Farmacodinâmica – Modo de ação das drogas

A farmacodinâmica estuda os mecanismos moleculares, os locais de ação e as ações e efeitos das drogas.

Dogma da Farmacologia:

Moléculas das drogas exercem influência química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica.

Moléculas dos organismos: número maior que o número de drogas.

Efeitos farmacológicos requerem uma distribuição não uniforme pelo corpo ou tecidos. Se houver uma dosagem maior que o necessário outros locais do organismo receberão o fármaco, o que causa as reações adversas não desejadas.

Alvos das drogas:

A maioria são moléculas protéicas que estão mergulhadas no citosol ou na membrana da célula (receptores). Essas proteínas podem ser: enzimas, moléculas transportadoras, receptores farmacológicos e canais Iônicos.

Exceções:

Antibióticos, antitumorais, mutagênicos, carcinogênicos: DNA

Biofosfanatos para tratar osteoporose: ligam sais de cálcio à matriz óssea.

A Ligação: A interação droga – receptor

As moléculas das drogas precisam ligar-se a constituintes específicos das células ou tecidos para produzir um

efeito.

O efeito depende da concentração da droga, da sua eficácia (força da ligação – tempo em que a droga

permanece ligada) e da sua potência (força de ação). A eficácia e a potência são inversamente proporcionais à

quantidade (ou concentração) da droga a ser utilizada.

*Afinidade: tendência de um fármaco de se ligar aos receptores.

*Eficácia: tendência de um fármaco, uma vez ligado, ativar o receptor.

Exemplos: Álcool:

Metabolismo do Etanol: Etanol –(álcool desidrogenase dependente de Zn2+)→ Acetaldeído –(aldeído desidrogenase)→ Acetato –(acil-CoA sintetase de cadeia curta)→ Acetil-CoA.

Asiáticos/orientais metabolizam o álcool até acetaldeído somente, por não apresentarem a enzima aldeído desidrogenase. O acúmulo de acetaldeído leva à formação de placas vermelhas – Reação de Flushing.

Mulheres não apresentam a enzima álcool desidrogenase tipo 3, que degrada o álcool no estômago, por isso as mulheres sentem mais os efeitos do álcool. Uma concentração menor de álcool já embriaga as mulheres.

Tratamento do alcoolismo com Dissulfiram: droga que inativa irreversivelmente a enzima aldeído desidrogenase, aumentando a concentração de acetaldeído. Trata-se de um tratamento aversivo, porque se o paciente, em tratamento com Dissulfiram, ingere álcool, mesmo em pequenas quantidades, ocorre o desencadeamento de sinais e sintomas que traumatizam o paciente, de modo que ele deixa de fazer uso do álcool, por medo que a situação se repita.

Histamina:

Os anti-histamínicos (ou antialérgicos): histamina desperta o indivíduo, por isso, antigripais à base de anti-histamínicos deixam a pessoa sonolenta.

Há 3 tipos de receptores para histamina (todos ligados à proteína G): H1 estão na pós-sinapse e causam excitação; H2 e H3 são inibidores, respectivamente pós e pré-sinaptico.

Os receptores H1 no córtex e no sistema ativador reticular contribuem para o despertar e o alerta, e os antagonistas do receptor H1 produz sedação

Os receptores H3 inibem a liberação de histamina → seus agonistas promovem o sono por inibição da liberação de histamina e diminuição de interação histamina-H1, e seus antagonistas bloqueiam a inibição da liberação de histamina → acumulo na fenda sináptica → ativam H1 e promovem a vigília.

Seletividade e especificidade

Terapêutica e cientificamente úteis: seletivas e específicas.

As drogas precisam agir de modo seletivo sobre células e tecidos específicos.

Obs.: Quanto mais específica a droga, menores são os efeitos colaterais.

Destacando-se que não há drogas 100% específicas. Nenhuma droga age com especificidade total.

As drogas exercem efeito sobre uma célula ou tecido específico por serem mais atraídas pelos constituintes específicos (receptores) de um tipo celular e menos atraídas pelos constituintes de outros tipos celulares.

Interações:

(Mais intensa → mais fraca)

Covalente (pouco reversível)→ Iônica → Ponte de Hidrogênio → Hidrofóbica → Van der Waals (ligação Ach – Receptor muscarínico).

Ação/Efeito da Droga depende:

- do tipo de interação (força de ligação) que determina o tempo em que a droga permanece ligada à célula,

exercendo sua ação.

- da via de injeção e, conseqüentemente, do modo e tempo de absorção, determinando o tempo ou velocidade

de início do efeito.

- da solubilidade da droga que também determina o tempo ou velocidade de início do efeito. As lipossolúveis

(álcool) atravessam a estrutura da membrana plasmática, sem necessidade de receptores, por isso, os seus efeitos

iniciam-se rapidamente.

Enzimas como alvos das drogas:

1. Inibição do centro ativo:

- Neostigmina, Fisostigmina e Organofosforados (ligação covalente – “irreversível”) – inibem o sítio ativo da

acetilcolinesterase, logo aumentam o nível de acetilcolina (que transforma a Ach em Acetil + colina).

- Aspirina – inibe o sítio ativo das enzimas COX-1 e COX-2, inibindo irreversivelmente sua atividade ciclooxigenase

que produziriam PGs (vasodilatação, hiperalgesia e inibidora da agregação plaquetária – dor febre e inflamação). As

drogas antiinflamatórias inibem a sítio ativo das enzimas COX-1 e COX-2, só a AAS que inibe irreversivelmente o

sitio ativo das COXs das plaquetas.

- Dissulfiram.

- Antidepressivos (IMAOs): Deprenil, Parnate, Iproniazida e Selegilina: inibem as MAOs que degradam

neurotransmissores das terminações pré-sinápticas, que se encontram fora de vesículas, inibindo assim a

degradação dos neurotransmissores dentro das terminações pré-sinápticas.

Obs.: A interiorização dos neurotransmissores para dentro de vesículas na terminação pré-sináptica (captura tipo

2) e o processo de recaptação de neurotransmissores por transportadores na membrana pré-sináptica (captura tipo

1) são mecanismos, que impedem a excessiva degradação dos neurotransmissores.

2. Falso substrato:

*A molécula da droga sofre transformações químicas, dando origem a um produto anômalo que perturba a via

metabólica normal.

- Metildopa: a dopa-descaboxilase pega a dopa e transforma em dopamina, que leva a formação de

noradrenalina. Pacientes com pressão alta, por contração da musculatura dos vasos sanguíneos (receptores α1)

usam a droga Metildopa, que é semelhante a dopa. As enzimas que atuam sobre dopa, atuam também sobre

Metildopa (falso substrato), produzindo metildopamina, metilnoradrenalina e metiladrenalina. Esses compostos

não exercem ação no organismo, já que as células não apresentam receptores para elas.

3. Pró-droga:

- Cortisona → Hidrocortisona.

- Prednisona → Prednisolona.

- Diazepam → Nordiazepam → Oxazepam. Essas transformações ocorrem no fígado

Moléculas Transportadoras:

No metabolismo de neurotransmissores para conservação dos mesmos após a transdução de sinal na fenda pós-sináptica, há recaptação dos neurotransmissores para o terminal pré-sináptico. (recaptação I = NT da fenda para o terminal pré-sináptico e recaptação II = NT do terminal pré-sináptico para vesículas).

Inibidores da captação de Catecolaminas:

1. Bloqueadores da membrana – Impedem a recaptação I.

- Anfetamina, Cocaína e Antidepressivos Tricíclicos (ADT), como Imipramina e Desipramina.

A Cocaína e os ADTs impedem a recaptação de neurotransmissores (captura 1 – neuronal), aumentando a

concentração de neurotransmissores na fenda sináptica e o número de receptores pós-sinápticos ativados,

fazendo com que a resposta seja focada.

A Cocaína inibe a captura de catecolaminas pelos transportadores de noradrenalina (norepinefrina) e

dopamina.

Outros antidepressivos inibem a enzima monoaminooxidase (MAO).

2. Bloqueadores da molécula transportadora nas vesículas.

- Reserpina: bloqueia o transporte vesicular de monoaminas (captura tipo 2), que transporta noradrenalina

para dentro das vesículas sinápticas, e causam depleção dos estoques de noradrenalina nas terminações nervosas,

por facilitar a degradação pela MAO. Ela degrada noradrenalina,diminuindo a quantidade de neutransmissor

disponível na fenda sináptica, o que deixa o paciente imóvel, mas consciente – estado catatônico.

Núcleo Acumbens (centro da recompensa): responsável pela sensação de prazer através de um estímulo

reforçativo, que promove a liberação de dopamina com o uso da droga → processo da droga que promove o vício.

Receptores Farmacológicos

1. Receptores metabotrópicos (associados à proteínas G)

Macromoléculas Proteícas + Associadas à proteína G (guanosina dependentes) + Anfipáticas + Receptores

metabotrópicos + Cadeia polipeptídica de 400-500 + 7-hélices transmembranas.

Molécula receptora é especifica para cada droga/neurotransmissor.

Exemplos... Por uma condição genética ou por um abuso de algumas drogas, alguns indivíduos produzem mais dopamina do que o necessário, porém apenas um número pequeno de neurotransmissores é necessário para atingir seu efeito. E muito neurotransmissor desorganiza o comportamento cerebral. É o que acontece na esquizofrenia.

As drogas têm uma capacidade intrínseca da molécula que chegam a biofase da célula sentindo atração e acoplando à células → Culminam com uma cascata de eventos que culminem na produção de um segundo mensageiro. Fenômeno lento.

Obs.: Fenômenos rápidos ocorrem com a presença de canais iônicos.

a. Nomenclatura dos receptores:

Obs.: Diferença entre as drogas sintética e as substâncias endógenas é o tempo de ligação com o receptor.

Receptores órfãos são aqueles existentes, mas que ainda não conseguiram identificar exatamente qual molécula ativa esses receptores.

Noradrenalina: (1, 2); Β (1, 2, 3)

Serotonina (5-HT):1-5 e subtipos

Dopamina: D1 –D6

Opiáceos: encefalinas, endorfinas, dimorfinas ( ,,,)

µ1 – analgesia, µ2, µ3; delta 1 e 2 (analgesia na medula).

Obs.: Os opióides encontram o receptor µ1 e fazem com que a área ATV-nAcc da recompensa receba tanto dopamina que leva ao vício.

Acetilcolina: muscarínicos (metabotrópicos)

Glutamato: Kainato, quisqualato

GABA: A e B

Histamina: 1,2 ,3

Prostaglandinas

Esteroidais

Rodopsina

Quimiorreceptores (olfato)

Quando não tem droga associada ao receptor o sistema esta em repouso. É necessário que uma molécula externa se acople a uma molécula receptora que tem um transdutor de sinal para ativar o sistema de proteínas internas.

Esses transdutores são as proteínas G:

o Proteína trimérica: Subunidades alfa (tem um sitio de acoplamento de GTP/GDP), beta e gama (sustentação estrutural); Guanosina-dependente (GDP, GTP).

Tipos:

o Gs: ↑AMPc

o Gi: ↓ AMPc

o Gp/q: ↑ IP3, DAG, Ca++, AA → Fosfato de Inositol

o Go: Abre canais iônicos SNC ↑↓.

Especificidade: encontra-se na variedade molecular da subunidade α.

*Gs: estimula a enzima adenilato ciclase. A toxina colérica age somente na Gs e causa ativação

persistente da adenilato ciclase, desencadeando excreção excessiva de fluido pelo epitélio gastrointestinal.

*Gi: inibe a enzima adenilato ciclase. A toxina pertussis bloqueia especificamente Gi e Go por impedir a

dissociação do trímero da proteína G.

b. Comunicação Intracelular:

Molécula da droga (1OS mensageiros)→ Moléculas receptoras → Transdutor de sinal (proteína G) → Amplificadores do sinal (enzimas alvos) → Precursores fosforilados (ATP e GTP) → Formação dos 2os mensageiros → Resposta celular.

Obs.: Se o individuo é incapaz de produzir proteína G, ele não vai ser capaz de viver. Obs.2: os 3os mensageiros são as últimas proteínas a serem ativadas.

Adenilato ciclase

i. Transdução de Sinal Gs: Sistema da Adenilato ciclase

Associada às proteínas Gs e Gi.

Β-Adrenérgicos, Histamina H2, Dopamina D1.

- estado de repouso: proteína G trimérica com GDP ocupando o sítio da subunidade α e adenilato ciclase inativa.

- associação do ligante ao receptor.

- mudança conformacional envolvendo o domínio citoplasmático do receptor, levando-o a adquirir alta

afinidade para a prot. G.

- associação do receptor à proteína G.

- giro lateral do receptor com o ligante força a saída do GDP ligado à subunidade α.

- ligação de GTP à subunidade α.

- subunidade α separa-se das duas outras subunidades da proteína G.

- complexo βγ liga-se à adenilato ciclase, ativando-a.

- adenilato ciclase ativada converte ATP em AMPc (2º mensageiro).

- após a fosforilação do receptor, arrestina liga-se a ele.

- receptor gira novamente liberando o ligante.

- depois ocorre a desfosforilação do receptor.

A fosfoquinase apresenta componente regulador e componente catalítico (com reservas de fosfato).

A fosfoquinase é dependente de 2os mensageiros, que puxam ou afastam o componente regulador.

- AMPc puxa o componente regulador, liberando o componente catalítico.

- componente catalítico da fosfoquinase A (PKA) promove a fosforilação de uma proteína, ativando-a, o que

desencadeia uma resposta celular.

Sinais Estimuladores da Adrenalina:

- no músculo esquelético, degradação do glicogênio.

- nas células adiposas, degradação de lipídeo.

- no coração, aumento do ritmo e força de contração cardíaca.

- no intestino, secreção de fluidos.

- no músculo liso, relaxamento.

- nas plaquetas, estimulação da agregação plaquetária.

Às vezes ocorre internalização das moléculas receptoras e dentro do citosol eles podem sofrer ação de enzimas proteolíticas e alguns podem voltar para superfície. Se algum receptor for degradado haverá produção de outro por comandos do núcleo. Turn over dos receptores.

Desensibilização: Quando houver administração de droga agonista cronicamente ocorrera ativação permanente daquela via – Doença do receptor – receptor deixa de ser produzido ou é produzido muito lentamente pelo núcleo – Down regulation dos receptores farmacológicos.

Hipersensibilização: Pode haver também um Up regulation quando houver administração de uma droga antagonista do receptor cronicamente.

ii. Transdução do Sinal de Go: Movimentação das Comportas dos Canais Iônicos:

Resíduos de serina e treonina dos canais iônicos atraem fosfato → fosforilação dos canais iônicos → abertura dos canais iônicos → saída de íons potássio.

*Receptores associados à proteína G podem controlar a função de canais iônicos diretamente (sem 2os mensageiros). O complexo βγ da proteína Go interage com canais iônicos, promovendo a sua abertura/fechamento e desencadeando respostas celulares.

iii. Transdução do Sinal de Gp ou Gp/q: Sistema Fosfato Inusitol

- estado de repouso.

- associação do ligante ao receptor.

- modificação do receptor.

- amplificadora do sinal: fosfolipase C (PLC) é ativada pela subunidade αGq.

- PLC converte fosfatidilinositol (4,5) difosfato (PiP2) em diacilglicerol (DAG) e inositol (1,4,5) trifosfato (IP3).

- IP3 é um mediador hidrossolúvel liberado no citosol, onde se liga ao receptor específico para IP3 na

membrana do retículo endoplasmático, promovendo a abertura de canais de Ca2+ que migram para o citosol.

- no citosol, Ca2+ torna-se segundo mensageiro.

- 4 Ca2+ se ligam a calmodulina, formando o complexo cálcio-calmodulina (Ca2+–CAM).

- complexo cálcio-calmodulina puxa ou afasta o componente regulador da fosfoquinase cálcio-calmodulina

dependente, liberando o componente catalítico, que promove a fosforilação de uma proteína, desencadeando uma

resposta celular. Ex.: fosforilação da troponina desencadeia a contração muscular.

- DAG é hidrofóbico e se mantém na membrana plasmática.

- fosfoquinase C (PKC) outra fosfoquinase dependente de cálcio, após a ligação de íons cálcio ao

componente regulador da PKC, ela fica carregada positivamente, sendo atraída pelo DAG, negativamente

carregado, que permaneceu na membrana plasmática.

- ligação da PKC ao DAG expõe o componente catalítico da PKC, que promove a fosforilação de uma

proteína, desencadeando uma resposta celular.

2. Receptores Ianotrópicos: moléculas protéicas transmembranas com 4-6 hélices ou domínios. Receptores

associados a canais iônicos.

a. Os receptores apresentam sítio de ligação ao ligante.

b. Ex.: receptor nicotínico da acetilcolina (nAChR), receptor GABAA, receptor 5-HT3 e receptores de

glutamato: NMDA, AMPA e kainato.

3. Receptores ligados a Quinases e Correlatos: receptor com domínio intracelular de natureza enzimática.

o Ex.: receptor para insulina, para citocinas e para fatores de crescimento.

4. Receptores Nucleares: regulam a transcrição gênica. Encontram-se dentro do núcleo ou dentro do

citoplasma e depois da ativação do receptor, ele migra para o compartimento nuclear.

Ex.: receptores para hormônios esteróides, hormônios da tireóide e outros agentes como o ácido retinóico e

a vitamina D.

Canais Iônicos:

São moléculas protéicas transmembranas com 4-6 hélices ou domínios, que permitem o fluxo exclusivo de íons,

através dos seus poros.

Nunca se encontram completamente fechados, mesmo quando estão em repouso, devido ao fato de a célula

sempre precisar de íons.

Mecanismo de Abertura das Comportas:

- ligação do ligante ao sítio de ligação.

- fosforilação dos resíduos de serina e treonina na porção interna da membrana. Ex.: canais de potássio.

- despolarização da membrana celular – canais voltagem-dependentes.

- estiramento.

Receptores muscarínicos e nicotínicos (n1AChR neuronal e n2AChR muscular) de acetilcolina:

Os receptores nicotínicos de acetilcolina são receptores ianotrópicos de transmissão excitatória rápida

clássica via canais de cátions (principalmente Na+ e K+) controlados por ligantes.

Receptores de GABAA e Receptores de Glutamato Neuronais:

Quando o GABA liga-se ao seu sítio de ligação específico nos receptores GABAérgicos, estes sofrem uma

alteração conformacional, permitindo a entrada de íons Cl-, que deprimem o SNC (estado de tranqüilidade e

depressão). Obs.: Os receptores GABAérgicos são receptores ionotrópicos de transmissão inibitória rápida clássica

por canais de Cl-.

Quando o glutamato liga-se ao seu sítio de ligação específico nos receptores glutamatérgicos, estes sofrem

uma alteração conformacional, permitindo a entrada de íons Ca2+, que excitam o SNC (estado de agitação,

nervosismo e ansiedade). Obs.: Os receptores glutamatérgicos são receptores ionotrópicos de transmissão

excitatória rápida clássica via canais de cátions.

Quando o indivíduo encontra-se bem, nem calmo demais, nem agitado demais, afirma-se que há um

equilíbrio elétrico entre as cargas dos íons cloreto e as cargas dos íons cálcio.

Obs.: Os receptores de glutamato e aspartato estão associados à canais de cálcio. Eles são denominados

receptores NMDA – N-metil-D-aspartato.

Os barbitúricos aumentam o tempo de ligação do GABA ao receptor, aumentando o tempo em que o canal

de cloro fica aberto e, consequentemente, maior concentração de íons cloreto no interior dos neurônios do SNC,

com isso o indivíduo fica mais calmo. Os ansiolíticos também são GABAérgicos. Os medicamentos que apresentam

esse mecanismo de ação são utilizados no tratamento de convulsões, da epilepsia e da crise de abstinência

(Delirium tremens).

O canal iônico com sítio de ligação para GABA apresenta um sítio alostérico que atua sobre outra alça, que

quando ativado promove um aumento do tempo de ligação do GABA ao receptor. Obs.: Barbitúricos,

Benzodiazepínicos e Ansiolíticos compartilham a capacidade de aumentar a ação do GABA, mas liga-se a um sítio

diferente no receptor GABAA/canal de cloreto.

Só o agonista inverso é capaz de fechar completamente os canais iônicos, como o Flumazenil que fecha

completamente os canais de cloro. O agonista inverso liga-se ao sítio de ligação.

*Os fármacos que estabilizam o receptor em sua conformação inativa são conhecidos como agonistas inversos.

Obs.: Tetrodotoxina: presente nas gônadas e em outros tecidos viscerais de alguns peixes da ordem

Tetraodontiformes (à qual pertence o baiacu).

Saxitoxina: produzida por dinoflagelados Gonyaulax catenella e Gonyaulax tamarensis e ficam retidas nos tecidos

dos mexilhões, mariscos, outros moluscos bivalves e crustáceos que se alimentam desses organismos.

Elas bloqueiam o orifício externo dos poros dos canais de sódio das membranas das células excitáveis. Por isso, o

potencial de ação é bloqueado.

Nem todos os canais de sódio são igualmente sensíveis à Tetrodotoxina, pois alguns canais de sódio dos miócitos

cardíacos e dos neurônios dos gânglios das raízes dorsais são resistentes; quando o músculo esquelético é

denervado, os tecidos expressam um canal de sódio resistente à Tetrodotoxina.

Elas são dois dos venenos mais potentes conhecidos. Têm causado intoxicação fatal em seres humanos,

decorrentes da paralisia dos músculos respiratórios.

Domínios de ligação dos fármacos dos canais de sódio controlados por voltagem:

- ligantes de GPCR (receptores acopladas a proteínas G) que promovem a fosforilação de resíduos de serina

e treonina na porção interna do canal de sódio.

- bloqueio do orifício interno do poro.

- bloqueio do orifício externo do poro.

- bloqueio da inativação.

Canal de Potássio:

4-aminopiridina:

- bloqueio do canal de potássio.

- mimetiza bainha de mielina.

Diazóxido:

- abre canal de potássio.

- relaxamento do músculo liso.

- vasodilatador (hipertensão aguda).

- aumenta Bcl-2 (inibe a morte de células β-pancreáticas).

Obs.: Os genes da família Bcl-2 são anti-apoptóticos.

Agonista (AG) e Antagonista (AT)

São substâncias exógenas, que modulam a resposta dos receptores farmacológicos, elas apresentam sítio de

ligação aos receptores farmacológicos iguais aos das substâncias endógenas.

Agonista do Receptor – ao associar ao receptor promove a sua ativação. A célula responde.

Antagonista do Receptor – ao associar ao receptor não promove a sua ativação. A célula não-responde.

A potência dos agonistas depende de dois parâmetros: afinidade e eficácia.

A tendência de um fármaco se ligar a um receptor é governada por sua afinidade, ao passo que a tendência

de um fármaco de, uma vez ligado, ativar o receptor é indicada pela sua eficácia.

Agonistas possuem alta eficácia, enquanto antagonistas possuem eficácia zero.

Os fármacos que apresentam níveis de eficácia intermediários (desencadeiam respostas submáxima mesmo

ocupando 100% dos receptores) são os agonistas parciais, enquanto que aqueles cuja eficácia é suficiente para

causar uma resposta tecidual máxima são chamados de agonistas totais.

Tipos de Antagonistas Farmacológicos:

Antagonismo químico: Situação pouco comum na qual duas substâncias se combinam em solução. Como

conseqüência, o efeito do fármaco ativo é perdido.

Antagonismo farmacocinético: Situação na qual o antagonista reduz de modo efetivo a concentração do

fármaco ativo em seu sitio de ação, por alterações na absorção, metabolismo ou eliminação do outro.

Antagonismo Competitivo: Situação na qual um fármaco se liga de modo seletivo a um tipo específico de

receptor sem ativá-lo, mas impedindo que um agonista se ligue a ele. Esse antagonismo pode ser reversível

ou irreversível.

Antagonismo Não-competitivo: Situação em que o antagonista interfere na relação receptor-efetuador

(bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos que leva a produção de uma resposta pelo agonista).

Antagonismo fisiológico: Interação entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo tendem a se

anular mutuamente. Ex.: Histamina x Omeprazol.

Exemplo: noradrenalina (NE) liga-se aos receptores β1 das fibras musculares cardíacas, aos receptores α1 das

fibras musculares lisas da parede vascular (dos vasos sanguíneos), e aos receptores α2 das membranas das

terminações pré-sinápticas das fendas sinápticas, que são responsáveis pela inibição da liberação de NE na fenda

sináptica.

A Fentolamina é antagonista de α1 e α2, mas não de β1.

- AT ao ligar-se aos receptores α1 controla a pressão arterial de pacientes hipertensos.

- AT ao ligar-se aos receptores α2 bloqueia a inibição da liberação de NE, levando à liberação excessiva e,

consequentemente, ao acúmulo de NE na fenda sináptica.

- excesso de NE liga-se aos receptores β1, levando à taquicardia – efeito colateral indesejado.

O Prazosina é antagonista de α1 somente, por isso, ele controla a pressão arterial, sem aumentar o riso de

taquicardia. Nem por isso deixa de apresentar efeito colateral indesejado. Ele pode levar a queda drástica da

pressão arterial, por isso, é indicado o uso antes de dormir e o paciente deve tomar o medicamento deitado.

Depois de algumas doses, ocorre a internalização dos receptores ou a não movimentação das subunidades da

proteína G – efeito denominado taquifilaxia. O paciente toma o medicamento, mas ele não faz efeito.

*Com freqüência, o efeito de um fármaco diminui gradualmente quando ele é administrado de maneira contínua

ou repetida. Dessensibilização e Taquifilaxia são termos sinônimos utilizados para descrever esse fenômeno, que

muitas vezes se desenvolve em minutos. Já o termo Tolerância é convencionalmente empregado para descrever

uma diminuição mais gradual da responsividade de um fármaco, que leva dias ou semanas para se desenvolver,

porém a distinção entre esses dois termos não é muito precisa.

Pode ser originado de:

Alteração nos receptores;

Perda de receptores;

Depleção de mediadores;

o A anfetamina que age liberando aminas nas terminações nervosas exibe uma acentuada

taquifilaxia, em função de os depósitos de aminas serem esgotados.

Alteração no metabolismo dos fármacos;

Adaptação fisiológica.

o Quando o efeito é anulado por uma resposta homeostática. Por exemplo, o efeito redutor da

pressão arterial exercido pelos diuréticos tiazídicos é limitado por causa da gradual ativação do

sistema renina angiotensina.