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GUSTAVO LEME FERNANDES
PERFIL DAS ANORMALIDADES CITOLÓGICAS EM LABORATÓRIO DA REDE PRIVADA NA CIDADE DE SÃO PAULO
Tese apresentada ao Curso de Pós Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do Titulo de Doutor em Ciências da Saúde.
São Paulo
2018
GUSTAVO LEME FERNANDES
PERFIL DAS ANORMALIDADES CITOLÓGICAS EM LABORATÓRIO DA REDE PRIVADA NA CIDADE DE SÃO PAULO
Tese apresentada ao Curso de Pós Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo para obtenção do Titulo de Doutor em Ciências da Saúde.
Área de Concentração: Ciências da Saúde
Orientadora: Profa Dra Adriana Bittencourt Campaner
São Paulo
2018
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Fernandes, Gustavo Leme Perfil das anormalidades citológicas de um laboratório privado da cidade de São Paulo./ Gustavo Leme Fernandes. São Paulo, 2018.
Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.
Área de Concentração: Ciências da Saúde Orientadora: Adriana Bittencourt Campaner 1. Programas de rastreamento 2. Neoplasias do colo do útero
3. Papanicolau 4. Colo do útero/citologia 5. Técnicas citológicas BC-FCMSCSP/78-18
DEDICATÓRIA
Aos meus filhos, Pedro e Mariana, que me
fazem todos os dias querer ser uma pessoa melhor. Meu amor por vocês é maior que tudo!
Aos meus pais, José Oswaldo (in
memoriam) e Jonilde, que me amam muito e cuidam de mim até hoje.
À Mariana Lial, minha grande parceira,
amiga e cúmplice. Te buscava, te encontrei e vivo te amando.
Aos meus irmãos por estarem do meu lado
em todos os momentos. À minha família, pelo apoio incondicional.
AGRADECIMENTOS
À Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, por me ensinar diariamente a buscar realizar um trabalho digno para toda população.
À Faculdade de Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo, minha casa há 20 anos, por toda minha formação como médico.
Ao Laboratório Salomão e Zoppi por ter
permitido a análise dos dados que compõem este estudo.
Ao Prof. Dr. Paulo Augusto Ayroza Galvão
Ribeiro, Diretor do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, pela confiança, pelos conselhos e oportunidades na minha carreira.
Ao Prof. Dr. José Mendes Aldrighi, Ex-
Diretor do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, pela oportunidade de realizar este estudo e incentivo sempre.
À minha orientadora Prof. Dra Adriana
Bittencourt Campaner, por todo o carinho e dedicação e pela amizade.
Ao Dr. José Carlos Pascalicchio, por toda
confiança, mentoria e amizade. Além do grande apoio e das contribuições na confecção desta tese.
À Prof. Dra. Maria Antonieta Galvão Longo
da Silva, por toda a ajuda desde o inicio da minha carreira e pelas contribuições a esta tese.
Ao Prof. Dr. Renato Marques Moretti, pela
amizade e pelas contribuições a esta tese. À Prof. Dra Adrienne Pratti Lucarelli, pelas
contribuições a tese na qualificação e na defesa Aos funcionários da pós-graduação da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, em especial ao serviço de estatística e secretaria, pela dedicação.
E por fim a todos os pacientes que
contribuíram para o estudo.
LISTA DE ABREVIATURAS
ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists
ACS American Cancer Society
AIS adenocarcinoma in situ
ASC-US atypical squamous cells of undetermined significance ou células
escamosas atípicas de significado indeterminado, possivelmente não neoplásicas
ASC-H células escamosas atípicas de significado indeterminado, não se pode
excluir lesão de alto grau
AGC atypical glandular cells ou células glandulares atípicas de significado
indeterminado
ASCCP American Society for Colposcopy and Cervical Pathology
CEC carcinoma epidermóide
DNA deoxyribonucleic acid ou ácido desoxirribonucleico
HPV human papilloma virus ou papilomavírus humano
HIV human immunodeficiency virus ou vírus da imunodeficiência humana
INCA: Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva
LIEAG lesão intraepitelial de alto grau
LIEBG lesão intraepitelial de baixo grau
MS Ministério da Saúde
NBLC nomenclatura brasileira para laudos de citopatologia
NIC neoplasia intraepitelial cervical
OMS Organização Mundial da Saúde
SUS Sistema Único de Saúde
TBS the bethesda system
WHO World Health Organization
ZT Zona de transformação
SUMÁRIO
1- INTRODUÇÃO....................................................................................................1
1.1- Papilomavírus humano (HPV) ..............................................................3
1.2- Prevenção Primária e Secundária do câncer do colo do útero.............7
1.3- Rastreio do câncer do colo do útero no Brasil .....................................8
1.4- Métodos de coleta da citologia cervico-vaginal....................................13
2- OBJETIVOS ......................................................................................................18
2.1- Objetivo geral ......................................................................................19
2.2- Objetivos específicos ..........................................................................19
3- CASUÍSTICA E MÉTODOS ..............................................................................20
4- RESULTADOS ..................................................................................................24
4.1- Adequabilidade.....................................................................................26
4.2- Método de coleta..................................................................................28
4.3- Microbiologia........................................................................................31
4.4- Resultados citológicos..........................................................................31
4.5- Resultados citológicos em adolescentes e adultas jovens..................39
4.6- Resultados citológicos em mulheres após a menopausa....................40
4.7- Comparação entre métodos de coleta e resultados citológicos........ ..42
5- DISCUSSÃO .....................................................................................................45
6- CONCLUSÕES ................................................................................................ 67
7- ANEXOS ...........................................................................................................69
8- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................79
RESUMO...............................................................................................................89
ABSTRACT...........................................................................................................92
1. INTRODUÇÃO
2
1. Introdução
O câncer do colo do útero é o segundo tipo de câncer mais prevalente no
sexo feminino no mundo, sendo que 250.000 mulheres morrem por esse tumor
todos os anos; ocorre principalmente em países em desenvolvimento (Isaoglu et
al, 2015). Embora seja doença evitável, com longo período desde o
desenvolvimento das lesões precursoras ao aparecimento do câncer, essa
neoplasia ainda está entre as enfermidades que mais atingem as mulheres e
levam a óbito no Brasil, com estimativa de 16.370 novos casos para o ano de
2018 (Ministério da Saúde, 2018). Em nosso país é o terceiro tipo de neoplasia
mais comum em mulheres (8,1% dos casos de câncer), superado apenas pelo
câncer de mama e o colorretal. Em 2015, no Brasil, ocorreram 5.727 óbitos por
câncer do colo do útero (DATASUS) (BRASIL, 2017).
O tipo histológico mais comumente encontrado de câncer do colo do útero
é o carcinoma espidermóide (CEC) com cerca de 75 a 85% dos casos, seguido
pelo adenocarcinoma, responsável por 10 a 15% dos tumores existentes. O
restante dos casos se relaciona com linhagem histológicas não epiteliais, de
ocorrência muito pouco frequente. O CEC teve sua incidência e mortalidade
reduzidas nos últimos anos, por meio da utilização do exame de citologia cervical
(Papanicolaou); no entanto, ainda existem desafios quanto ao diagnóstico dos
adenocarcinomas, cuja incidência vem aumentando ao longo dos anos (Munro et
al, 2015).
Sabe-se que a infecção pelo papilomavírus humano (HPV) é o fator
oncogênico primordial na gênese do câncer de colo uterino (Patel et al, 2013; Piris
et al, 2014). Diversos estudos têm demonstrado a presença deste vírus em mais
de 99% dos casos deste tumor (Bassal et al 2014). Em importante estudo
3
retrospectivo multicêntrico que avaliou a prevalência do HPV em blocos
histológicos de parafina, observou-se que a positividade global do vírus foi de
85%, variando nos diversos continentes: África (79%), América Centro-Sul (82%),
Europa (87%), Ásia (88%), América do Norte (91%) e Oceania (95%). Houve
também diferença na positividade entre os grupos histológicos, sendo a mesma
de 87% nos casos de CEC e 62% nos de adenocarcinomas (De Sanjose et al,
2010).
A infecção pelo HPV é um fator necessário, mas não suficiente para o
desenvolvimento dessa neoplasia; a infecção deve persistir conforme a
combinação do efeito do vírus (mais importante os tipos virais 16 e 18) e os
cofatores do hospedeiro, que incluem tabagismo, fatores genéticos, ambientais e
principalmente o status imunológico, dentre outros (Campbell, 2009; Conesa-
Zamora, 2013; Isaoglu et al, 2015).
1.1. Papilomavírus humano (HPV)
O papilomavírus humano (HPV) é um DNA-vírus da família
Papillomaviridae, constituído por um capsídeo que engloba uma molécula de DNA
de dupla fita, circular, capaz de provocar lesões de pele ou mucosas. Existem
mais de 200 tipos desse vírus, sendo que cerca de 45 tipos dos mesmos infectam
o trato genital inferior. A organização genômica pode ser dividida em três regiões
funcionais: a precoce (genes E1, E2, E4, E5, E6 e E7), a tardia (genes L1 e L2) e
a reguladora - LCR. O gene E1 e E2 estão relacionados com a replicação viral. O
E4 estaria associado ao colapso da rede de citoqueratina celular auxiliando na
saída do vírus da célula. Os genes E5, E6 e E7 estão envolvidos na
transformação celular. Já os genes L1 e L2 codificam proteínas do capsídeo viral
durante a fase tardia (Doorbar et al,2015).
4
De acordo com estudos epidemiológicos e filogenéticos, e com base no
potencial oncogênico que apresentam, os HPV anogenitais podem ser
classificados em alto risco (HPVar: HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58
e 59) e baixo risco (HPVbr: HPV 6, 11, 13, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81 e 89). Os
mais prevalentes nas lesões genitais condilomatosas são os tipos 6 e 11,
enquanto os tipos 16 e 18 estão relacionados com lesões de alto grau histológico
e neoplasias do trato anogenital (Banura et al, 2011). No estudo referido
anteriormente, os oito tipos de HPV mais comumente encontrados nos casos de
câncer invasivo de colo do útero foram: 16,18, 31, 33, 35, 45, 52, e 58; esses
tipos contribuíram com 91% dos casos de neoplasias. Os tipos 16, 18 e 45 foram
os três mais prevalentes em todos os tipos histológicos, representando 75% dos
CEC e 94% dos adenocarcinomas (De Sanjose et al, 2010). No Brasil, a
prevalência geral de infecção do colo do útero pelo HPV varia entre 13,7 e 54,3%
(Ayres et al, 2010).
O primeiro contato com o vírus geralmente ocorre no início da atividade
sexual; o mesmo é transmitido pelo contato direto com a pele ou mucosas e a
infecção na maioria dos casos tem resolução espontânea (Banura et al, 2011). O
vírus infecta preferencialmente as células basais, de reserva, ou células
indiferenciadas da região da junção escamocolunar, que são células com alto
potencial de diferenciação (Doorbar et al,2015). Entre os fatores de risco mais
relevantes para a infecção pelo HPV temos a idade inferior a 25 anos e vida
sexual ativa. Os jovens apresentam taxas mais elevadas de prevalência da
infecção viral, com valores entre 50 e 80% nos dois primeiros anos do inicio da
atividade sexual, em virtude da maior exposição ao vírus (Roteli-Martins et al,
2007). Estudos indicam um segundo pico de infecção em mulheres mais velhas,
5
perto da idade em que a incidência de câncer do colo do útero é máxima. A
importância do segundo pico da infecção por HPV na carcinogênese do câncer
cervical nas mulheres a partir da quinta década de vida ainda não está
estabelecida. Este câncer tem sido relacionado à infecção persistente por HPV de
alto risco, adquirida durante a fase reprodutiva (Castellsagué, 2008).
Entretanto, o entendimento da história natural dessa infecção nas
diferentes fases de vida da mulher é importante para que o desenvolvimento de
estratégias preventivas do câncer cervical sejam efetivas e adequadas em todas
as idades (Castellsagué, 2008). Em importante estudo de meta-análise, com
avaliação de um milhão de citologias normais, observou-se em todos os
continentes a ocorrência de pico de incidência na infecção pelo HPV em idades
mais jovens (< 25 anos), diminuindo para um platô na meia-idade. Em algumas
regiões, um modesto segundo pico foi observado em idades acima de 40 anos.
Esse segundo pico foi claramente identificado em idades maiores que 45 anos na
América Central e América do Sul e acima de 55 anos na África Ocidental. Um
segundo pico menos pronunciado também foi observado no sudoeste da Ásia,
sudoeste da Europa e sudoeste da África. No restante das regiões, essa
ocorrência não foi observada. As razões sugeridas para esse segundo pico de
ocorrência do vírus estaria relacionado principalmente a separações conjugais
com encontro de novos parceiros e falha no hábito do uso do preservativo (Bruni
et al, 2010).
Nesse estudo acima descrito, os tipos de HPV mais comumente
encontrados entre 215.568 mulheres com achados citológicos normais em todo o
mundo foram os tipos oncogênicos, a saber, o HPV 16, 18, 52, 31, 58, 39, 51 e
6
56. Da carga global das infecções pelo HPV, 22,5% foram produzidas pelo HPV-
16 (Bruni et al, 2010).
Os tumores invasivos de colo do útero relacionados com os tipos de HPV
16, 18, e 45 são diagnosticados, em média, 4 anos mais cedo do que aqueles
causados por outros tipos de HPV de alto risco, independentemente do tipo
histológico. Esses achados sugerem que talvez seja necessário um protocolo
específico de seguimento para pacientes com a presença desses tipos virais
específicos, principalmente o subtipo 45 que está diretamente ligado ao
adenocarcinoma (De Sanjose,2010).
A maioria das infecções pelo HPV é assintomática, irreconhecível ou
subclínica, apenas sendo detectável sua presença por meio da pesquisa de seu
DNA por técnicas moleculares em tecidos contaminados. Após período de
incubação que varia de meses a anos, podem surgir diversos tipos de lesões
clínicas relacionadas ao HPV de baixo risco no trato anogenital: lesões papulosas
pequenas, queratoses, lesões vegetantes (verrugas/ condilomas) visíveis a olho
nu e tumorações gigantes (tumor de Buschke-Lowenstein) (Patel et al,2013). Os
HPV de baixo risco (6 e 11) são a causa de papilomatose respiratória recorrente e
verrugas genitais. Já os tipos de alto risco oncogênico podem causar lesões pré-
cancerosas e tumores anogenitais, incluindo ânus, pênis, vulva, vagina e colo do
útero. Dentre esses sítios de acometimento viral, destacamos o colo uterino como
principal sítio de desenvolvimento de neoplasia maligna (Castellsagué, 2008).
7
1.2. Prevenção primária e secundária do câncer de colo uterino
A prevenção primária para este tipo de neoplasia se relaciona a esforços
para se evitar a contaminação pelo HPV, incluindo-se a orientação sexual aos
jovens, uso de preservativos, bem como o emprego da vacinação contra o HPV
(Sauer et al, 2015). A imunização com vacinas profiláticas produz anticorpos
neutralizantes, em títulos mais elevados e duradouros do que aqueles
encontrados após uma infecção natural. Com a introdução da vacina do HPV,
espera-se redução significativa da prevalência de lesões induzidas por esse vírus
no decorrer do tempo (Conesa-Zamora, 2013).
Em nosso país existem dois tipos de vacina contra o HPV; a bivalente, que
protege contra os tipos 16 e 18 e a quadrivalente que protege contra os vírus 6,
11, 16 e 18. Ambas as vacinas estão aprovadas no Brasil e presentes na rede
privada de saúde. A vacina quadrivalente passou a ser ofertada gratuitamente no
Sistema Único de Saúde (SUS), sendo atualmente indicada para meninas de 9 a
14 anos, para meninos de 11 a 14 anos e também ofertadas para mulheres e
homens entre 9 e 26 anos com HIV/AIDS e outros fatores imunossupressores.
O esquema de vacinação do Ministério da Saúde para jovens até 14 anos é
composto apenas por duas doses: a segunda será aplicada com intervalo de seis
meses após a primeira dose. Para imunossuprimidos a administração das três
doses é obrigatória (Ministério da Saúde, 2017).
A prevenção primária do câncer do colo do útero baseia-se também na
detecção precoce das lesões precursoras ou de tumores em estágios iniciais,
através do rastreamento pela citologia cervical e/ou teste de DNA-HPV. O
emprego desses dois testes (rastreio conjunto) é preconizado por algumas
sociedades internacionais (Saslow et al, 2012). No entanto, em alguns países em
8
desenvolvimento como o nosso, os recursos econômicos direcionados para a
saúde são escassos, sendo que a citologia cervical isolada permanece como o
único método de rastreio indicado pelo Ministério da Saúde (INCA 2016).
A citologia oncológica é de extrema importância na detecção precoce, e,
consequentemente, no prognóstico do câncer de colo do útero. Este teste foi
desenvolvido na década de 1950 pelo médico grego Georgios N. Papanicolaou,
cujo nome foi dado a esse método de rastreio do câncer do colo do útero,
chamado "exame de papanicolau”.
1.3 Rastreio do câncer do colo do útero no Brasil
O método de escolha para o rastreio do câncer de colo no Brasil é a
citologia cervico-vaginal. A Nomenclatura atualmente utilizada no Brasil é a
Nomenclatura Brasileira para Laudos de Citopatologia (NBLC), a qual foi baseada
no Sistema de Bethesda e incorporada pelos laboratórios que prestam serviços
ao Programa Nacional de controle do câncer do colo de útero e mama - Viva
Mulher, a partir de 1998. Com a atualização do sistema de Bethesda em 2014, e
considerando-se a necessidade de incorporar as novas tecnologias e
conhecimentos clínicos, morfológicos e moleculares, o INCA e a Sociedade
Brasileira de Citopatologia promoveram diversas discussões com patologistas e
ginecologistas a respeito da nova nomenclatura brasileira, implantada em 2006
(Ministério da saúde, 2006). No entanto a classificação para laudos brasileiros
que ainda vigora é essa última de 2006 (Quadro 1) (Ministério da Saúde, 2006;
Aguiar et al, 2011).
9
Quadro 1. Nomenclatura Brasileira para Laudos de Citopatologia (NBLC)
(Ministério da Saude, 2006).
Células escamosas
ASC-US: células escamosas atípicas de significado indeterminado
ASC-H: células escamosas atípicas que não se pode excluir lesão intraepitelial de alto grau
LIEBG: lesão intraepitelial de baixo grau, compreendendo displasia leve, HPV e NIC 1.
LIEAG: lesão intraepitelial de alto grau, compreendendo displasia moderada, grave, NIC 2, NIC 3 e carcinoma in situ.
LIEAG com suspeita de invasão
Carcinoma epidermóide
Células Glandulares
Atipias não especificadas: células endocervicais, endometriais e glandulares (AGC)
Adenocarcinoma endocervical in situ
Adenocarcinoma: endocervical, endometrial, extra-uterino e não especificado.
10
O Ministério da Saúde, em sua revisão do protocolo de rastreamento do
câncer do colo do útero em 2016, recomenda o inicio da coleta da citologia aos 25
anos de idade para as mulheres que já tiveram ou têm atividade sexual. O
rastreamento antes dos 25 anos deve ser evitado. Os dois primeiros exames
devem ser realizados com intervalo anual e, se ambos os resultados forem
negativos, os próximos devem ser realizados a cada 3 anos. O rastreamento em
gestantes deve seguir as recomendações de periodicidade e faixa etária como
para as demais mulheres, devendo sempre ser considerada uma oportunidade a
procura ao serviço de saúde para realização de pré-natal (Ministério da Saúde,
2016).
Os exames periódicos devem seguir até os 64 anos de idade e, naquelas
mulheres sem história prévia de doença neoplásica pré-invasiva, interrompidos
quando essas mulheres tiverem pelo menos dois exames negativos consecutivos
nos últimos cinco anos. Para mulheres com mais 64 anos de idade e que nunca
se submeteram ao exame citopatológico, deve-se realizar dois exames com
intervalo de um a três anos. Se ambos os exames forem negativos, estas
mulheres podem ser dispensadas de exames adicionais (Ministério da Saúde,
2016).
Mulheres submetidas à histerectomia total por lesões benignas, sem
história prévia de diagnóstico ou tratamento de lesões cervicais de alto grau,
podem ser excluídas do rastreamento, desde que apresentem exames anteriores
normais.
Em casos de histerectomia por lesão precursora ou câncer do colo do útero
a mulher deverá ser acompanhada de acordo com a lesão tratada.
11
No grupo de mulheres com imunossupressão, exame citopatológico deve
ser realizado após o início da atividade sexual com intervalos semestrais no
primeiro ano e, se normais, manter seguimento anual enquanto se mantiver o
fator de imunossupressão. Mulheres HIV positivas com contagem de linfócitos
CD4+ abaixo de 200 células/mm3 devem ter priorizada a correção dos níveis de
CD4+ e, enquanto isso, devem ter o rastreamento citológico a cada 6 meses
(Ministério da Saúde, 2016).
Para garantir boa representação celular do epitélio do colo do útero, o
exame citopatológico deve conter amostra da ectocérvice coletada com espátula
tipo ponta longa (espátula de Ayre) e do canal cervical, preferencialmente,
coletada com escova apropriada (Ministério da Saúde, 2016).
Quando o resultado do exame for insatisfatório, esse exame deve ser
repetido em 6 a 12 semanas, com correção do problema que motivou esse
resultado. É considerada insatisfatória a amostra cuja leitura esteja prejudicada
pelas razões expostas a seguir, sendo algumas de natureza técnica e outras de
amostragem celular, podendo ser assim classificada: material acelular ou
hipocelular (<10% do esfregaço); leitura prejudicada (>75% do esfregaço) por
presença de sangue, piócitos, artefatos de dessecamento, contaminantes
externos ou intensa superposição celular (Ministério da Saúde, 2016).
O quadro 2 apresenta um resumo das recomendações para a conduta
inicial quando do achado de anormalidades citológicas, segundo a última revisão
do INCA de 2016.
12
Quadro 2. Resumo das recomendações para conduta inicial diante de
resultados de citologias alteradas na atenção primária (Ministério da Saúde,
2016).
Diagnóstico citopatológico Conduta inicial
Células escamosas atípicas de significado
indeterminado
ASC-US ≥ 30 anos Repetir citologia em 6
meses
< 30 anos Repetir citologia em 12 meses
ASC-H Encaminhar para colposcopia
Células glandulares atípicas de significado indeterminado (AGC)
AGC Encaminhar para colposcopia
LIEBG ≤ 25 anos Repetir a citologia em 3 anos
> 25 anos Repetir a citologia em 6 meses
LIEAG Encaminhar para colposcopia
LIEAG não podendo excluir micro-invasão Encaminhar para colposcopia
Carcinoma epidermóide invasor Encaminhar para colposcopia
Adenocarcinoma in situ ou invasor Encaminhar para colposcopia
Apesar de todas as recomendações estarem disponíveis na internet e em
livros, os médicos brasileiros ainda não seguem as mesmas; muitos por receio de
perder uma lesão de alto grau ou um câncer, outros para evitar complicações
jurídicas, bem como solicitação de coleta por parte das próprias pacientes. Esses
fatores mencionados levam a coleta de grande número de citologias
dispensáveis, com consequentes exames diagnósticos e procedimentos
terapêuticos desnecessários.
13
1.4 Métodos de coleta da citologia cervico-vaginal (meio líquido versus
meio convencional)
Há dois métodos de coleta da citologia, a convencional e a realizada em
meio líquido. A citologia convencional vem sido utilizada há muitos anos; no
entanto está técnica está sujeita a erros na coleta e interpretações subjetivas com
consequente baixa reprodutibilidade (Yobs et al, 1987; O’Sullivan et al 1998,
Simion et al, 2014). A coleta utiliza escovinha endocervical, comercialmente
chamada de Cytobrush e espátula de madeira, conhecida como espátula de Ayre,
que devem ser esfregadas na lâmina de vidro após obtenção do material, ao qual
é aplicado o fixador e realizada a coloração e leitura.
A baixa sensibilidade e especificidade da citologia sempre foi conhecida,
mas pouco valorizada devido a facilidade do teste e ao fator protetor do exame
(Saslow, 2002). Em uma meta-análise de 85 estudos, a sensibilidade desse
exame para lesões intraepiteliais variou de 51% a 66%. A sensibilidade para
lesões de alto grau foi de 70% a 80%. Apesar de ser um bom método e do fato de
termos muitos anos para detectar uma lesão antes de sua transformação maligna,
devemos considerar suas falhas (Fahey, 1995; Saslow, 2002)
Em 1996, o ThinPrep® se tornou o primeiro método de citologia líquida
aprovado pelo FDA (food and drug administration), orgão americano que
regulamento os procedimentos de saúde. Três anos após, o AutoCyte Prep®,
agora chamado SurePath® foi também aprovado. Atualmente estima-se que 80%
dos exames citológicos sejam realizados por meio citologia líquida nos Estados
Unidos da América (EUA) (Cox, 2004).
Essa expressiva aceitação da citologia líquida é secundária às vantagens
14
teóricas deste método, incluindo a maior captação de células do dispositivo de
coleta (Hutchinson, 1994) e a melhor visualização devido a redução de
sobreposição celular, de células sanguíneas e inflamatórias (Klinkhamer, 2003;
Hurley, 1991; Zahniser, 1996; Braly 2000).
A melhor preparação da lâmina no meio liquido oferece uma grande
vantagem e representa uma importante conquista na prevenção do câncer de colo
de útero, já que aproximadamente 2/3 dos falsos negativos na citologia
convencional são por erros na preparação das laminas (Haghighi, 2016). A
citologia líquida também possibilita a pesquisa do DNA-HPV e outros agentes
infecciosos no material residual (Solomon, 2002)
O sistema ThinPrep® dispersa as células coletadas em um meio conservante
fluido que fornece preservação a longo prazo das células de diagnóstico e
ocasiona lise dos glóbulos vermelhos. As células são subseqüentemente
transferidas para uma lâmina de vidro no laboratório em um sistema semi-
automatizado (Zahniser et al, 1996).
A preparação do sistema SurePath® é significativamente diferente da do
ThinPrep® de várias maneiras (Gupta et al, 2001). O meio líquido nesse caso é a
base de etanol, o que mantém a morfologia celular e as características nucleares
(Gupta et al, 2001). Além disso, o material celular não é separado através de um
filtro, mas sim por um gradiente de densidade que aparentemente mantem as
células de diagnostico e células endocervicais (Bishop et al, 1998).Gupta et al
compararam espécimes de ThinPrep® e SurePath® examinando de forma
independente, a partir de um mesmo frasco, com alto grau de concordância entre
as duas técnicas (Gupta et al, 2001).
15
Mesmo com essa técnica que permite maior preservação das células, é
necessário obter amostra da zona de transformação com dispositivo adequado
para que o método seja efetivo (Hoda et al, 2013; McCord et al, 1992). Vale
ressaltar que existem comercialmente disponíveis diversos tipos de artefatos de
coleta de material para citologia, que incluem: a espátula de Ayre associada ao
Cytobrush, o Cervex-Brush® e o Cervex-Brush® Combi. O dispositivo ideal deve
ter custo adequado para rastreamento populacional e ser capaz de retirar células
em quantidade adequada do canal endocervical e do colo com mínimo
desconforto associado e que não ocasione trauma dos epitélios (Lee et al, 1997;
Germain et al, 1994). No entanto, a avaliação nas diferenças desses artefatos não
foi o motivo de avaliação neste estudo.
A maioria dos laboratórios que interpretam lâminas de citologia cervical
aprenderam as diferenças na leitura de citologias convencionais e no meio
líquido. No entanto, ao mudar para o meio líquido, os clínicos devem monitorar os
resultados que estão recebendo ao longo do tempo para detectar possíveis pioras
no desempenho. Além disso, para uma otimização do meio líquido pode ser
necessário que o profissional de saúde sistematize melhor a sua metodologia de
coleta das amostras cervicais. Quando a espátula de Ayre é usada em
combinação com uma escova endocervical, a aderência de espécimes pode ser
aprimorada raspando a espátula contra a escova em solução para liberar mais
células endocervicais. As espátulas de Ayre utilizadas para coletar as amostras
do ThinPrep® devem ser de plástico, porque partículas de uma espátula de
madeira podem se aderir ao filtro (Cox, 2004; Sherman, 2003).
Beerman et al demonstraram a superioridade do meio liquido, sendo que a
16
taxa de lâminas insatisfatórias foi significativamente menor utilizando citologia
líquida (0,13% vs. 0,89%). A detecção de ASC-US ou anormalidades mais
importantes foi significativamente maior utilizando este método (2,97% vs. 1,64%),
principalmente devido ao aumento no ASC-US. A porcentagem de anormalidades
histológicas nas amostras ASC-US foi aproximadamente igual em ambas as
coortes, indicando que mais casos anormais verdadeiros foram detectados
usando citologia líquida. A sensibilidade para a detecção de uma lesão histológica
confirmada é significativamente maior na coorte líquida comparada à coorte
convencional (96,2% vs. 92,0%), com apenas uma ligeira diferença de
especificidade (97,8% vs. 98,2%). A porcentagem de espécimes satisfatórios
contendo células endocervicais foi maior na coorte líquida em comparação com a
coorte convencional (89,01% vs. 86,17%).
A acurácia diagnóstica da citologia em meio líquido comparada com a
citologia convencional tem sido um tema de grande debate. Vários estudos
demonstraram a superioridade do meio liquido, no entanto outros sugerem
sensibilidade e especificidade menor ou igual (Arbyn et all, 2008; Siebers et al,
2009; Ronco et al, 2007)
A presença de células da zona de transformação (ZT) em amostras de
citologia cervical tem sido, nos últimos anos, considerada um indicador da
qualidade da amostra (Baer et al, 2002); no entanto, as diretrizes atuais da
Bethesda não exigem a presença de células da ZT para que as amostras sejam
consideradas adequadas (Nayar e Wilbur, 2015). Já para o Ministério da saúde
(2016), esfregaços normais somente com células escamosas em mulheres com
colo do útero presente devem ser repetidos com intervalo de um ano e, com dois
17
exames normais anuais consecutivos, o intervalo passará a ser de três anos. Para
garantir boa representação celular do epitélio do colo do útero, o exame
citopatológico deve conter amostra do canal cervical, preferencialmente, coletada
com escova apropriada, e da ectocérvice, coletada com espátula tipo ponta longa
(espátula de Ayre).
Resultados de estudos transversais relataram uma maior proporção de
resultados negativos para neoplasia intraepitelial ou malignidade em exames de
papanicolau sem representação da ZT (Elias et al, 1983; Henry e Wadehra,
1996). No entanto, outros estudos não mostraram aumento de anormalidades
após um exame de Papanicolaou sem células da ZT (Mitchell, 2001; Polanco
Jacome, 2018)
Estas controvérsias apresentadas nos diversos resultados dos estudos na
literatura quanto a adequabilidade dos dois métodos citológicos nos suscitaram o
interesse em desenvolver este estudo.
18
2. OBJETIVOS
19
2. Objetivos
2.1. Geral
Avaliar a prevalência de anormalidades das citologias cervicais de um
laboratório privado do estado de São Paulo, no período de janeiro de 2010 a
dezembro de 2015.
2.2. Específicos
Avaliar a adequabilidade das citologias de acordo com as faixas etárias e
de acordo com o método de coleta (citologia líquida versus convencional).
Avaliar a evolução percentual das diferentes anormalidades citológicas com
o decorrer dos anos.
Avaliar a prevalência de anormalidades citológicas de acordo com as
diferentes faixas etárias.
20
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS
21
3. Casuística e métodos
Trata-se de estudo retrospectivo realizado por meio do levantamento dos
resultados de todas as citologias cérvico-vaginais realizadas em laboratório
privado da cidade de São Paulo – SalomãoZoppi Diagnósticos, no período de
janeiro de 2010 a dezembro de 2015. As pacientes atendidas por este laboratório
possuem seguro de saúde. O trabalho foi aprovado pelo comitê de ética da
Irmandade de Misericórdia da Santa Casa de São Paulo, sob o número:
64365817.0.0000.5479. Todas as pacientes ao realizarem exames no referido
laboratório assinam termo de consentimento permitindo a utilização de seus
dados epidemiológicos e resultados laboratoriais com finalidades acadêmicas.
Foram incluídos todos os resultados de exames citológicos realizados no
período acima descrito. Considerando a possibilidade de que a mesma paciente
possa ter realizado mais de um exame por ano, foi executada a análise de
repetições através do número de registro da paciente no laboratório. Este número
de registro é único para cada paciente. Em nossa amostra, observamos que
apenas 426 pacientes (0,04% do total da amostra) realizaram mais de um exame
no mesmo ano, sendo que nenhuma realizou mais de três exames.
Foram excluídos os exames considerados insatisfatórios, isto é, amostras cuja
leitura está prejudicada por razões de natureza técnica ou de amostragem celular.
Estes fatores são: amostra acelular ou hipocelular; leitura prejudicada por
presença de sangue, piócitos, artefatos de dessecamento, contaminantes
externos ou intensa superposição cellular, em mais do que 75% da lâmina.
Dentre os exames satisfatórios considerou-se os seguintes dados referentes
aos exames citológicos: data da coleta (mês e ano), idade da paciente, método de
22
coleta (citologia convencional ou citologia líquida), microbiologia, adequação do
material coletado, resultado do exame citopatológico (critérios de Bethesda). Para
análise dos resultados, consideramos adequadas aquelas amostras que
continham células escamosas e glandulares e/ou metaplásicas em sua totalidade;
foram consideradas inadequadas aquelas em que não foram encontradas células
glandulares e/ou metaplásicas, as quais representariam a região da junção
escamocolunar.
Os resultados citológicos foram classificados de acordo com o sistema
Bethesda 2001(Solomon et al, 2002) em: negativos para neoplasia (quando não
há alteração celular); ASC-US(células escamosas atípicas de significado
indeterminado, possivelmente não neoplásicas); ASC-H(células escamosas
atípicas de significado indeterminado, não se pode excluir lesão intraepitelial de
alto grau); AGC (células glandulares atípicas); LIEBG (lesão intraepitelial de
baixo grau), LIEAG (lesão intraepitelial de alto grau); CEC (carcinoma
epidermóide/espinocelular) invasor; adenocarcinoma is situ; adenocarcinoma
invasor; adenocarcinoma endometrial invasor e LIEAG que não pode afastar
micro-invasão.
Os dados obtidos foram tabulados em planilha Microsoft Excel®, porém a
mesma não comporta a quantidade de informações necessária e assim as
mesmas foram divididas por ano de 2010 a 2015. Posteriormente, os dados foram
exportados para o programa SPSS Statistics® que aceita uma maior quantidade
de registros. Para tanto os dados do Microsoft Excel® foram exportados no
formato “txt com espaçamento” e desta forma foram lidos pelo SPSS.
23
Os dados foram cruzados entre si com o intuito de se responder às
questões levantadas nos objetivos. Inicialmente realizamos uma análise descritiva
da amostra, demonstrando as frequências absoluta (n) e relativa (%). Avaliamos:
número de citologias realizadas, número de exames realizados por ano e por
faixa etária. A seguir, descrevemos a adequabilidade da amostra total e sua
relação com o método de coleta e idade. Na sequência, avaliamos os resultados
citológicos, cruzando os com idade, método de coleta, adequabilidade e anos de
estudo.
Para avaliar associação entre as variáveis de interesse, o teste realizado
foi o qui-quadrado com nível de significância de 0.05. Para correlação das
variáveis com o decorrer dos anos foi realizada curva de regressão linear e o
calcúlo do R2 para medir o ajuste do modelo.
24
4. RESULTADOS
25
4. Resultados
O número total de citologias colhidas de Janeiro de 2010 a dezembro 2015
foi de 1.030.482. Foram excluídas as citologias ditas como insatisfatórias que
totalizaram 3.811 (0,36%), restando 1.026.671 citologias satisfatórias para
avaliação; esse foi o número total utilizado para os cálculos estatísticos
(Fluxograma 1).
Fluxograma 1 – Total de amostras, amostras incluídas e excluídas
Em 2010, foram colhidas 123.091 citologias (12%); em 2011, 139.126
(13,6%); em 2012, 158.895 (15,5%); em 2013, 180.002 (17,5%); em 2014,
195.506 (19%); e em 2015, 230.051 (22,4%) (Anexo 1).
A idade das pacientes variou de 13 a 95 anos, com média de 39,3 anos ±
12,8 anos (desvio padrão). Não foi possível calcular o valor da mediana de idade
devido ao grande numero de pacientes. Ao dividirmos as pacientes por faixas
etárias, encontramos 2% com idade até 19 anos; 22,1%, de 20 a 29 anos; 33,3%
26
de 30 a 39 anos; 21,3%, de 40 a 49 anos; 13,6% de 50 a 59 anos; 5,6%, de 60 a
69 anos; e, 2,1% com 70 anos ou mais (Tabela 1). A distribuição das pacientes
por idade no decorrer dos anos se encontra no gráfico 1 (Anexo 2).
Tabela 1 – Percentual de exames por faixa etária
Faixa etária número de exames % (anos) (n) Até 19 20.921 2 20 a 29 226.897 22,1 30 a 39 341.674 33,3 40 a 49 218.465 21,3 50 a 59 139.359 13,6 60 a 69 57.175 5,6
Acima de 70 22.030 2,1 Total 1.026.521 100
Gráfico 1 – Distribuição das pacientes por faixa etária no decorrer dos anos.
4.1 - Adequabilidade
Do total de exames satisfatórios, foram encontradas citologias adequadas
para avaliação em 60,6% dos casos (622.071) e inadequadas em 39,4%
(404.600).
27
A distribuição da adequabilidade da citologia no decorrer dos anos é
apresentada no gráfico 2, onde percebe-se uma redução do número de citologias
adequadas com o passar do tempo. Em 2010, a porcentagem de citologias
adequadas foi de 68,6%; em 2011, 71,2%; em 2012, 71,4%; em 2013, 61,8%; em
2014, 51,8%; e, em 2015, 49%. Realizada a análise estatística por meio do teste
de qui-quadrado, observou-se que a queda da adequabilidade é estatisticamente
significante com p<0,001. Tal dado foi confirmado com a curva de regressão
linear que evidenciou tendência a queda da adequabilidade com o passar do
tempo com R2=0,82 (Valores entre 0,7 e 1 confirmam tendência) (Gráfico 3).
Gráfico 2 - Distribuição das amostras adequadas / inadequadas no decorrer das décadas
Gráfico 3: Curva de regressão linear das taxas de exames adequados no decorrer
das décadas
28
4.2- Método de coleta
A coleta da citologia em nossa amostra foi realizada por meio da técnica
convencional em 394.879 (38,5%) casos e no meio líquido em 631.792 (61,5%)
casos. A tabela 2 apresenta os números de exames colhidos pelas diferentes
técnicas no decorrer dos anos do estudo. Observamos um nítido aumento na
coleta de exames pelo meio líquido. (Anexo 3).
Uma das vantagens da coleta em meio líquido seria a melhor qualidade da
amostra, com celularidade maior e menor possibilidade de amostras
insatisfatórias. Apesar de termos excluído os resultados insatisfatórios,
analisamos a diferença entre o meio líquido e meio convencional no que tange a
amostras insatisfatórias. Dentre todas as amostras colhidas a taxa de amostras
satisfatórias no meio líquido foi de 99,5% e no meio convencional 99,8% (Anexo
4).
Tabela 2 – Distribuição em número e porcentagem de exames colhidos pelas diferentes técnicas no decorrer dos anos
Relacionando-se a coleta em meio convencional e no meio líquido com a
adequabilidade da amostra, observamos que no meio convencional as amostras
eram adequadas para avaliação em 73,2% e o valor respectivo para o meio
liquido foi de 52,7%. Esta diferença foi estatisticamente significante com p<0,001
(teste qui-quadrado) (tabela 3 e anexo 5).
29
Tabela 3 – Adequabilidade da amostra de acordo com o método de coleta Método Amostra Amostra
de adequada inadequada p coleta n % n %
Meio Liquido 333115 52,7 298677 47,3 <0,001 Convencional 288956 73,2 105923 26,8 <0,001
A tabela 4 e anexo 6 mostram a adequabilidade das amostras de acordo com as
faixas etárias. Podemos observar nítida queda da adequabilidade com o progredir
da idade e com acentuação após os 50 anos (p<0,001; teste de qui-quadrado).
Tabela 4 – Adequabilidade da amostra de acordo com a faixa etária
A tabela 5 apresenta a adequabilidade das amostras de acordo com o tipo
de coleta, por faixa etária. Comparando-se a adequabilidade entre os dois
diferentes tipos de exame por faixa etária, observamos haver diferença
significativa entre o meio liquido e o convencional em todas as faixas etárias
(p<0,001 - teste de qui-quadrado). Observamos nesta mesma tabela que a
adequabilidade diminui com o progredir da idade nos dois métodos de coleta
(p<0,001 - teste de qui-quadrado). O gráfico 4 mostra as taxas de adequabilidade
nas diferentes faixas etárias evidenciando que os valores caem em ambos os
grupos, mas a adequabilidade no meio líquido é sempre inferior.
Faixa etária(em anos)
n % n % n %Até 19 14612 69,8 6309 30,2 20921 10020 a 29 163523 72,1 63374 27,9 226897 10030 a 39 231605 67,8 110069 32,2 341674 10040 a 49 135867 62,2 82598 37,8 218465 10050 a 59 58328 41,9 81031 58,1 139359 10060 a 69 13949 24,4 43226 75,6 57175 100
Acima de 70 4086 18,5 17944 81,5 22030 100p<0,001
adequada inadequada TotalAmostra Amostra
30
Tabela 5- Adequabilidade das amostras entre os dois diferentes tipos de coleta por faixa etária
Gráfico 4- Taxa de adequabilidade das amostras entre os dois diferentes tipos de coleta por faixa etária
A média etária do início da menopausa no Brasil ocorre ao redor do 48-50
anos. (Ministério da saúde, 2008). Desta maneira, utilizamos a faixa etária de 50
anos como corte para se analisar diferenças na adequabilidade da citologia nesse
grupo. Encontramos 21,3% (218.714) das pacientes com 50 anos ou mais em
nossa amostra; nesse grupo de mulheres observamos 35% das mesmas com
amostras adequadas para avaliação, sendo o valor encontrado para pacientes
com menos de 50 anos de 67,5% (p<0,001) (anexo 7). Concluindo-se que a
adequabilidade em mulheres após a menopausa é inferior.
Faixa etária(em anos) n % n % n % n % n % n %
Até 19 8596 63,7 4888 36,3 13484 100 6016 80,9 1421 19,1 7437 10020 a 29 85731 63,2 49883 36,8 135614 100 77792 85,2 13491 14,8 91283 10030 a 39 127511 59,1 88253 40,9 215764 100 104094 82,7 21816 17,3 125910 10040 a 49 72625 53,4 63294 46,6 135919 100 63242 76,6 19304 23,4 82546 10050 a 59 29472 35,1 54514 64,9 83986 100 28856 52,1 26517 47,9 55373 10060 a 69 7034 20,5 27274 79,5 34308 100 6915 30,2 15952 69,8 22867 100
Acima de 70 2082 16,5 10533 83,5 12615 100 2004 21,3 7411 78,7 9415 100p<0,001
Meio Líquido ConvencionalAdequada Inadequada Total Adequada Inadequada Total
31
4.3. Microbiologia
Em relação aos micróbios, a maioria das pacientes apresentava
lactobacilos (68,9%); Candida sp foi encontrada em 5,5% dos casos e Gardnerella
vaginalis em 4,2% (tabela 6). A tabela 7 mostra a distribuição de micro-
organismos encontrados de acordo com a faixa etária.
Tabela 6 – Distribuição da flora vaginal encontrada nas coletas de citologia estudadas.
Micróbios n % Lactobacillus 707.687 73,06 Flora mista 138.777 14,33 Candida sp 56.600 5,84 Gardnerella vaginalis 43.157 4,46 Cocos 22.202 2,29 Trichomonas vaginalis 183 0,02 Actinomyces israelii 92 0,01 Total 968.698 100
Tabela 7- Distribuição da flora vaginal de acordo com a faixa etária
4.4. Resultados citológicos
Dentre as citologias satisfatórias, observamos resultados negativos em
91,1% das mesmas e alterados em 8,9%, independente do período e faixa etária.
Analisando-se a proporção de exames com resultados alterados no decorrer dos
anos, nao observou-se alteração nessas taxas (teste qui-quadrado; p<0,001)
(anexo 8 e anexo 9). A análise da curva de regressão linear confirmou este
resultado, demonstrando que as taxas de anormalidades citológicas não variaram
de acordo com o tempo com R2=0,1067 (R< 0,7 não confirma tendência). A
32
provável diferença observada pelo teste do qui-quadrado deveu-se pelo grande
tamanho da amostra (Gráfico 5).
Gráfico 5 - Curva de regressão linear da taxa de citologias com resultados alterados no decorrer dos anos.
A tabela 8 mostra os resultados citológicos, com o respectivo intervalo de
confiança, da amostra estudada.
Tabela 8 – Resultados das citologias analisadas de 2010 a 2015.
Resultado n % IC 95% Negativo 935.300 91,100 91,05% 91,15% ASC-US 66.878 6,514 6,45% 6,55% LIEBG 18.729 1,824 1,77% 1,83% ASC-H 2.459 0,240 0,19% 0,21% LIEAG 1.859 0,181 0,19% 0,21% AGC 1.355 0,132 0,09% 0,11% LIEAG - sugestivo de invasão 50 0,005 0,004% 0,006% Adenocarcinoma 28 0,003 0,002% 0,004% CEC 13 0,001 0,000% 0,002% Total 1.026.671 100,000
Analisando-se apenas os resultados citológicos alterados estes
representam 8,9% do total (91.371). A tabela 9 apresenta a prevalência dos
resultados citológicos alterados, de acordo com o total de citologias e de acordo
33
com as citologia alteradas. A tabela 10 e o anexo 10 demonstram a prevalência
das alterações citológicas no decorrer dos anos.
Tabela 9 – Prevalências das alterações citológicas de 2010 a 2015
Tabela 10 - Prevalência das alterações citológicas no decorrer dos anos.
Avaliamos a seguir a evolução das principais anormalidades no decorrer do
tempo. Analisando-se as taxas de ASC-US, observou-se queda significativa
nessas taxas (teste qui-quadrado p<0,001). No entanto, a análise da curva de
regressão linear não confirmou este resultado, demonstrando que as taxas de
ASC-US não variaram de acordo com o tempo com R2=0,22 (R< 0,7 não confirma
tendência) . A provável diferença observada pelo teste do qui-quadrado deveu-se
pelo grande tamanho da amostra (Gráfico 6). O mesmo se observou para as
taxas de LIEBG, LIEAG, ASC-H e AGC, todos com diferença significativa nas
taxas no decorrer dos anos (p<0,001), porém com curvas de regressão linear não
evidenciando tendência de queda ou aumento (gráficos 7, 8, 9 e 10)
n % n % n % n % n % n %ASC-US 7964 72,52 9272 75,38 11231 76,20 12953 75,91 13860 75,54 11598 64,66LIEBG 2355 21,44 2425 19,72 2594 17,60 3008 17,63 3331 18,15 5016 27,96ASC-H 266 2,42 267 2,17 394 2,67 504 2,95 480 2,62 548 3,05LIEAG 276 2,51 233 1,89 261 1,77 267 1,56 311 1,69 511 2,85AGC 104 0,95 93 0,76 236 1,60 320 1,88 355 1,93 247 1,38LIEAG - sugestivo de invasão 11 0,10 5 0,04 10 0,07 8 0,05 5 0,03 11 0,06Adenocarcinoma 3 0,03 3 0,02 7 0,05 4 0,02 6 0,03 5 0,03CEC 3 0,03 2 0,02 5 0,03 0 0,00 1 0,01 2 0,01Total 10982 100 12300 100 14738 100 17064 100 18349 100 17938 100
Resultado citológico 2010 20152014201320122011
34
Gráfico 6 – Taxas de ASC-US no decorrer dos anos (curva de regressão linear e cálculo do R2).
Gráfico 7 - Taxas de LIEBG no decorrer dos anos com curva de regressão linear e cálculo do R2.
35
Gráfico 8 - Taxas de ASC-H no decorrer dos anos com curva de regressão linear e cálculo do R2.
Gráfico 9 - Taxas de LIEAG no decorrer dos anos com curva de regressão linear e cálculo do R2.
36
Gráfico 10 - Taxas de AGC no decorrer dos anos com curva de regressão linear e cálculo do R2.
Estratificando-se as pacientes por faixa etária observamos, que a
proporção de exames alterados diminui com o aumento da faixa etária (gráfico 11)
(teste do qui-quadrado; p<0,001).
As prevalências das alterações citológicas de acordo com a faixa etária são
apresentadas no gráfico 12 e 13 e na tabela 11, onde observou-se variação
significativa em todas as anormalidades citológicas, ocasionado pelo grande
tamanho amostral.
No entanto, avaliando-se as curvas no gráfico 12 e 13, pode-se verificar
nítido aumento da prevalência de ASC-US com o avançar da idade (gráfico 13);
queda da prevalência de LIEBG, principalmente após os 30 anos (gráfico 13) e
aumento de ASC-H acima dos 50 anos (gráfico 12). Para facilitar a visualização
dividimos o gráfico em duas partes com diferentes escalas, devido a baixa
prevalência de algumas alterações citológicas.
37
O AGC tem dois picos de elevação, isto é, na faixa de 40-49 anos e outro
pico em pacientes acima de 70 anos; já a LIEAG mostra dois picos de elevação,
respectivamente nas faixas de 30-39 anos e acima de 70 anos (gráfico 12)
Gráfico 11- Relação dos exames citológicos negativos/alterados nas diferentes faixas etárias
75
80
85
90
95
100
Até 19 20 a 29 30 a 39 40 a 49 50 a 59 60 a 69 Acima de 70
Faixa etária (em anos)
Alterados
Negativos
38
Gráfico 12 – Prevalência das alterações citológicas nas diferentes faixas etárias. (ASC-H, LIEAG, AGC, LIEAG – sugestivo de invasão, adenocarcinoma, CEC)
* Escala de prevalência no gráfico com valor máximo de 12% para facilitar visualização. Gráfico 13 - Prevalência das alterações citológicas nas diferentes faixas etárias. (ASC-US, LIEBG)
Tabela 11 – Prevalência das alterações citológicas de acordo com a faixa etária
p<0,001
39
4.5- Resultados citológicos em adolescentes e adultas jovens
Visando uma melhor comparação das alterações citológicas entre as faixas
etárias, as análises estatísticas foram realizadas comparando-se grupos distintos.
Consideramos como mulheres adolescentes aquelas com idade até 19 anos,
segundo a Organização Mundial de Saúde (WHO,1986); como mulheres adultas
jovens aquelas com idade entre 20 e 24 anos, visto que a idade de início do
rastreamento do câncer de colo do útero em nosso país é 25 anos (Ministério da
Saúde, 2016). Já as adultas são aquelas com idade superior a 25 anos.
Comparando os resultados citológicos normais e alterados nesses três
grupos etários observamos que as taxas de anormalidades são semelhantes nos
grupos de adolescentes e adultas jovens, com 16,3% e 17,4%, respectivamente.
No entanto, no grupo de pacientes adultas, foi encontrada menor taxa de
resultados alterados com 8%, sendo este resultado significativo (qui-quadrado
p<0,001) (anexo 11 e anexo 12).
Ao analizarmos separadamente os resultados citológicos alterados,
observamos nítida ascensão das taxas de ASC-US, LIEAG e AGC e queda
importante na de LIEBG (tabela 12 e grafico 14). Aplicando o teste de qui-
quadrado obtivemos resultados significativos em todas as comparações com
p<0,01. As taxas de LIEAG - sugestivo de invasão, adenocarcinoma e CEC são
muito pequenas, não se observando nenhum caso no grupo de adolescentes e
um caso de CEC e um caso de LIEAG - sugestivo de invasão no grupo de
mulheres adultas jovens.
40
Tabela 12 – Prevalência das alterações citológicas divididas nos grupos etários adolescentes, adultas jovens e mulheres acima de 25 anos.
Gráfico 14 – Representação em colunas da prevalência das principais alterações citológicas divididas nos grupos etários adolescentes, adultas jovens e mulheres acima de 25 anos.
4.6- Resultados citológicos em mulheres após a menopausa
De maneira similar a que fizemos para avaliar adequabilidade celular,
consideramos a menopausa aos 50 anos. Analisamos assim, os resultados
citológicos nos grupos etários abaixo de 50 anos (pré-menopausa) e com 50 anos
ou mais (pós-menopausa). Obtivemos 807.957 pacientes (78,7%) abaixo de 50
anos e 218.714acima desta faixa etária.
41
A prevalência dos resultados citológicos nesses dois grupos etários
mostrou 89,9% de resultados negativos em pacientes abaixo dos 50 anos e
95,3% nas mulheres com 50 anos ou mais. A tabela 13 apresenta a comparação
entre todas as anormalidades citológicas nesses grupos de estudo. Aplicando o
teste de qui-quadrado obtivemos resultados significativos em todas as
comparações com p<0,01. (anexo 13). Relacionando-se a prevalência das cinco
principais normalidades nos dois grupos etários, observamos que as taxas de
ASC-US são semelhantes nos dois grupos com 72,3% no grupo de pacientes pré-
menopausa e 80,2% no grupo pós-menopausa. A prevalência de ASC-H, AGC,
LIEAG - sugestivo de invasão, adenocarcinoma e carcinoma epidermóide foi
maior no grupo pós-menopausa.
A taxa de ASC-H encontrada na pós-menopausa foi de 5,19%, que
representa valor 2,18 vezes maior que no grupo pré-menopausa, com taxa de
2,38%; AGC ocorreu em 2,87% e 1,31% respectivamente (2,19 vezes maior no
grupo pós-menopausa); já, LIEAG - sugestivo de invasão, 0,16% e 0,04%
respectivamente (3,72 vezes maior na pós menopausa); Adenocarcinoma, 0,15%
e 0,02% (9,12 vezes maior na pós-menopausa);e, CEC 0,05 e 0,01% (3,72 vezes
maior).
42
Tabela 13 - Prevalência das alterações citológicas divididas nos grupos etários pré e pós-menopausa. Menor que 50 anos 50 anos ou mais
Resultado citológico n citologias n citologias
alteradas
alteradas
(%) (%) ASC-US 58650 72,30 8228 80,23LIEBG 17702 21,82 1027 10,01ASC-H 1927 2,38 532 5,19LIEAG 1721 2,12 138 1,35AGC 1061 1,31 294 2,87LIEAG - sugestivo de invasão 34 0,04 16 0,16Adenocarcinoma 13 0,02 15 0,15CEC 8 0,01 5 0,05
p<0,001
As alterações LIEBG e LIEAG são mais prevalentes na pré-menopausa
com 21,82% de LIEBG (2,17 vezes maior que na pós menopausa) e 2,12% de
LIEAG (1,57 vezes maior que na pós-menopausa) (Tabela 13).
4.7- Comparação entre métodos de coleta e resultados citológicos
Comparamos as prevalências das alterações citológicas de acordo com
os diferentes métodos de coleta (anexo 14 e tabela 14). A taxa de detecção de
ASC-US, ASC-H e LIEAG sao semelhantes nos dois tipos de exame; no entanto,
taxa de detecção de AGC no meio líquido foi de 0,86% e no meio convencional é
de 2,65%, denotando um valor 3,07 vezes maior. A mesma situação foi
evidenciada para a taxa de LIEAG - sugestivo de invasão encontrada no meio
convencional foi de 0,09% (2,6 vezes maior que no meio líquido com taxa de
0,04%); de Adenocarcinoma, 0,04% e 0,02% (1,8 vezes maior no meio
convencional);e, CEC 0,03% e 0,01% (6,26 vezes maior). A taxa de detecção de
LIEBG foi 1,4 vezes maior no meio líquido com taxa de 22,79% e taxa de 16,19%
no meio convencional.
43
Tabela 14 - Prevalência das alterações citológicas nos diferentes meios de coleta (meio líquido x convencional). Meio líquido Meio convencional
Resultado citológico
Citologias
Citologias
n alteradas n alteradas
(%) (%) ASC-US 42922 71,98 23956 75,47LIEBG 13590 22,79 5139 16,19ASC-H 1464 2,46 995 3,13LIEAG 1100 1,84 759 2,39AGC 514 0,86 841 2,65LIEAG - sugestivo de invasão 21 0,04 29 0,09Adenocarcinoma 14 0,02 14 0,04CEC 3 0,01 10 0,03
A proporção entre o numero absoluto de lesões de alto grau e de lesões
de baixo grau nos diferentes métodos de coleta, correlacionando com
adequabilidade. Na primeira análise, comparamos somente as LIEAG com as
LIEBG (Tabela 15 e gráfico 15). Posteriormente relacionamos também a
proporção entre todas as alterações citológicas consideradas de alto grau (AG)
(ASC-H, LIEAG, AGC, LIEAG – sugestivo de invasão, adenocarcinoma e CEC)
com todas as de baixo grau (BG) (ASC-US e LIEBG) (Tabela 15 e gráfico 16).
Pudemos observar que a proporção de detecção de LIEAG nas amostras
adequadas é maior do que nas inadequadas, tanto no meio liquido quanto no
convencional.
Tabela 15 – Proporção de LIEAG/LIEBG e de AG/BG na citologia convencional e na citologia líquida em amostras adequadas e inadequadas.
Adequada Inadequada Adequada Inadequada Adequada InadequadaTaxa LIEAG / LIEBG 0,0916 0,0423 0,1508 0,0997 0,1100 0,0478Taxa AG/BG 0,0625 0,0325 0,0940 0,0529 0,0747 0,0352
Meio Liquido Convencional Total
44
Gráfico 15 - Proporção de LIEAG/LIEBG na citologia convencional e na citologia líquida em amostras adequadas e inadequadas.
Gráfico 16 - Proporção de AG/BG na citologia convencional e na citologia líquida em amostras adequadas e inadequadas.
45
5. DISCUSSÃO
46
O câncer de colo uterino é uma doença peculiar por diversos motivos.
Dentre eles, podemos citar o fato de sabermos a causa. Poucos são os cânceres
que se tem uma relação causal tão direta e evidente. Os estudos mostram que
99% dos casos de câncer de colo do útero são causados pelo HPV (papiloma
vírus humano). Outros fatores que tornam esta doença peculiar é que ela se
manifesta através de lesões precursoras e o tempo de evolução destas lesões
precursoras até o câncer pode levar de 10 a 15 anos. Estes fatores citados
tornam esta doença evitável, mas apesar disso ainda é um problema de saúde
pública no Brasil e em outros países em desenvolvimento.
Apesar da melhoria significativa na taxa de mortalidade por câncer do colo
do útero, ainda há opiniões conflitantes sobre o apropriado protocolo de rastreio
do câncer de colo uterino ao longo da vida. Rastreio regular com Papanicolau é
geralmente recomendado até a idade de 65-70 anos. Se não houver um rastreio
anterior, rastreio pode ser útil após a idade de 65-70 anos (Cakmak and
Koseoglu, 2014). Algumas sociedades internacionais recomendam emprego de
dois testes associados, a citologia e a pesquisa do DNA-HPV (co-teste). Em
nosso país (Brasil) com recursos escassos, ainda se utiliza a citologia
convencional como método de triagem único. Dessa maneira, o encontro de uma
anormalidade citológica no rastreamento pressupõe uma melhor investigação
diagnóstica através da repetição da citologia em curto espaço de tempo ou
encaminhamento para colposcopia imediata, dependendo do tipo de alteração
encontrada (Ministério da Saúde, 2016).
Em uma meta-análise que avaliou a sensibilidade e a especificidade das
estratégias de screening para câncer de colo do útero, observou-se que a
sensibilidade e a especificidade de cada teste foram respectivamente de: 59% e
47
94% para a citologia cérvico-vaginal convencional; 88% e 88% para citologia em
meio líquido; 74% e 92% para o teste de HPV (captura híbrida) (Chen et al, 2012).
Apesar de existirem outros estudos semelhantes a esse, no nosso país ainda
permanece a recomendação do rastreio com a citologia cervical exclusivamente.
Segundo Zeferino et al, a probabilidade de presença de lesão intraepitelial
pode chegar a 40% dos casos quando presentes tipos oncogênicos de HPV,
contra 4% quando ausentes, apontando para uma possível aplicação desse teste
no rastreio de mulheres e considerando as limitações da citologia e da
colposcopia nessas situações, a utilização do teste de HPV pode ter uma
contribuição adicional na investigação. A presença de DNA-HPV oncogênico
também mostrou associação com doença invasiva ou pré-invasiva glandular
(Longatto-Filho et al, 2006; Zeferino et al, 2011; Zeferino et al 2018).
A citologia cervical ou teste de Papanicolaou é um exame simples e barato,
o qual é empregado no rastreio do câncer do colo do útero e de suas lesões pré-
invasivas (Tokmak et al, 2014). A citologia deve ser incentivada como método de
triagem nos países em desenvolvimento com falta de recursos, devido ao seu
baixo custo e boa eficácia na detecção de lesões cervicais, especialmente as de
alto grau.
Na atualidade pode-se colher a citologia cervical por meio da técnica
tradicional e também pelo meio liquido. Acredita-se que o meio líquido melhore a
qualidade das amostras, apresenta melhor relação custo-benefício e permite que
com o material residual da amostra possa ser realizado o teste do DNA HPV e
outros agentes infecciosos, bem como a criação de um banco biológico (Hoda et
al, 2013; Kuramoto et al, 2013). Esta metodologia reduz o número de exames
insatisfatórios em virtude do menor numero de contaminantes e também do
48
menor desperdício de células coletadas (Kuramoto et al, 2013; Kothari et al, 2006)
com relatos de menos de 1% de amostras ilegíveis (Vooijs et al, 1985). A
padronização da coleta por médicos especialistas acrescida do rigoroso preparo e
leitura de lâminas por equipe de patologia experiente contribuíram para o alto
índice de lâminas satisfatórias. Em nossa amostra, encontramos uma taxa de
exames insatisfatórios de 0,36%, sem diferença entre o meio líquido e o
convencional.
Avaliando a adequabilidade das amostras em nosso estudo, isto é, a
presença de células endocervicais e/ou da zona de transformação, observamos
uma taxa global de amostras adequadas em 60,6% das citologias, que pode ser
considerada alarmante se ponderarmos possíveis dificuldades diagnósticas em
amostras inadequadas.
Relacionando-se a coleta em meio convencional e no meio líquido com a
adequabilidade da amostra, observamos que no meio convencional as amostras
eram adequadas para avaliação em 73,2% e o valor respectivo para o meio
liquido foi de 52,7%. Pudemos observar, de maneira geral, que a taxa de
amostras adequadas foi maior no meio convencional do que no meio líquido e que
a taxa de adequabilidade teve uma diminuição progressiva no decorrer dos anos
coincidindo com um aumento progressivo da coleta no meio líquido.
Comparando-se a adequabilidade entre os dois diferentes tipos de métodos
do exame por faixa etária, observamos haver diferença significativa entre o meio
liquido e o convencional em todas as faixas etárias e que a adequabilidade
diminui com o progredir da idade nos dois métodos de coleta, principalmente a
partir dos 50 anos. Os valores caem em ambos os grupos, mas a adequabilidade
49
no meio líquido é sempre inferior. Tal achado nos preocupa, pois poderia ocorrer
diminuição importante da sensibilidade desse método na pós-menopausa, o que
será abordado posteriormente.
A prevalência das anormalidades citológicas em nossa amostra foi de
8,9%, ligeiramente maior do que as taxas de Israel (4,78%), em estudo publicado
em 2014 (Bassal et al, 2014) e dos dados levantados na Santa Casa de São
Paulo que foi de 5% (Henrique et al, 2017). As alterações citológicas mais
prevalentes em nossa população total foram: : ASC-US com 6,5% do total
(73,19% das citologias alteradas), LIEBG com 1,82% (20,50% das citologias
alteradas), ASC-H com 0,24% (2,69% das citologias alteradas), LIEAG com
0,18% (2,03% das citologias alteradas) e AGC com 0,13% (1,48% das citologias
alteradas). As duas citologias mais encontradas foram ASC-US E LIEBG, sendo
ASC-US presente em 73,19% das citologias alteradas.
A prevalência das principais alterações citológicas no Brasil em 2013,
segundo o SISCOLO, foi de 1,4% de ASC-US (48,8% dentre as citologias
alteradas); 0,2% de ASC-H (8,8% das alteradas); 0,13% de AGC (4,7% das
alteradas); 0,8% de LIEBG (27,6% das alteradas); 0,26% de LIEAG (9,1% das
alteradas) (Ministério da saúde, 2016). Estes dados são semelhantes aos
encotrados em nossa amostra.
As alterações denominadas ASC-US e LIEBG foram semelhantes aos
dados da Romênia, onde a respectiva prevalência foi de 2,6% e 0,8% (Stolnicu et
al, 2014) e Israel com 2,72% e 1,54% respectivamente (Bassal et al, 2014). A
prevalência de carcinoma epidermóide invasivo foi 0,001% em nossa amostra,
comparado a 0,07% na Romênia (Stolnicu et al, 2014). Na Turquia em 2009, a
50
prevalência de ASCUS, ASC-H, LIEBG, LIEAG, e AGC foi 1,07%, 0,07%, 0,3%,
0,17% e 0,08%, respectivamente (Turkish Cervical Cancer And Cervical Cytology
Research Group, 2009); esses dados são menores que os valores de referência
obtidos nos países da América Latina, incluindo o Brasil. A maior frequência de
anormalidades citológicas pode ser explicadas pela maior prevalência do HPV na
América Latina. Bruni e colaboradores (2010) mostraram em um importante
estudo de meta-análise, com dados obtidos de cerca de um milhão de citologias
nos cinco continentes, que a prevalência global do DNA-HPV foi de 11,7%. No
entanto verificou-se que a África Sub-saariana (24%), o Leste Europeu (21,4%) e
América Latina (16,1%) mostraram as mais altas prevalências virais no mundo.
A tabela 16 mostra um resumo da prevalência das alterações citológicas
em estudos encontrados na literatura e em na amostra do presente estudo.
Tabela 16 – Prevalências das alterações citológicas em estudos
encontrados na literatura.
Alteração Estudo
Santa Casa
(Henrique, 2017)
SISCOLO (Ministério da Saúde,
2016)
EUA (Datta, 2008)
Turquia (Turkish
CCC Research
group, 2009)
Romenia (Stolnicu,
2014) Israel (Bassal,
2014)
ASC-US 6,5% 2,9% 1,4% 8,0% 1,1% 2,6% 2,7%
LIEBG 1,8% 1,1% 0,8% 5,0% 0,3% 0,8% 1,5%
AGC 0,1% 0,1% 0,1% 0,3% 0,1% 0,4% 0,1%
ASC-H 0,2% 0,3% 0,2% 0,4% 0,1% 1,0% Não avaliado
LIEAG 0,2% 0,2% 0,3% 0,6% 0,2% 0,9% 0,3%
Ao analisarmos as alterações citológicas nas diferentes faixas etárias
observamos algumas variações nas prevalências entre os grupos. Pode-se
verificar nítido aumento da prevalência de ASC-US com o avançar da idade. Esse
51
aumento deve se justificar pela maior atrofia em mulheres mais velhas e possíveis
dificuldades na coleta.
Observou-se também queda da prevalência de LIEBG, principalmente
após os 30 anos; essa elevada prevalência de lesões de baixo grau em mulheres
abaixo de 30 anos pode ser explicada devido a elevada prevalência de infecção
pelo HPV nesta faixa etária. Mulheres mais jovens são particularmente mais
sucetíveis a infecção por este vírus em decorrência da multiplicidade de parceiros
sexuais, com consequente contato com diversos tipos de vírus, havendo um pico
de prevalência do HPV em mulheres abaixo de 24 anos (Piris et al, 2010, Bruni,
2010).
Em jovens, fatores anatômicos como imaturidade do colo do útero com
ectopia fisiológica, composta por epitélio colunar e metaplásico, favorecem a
infecção e o desenvolvimento de neoplasias intraepiteliais cervicais no local da
zona de transformação do colo uterino (Decew et al, 2013). Especialmente nessa
faixa etária, a maioria das infecções é transitória, com duração de apenas alguns
meses, com mais de 90% de clareamento da infecção dentro de 3 anos (Piris et
al, 2014; Duke et al, 2015).
Devido a grande prevalência das alterações ASC-US e LIEBG em jovens,
associado ao elevado indice de regressao destas lesões nesta faixa etária, em
nosso país a recomendação do MS para essas anormalidades citológicas é de
seguimento citológico.
O AGC apresentou dois picos de elevação, na faixa de 40-49 anos e outro
pico em pacientes acima de 70 anos. Esses picos coincidem com as faixas etárias
que esta anormalidade é relacionada. Apesar de ser uma alteração citológica
52
pouco prevalente, é um tanto preocupante. Um estudo australiano foi realizado
entre 2006 e 2012, com intuito de avaliar a prevalência de anormalidades
histológicas do colo do útero em pacientes com AGC. Os autores observaram
12% de lesões alto grau histológico e AIS, 0,7% de casos de câncer de colo do
útero, 3,8% de câncer de endométrio e 8,9% de lesões de baixo grau histológico,
confirmando a necessidade de acompanhamento ginecológico específico com
colposcopia e seguimento. Mulheres mais jovens (25-34 anos) tiveram maior
probabilidade de desenvolverem lesões de alto grau, no entanto a faixa etária de
45 a 54 anos foi a que mostrou maior risco de desenvolvimento de lesões de alto
grau em 5 anos (Munro et al, 2015).
Zhao et al observaram resultados histológicos neoplásicos pré-cancerosos
ou malignos em 15,3% dos AGC, incluindo 8.3% cervical, 6.3% endometrial e
0.6% ovarianos. Os resultados de AGC foram mais frequentemente associados a
resultados cervicais neoplásicos em mulheres com menos de 40 anos e com
desfechos neoplásicos endometriais em mulheres de 50 anos ou mais.
Já a LIEAG mostra dois picos de elevação, respectivamente nas faixas de
30-39 anos e acima de 70 anos, que se justifica pela história natural do HPV com
o pico de incidência das lesões de baixo grau antes dos 30 anos e, com um
período estimado de 10 a 15 anos para desenvolvimento das lesões, o pico de
incidência das lesões de alto grau se dá na década seguinte.
Nas adolescentes foram encontradas 16,3% de citologia alteradas no
presente estudo, número este maior do que o valor encontrado na Santa Casa de
São Paulo que foi de 9,58% (Henrique et Al, 2017) e semelhante a estudo
americano que encontrou 19% (Soren et al, 2009).
53
Das citologias cérvico-vaginais alteradas em adolescentes, 63,3%
corresponderam a ASC-US e 34,5% LIEBG, totalizando 97,8% de alterações
consideradas de baixo grau. Dados semelhantes (96%) foram encontrados em um
estudo americano de adolescentes, que foram submetidas a colposcopia devido
estas alterações citológicas, verificando-se 61,9% de ASC-US e 33,7% de LIEBG
(Campbell and Lara-Tore ,2009).
Apesar de todas as recomendações acima descritas, muitos profissionais
da área da saúde se preocupam com o início sexual precoce das adolescentes e
acabam colhendo a citologia cervical em faixas etárias inferiores a 25 anos. Este
evento vem sido notado frequentemente apesar de todas as orientações
pertinentes, gerando grande número de citologias colhidas em adolescentes.
Novas evidências sobre a história natural da infecção por HPV demonstram
que a mesma é transitória em mulheres jovens, sendo que a maioria dos casos de
NIC 1 e 2 desaparecem em até 2 anos de evolução, nesta população. O NIC 2
regride espontaneamente em até 68% das adolescentes , dentro de um período
de até 3 anos de observação clínica. Tratamentos destrutivos ou excisionais são
recomendados somente quando há persistência da NIC 2 na biópsia por mais de
2 anos, visto que o câncer cervical é raro nesta população (3,3 por 1.000.000 de
casos). A baixa prevalência de câncer cervical entre adolescentes estaria
relacionada a maior eliminação viral neste grupo, associada ao longo período
necessário para evolução das lesões pré-cancerosas (Campbell and Lara-Tore,
2009; Soren et al, 2009; Decew et al,2013).
De acordo com Decew et al (2013), em estudo no qual incluíram apenas
jovens com idade <21 anos, acometidas por alterações histológicas de alto grau
54
(NIC 2 ou maior), os autores observaram que 70% das alterações encontradas
em biópsia nessa faixa etária corresponderam a NIC 2, NIC 2/3 em 13,5% e NIC 3
em 16,2%; AIS foi encontrado em apenas 0,2% da população. Dessa maneira,
concluíram que a maioria das lesões cervicais pré-cancerosas em adolescentes
apresentam-se como NIC 2 e, portanto, apresenta grande chance de regressão.
No nosso estudo não foram encontrados casos de câncer
(adenocarcinoma e carcinoma epidermóide) no grupo de adolescentes, no
entanto obtivemos uma prevalência de 2,2% de citologias alteradas consideradas
como de alto grau. As mesmas foram encontradas nas seguintes porcentagens:
AGC (0,2%), ASC-H(1,2%) e LIEAG (0,8%).
Do exposto poderíamos recomendar o não rastreamento de adolescentes
(<20 anos) em virtude dos seguintes motivos: a) alta prevalência de alterações
citológicas de baixo grau e baixa prevalência de lesões de alto grau nessa
população; b) quando presente, as lesões de alto grau geralmente são
compatíveis a NIC 2 em 85% dos casos; c) são elevadas as taxas de regressão
espontânea das lesões de alto grau; d) câncer de colo do útero é um evento raro
neste grupo populacional.
A orientação para início do rastreamento do câncer do colo do útero varia
nos diferentes países do mundo. As diretrizes da ASCCP (Saslow et al, 2012)
recomendam início do rastreio com 21 anos, apenas com citologia cérvico-
vaginal a cada 3 anos até os 29 anos. Na Europa, o rastreamento do câncer do
colo do útero é iniciado preferencialmente entre 25 e 30 anos de idade (Arbyn et
al, 2010), com algumas variações regionais. No Brasil a recomendação é de se
55
iniciar o rastreio aos 25 anos, quando a paciente já tiver iniciado atividade sexual
(Ministério da Saúde, 2016).
Considerando recomendação do Ministério da saúde de iniciar a coleta da
citologia aos 25 anos, avaliamos as diferenças nas anormalidades citológicas no
grupo de adolescentes e adultas abaixo desta idade. As citologias alteradas tem
taxas superiores nos grupos de adolescentes e adultas abaixo de 25 anos (16,3%
e 17.4% respectivamente), porém as taxas de LIEAG - sugestivo de invasão,
adenocarcinoma e CEC são muito pequenas, não se observando nenhum caso
no grupo de adolescentes e um caso de CEC e um caso de LIEAG - sugestivo de
invasão no grupo de mulheres adultas jovens. Tal fato, corrobora a recomentação
do ministerrio em relação a idade de início de coleta.
Segundo a OMS, o climatério/perimenopausa é uma fase biológica da vida
e não um processo patológico e, compreende a transição entre o período
reprodutivo e o não reprodutivo da vida da mulher. A menopausa é um marco
dessa fase, correspondendo ao último ciclo menstrual, somente reconhecida
depois de passados 12 meses da sua ocorrência e acontece em média aos 48,6
anos (Ministério da Saúde, 2008).
Em relação ao colo uterino, em virtude do hipoestrogenismo, produzem-se
importantes modificações na morfologia do epitélio e do estroma. O colo torna-se
fibroso e reduz seu volume, encurtando-se e experimentando diminuição da
irrigação sanguínea. O tecido conjuntivo é menos denso e vascularizado. O
epitélio escamoso torna-se fino e atrófico. Esse epitélio delgado não protege
adequadamente os vasos subepiteliais, que são frágeis; a rede capilar subepitelial
fica mais nítida. A simples pressão pode provocar pequenas hemorragias
56
subepiteliais de aspecto petequial característico. A mucosa ectocervical se retrai
em sentido cranial e, em consequência, a junção escamo-colunar (JEC) situa-se
frequentemente aquém do orifício externo e não fica visível. O orifício externo
torna-se estenótico, dificultando ainda mais a avaliação endocervical (Mac Bride
et al, 2010; Singer, 1975).
Quando avaliamos as alterações citológicas mais prevalentes em mulheres
com mais de 50 anos foram: ASC-US, LIEBG, ASC-H, AGC e LIEAG com 80 %,
10%, 5,19%, 2,87% e 1,35%, respectivamente. Sendo que as alterações LIEBG e
LIEAG são mais prevalentes na pré-menopausa com 21,82% de LIEBG (2,17
vezes maior que na pós menopausa) e 2,12% de LIEAG (1,57 vezes maior que na
pós-menopausa)
A American Cancer Society (ACS) orienta que mulheres com 70 anos de
idade ou mais podem optar por interromper o teste de Papanicolaou se as
mesmas tiverem três ou mais exames normais, sem nenhuma alteração nos
últimos 10 anos. As diretrizes ACOG 2009 recomendam cessar a triagem com o
teste citológico com a idade de 65-70 anos em pacientes com as mesmas
prerrogativas anteriores. Uma atualização da ACS recomenda que as mulheres
com idade acima de 65 anos com evidência de triagem prévia negativa adequada
e sem história de NIC 2 ou superior dentro dos últimos 20 anos, não devem ser
selecionadas para qualquer modalidade de rastreio do câncer do colo do útero.
Na Turquia, o rastreio aleatório é bastante difundido, assim como, no Brasil e por
isso temos um grande número de citologias colhidas fora das faixas etárias das
diretrizes nacionais (Gyllensten et al, 2012). As alterações morfológicas das
células reduzem a adequabilidade da amostra citológica na pós menopausa,
57
como observado em nosso estudo, e portanto o rastreio adequado deveria ser
feito com o teste de DNA-HPV. Comparando-se a adequabilidade nos dois grupos
observamos amostras adequadas em apenas 35% das mulheres acima de 50
anos, sendo que em mulheres abaixo desta faixa etária as amostras eram
adequadas em 67,5%.
Observamos também aumento significativo das citologias de alto grau ou
com suspeita de câncer nessa faixa etária de mulheres mais velhas (pós-
menopausa), sendo 5,88% na pré e 9,76% na pós, sugerindo um cuidado no
rastreamento na nessa população.
Em um estudo de coorte sueco com 2.113 mulheres pós-menopáusicas
(faixa etária 55-76 anos, média de idade 61 anos) foram encontrados HPV de alto
risco em 6,2% desse grupo e destas 22% foram confirmadas NIC 2 ou superior
em histologia (Gyllensten et al, 2012), evidenciando o alto valor preditivo positivo
do teste de HPV nesta faixa etária.
Em um estudo de caso controle americano, comparou-se rastreio citológico
do colo do útero de mulheres que morreram de câncer do colo do útero (casos)
com uma amostra de mulheres em risco habitual (controles) a partir de 2 planos
de saúde. Embora algoritmos de triagem desses planos de saúde já utilizem
testes de DNA-HPV para triagem, estes resultados não foram avaliados. Depois
do ajuste para variáveis (tabagismo, estado civil, e raça/etnia), a triagem foi
associada a uma redução de 74% na mortalidade por câncer do colo do útero em
mulheres de 55 a 79 anos (odds ratio (OR) = 0,26, 95% CI: 0,10, 0,63). É
provável que um maior número de mortes poderia ser evitado com uma estratégia
de rastreio baseada em DNA-HPV. Os resultados deste estudo, em conjunto com
58
os de análises anteriores, sugerem um benefício potencial de estender rastreio
para mulheres com mais de 65 anos. Se os riscos de triagem em mulheres mais
velhas forem superados pelos benefícios potenciais, diretrizes poderiam
considerar uma expansão da faixa etária para rastreio (Rustagi et al,2014).
É nas mulheres adultas que a infeção pelo HPV tem o risco de se tornar
persistente e invasiva, conforme a combinação do efeito do vírus (mais importante
o genótipo) e os cofatores do hospedeiro (Conesa-Zamora, 2013). A infecção
persistente pelo HPV oncogênico leva a maior risco de desenvolvimento de
neoplasias intraepiteliais cervicais e câncer do colo do utero (Duke et al, 2015).
Uma grande fração de mulheres com lesões pré-invasivas saem do
programa de rastreio com a informação errada de que não apresentam risco de
câncer de colo uterino. Esses resultados confirmam uma menor sensibilidade de
um único teste de Papanicolaou na pós-menopausa, justificando a prevalência
relativamente elevada desse tumor na pós-menopausa em países com
rastreamento organizado. Logo o teste de HPV na pós-menopausa tem alto valor
preditivo negativo, visto que a mulher que apresenta HPV negativo e alteração
citológica, não entra no grupo de risco de câncer, não necessitando investigação
com colposcopia e biópsia. (Gyllensten et al, 2012).
A triagem da população em um programa oportunista como o da maioria
dos países em desenvolvimento deve começar com a seleção com um teste de
alta sensibilidade para controlar o custo total e o número de casos não
detectados. Neste sentido, o papanicolau sozinho é a opção mais cara,
considerando a alta porcentagem de falsos negativos que ela produz. Um teste
utilizando o DNA-HPV seria a opção menos onerosa, principalmente após os 64
59
anos de idade (Yunes-Diaz et al, 2015). Apesar de todos os dados apresentados,
em nosso país a citologia ainda permanece como único método de rastreio do
câncer de colo uterino. Assim, em virtude do exposto poder-se-ia sugerir a
manutenção do rastreamento citológico além dos 64 anos contradizendo a
orientação do Ministério da Saúde do Brasil (Ministério da Saúde, 2016), a critério
médico, com a possibilidade de inclusão do rastreio do HPV em mulheres mais
idosas.
De acordo com nossos achados, idade jovem e a menopausa mostraram-
se como fatores de riscos independentes. Os mecanismos exatos para aumento
da vulnerabilidade à infecção por HPV em jovens e na pós-menopausa não são
completamente compreendidos. Contudo, imunidade adquirida inadequada em
jovens e diminuição da imunidade adquirida na idade pós-menopausa poderia ser
uma das explicações (Jia et al, 2015).
A presença de células endocervicais sempre foi considerada como um
indicador importante da qualidade dos esfregaços cervicais. Na literatura, maiores
taxas de lesões intraepitelias foram encontradas em esfregaços com células
colunares endocervicais presentes. Assim, sugeriu-se que os esfregaços que não
possuíam estas células eram menos sensíveis ao rastreamento de displasias e do
câncer (Mitchell and Medley, 1992). Woodman et al e Mitchell et al observaram
em seu estudos que a presença de células metaplásticas foram consideradas
fortes preditoras de displasia escamosa (Woodman et al,1989 ; Mitchell and
Medley, 1992). Já um estudo holândes que acompanhou pacientes com citologias
negativas com e sem representação da zona de transformação, demonstrou não
60
haver diferença na proporção de lesões de alto grau e câncer nestes grupos (Bos,
2001).
No estudo de Jacome et al, foram analisados 566 casos de ThinPrep
relatados como negativos para lesão intraepitelial ou malignidade. Foram
comparados os exames subsequentes destas paciente comparando aqueles com
presença de células de ZT e sem células da ZT . A taxa de citologias anormais
em 5 anos de seguimento não teve diferença estatística significativa (P <0,9520)
entre as coortes. Segundo o autor, os exames de Papanicolaou com ausência de
células da ZT não apresentaram um risco maior de detecção subseqüente de
anormalidades cervicais.
Acreditamos não haver consenso na literatura para afirmar que a ausência
de células da ZT não diminua a taxas de detecção de lesões. Sabe-se que a
maior parte das lesões intraepiteliais e carcinomas invasores do colo do útero
ocorrem próximos a região da junção escamocolunar. Desse maneira, uma
amostragem adequada dessa região, contendo células glandulares e
metaplásicas, possivelmente melhoraria a sensibilidade do método.
Alguns pesquisadores já relataram preocupação com a avaliação de
células endocervicais na citologia líquida, afirmando que algumas alterações
podem ser mais sutis neste meio (Cox, 2004; Sherman, 2003). No entanto, alguns
autores encontraram taxa de detecção de lesões glandulares no meio líquido
maior que no meio convencional (Cox, 2004; Ashfaq et al, 1999; Bai et al, 2000;
Hecht et al, 2002; Schorge et al, 2002) e que sua especificidade para
anormalidades glandulares é maior (Ashfaq et al, 1999; Bai et al). Um estudo
reportou um declínio de 50% na taxa de AGC com o uso do meio liquido, mas um
61
aumento de cinco vezes na especificidade para adenocarcinoma in situ (AIS) (Bai
et al, 2000).
Schorge et al demonstrou uma maior sensibilidade do ThinPrep para a
interpretação de AGC, sendo de 72% para detecção de lesões cervicais e
adenocarcinoma endometrial comparado com 41.5% na citologia convencional.
Para adenocarcinoma endometrial somente a sensibilidade no meio liquido
encontrada foi de 65,2% contra 38,6% no meio convencional (Schorge, 2002).
Com o aumento de casos de adenocarcinoma de colo uterino reportados nas
últimas duas décadas, é evidente a necessidade de um método mais acurado
para detecção de adenocarcinoma in situ e adenocarcinoma invasor de colo
uterino (Zahniser et al, 1996).
Cox (2004) afirmou que apesar da qualidade da amostra celular no meio
liquido ser maior (Cox, 2004; Marino et al, 2001), visto apresentar uma maior
coleta de células exfoliadas, maior transferência teórica de células para as
lâminas, melhora da visualização das células ao microscópio atribuída a redução
na sobreposição de células, diminuição de células sanguíneas e inflamatórias
(Sherman, 2003), a identificação de células endocervicais como um marcador da
presença da zona de transformação é geralmente mais difícil do que na citologia
convencional (Lee et al, 1997, Diaz-Rosario e Kabawat, 1999; Obwegeser e
Brack, 2001). Isso poderia resultar em um aumento nas amostras inadequadas no
meio liquido, porém a maioria dos estudos não relata impacto na detecção de
lesões neoplásicas (Lee, 1997; Hutchinson et al, 1999; Diaz-Rosario e Kabawat,
1999; Marino et al, 2001; Clavel et al, 2001; Belinson et al, 2001; Obwegeser e
Brack, 2001).
62
No entanto o estudo desenvolvido por Leung observou uma proporção de
células de alto grau / baixo grau foi de 0,0022 em esfregaços inadequados (sem
células endocervicais e/ou metaplásicas) e de 0,0056 em esfregaços adequados.
A presença de células endocervicais e metaplásicas esteve associada a maiores
taxas de detecção de HSIL. Em nossa amostra, a proporção foi de 0,0352 nas
amostras inadequadas e 0,0747 nas adequadas, demonstrando diferença
semelhante ao referido estudo de Leung.
Comparamos as prevalências das alterações citológicas de acordo com os
diferentes métodos de coleta. A taxa de detecção de ASC-US, ASC-H e LIEAG
sao semelhantes nos dois tipos de exame; no entanto, taxa de detecção de
LIEAG - sugestivo de invasão encontrada no meio convencional foi de 0,09% (2,6
vezes maior que no meio líquido com taxa de 0,04%); de Adenocarcinoma, 0,04%
e 0,02% (1,8 vezes maior no meio convencional);e, CEC 0,03% e 0,01% (6,26
vezes maior). A taxa de detecção de LIEBG foi 1,4 vezes maior no meio líquido
com taxa de 22,79% e taxa de 16,19% no meio convencional.
Em nossa amostra, observamos 1,48% de AGC dentre as citologias
alteradas. Quando comparada a taxa de detecção de AGC no meio convencional
e no meio liquido, houve diferença significativa com taxa de 2,65% e 0,86%,
respectivamente. As células glandulares atípicas (AGCs) são células glandulares
que apresentam atipias além de alterações reativas ou reparativas consideradas
normais, mas não possuem características inequívocas do adenocarcinoma
invasivo (Wright, 2002 e Wright,2007). Os AGCs são freqüentemente causados
por condições benignas, como alterações reativas e pólipos, ou condições
63
neoplásicas subjacentes significativas do colo do útero, endometrio, ovário ou
tubas.
Apesar de ser uma alteração citológica pouco prevalente, é um tanto
preocupante. Um estudo australiano foi realizado entre 2006 e 2012, com intuito
de avaliar a prevalência de anormalidades histológicas do colo do útero em
pacientes com AGC. Os autores observaram que apesar de a mesma ser uma
alteração pouco prevalente (1%), encontraram 12% de lesões alto grau
histológico e AIS, 0,7% de casos de câncer de colo do útero, 3,8% de câncer de
endométrio e 8,9% de lesões de baixo grau histológico, confirmando a
necessidade de acompanhamento ginecológico específico com colposcopia e
seguimento. Mulheres mais jovens (25-34 anos) tiveram maior probabilidade de
desenvolverem lesões de alto grau nos primeiros 3 anos após a citologia alterada,
no entanto a faixa etária de 45 a 54 anos foi a que mostrou maior risco de
desenvolvimento de lesões de alto grau em 5 anos (Munro et al, 2015).
A porcentagem de neoplasia entre mulheres com AGCs varia entre 9% a
38% , segundo Wright, 2007. Um estudo retrospectivo de 71 citologias líquidas e
114 amostras convencionais de AGC revelou que o a citologia líquida determinou
uma maior incidência de patologia confirmada, em comparação com um método
de esfregaço convencional (33,8% versus 15,3%) (Diaz-Montes, 2007). Um
estudo retrospectivo de 63 casos de AGC em esfregaços convencionais
determinou a incidência de patologia significativa e câncer de 22% e 8%,
respectivamente. Outro estudo comparando citologias líquidas e citologias
convencionais descobriu que a incidência de patologia significativa e câncer
64
invasivo foi de 38% e 17%, respectivamente (DeSimone, 2006). O risco de câncer
foi maior em mulheres com mais de 40 anos (DeSimone, 2006).
A prevalência de doença pré-invasiva e invasiva em mulheres com esse
diagnóstico citológico é maior do que nas mulheres com células escamosas
atípicas de significado indeterminado. Alie-se a isso o fato de que a maioria das
lesões glandulares estão situadas no canal endocervical, frequentemente de
acesso difícil ao colposcopista, e com achados colposcópicos menos específicos
(Zeferino et al, 2018).
Apos ampla pesquisa na literatura médica em relação ao motivo que a
citologia líquida apresenta menor representavidade da ZT em relação ao meio
convencional não foram encontrados muitos estudos. Hipotetizamos que as
células metaplásicas e glandulares, por apresentarem menor tamanho
escapariam no filtro, no entanto as células anormais seriam incluídas por serem
maiores o que não afetaria a taxa de detecção. No nosso estudo, não
correlacionamos os resultados citológicos com a histologia final, não sendo
possível dessa maneira avaliar especificidade e sensibilidade. Outra suposição
seria que no momento da transferência das células para o frasco do meio líquido,
o profissional coletor não realize o cuidado adequado para que as células de
destaquem da espátula ou da escova determinando a ausência de células
endocervicas e/ou metaplásicas.
O estudo de Singh et al observou que as células endocervicais estavam
presentes em 57,5% nos casos de citologia convencional enquanto que o
respectivo valor para o meio líquido foi de 18,8%, o que foi estatisticamente
significativo. Os autores concluiram que essa diferença justificava-se visto que as
65
células endocervicais são transferidas de forma menos adequada para o frasco
por estarem propensas a maior adesão ao muco endocervical, que é mantido
pelas cerdas da escova e, portanto, são menos facilmente dispersas no líquido
fixador. Além disso, a captura de células cilíndricas no muco endocervical durante
o processamento da amostra poderia potencialmente afetar a recuperação dessas
células específica. Porém nestes estudos citados, foi utilizado o Cervexbrush e
em nosso estudo foi utilizado o citobrush.
Os estudos de Kirschner et al. e Stabile et al. também observaram esta
diferença estatisticamente significativa na detecção de número maior de células
endocervicais no meio convencional em relação ao meio liquido.
Nosso estudo tem algumas limitações, como o fato de que os dados
utilizados são de um único fornecedor de serviços de saúde e não a população
brasileira total. Além do fato de que existe uma grande heterogenicidade dentre
os coletores destes exames. Também não foi possível comparar alterações
citológicas com histológicas e os dados são baseados no rastreio oportunista e
não em um maciço programa de rastreio organizado. Assim, as mulheres
incluídas neste estudo pode ser um grupo seletivo de mulheres com consciência
elevada de saúde que compreendem a importância de exames citológicos
realizados. As citologias foram colhidas sem padronização da técnica, o que pode
ter influenciado na qualidade da amostra, como por exemplo na adequabilidade.
Baseado em nossos resultados, valeria a pena orientar aos profissionais
que realizam a coleta desse exame que tenham um maior cuidado na
transferência de células da espátula de ayre e do citobrush para o frasco do meio
liquido. Em mulheres na menopausa, tomar maior cuidado na coleta das
66
citologias, independente da técnica e considerar o teste de DNA-HPV no rastreio
de lesões nestas mulheres (Zeferino et al, 2018). Acreditamos que apesar destas
limitações, o grande número de amostras analisadas provê a este estudo um
grande poder de análise e conclusões.
67
6. CONCLUSÕES
68
1. A prevalência das anormalidades citológicas no presente estudo foi de
8,9% no período estudado, sendo ASC-US a alteração mais frequente em nossa
população;
2. Não houve mudanças no padrão de anormalidades citológicas no
decorrer dos anos.
3. A adequabilidade das citologias apresentou queda significativa com o
evoluir das faixas etárias, principalmente em mulheres acima de 50 anos; Houve
diferença significativa na adequeabilidade na citologia convencional em relação
ao meio líquido, com valores de 73,2% e 52,7%, respectivamente.
3. Mulheres com idade inferior a 30 anos apresentam maior prevalência de
lesões de baixo grau; Em mulheres mais velhas, a taxa de ASC-US e AGC
aumentou progressivamente.
69
7. ANEXOS
70
Anexo 1 - Percentual de exames por ano
Ano Exames Realizados % (n)
2010 123.091 12,0 2011 139.126 13,6 2012 158.895 15,5 2013 180.002 17,5 2014 195.506 19,0 2015 230.051 22,4 Total 1.026.671 100
Anexo 2 – Distribuição das pacientes e percentual por faixa etária no decorrer dos anos do estudo
Anexo 3- Proporção de exames coletados pela técnica convencional e em meio líquido no decorrer dos anos do estudo.
Faixa etária(em anos) n % n % n % n % n % n %
Até 19 2536 2,1 2796 2,0 3122 2,0 3619 2,0 4004 2,0 4844 2,120 a 29 28854 23,4 31822 22,9 36812 23,2 39759 22,1 41715 21,3 47935 20,830 a 39 38605 31,4 44149 31,8 52846 33,3 60552 33,6 66632 34,1 78890 34,340 a 49 26080 21,2 29535 21,2 33683 21,2 38222 21,2 41769 21,4 49176 21,450 a 59 16623 13,5 19178 13,8 20916 13,2 24285 13,5 26686 13,6 31671 13,860 a 69 7072 5,7 8043 5,8 8174 5,1 9879 5,5 10961 5,6 13046 5,7
Acima de 70 3321 2,7 3480 2,5 3315 2,1 3686 2,0 3739 1,9 4489 2,0Total 123091 100,0 139003 100,0 158868 100,0 180002 100,0 195506 100,0 230051 100,0
20152010 2011 2012 2013 2014
71
Anexo 4 - taxa de amostras satisfatórias nos diferentes meios de coleta
Satisfatórios % Insatisfatórios % Total
Meio Líquido 631792 99,5 3247 0,5 635039 Convencional 394879 99,9 564 0,1 395443
p<0,001
Anexo 5 - Adequabilidade da amostra de acordo com o tipo de coleta
Anexo 6 - Adequabilidade da amostra de acordo com a faixa etária
72
Anexo 7- Taxa de adequabilibilade das citologias em pacientes antes e após a menopausa
Anexo 8 – Proporção de exames com resultados negativos e alterados no decorrer dos anos.
73
Anexo 9 - Porcentagem de exames alterados no decorrer dos anos
Resultado citológico 2010 2011 2012 2013 2014 2015 p Alterado 8,9 8,8 9,3 9,5 9,4 7,8 <0,001 Negativo 91,1 91,2 90,7 90,5 90,6 92,2 <0,001
Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Anexo 10 – Prevalência das alterações citológicas no decorrer dos anos de estudo.
Anexo 11 – Proporção de exames citológicos negativos e alterados nos grupos etários adolescentes, adultas jovens e mulheres acima de 25 anos.
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Anexo 12 - Taxas de exames citológicos negativos e alterados nos grupos etários adolescentes, adultas jovens e mulheres acima de 25 anos. Negativo Alterados Total
n % n % n %
Até 19 anos 17516 83,7 3405 16,3 20921 100 20 a 24 anos 64642 82,6 13635 17,4 78277 100 25 ou mais 853003 92 74320 8,0 927323 100
p<0,001
Anexo 13 – Prevalências das alterações citológicas de acordo em pacientes antes e após a menopausa
Anexo 14 – Prevalências das alterações citológicas de acordo com os diferentes métodos de coleta
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SANTA CASA DEMISERICÓRDIA DE SÃO
PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
Pesquisador:
Título da Pesquisa:
Instituição Proponente:
Versão:CAAE:
PERFIL DAS ANORMALIDADES CITOLÓGICAS EM LABORATÓRIO DA REDEPRIVADA NA CIDADE DE SÃO PAULO
Gustavo Leme Fernandes
IRMANDADE DA SANTA CASA DE MISERICORDIA DE SAO PAULO
264365817.0.0000.5479
Área Temática:
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Número do Parecer: 2.047.815
DADOS DO PARECER
Desenho:Análise restrospectiva de resultados de citologias oncóticas (papanicolaou) coletadas em um laboratórioprivado da cidade de São Paulo de 2010 a2015 com análise estatística avaliando idade, local de coleta, adequação da coleta e resultados para seestabelecer um perfil da evolução dasanormalidadescitológicas nos últimos anos
Apresentação do Projeto:
Objetivo Primário:Avaliar a prevalência de anormalidades citológicas em laboratório da rede privada na cidade de São PauloObjetivo Secundário:- Avaliar a prevalência de anormalidades citológicas de acordo com as diferentesfaixas etárias.
Objetivo da Pesquisa:
Financiamento PróprioPatrocinador Principal:
01.221-010
(11)2176-7689 E-mail: [email protected]
Endereço:Bairro: CEP:
Telefone:
SANTA ISABELVILA BUARQUE
UF: Município:SP SAO PAULOFax: (11)2176-7688
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SANTA CASA DEMISERICÓRDIA DE SÃO
Continuação do Parecer: 2.047.815
- Avaliar a evolução percentual das diferentes anormalidades citológicas deacordo com o tempo decorrido em anos X idade.- Avaliar a qualidade dos esfregaços cervicais colhidos e sua variação deacordo com o tempo e método de coletaMetodologia Proposta:Realizaremos estudo retrospectivo através do levantamento dos resultados detodas as citologias oncológicas realizadas de 2010 a 2015 em laboratório da redeprivada na cidade de São Paulo. Os dados serão obtidos através do Centro de Processamentode Dados (CPD).Serão levados em consideração os seguintes dados referentes aos examescitológicos: data da coleta (mês e ano), idade da paciente, método de coleta (citologiaconvencional oucitologia líquida), adequação do material coletado, resultado doexame citopatológico (Critérios de Bethesda).
Riscos:Trata-se de estudo retrospectivo sem intervenção não implicando em riscos aos pacientesBenefícios:Estabelecer um perfil da evolução das anormalidades citológicas nos últimos anosUso dessas informações em outros estudos que visarão a comparar a mudança das anormalidadescitológicas com a introdução da vacina do HPV,com a idade de inicio da atividade sexual nas adolescentes, aumento daexpectativa de vida.
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
pesquisa pertinente, com documentacao cientifica adequada, sem vies etico moral. Pesquisador envia cartado laboratorio externo que se responsabiliza pela confeccao e dados laboratoriais do estudo
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
Apresenta termo para dispensa de TCLE, folha de rosto, autorizações, cronograma adequadosConsiderações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
aprovadoConclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
As pendências foram resolvidas. A documentação completa do projeto foi aprovada pelo CEP daConsiderações Finais a critério do CEP:
01.221-010
(11)2176-7689 E-mail: [email protected]
Endereço:Bairro: CEP:
Telefone:
SANTA ISABELVILA BUARQUE
UF: Município:SP SAO PAULOFax: (11)2176-7688
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SANTA CASA DEMISERICÓRDIA DE SÃO
Continuação do Parecer: 2.047.815
Santa Casa de São Paulo. Apresentar Relatórios parciais e final do projeto. (modelo na página do CEP) 1ºrelatório deverá ser apresentado ao CEP via Plataforma Brasil dentro de 6 meses
Este parecer foi elaborado baseado nos documentos abaixo relacionados:Tipo Documento Arquivo Postagem Autor Situação
Informações Básicasdo Projeto
PB_INFORMAÇÕES_BÁSICAS_DO_PROJETO_854078.pdf
28/03/201712:29:59
Aceito
Outros Autorizacao_Laboratorio_Uso_Dados.pdf
28/03/201712:28:44
Gustavo LemeFernandes
Aceito
Outros OFACPC0312017.pdf 03/02/201711:32:49
Alayne MagalhãesTrindade DominguesYamada
Aceito
TCLE / Termos deAssentimento /Justificativa deAusência
ausenciaTCLE.pdf 30/01/201712:14:45
Gustavo LemeFernandes
Aceito
Declaração dePesquisadores
Termo.pdf 27/01/201715:39:52
Gustavo LemeFernandes
Aceito
Outros Parecer.pdf 27/01/201715:38:56
Gustavo LemeFernandes
Aceito
Declaração deInstituição eInfraestrutura
Autorizacoes.pdf 27/01/201715:38:12
Gustavo LemeFernandes
Aceito
Folha de Rosto Folhaderosto.pdf 27/01/201715:37:50
Gustavo LemeFernandes
Aceito
Orçamento orcamento.pdf 27/01/201715:37:07
Gustavo LemeFernandes
Aceito
Projeto Detalhado /BrochuraInvestigador
PROJETO.pdf 16/01/201712:29:37
Gustavo LemeFernandes
Aceito
Situação do Parecer:AprovadoNecessita Apreciação da CONEP:Não
01.221-010
(11)2176-7689 E-mail: [email protected]
Endereço:Bairro: CEP:
Telefone:
SANTA ISABELVILA BUARQUE
UF: Município:SP SAO PAULOFax: (11)2176-7688
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SANTA CASA DEMISERICÓRDIA DE SÃO
Continuação do Parecer: 2.047.815
SAO PAULO, 05 de Maio de 2017
José Cassio de Moraes(Coordenador)
Assinado por:
01.221-010
(11)2176-7689 E-mail: [email protected]
Endereço:Bairro: CEP:
Telefone:
SANTA ISABELVILA BUARQUE
UF: Município:SP SAO PAULOFax: (11)2176-7688
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7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
80
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89
RESUMO
90
PERFIL DAS ANORMALIDADES CITOLÓGICAS EM LABORATÓRIO DA
REDE PRIVADA NA CIDADE DE SÃO PAULO
Gustavo Leme Fernandes
Doutorado em Ciências da Saúde, 2018
Objetivo: Avaliar a prevalência de anormalidades das citologias cervicais de um
laboratório privado do estado de São Paulo e comparar as diferenças entre a
citologia liquida e a convencional no que concerne a adequabilidade da amostra
(presença de células escamosas e glandulares e/ou metaplásicas), avaliando nas
diferentes faixas etárias e o desempenho do exame correlacionando com as
alterações citológicas. Métodos: Estudo retrospectivo avaliando as citologias
cérvico-vaginais realizadas em laboratório privado da cidade de São Paulo no
período de janeiro de 2010 a dezembro de 2015. Resultados: O número total de
citologias satisfatórias foi de 1.026.671. No meio convencional as amostras eram
adequadas para avaliação em 73,2% (288.956 citologias) e o valor respectivo
para o meio liquido foi de 52,7% (333.115 citologias) - p<0,001 (teste qui-
quadrado). Observamos que as taxas de adequabilidade nas diferentes faixas
etárias caem em ambos os grupos, mas a adequabilidade no meio líquido é
sempre inferior (p<0,001). Entre as citologias satisfatórias, observamos resultados
negativos em 91,1% (935.300). As alterações citológicas mais prevalentes em
nossa população foram: ASC-US com 6,5% do total (73,19% de todas alteradas),
LSIL com 1,82% (20,50% de todas alteradas), ASC-H com 0,24% (2,69% de
todas) alterado), HSIL com 0,18% (2,03% do alterado) e AGC com 0,13% (1,48%
de todos alterados). A proporção Alto grau / Baixo grau foi de 0,0352 nas
amostras inadequadas e 0,0747 nas adequadas A presença de células
91
endocervicais e metaplásicas esteve associada a maiores taxas de detecção de
HSIL. Conclusao: Observamos em nosso estudo uma baixa representação da
zona de transformação nas amostras coletadas no meio líquido, principalmente
em mulheres de faixa etária acima de 50 anos. Além de uma proporção maior de
detecção de lesões de alto grau no meio convencional. Ressaltamos a
necessidade de orientar aos profissionais que realizam a coleta que tenham um
maior cuidado na transferência de células da espátula de ayre e do citobrush para
o frasco do meio liquido. Em mulheres na menopausa, tomar maior cuidado na
coleta das citologias, independente da técnica e considerar o teste de DNA-HPV
no rastreio de lesões nestas mulheres.
PALAVRAS-CHAVE: Programas de rastreamento; Neoplasias do colo do útero;
Papanicolau; Colo do útero/citologia; Técnicas citológicas
92
ABSTRACT
93
PROFILE OF CYTOLOGICAL ABNORMALITIES IN THE LABORATORY OF
THE PRIVATE NETWORK IN THE CITY OF SÃO PAULO
Gustavo Leme Fernandes
Doctorate in Healh Sciences, 2018 – School of Medical Science of Santa
Casa de Sao Paulo
Objective: To determine the prevalence of abnormal cytologic smears collected at
a private laboratory in São Paulo and compare differences between liquid-based
and conventional cytology for sample adequacy (presence of squamous and
glandular and/or metaplastic cells) by age group and for test performance by
correlating with cytological abnormalities. Methods: A retrospective study
assessing results of cervical-vaginal cytology smears collected at a private
laboratory in São Paulo city between January 2010 and December 2015 was
conducted. Results: The total number of satisfactory cytology samples was
1,026,671. The proportion of adequate samples for interpretation was 73.2%
(288,956 samples) on conventional cytology and 52.7% (333,115 samples) on
liquid-based cytology - p<0.001 (Chi-squared test). The sample adequacy rate
declined in both groups with age, but was consistently lower for liquid-based
cytology (p<0.001). The most prevalent cytological alterations in our tpopulation
were: ASC-US with 6.5% of the total (73.19% of all altered), LSIL with 1.82%
(20.50% of all altered), ASC- H with 0.24% (2.69% of all altered), HSIL with 0.18%
(2.03% of the altered) and AGC with 0.13% (1.48% of all altered). The high/low-
grade rate was 0.0352 in inadequate samples and 0.0747 in adequate samples.
The presence of endocervical and metaplastic cells was associated with higher
HSIL detection rates. Conclusion: Low representation of the transformation zone
was found in the samples collected using the liquid-based cytology technique,
94
particularly in the over 50 age group. Conventional cytology was associated with a
higher rate of detection of high-grade lesions. Professionals collecting smears
should take greater care when transferring cells from the Ayre spatula and
Cytobrush into liquid-based cytology vials. Irrespective of the technique, care
should be taken in preparing cytology specimens from menopausal women and
DNA-HPV testing should be considered when screening for lesions in this group.
Key Words: Cervical cancer; conventional cytology; liquid-based cytology; Early
Detection of Cancer
