).
4.1.4.4 Insuficiência renal (IR)
A ML é a primeira infecção parasitária na qual foi demonstrada associação com
síndrome nefrótica em áreas tropicais (ELSHEIKHA, 2007). Os sintomas renais são frequentes
em infecções por P.falciparaum (PIRES et al, 2001).
A insuficiência renal aguda (IRA) na ML ocorre essencialmente na MG, pois o
P.falciparaum é o único que tem a capacidade de invadir eritrócitos em vários estágios de
maturação, provocando elevada parasitemia, assim a probabilidade de doença severa é maior
(EIAM-ONG, 2003).
26
Os principais fatores patogênicos da IR na MG são: efeito das hemácias infectadas na
microcirculação, fatores hemodinâmicos, imunológicos, elevação sérica de creatina e ureia
(BARSOUM, 2000).
Estudos recentes mostram forte associação entre o estresse oxidativo e presença de
IRA na MG, além de mostrarem que marcadores de estresse oxidativo estão mais elevados na
malária grave do que em malárias sem complicações (PLEWES et al, 2017).
4.1.4.5 Disfunção pulmonar
Segundo a OMS (Organização Mundial de Saúde), respiração profunda, distúrbios
respiratórios e edema pulmonar estão entre as características clínicas que ocorrem na MG,
acompanhada de complicações pulmonares (MCGREADY et al, 2014; AMPAWONG et al,
2015), ocorrendo com incidência de 3% a 10% nas infecções causadas por P.falciparaum, com
letalidade próxima a 70% (BOULOS et al, 1993).
A apresentação mais grave é a síndrome do desconforto respiratório agudo, a qual se
caracteriza por lesão endotelial difusa e aumento da permeabilidade capilar, podendo ocorrer
nas fases aguda ou crônica da infecção malárica (FERREIRA, 2005), foi relatada em 5 a 25%
dos adultos com P. falciparaum (TAYLOR et al, 2012), com uma mortalidade atribuível de
20% nos países desenvolvidos (LOSERT et al, 2000).
As lesões endoteliais possuem, provavelmente, papel central na patologia pulmonar,
devido à aderência de hemácias infectadas, liberação de citocinas e adesão leucocitária
(LOVEGROVE et al, 2008).
4.1.4.6 Hipotensão e choque
A hipotensão e o choque na ML são entendidos por: malária álgida, que é definida
como presença de choque circulatório: pressão arterial sistólica inferior a 80mmHg, na posição
supina, em adultos, ou inferior a 50mmHg, em crianças, em pacientes com diagnóstico de ML
(WHO, 2000).
A maior parte das pessoas com choque na ML apresenta uma baixa resistência vascular
periférica e aumento do débito cardíaco. A função da bomba cardíaca é bem preservada, apesar
27
do sequestro intenso de ER parasitados. A hipotensão postural pode ser secundária à disfunção
autonômica. Hipotensão grave pode se desenvolver abruptamente, em geral com quadro de
edema pulmonar, acidose metabólica, sepse, hemorragia maciça por ruptura esplênica ou do
trato gastrointestinal (TRAMPUZ et al, 2003).
A malária álgida é uma complicação relativamente rara, sendo desencadeada por
diversos mecanismos como: infecção bacteriana concomitante, desidratação e deficiência de
glicocorticoides decorrente da insuficiência renal aguda (LACERDA et al, 2009).
4.1.4.7 Coagulação intravascular disseminada
A coagulação intravascular disseminada (CID) é uma importante complicação da ML
(MILLER et al, 1994).
A cascata de coagulação é considerada um componente crítico na infecção por
P.falciparaum (MILLER et al, 2002; CLARK & COWDEN, 2013). Embora haja controvérsias
quanto ao papel da coagulopatia na patogênese da ML (KELTON et al, 1983;
PUKRITTAYAKAMEE et al, 1989), estudos mostraram que a ativação da cascata de
coagulação pode estar envolvida na patogênese da ML (FRANCISCHETTI et al, 2008).
Diversos estudos mostraram que ocorre um aumento da coagulação na malária
falciparaum (ANSTEY et al, 2002; GROBUSCH & KREMSNER, 2005), correlacionando o
grau de coagulação com a gravidade da infecção (FRANCISCHETTI et al, 2008).
Há também um quadro característico de ativação do sistema fibrinolítico e
trombocitopenia (FRANCISCHETTI et al, 2008), que parece ser caracterizada por ativação da
cascata de coagulação, mecanismos imunológicos, entre outros. Não há hemorragia. (KELTON
et al 1983; SCOTT et al, 2002; KARANIKAS et al, 2004).
28
4.1.4.8 Hipoglicemia
É muito comum pacientes com ML apresentarem hipoglicemia (HPG). É difícil
detectar, pois todas as características clínicas da HPG também são típicas da MG em si
(TRAMPUZ et al, 2003).
A HPG na ML é mais frequente em gestantes e crianças, ocorrendo geralmente
associada a outras complicações da doença, principalmente a MC. Os níveis de glicose
sanguínea são inferiores a 30 mg/dl (BRASIL, 2001).
A HPG na ML pode decorrer da alta carga parasitária, levando ao elevado consumo
de glicose ou de hiperinsulinemia induzida por quinina ou quinidina, porém pode ser encontrada
também em pacientes com níveis normais de insulina (TRAMPUZ et al, 2003).
4.1.4.9 Acidose metabólica
A acidose metabólica lática (AMC) tem sido associada à mortalidade em diversos
estudos a respeito de MG (DZEING-ELLA et al, 2005; WHO, 2015;).
Na MGF, a hipóxia tecidual associada à anemia, elevação da atividade muscular durante
as convulsões, aumento da demanda nutricional pelos eritrócitos parasitados, inibição da
oxidação da glicose na mitocôndria dos eritrócitos parasitados causada pela deficiência de
tiamina, febre e o consequente aumento das citocinas, além da diminuição da depuração do
lactato pelo fígado devido à redução do fluxo sanguíneo hepático (AGBENYEGA et al, 2008),
o sequestro de eritrócitos parasitados nos capilares e nas vênulas prejudica o aporte adequado
de oxigênio, levam glicólise anaeróbica, o que leva à acidose lática com relação aumentada de
lactato / piruvato. Com a produção aumentada de lactato, sua depuração pode ser reduzida
devido à diminuição da gliconeogênese e à diminuição do fluxo sanguíneo do fígado
(PUKRITTAYAKAMEE et al, 1992; DAY et al, 2000;). A disfunção renal também contribui
para a acidose através da perda do papel normal do rim na homeostase ácido-base (COREY et
al, 2006).
29
4.1.4.10 Disfunção hepática
A MG tem várias formas de manifestações clínicas, dentre elas as hepáticas: síndrome
hepatorenal, insuficiência hepática fulminante, hepatite aguda, icterícia, hepatoesplenomegalia,
elevação do nível sérico das aminotransferases (ANAND et al, 1992; BAHETI et al, 2003).
O envolvimento hepático na MG é extremamente comum, com características
histopatológicas distintas, com alguns casos de alterações de função do órgão, com os seguintes
fatores: redução na síntese dos fatores de coagulação, dificuldade no metabolismo de
antimaláricos, alterações na gliconeogênese, contribuindo para a ocorrência da hipoglicemia e
acidose lática - chegando, eventualmente, à insuficiência hepática aguda (BAHETI et al, 2003;
GOMES et al, 2011).
4.1.5 Diagnóstico
Tendo em vista que recentes estudos apontam para o atraso no diagnóstico como fator
de agravamento dos casos de ML, principalmente a causada por P. falciparum, para fins de
diagnósticos, o procedimento adotado pelo Ministério da Saúde consiste em diagnosticar
precocemente e oferecer o tratamento oportuno e adequado dos casos (BRASIL, 2005; ALVES
et al, 2007; PARISE, 2009; COSTA et al, 2010).
Além da avaliação clínica, devido à ausência de parâmetros clínicos específicos que
permitam confirmar a infecção, há métodos laboratoriais para o diagnóstico da ML (BRASIL,
2005).
O diagnóstico laboratorial da ML é feito por exame da gota espessa de sangue, corada
pela técnica de Giemsa ou de Walker, e em distensão sanguínea, que permite a identificação da
espécie, mas apresenta menor sensibilidade. Apesar da análise microscópica ser considerada
como padrão para o diagnóstico e o monitoramento do tratamento da ML, essa técnica exige
pessoal treinado e experiente, para um diagnóstico eficaz e confiável (SPEERS, 2003).
A reação de polimerização em cadeia (PCR) é utilizada para pesquisas, se restringindo
a isso, devido ao seu elevado custo. Nos últimos anos, vários estudos fizeram uso da técnica
para de detecção de DNA de Plasmodium circulante (ANDRADE, 2010).
30
4.2 INTERAÇÕES DE PLASMODIUM FALCIPARAUM COM CÉLULAS
HOSPEDEIRAS
A maior parte dos casos de MG e mortes é causada pela espécie P. falciparaum, apesar
de existirem relatos de infecções graves por outras espécies (TJITRA et al, 2008). Nesta
revisão, maior enfoque será dado entre as interações celulares de P.falciparaum com suas CLHs
preferidas.
4.2.1 Fisiopatologia da interação parasito-hospedeiro
O Plasmodium, é um PR intracelular obrigatório que cresce e se divide dentro de um
vacúolo nos ERs (BANNISTER et al, 2000). Sem vacina comercialmente disponível e
relatórios crescentes de resistências a terapias, há necessidade urgente de compreender a
biologia do PR e a interação com CLHs com mais detalhes para desenvolver novas estratégias
de intervenção específicas para quimioterapia (BURDA et al, 2017).
Os mecanismos moleculares da patogenicidade variável da ML não são totalmente
claros, especialmente da MFG. Uma combinação da ligação parasitária aos ER (citoplasma,
aglutinação e rosetaria), a resposta ambiental e inflamatória do hospedeiro, a ativação das
células endoteliais (CE) e a hemostasia alterada podem levar à insuficiência sanguínea
pulmonar / cerebral e alguns sintomas da ML (GAY et al, 2012).
O Plasmodium falciparaum, considerando outros patógenos, é bastante incomum na
escolha de uma CLH. Ao contrário de uma diversidade outros patógenos intracelulares, que
invadem e se multiplicam dentro de um núcleo de uma CLH, o parasito da ML humana tem
preferência por ER (CHARPIAN & PRZYBORSKI, 2008).
O tipo celular escolhido limita traz bastantes desafios aos PRs, a começar pela
capacidade metabólica diminuída dos ER, mas também limita severamente a célula, devido as
mudanças morfológicas que sofrem ao amadurecerem (GRONOWICZ et al, 1984; CHARPIAN
& PRZYBORSKI, 2008).
Assim, enquanto patógenos que invadem células nucleadas, metabolicamente ativas,
tem nutrientes adequados em com facilidade, úteis fornecidos pela CLH, o PR da ML humana,
31
é forçado a ganhar seu próprio acesso a nutrientes do meio extracelular (CHARPIAN &
PRZYBORSKI, 2008).
Para superar as dificuldades, os PRs lançam mão de um grande número de proteínas
para, através do hospedeiro, os ER poderem mediar inúmeras funções tais como aquisição de
nutrientes, evasão do sistema imunológico humano. Após a invasão da CLH, o PR, por razões
não totalmente claras, induz a formação de um vacúolo parasitífera, um compartimento
delimitado por membrana ao redor da célula parasitária (LINGELBACH & JOINER, 1998;
CHARPIAN & PRZYBORSKI, 2008). Deste modo, para alcançar a CLH, as proteínas devem
primeiro obter passagem através da membrana plasmática do parasito (MPP) e vacúolo
parasitífera de membrana. Vários estudos demostraram os sinais necessários para este processo
de transporte e revelaram uma curta sequência peptídica, denominada PEXEL (Plasmodium
elemento de exportação) (Figura 12) que parece regular o tráfego de muitas proteínas solúveis
e de membrana para os eritrócitos infectados (EIs) (MARTI et al, 2004).
Figura 6 – PEXEL. Modelo esquemático do papel da Plasmepsina V na clivagem e exportação de P.falciparaum
de proteínas que contém PEXEL no citoplasma dos eritrócitos do hospedeiro. Fonte: Adaptado de RUSSO et al,
2010.
Os melhores achados destas moléculas codificadas por PRs são uma família de
proteínas conhecidas como proteína 1 de membrana de eritrócitos de P. falciparaum (PfEMP1),
codificada pela família Var multigene. As PfEMP1 (Figura 13) são proteínas derivadas de PRs,
que ancoram EIs em receptores no revestimento vascular, e por esse processo de sequestro os
32
parasitos evitam a depuração esplênica e a morte (HVIID & JENSEN, 2015). A expressão
alternada de genes var (GV) permite que o PR sofra variação antigênica clonal, evitando assim
a resposta imune do hospedeiro. O PfEMP1 é, portanto, de vital interesse na pesquisa, pois é
tanto um importante fator de virulência quanto um alvo imune. A maior parte das proteínas
PfEMP1 são classificadas nos grupos A, B ou C com base na localização cromossômica e na
sequência. Há também um pequeno subconjunto de GVs quiméricos, denominados grupo B /
A, e três genes variantes transcendentes de tração incomum, encontrados na maioria ou em
todos os genótipos de PRs (RASK et al, 2010). PfEMP1 são proteínas grandes que contêm de
dois a nove domínios de adesão denominados Duffy binding-like (DBL) e região de
interdomínio rica em cisteína. A maioria das proteínas codifica uma estrutura de cabeça semi-
conservada composta por um domínio DBL N-terminal seguido por um domínio CIDR (SU et
al, 1995). O domínio CIDR1 desempenha um papel fundamental na infecção dos ERs. Este
domínio está sob forte seleção para ligar o receptor CD36 na maioria das variantes do grupo B
e C PfEMP1, mas não liga CD36 nas proteínas do grupo A e B / A (JANES et al, 2011).
Significativamente, as proteínas do grupo A e B / A tendem a ser expressas em crianças
pequenas com imunidade limitada à ML um subconjunto de proteínas do grupo A e B / A
denominadas DC8 e DC13 medeiam a ligação cerebral e foram associadas com complicações
graves de ML (AVRIL et al, 2012).
Figura 7 - Perfil de Proteínas de Membrana Expressas em Células Infectadas pelo P. Falciparum. Esquema que
mostra as proteínas expressas na infecção parasitária da malária, inclusive a PfEMP1. Fonte: Maier et al, 2009.
33
O ER maduro não tem organelas intracelulares e maquinaria adequada para transferir
proteínas e antígenos para seus destinos corretos, necessitando de um sistema novo para esta
função (OOIJ & HALDAR, 2007), então, deve sintetizar e exportar proteínas parasitárias para
este tráfego, bem como para o desenvolvimento do PR (CHAN et al, 2016). A exportação de
PfEMP1 e outras proteínas de superfície dos EIs é altamente complexa devido ao seu tamanho
grande, ao número de membranas que devem ser percorridas antes de atingir a superfície e ao
envolvimento de várias proteínas (DEPONTE et al, 2012).
Dados sugerem que o tráfego de PfEMP1 para a superfície celular hospedeira pode
envolver um mecanismo completamente novo. Os PRs da ML que expressam uma quimera de
um fragmento PfEMP1 com proteína fluorescente verde foram analisados por técnicas de foto-
branqueamento de fluorescência. A dinâmica da quimera sugere que está presente no citosol de
glóbulos vermelhos como um grande complexo de proteína e não como uma proteína
incorporada em membrana de vesículas de fosfolipídios (KNEUEFER et al, 2005).
Segundo Kneuefer et al (2005), PfEMP1 tráfega como um complexo em vez de em
vesículas e que as fendas de Maurer representam um compartimento intermediário importante
e, muito provavelmente, são necessárias proteínas intermediárias neste complexo processo em
cada passo. A disponibilidade de proteínas transgênicas curtas que transitam para a superfície
de glóbulos vermelhos fornece ferramentas para ajudar a identificar essas proteínas, que
representam possíveis alvos de drogas para novas classes de medicamentos antimaláricos
(ATM).
Um importante determinante de virulência para P. falciparaum é a cito aderência e
sequestro de EIs em capilares e vênulas pós-capilares de órgãos infectados, especialmente
intestino delgado, coração, pulmão e cérebro (MILLER et al, 1999). A cito adesão é também
mediada pela família de GV e ou pela família PfEMP1 (BARUCH et al, 1995). Mesmo que
muitas propriedades de ligação endotelial tenham sido mapeadas em proteínas PfEMP1, é
relativamente pouco conhecido sobre como os PfEMP1s determinam o tropismo microvascular
(AVRIL et al, 2013).
Grandes são os esforços para desvendar o papel das proteínas PfEMP1 na infecção
malárica, mas a questão é de veras complicada, devido à grande diversidade de GV (RASK et
al, 2010; JOEL et al, 2011).
34
Após infectar o ER, o PR produz moléculas de adesão, dentre elas a PfEMP1
localizada em "botões" (Knobs) na superfície de EIs que permitem que eles possam aderir à
parede vascular através da interação com uma série de proteínas da superfície celular endotelial.
Esta adesão resulta em sequestro periférico de PRs e oclusão vascular acompanhada de ativação
de células endoteliais (HERRICKS et al, 2011). Os EIs de parede vascular são protegidos, pois
não são eliminados da circulação pelo baço. Existem várias formas var de PfEMP1 no genoma
de P. falciparaum, cada um dos quais interage preferencialmente com diferentes receptores da
superfície celular endotelial. Alguns desses receptores de CE são preferencialmente expressos
em diferentes órgãos (SMITH et al, 2013). Os receptores PfEMP1 em CE incluem molécula de
adesão intercelular 1 (ICAM-1), receptor de proteína C endotelial (EPCR) e CD36 (Figura 14)
(FRIED & DUFFY, 1996).
Figura 8- Proteínas envolvidas na interação parasito-hospedeiro. À esquerda as proteínas expressas pelos parasitos
envolvidas na infecção malárica e à direita algumas moléculas expressas pelo hospedeiro. Fonte: Adaptado de
MILLER et al, 2002.
ICAM-1 é eficiente na captura de células a partir do fluxo e sinérgica com CD36 para
mediar a ligação EI (HO et al, 2000). Estudos post-mortem encontraram que P. falciparum IEs
com ICAM-1 em vasos cerebrais (AVRIL et al, 2012).
4.2.2 A interação e a clínica
A MC é um dos principais fatores de morbidade e mortalidade por infecções de
Plasmodium falciparaum, sendo a complicação mais grave da ML e a principal causa de morte
decorrente da infecção. Embora várias hipóteses tenham sido propostas e progressos tenham
35
acontecido, os mecanismos da patogênese da MC permanecem ainda não completamente
elucidados e são objeto de um debate contínuo (LOU et al, 2001).
Na MC, a adesão de EIs a outros ER não infectados, fenômeno denominado formação
de rosetas, sequestro de EIs, leucócitos e plaquetas no endotélio da barreira hematoencefálica,
combinado com uma resposta imune desequilibrada e ativação do endotélio são apontados por
conduzir a disfunção da barreira hematoencefálica e resultados clínicos adversos (IDRO et al,
2010; STORM & CRAIG, 2014).
Um dos mecanismos chaves da patogênese da MFG, é o sequestro de ER, que é
marcado pelas interações entre antígenos polimórficos do PR localizados na superfície de EI
(PfEMP1) e receptores expressos na superfície de células endoteliais do hospedeiro, como
CD36 e ICAM-1, sendo este o principal ligante envolvido no sequestro de eritrócitos
parasitados nos capilares cerebrais (MILLER et al, 2002).
Estudos demonstraram que existe elevada quantidade dos antígenos expressos durante
a doença (MG) e em infecções assintomáticas, as síndromes graves da doença são
frequentemente associadas a maior expressão de genes do grupo A var na periferia sangue.
(BULL et al, 2005; KAESTLI et al, 2006; KYRIACOU et al, 2006; WARIMWE et al, 2012).
Um estudo post-mortem de pessoas diagnosticadas com MC, mostrou acúmulo de EIs
em vasos cerebrais localizados com ICAM-1 (TURNER et al, 1994). Na maior parte dos
estudos os pacientes com MG e particularmente MC demonstraram maior ligação a ICAM-1
(TURNER et al, 2013; MADKHALI et al, 2014).
Estudos recentes in vitro mostraram que o EI que expressa os subconjuntos PfEMP1
contendo domínio 8 (DC8) e 13 (DC13) pode se ligar a CE cerebrais via EPCR de uma maneira
que não é dependente da indução de moléculas de adesão, como ICAM- 1 que são induzidos
por inflamação. A expressão desses subconjuntos PfEMP1, ou seja, DC8 e DC13, em isolados
de P. falciparaum isolados de crianças com MG e ML não grave mostrou estar associada a MG.
Portanto, na presença de anticorpos de superfície de EI de baixo hospedeiro, a expressão de
PfEMP1 tipo A (como DC13) pode dar vantagem ao crescimento do parasito na infecção inicial,
dominando a biomassa sequestrada e causando comprometimento da consciência antes da
ativação endotelial generalizada e ocorre inflamação (ZOUGBEDE et al, 2011; SHABANI et
al, 2017).
36
Outra linha mostra que, o sequestro em si não precisa desempenhar um papel direto na
ativação endotelial para que seja importante na patologia da ML. Uma vez que todos os EIs são
pensados para sequestro, alta carga de parasitos, qualquer que seja a causa subjacente poderia
levar a ativação endotelial independente do perfil de PfEMP1. Isso é consistente com os
achados de dois estudos in vitro que utilizaram linhas de células endoteliais microvasculares do
cérebro humano (HBMEC] e hCMEC / D3 para testar se a cito toxicidade é importante para a
ativação endotelial. O estudo mostra que o contato entre o EIs e as ER não infectados não é
necessário para a ativação endotelial (ZOUGBEDE et al, 2011).
Um outro estudo post-mortem, mostrou ativação endotelial generalizada, não se
limitando a locais de sequestro de PRs em amostras de cérebros de adultos que morreram por
MG, apoiando ainda a possibilidade de ativação endotelial que ocorre independentemente da
ligação EI (SILAMUT et al, 1999).
Um estudo realizado por Lennartz et al (2017), mostrou que PfEMP1 de ligação
ICAM-1 contêm todos um domínio CIDRα1 de ligação à EPCR adicional e que isso permite a
ligação a ambos os ligantes. O mesmo estudo, mostrou que a presença de parasitos que
expressam PfEMP1s que se ligam a ICAM-1 e EPCR está associada ao aumento do risco de
desenvolver sintomas cerebrais para infecções por P. falciparaum.
MC é uma doença complexa e, além do PfEMP1, vários outros aspectos da biologia
do hospedeiro (HP) e do PR influenciarão no desenvolvimento de sintomas cerebrais
(LENNARTZ et al, 2017). Outras famílias de proteínas de superfície, sem ser PfEMP1, foram
implicados na MG, sendo necessários estudos adicionais para avaliar se elas também têm um
impacto significativo no desenvolvimento de sintomas cerebrais (LENNARTZ et al, 2017).
Além disso, os fatores genéticos do HP, como os polimorfismos das proteínas de superfície dos
ER, podem afetar a capacidade do PR para invadir ER, alterando a parasitemia e, portanto, a
gravidade (BAND et al., 2015). No entanto, a identificação de PfEMP1 de dupla ligação como
fator de risco para MC destaca essas moléculas como um candidato promissor para o
desenvolvimento de uma vacina para contribuir para a prevenção desta forma da doença, a
figura 15 mostra algumas moléculas como possíveis na expressão dos sintomas da ML
(LENNARTZ et al, 2017).
37
Figura 9 - Sintomas e moléculas. A direita Células hospedeiras do sistema imune, processo de formação de
rosáceas, moléculas como ICAM-1 ENVOLVIDAS, em um sistema complexo para os sintomas da malária
cerebral. Fonte: Adaptado de MILLER et al, 2002.
Um enorme desafio na segmentação de PfEMP1s através da vacinação é a sua alta
variabilidade de sequência, impulsionada por uma pressão de seleção diversificada para evadir
a detecção imune (LENNARTZ et al, 2017).
Lennartz et al (2017), supõe que o plasma de indivíduos expostos a P. falciparaum
contém IgG com a capacidade de inibir a ligação ICAM-1 por uma ampla gama de domínios
DBLβ, devido a alguns achados.
Monsinier & Lavstsen (2016), mostram que a ligação de PfEMP1 ao EPCR tem sido
associada a MG e induziu uma insuficiência adquirida do sistema de proteína C para gerar
proteína C ativada e para mediar os efeitos cito protetores dela, o que sugere que a obstrução
do EPCR pelo sequestro de EI contribui diretamente para a patogênese da MG. Assim, visando
a interação PfEMP1-EPCR e restaurando a funcionalidade do sistema PC pode fornecer novas
estratégias para o desenvolvimento de novas terapias adjuvantes para MG.
38
4.3 ABORDAGENS QUIMIOTERÁPICAS
4.3.1 Histórico da quimioterapia da malária
A quinina (QN) foi o primeiro composto usado no tratamento contra a ML, é isolada
da Cinchona, árvore nativa da América Central e América do Sul (GREENWOOD et al., 2008;
BARREIRO & BOLZANI, et al., 2009). A estrutura química da QN é composta principalmente
por um alcaloide, responsável pela atividade ATM da substância (LA-SCALEA et al., 2007).
No século XX, a QN era amplamente utilizada no tratamento da ML, mas com o
surgimento de fármacos mais eficazes, como artemisinina (ART) e derivados, seu uso foi
suspenso (LA-SCALEA et al., 2007).
Na década de 40, com o desenvolvimento da indústria de corantes, obtiveram a quinina
sintética, além de diversos compostos heterocíclicos que possuíam grande papel na indústria
(MENEGATTI et al., 2001). Na mesma classe química foi possível obter a cloroquina (CQ)
com algumas semelhanças estruturais, dentre elas, o anel heterocíclico (LA-SCALEA et al.,
2007).
Pesquisadores observaram que espécies de Plasmodium se tornaram resistentes à CQ,
descobriram também que a ART em combinação com outros compostos seria mais eficaz,
principalmente para a forma grave da ML, a MC, causada por P.falciparum (MENEGATTI et
al., 2001).
A história da ART começou na Revolução Cultural Chinesa como uma iniciativa do
governo para ajudar os vietnamitas do Norte em sua guerra com os EUA. Durante a guerra, a
ML causada por Plasmodium falciparaum resistente à CQ foi um grande problema que
estimulou os esforços de pesquisa em ambos os lados do campo de batalha. Nos EUA, esses
esforços culminaram com a descoberta da mefloquina (MQ) (MILLER & SU, 2012).
Na década de 60, Mao Zedong ordenou que os cientistas buscassem a cura da ML, e a
partir daí foi implantado o Projeto 523, no qual mais de 500 pesquisadores de 60 institutos
passaram a focar seus estudos na Medicina Tradicional Chinesa, e em produtos químicos
sintéticos que apresentassem atividade ATM. Muitos pesquisadores buscavam informações
39
com curandeiros sobre suas ervas e suas curas secretas para a febre. Em suas buscas, eles
descobriram que a Artemisia annua L. ou Quinghao (Figura 6), uma planta mais conhecida
como madeira verme, localizada no Sul da Ásia, era utilizada pelos curandeiros rurais como
fonte de cura para febre (UDAYKUMAR, 2014).
Figura 10 – Artemisia annua. Imagem da planta de onde vem a artemisina. Fonte: Adaptado de MILLER & SU,
2012.
Pesquisadores começaram a fazer testes em ratos, observando que ART tinha elevado
potencial ATM. Os extratos eram testados em ratos infectados com P.berghei (MILLER & SU,
2012), mostrando resultados eficazes, depois comparados com ensaios clínicos utilizando
P.vivax e P.falciparaum, igualmente eficazes contra os PRs e contra febres (LIAO, 2009).
Com a descoberta da Artemisia annua L., vários derivados da ART são sintetizados
até hoje, incluindo a diidroartemisinina, um composto notavelmente mais eficiente que a ART.
Atualmente, a combinação com outra droga ATM, como lumefantrina e piperaquina, têm obtido
resultados positivos, a fim de aumentar a eficácia dessa substância no tratamento da ML (LIAO,
2009).
Em seguida surge Nick White, que observou a rápida atividade ATM da ART, mas
conclui também ser necessário a associação com outras drogas para eliminação dos parasitos,
surgindo os tratamentos por derivados da ART, método padrão no mundo. Nick White foi
laureado em 2010 pelo Prêmio Gairdner Canadense pela sua descoberta (Miller & Su, 2011).
Este prêmio é dado para cientistas biomédicos que tiveram contribuição para a medicina, afim
de tornar mais compreensível a biologia humana e a doença (AMARAL, 2015).
40
Recentemente, estudos envolvem a retomada de drogas clássicas na a terapia ATM.
As pesquisas se baseiam na síntese de novos fármacos a partir daqueles já existentes
(AMARAL, 2015).
4.3.2 Principais antimaláricos
4.3.2.1 Quininas
A QN (Figura 7) faz parte da família das quinolinas, que são compostos ativos contra
formas eritrocíticas de P. falciparaum e P. vivax. O mais eficaz dentre esses fármacos foi a CQ
(Figura 8), uma das substâncias ATMs mais utilizadas para a supressão e profilaxia da ML. Foi
o fármaco preferido para o tratamento até o surgimento da resistência parasitária. Atua como
um agente esquizonticida e raramente produz efeitos colaterais graves. O uso na profilaxia
levou à resistência, que ocorre em quase todos os países endêmicos (GREGSON & PLOWE,
2007).
Figura 11 – Quinina. Fórmula da quinina. Fonte: Adaptado de BARREIRO, 2002.
41
Figura 12 – Cloroquina. Fórmula da cloroquina. Fonte: Adaptado de BARREIRO, 2002.
A MQ requer uma dose muito menor do que a de QN para o tratamento da ML e tem
sido utilizada no combate ao Plasmodium falciparaum resistente à CQ. Porém, efeitos
colaterais são desvantagem da droga. (FRANÇA et al, 2008).
O mecanismo de ação das quinolinas ainda não é completamente elucidado. Algumas
hipóteses sobre seu mecanismo de ação são: ligação direta ao grupo heme da hemoglobina;
inibição de uma ferriprotoporfirina-IX polimerase não identificada; inibição da fosfolipase
vacuolar; inibição da síntese de proteínas e interação com o DNA. Mas, o foco das pesquisas é
para o ao acúmulo destas bases fracas no lisossomo ácido do PR e a ligação à
ferriprotoporfirina-IX (grupo heme da hemoglobina), evitando, assim, a polimerização desta
substância pela ferriprotoporfirina-IX polimerase e interrompendo o mecanismo de detoxicação
do parasito, através do qual ele converte a ferriprotoporfirina-IX, um subproduto tóxico da
digestão da hemoglobina, em hemozoína, um polímero inerte, insolúvel e não tóxico. O
consequente acúmulo de ferriprotoporfirina-IX dentro dos vacúolos do PR, o leva à morte
(ROBERT et al, 2001; SILVA et al, 2005).
4.3.2.2 Antagonistas do folato
O grupo de antagonistas do folato age muito bem como esquizonticidas no sangue.
Porém, os PRs da ML têm desenvolvido resistência a esses fármacos. Muitos deles são tóxicos
ao HP, com baixa tolerância oral e pouca absorção (GANGJEE et al, 2006).
Esses fármacos são divididos em dois grupos de acordo com seus mecanismos de ação:
antifolatos do tipo I e antifolatos do tipo II (FRANÇA et al, 2008).
Os antifolatos do tipo I incluem compostos que são competidores do ácido para-
aminobenzóico, interrompendo a formação do ácido di-hidrofólico, necessário para a síntese de
42
ácidos nucléicos, através da inibição da di-hidropteroato sintase. São exemplos: as sulfonas e
as sulfonamidas (FRANÇA et al, 2008).
Os antifolatos do tipo II ligam-se preferencialmente e seletivamente à enzima di-
hidrofolato redutase-timidilato sintase do PR. Esta ligação interfere na habilidade do
Plasmodium em converter o ácido dihidrofólico em tetra-hidrofolato, cofator importante no
processo de síntese de ácidos nucléicos e aminoácidos. Membros dessa classe de antifolatos
incluem a pirimetamina e a trimetoprima. A pirimetamina atua contra o P. falciparaum de forma
lenta, não sendo indicada para o tratamento da fase aguda (FRANÇA et al, 2008).
4.3.2.3 Artemisina e seus derivados
A classe de medicamentos ATM, a qual pertence a ART (Figura 9), é a primeira linha
de defesa contra a infecção malárica contra um quadro de multirresistência e falta de vacinas
efetivas (WINZELER & MANARY, 2014; ISAMAIL et al, 2016).
Figura 13 – Fórmula estrutura molecular da artemisina. Fonte: Adaptado de SHANDYLIA et al, 2013.
Após recomendação oficial da OMS em 2001 para o uso de terapias de combinação
baseadas em artemisinina (ARTs) como tratamento de primeira linha da malária de falciparaum,
após 2005 houve um declínio considerável nos surtos da doença (WHO, 2012). Mas,
infelizmente, parasitos que são resistentes aos fármacos contra a ART e seus derivados
emergiram recentemente em várias regiões do Sudeste Asiático, ameaçando os êxitos anteriores
43
das estratégias de controle da ML, tratamento e esforços de eliminação (DONDORP et al,
2011).
Os derivados da ART compartilham uma ponte exclusiva de endoperóxido que foi
sugerida para ser cortada dentro de P. falciparaum por fontes de ferro para libertar radicais
altamente centrados em carbono. Esses radicais podem modificar e inibir várias moléculas
parasitárias, resultando em morte do PR. No entanto, o mecanismo de ação preciso de ART
permanece obscuro (WANG & LIN, 2016).
A ART tem baixa biodisponibilidade para uso oral, reincidivas das infecções, ação
limitada na fase eritrocítica e, também, como já mencionado anteriormente pode vir a apresentar
redução de sua atividade ATM devido ao desenvolvimento de resistência pelo PR, tornando-se
ineficaz como um antimalárico ideal. Tendo em vista todo o exposto, através de um programa
sistemático de síntese e busca, foi desenvolvido um grupo de análogos sintéticos com estrutura
mais simples e também com alta atividade antimalárica, tais compostos foram denominados de
endoperóxidos de segunda geração. Entre eles, destacam-se: Fenozan 50F, artefleno e derivados
do yingzhaosu A. Os dois primeiros compostos possuem potência comparável à da ART. Os
dois últimos apresentam atividade antimalárica inferior aos derivados da ART e, portanto, seus
estudos não foram levados adiante (MESHNICK et al., 1996).
Há dois grupos de derivados da ART: de primeira e segunda geração. O último não
apresenta estrutura tão semelhante à da ART a não ser a ponte de endoperóxido e não são
obtidos a partir da ART por semi síntese, como os de primeira geração (LIN et al 1990; BROSSI
et al, 1988).
Os derivados de primeira geração são os éteres e ésteres de artemisina, representados
principalmente por: atemeter, ateter, artesunato e artelinato (Figura 10) (BROSSI et al, 1988).
44
Figura 14- Estrutura da artemisinina e de alguns de seus derivados. A figura mostra a artemisina e alguns de seus
principais derivados em suas fórmulas moleculares. Fonte: BATISTA et al, 2016.
Em relação a toxicidade, podemos dizer que a ART e seus derivados são
aparentemente seguros. Nenhuma toxidade grave foi observada em seres humanos. Os efeitos
adversos observados também foram poucos (DHINGRA, 2000).
Além de sua ação ATM, há uma variedade de efeitos farmacológicos, incluindo cito
toxicidade contra células tumorais, bem como ações antivirais e antiparasitárias (LI, 2012; HO
et al, 2014; SO et al, 2017).
4.3.3 Resistência e terapias combinadas
A resistência aos antimaláricos é definida como a capacidade do PR de sobreviver, se
multiplicar ou ambos, mesmo com a administração e absorção de um medicamento em doses
iguais ou superiores às recomendadas, dentro dos limites de tolerância paciente. Este fenômeno
surge de mutações espontâneas do PR que podem afetar o acesso, estrutura ou atividade de um
alvo de fármacos. Os PRs mutantes são selecionados se a concentração da droga for suficiente
para inibir o crescimento de parasitos suscetíveis, mas inadequada para inibir aqueles com
sensibilidade ou resistência reduzida, o que chamamos de seleção (WHO, 2001).
Vários fatores influenciam a seleção de PRs resistentes, principalmente aqueles
relacionados às interações com fármaco HP e PRs, conforme descrito abaixo (ORJUELA et al,
2004).
Estudos mostram que nas diferentes áreas endêmicas da ML, fatores epidemiológicos,
HP, drogas e PRs interagem para favorecer o surgimento e propagação de resistência. O uso da
45
terapia combinada é a estratégia mais recomendada para o controle da resistência (ORJUELA
et al, 2004).
A Organização Mundial da Saúde (OMS) define como terapia antimalárica
combinada: "o uso de dois ou mais medicamentos esquizonticidas com modos de ação
independentes e diferentes alvos bioquímicos no parasito". (WHO, 2001).
Segundo Orjuela et al. (2004), como já mencionado anteriormente, a resistência resulta
de mutações genéticas espontâneas do PR e a probabilidade de resistência simultânea a dois
fármacos com mecanismos de ação independentes é o produto entre a frequência individual de
mutações e a biomassa parasitária total da infecção. Por exemplo, se 1 de 108 parasitas é
resistente ao fármaco A e 1 de 108 parasitas é resistente ao fármaco B, então apenas 1 em 1016
parasitas serão resistentes simultaneamente aos fármacos A e B. Considerando que a biomassa
parasitária de um a infecção varia entre 108 e 1012, esta probabilidade é ainda mais reduzida.
Assim, a terapia de combinação reduz o número de falhas no tratamento por parasitos
resistentes e aumenta a eficácia terapêutica.
As quatro terapias combinadas com ART são recomendadas pela OMS: artemeter-
lumefantrina (AL), artesunato + amodiaquina (AS + AQ), artesunato + mefloquina (AS + MQ)
e artesunato + sulfadoxina-pirometamina (AS + SP) (WHO, 2006).
As principais vantagens dar ART e seus derivados são: redução de 98% da biomassa
parasitária de uma infecção nas primeiras 4 horas da sua administração, a oportunidade de
selecionar parasitos resistentes a concentrações subterapêuticas é mínima, demonstraram ser
seguros e eficazes contra cepas resistentes a múltiplos fármacos de P. falciparaum (WHO,
2001; ORJUELA et al, 2004), redução da transmissão da doença atenuando a infecção pós-
tratamento, devido a destruição rápida e efetiva dos estágios sanguíneos jovens do PR e
impedindo sua diferenciação em gametocitos (TARGETT et al, 2001; ORJUELA et al, 2004)
Os antimaláricos mais utilizados em combinação com derivados de artemisinina são
mefloquina, amodiaquina e sulfadoxina-pirimetamina (ADJUIK et al, 2004; ORJUELA et al,
2004).
46
4.3.4 Artemisina: destaque do Prêmio Nobel de Medicina de 2015
O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina do ano de 2015 (Figura 11), foi dado pela
descoberta de artemisinina e ivermectina, sendo dividido entre Youyou Tu, por suas descobertas
sobre uma nova terapia contra a ML e William C. Campbell junto com Satoshi Ōmura, por suas
descobertas para terapia contra infecções por lombriz (TAMBO et al, 2015).
Figura 15- Tu Youyou recebe Prêmio Nobel de Medicina/Fisiologia 2015 em Estocolmo. Imagem da pesquisadora
Tu Youyou recebendo o prêmio Nobel de Medicina em 2015. Fonte: Diário do Povo Online, 2015.
O trabalho marcante de You, se torna expressivo pelo aumento do acesso a terapias de
combinação com base em ARTs contra a ML aguda e grave, tratamento preventivo intermitente
e curativo, proporcionou esperança para uma grande parcela de populações vulneráveis ema
áreas endêmicas (TAMBO et al, 2015; OWENS, 2015). O que é de suma importância, tendo
em vista a resistência crescente dos parasitos da ML aos medicamentos 4-aminoquinolinas e
antifolatos, graças ao advento dos ARTs que o Plano Global de Ação de Malária conseguiu
reduzir a morbidade e a mortalidade da malária em 75% em comparação com a situação em
2005, particularmente entre os grupos mais pobres em todos os países afetados de forma
47
agregada (ANTOINE et al, 2014). Além disso, a nova abordagem de quimioterapia permitiu
expandir os programas nacionais de controle e eliminação de ML (TAMBO et al, 2015).
Nesta ótica, a ciência beneficiou comunidades mais pobres afetadas pela ML ao redor
do mundo e tem melhorado significativamente a expectativa de vida de milhares de pessoas, o
que não ocorreria há anos atrás (MOLYNEUX et al., 2015).
48
5. CONCLUSÕES
A malária é a doença parasitária com maior impacto mundial, apesar dos progressos feitos até
os dias atuais, principalmente em países de baixa renda, com bilhões de casos anuais e até
milhões de mortes, sendo nosso país o com maior concentração de casos na América;
Ao nos deparamos com dados que nos mostram surtos de malária com parasitos que nunca
foram comprovados anteriormente por infectar humanos, em regiões onde teoricamente a
doença fora eliminada há anos, frente a estes dados não restam dúvidas que muitos estudos e
esforços em prol da cura e erradicação da doença devem ser feitos;
A malária é uma doença de difícil tratamento, atraso no diagnóstico é fator de agravamento
dos casos de malária, quadros graves da malária, principalmente por P.falciparaum, geram
realmente complicações muito severas com altas taxas de mortalidade, inclusive em crianças e
gestantes, como por exemplo: MC, AG, hipotensão e choque, hipoglicemia (destaque para
crianças e gestantes), acidose metabólica, todos esses são fatos que nos levam a incentivar
sempre mais estudos na cura e erradicação da malária, também é importante que os esforços
para um diagnóstico e tratamento adequados sejam feitos;
Ao observar os dados do presente trabalho, podemos inferir que as terapias antimaláricas
sofreram diversas mudanças e avanços ao longo dos anos;
Houve crescente surgimento de resistência aos fármacos antimaláricos, até mesmo os mais
eficazes, como a artemisina, que era considerado como tratamento de primeira linha em quadros
de multirresistência;
Estudos surgiram a respeito do tratamento de associação com outras drogas para eliminação
dos parasitos, os métodos de tratamento por derivados de artemisina passam a ser o padrão
mundial de tratamento contra malária. Atualmente a única estratégia de tratamento
recomendada pela OMS é a terapia combinada de artemisina;
As terapias de combinação deram resultados expressivos e tiveram grande importância,
levando a cientista que a descobriu ao prêmio Nobel de Medicina em 2015;
49
No que tangue à quimioterapia, sugiro novos estudos de outros fármacos para serem utilizados
no tratamento da malária junto com a artemisina e também a busca de novas substância que
possam ser utilizadas em combinação, visto o sucesso das terapias de combinação, para
obtermos novas perspectivas e avanços no tratamento desta doença que assola o mundo;
O levantamento bibliográfico feito é percebido que muitos autores apontam para necessidade
de conhecer mais ainda as interações entre parasitos e células hospedeiras;
Em um cenário em que os mecanismos moleculares de patogenicidade ainda estão longe de
serem completamente elucidados, principalmente ao falarmos de malária falciparaum, podemos
observar ao longo dos estudos vários possíveis fatores de interação parasito hospedeiro que
contribuem para a doença;
Um dos achados mais importantes, alvo de grande parte dos estudos são as PfEMP1, proteínas
parasitárias, que vem sendo demonstradas como de grande importância para a virulência e
sintomatologia da malária, de acordo com os artigos revisados;
Há vários mecanismos propostos e muitos estudos para o modo como estas proteínas
influenciam na malária, como: através da ligação com CAM-1, CD31, CD-36 (ligantes
presentes nas células hospedeiras), formação de rosáceas, lipoproteínas, entre outros;
Embora muitas pesquisas sejam feitas para elucidar a questão das PfEMP1, a questão é muito
complicada devido à alta variabilidade genética;
Dentre as complicações causadas pela MG MC é uma das mais graves e a que mais leva à
morte. De acordo com esta revisão, PfEMP1 também está altamente relacionada com a MC e
com a MG num geral, com dados como maior expressão de genes, associados a sintomas. Além
de estudos post-mortem que mostraram presença de ICAM-1 cérebro de pessoas com MC;
Outros estudos bem recentes revelaram que domínios de PfEMP1 estão associados ao risco
de desenvolver sintomas cerebrais. Outras proteínas também foram implicadas na MG e
obviamente outros fatores como, biologia do hospedeiro e do próprio parasito vão influenciar
na patogenia, porém, todas estas descobertas e avanços feitos na pesquisa das PfEMP1
destacam essas moléculas como fortes candidatas ao desenvolvimento de vacinas e tratamentos
para contribuir para a prevenção da forma grave da doença. Assim, baseada em todo o estudo,
sugiro que mais estudos devem ser feitos para esclarecer os mecanismos moleculares e elucidar
o papel das PfEMP1 na malária, como advento de uma quimioterapia inovadora e de sucesso.
50
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