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Neurofisiologia

FARMACOLOGIA

INFLAMAÇÃO E IMUNIDADE

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INFLAMAÇÃO E IMUNIDADE

Inflamação

O processo inflamatório inicia- se com lesão tecidual, a qual promove alterações como:

• vasodilatação (o que leva à congestão e à estase), sendo a estase um facilitador

da migração de leucócitos para os tecidos e do desenvolvimento de coágulos

intravasculares

• aumento da permeabilidade da microcirculação, o que facilita a exsudação e,

consequentemente, o surgimento de edema

• interferência em terminações nervosas, gerando especialmente dor

Dessa forma, tem- se os sinais flogísticos característicos: dor, calor, rubor, tumor

(edema). Ademais, em relação a células sanguíneas (principalmente leucócitos), há o

favorecimento da diapedese.

No entanto, a inflamação, embora seja um processo local, desencadeia efeitos

sistêmicos, que incluem a produção de mediadores inflamatórios (como os pirogênios

endógenos, os quais induzem febre), proteínas de fase aguda (as quais são necessárias

à inflamação e ao reparo), dentre outros mediadores.

O sistema imunológico

Existem dois tipos de mecanismos de defesa:

1. Imunidade inata

• Trata- se da primeira linha de defesa do nosso organismo, a qual está presente

desde o nascimento. Inclui a proteção conferida pela pele, a acidez gástrica, as

células fagocitárias e, também, a secreção lacrimal.

• Em relação às células imunitárias integrantes, podem ser citados macrófagos e

neutrófilos (células fagocitárias com receptores de baixa especificidade),

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basófilos, mastócitos (polimorfonucleados produtores de citocinas e também

responsáveis pela resposta alérgica mediadas por IgE), além de eosinófilos

(polimorfonucleados que participam na defesa contra parasitas e de reações de

hipersensibilidade via mecanismo de citotoxidade).

• Nesse contexto, além das ações mencionadas acima, as células envolvidas

produzem radicais livres, formas altamente reativas de oxigênio e, com isso,

conseguem danificar bactérias e outros invasores.

2. Imunidade adaptativa/ adquirida:

• É uma resposta desencadeada a partir da exposição a antígenos e, portanto,

mais específica, a qual envolve a ação direcionada dos linfócitos e produção de

anticorpos específicos.

• Dentre as células responsáveis, podemos citar os linfócitos com receptores CD,

os quais são mais específicos e seletivos.

• Nesse sentido, em geral, as respostas imunes adquiridas requerem o

reconhecimento do antígeno, a ativação dos linfócitos e uma fase efetora, o que

culmina com a eliminação do antígeno.

Sistema complemento

• Consiste em um grupo de proteínas de produção hepática, as quais têm o

potencial de inserção na membrana celular do invasor, criando uma espécie de

poro (Complexo de Ataque a Membrana- MAC) pelo qual entra água em

excesso, levando à lise osmótica.

• Além disso, conta com a proteína C-reativa (PCR), cuja produção também é

hepática e atua ativando o complemento e a fagocitose.

Linfócitos B

• Possuem um BCR (IgD e IgM) e encontram- se concentrados em gânglios

linfáticos.

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• Nesse contexto, nos gânglios, caso haja o contato com uma molécula não-self,

desencadeiam uma reação específica com seu receptor (há vários linfócitos

específicos para cada molécula possível).

• A ligação (antígeno-receptor), somada à estimulação simultânea por citocinas

produzidas pelos linfócitos T CD4+

(também chamados de linfócitos reguladores

ou Helper), desencadeia a multiplicação dos linfócitos B e sua diferenciação em

plasmócitos (os quais produzem anticorpos específicos para aquela molécula) e

em células de memória.

• Dessa forma, pode então haver o estabelecimento da ligação entre anticorpos

produzidos e antígenos na superfície de bactérias, vírus ou parasitas, com o

objetivo de eliminá-los.

Linfócito T e citotoxicidade

• Linfócitos TCD8+

são também chamados de linfócitos citotóxicos ou de Killers.

• Possuem um TCR, o qual é um tipo de receptor específico nas suas membranas.

• Ao reconhecer um antígeno não-self, o linfócito TCD8+ libera perforina, a qual

age criando uma espécie de poro na membrana. Em seguida, pode haver

liberação de granzima, favorecendo a iniciação da apoptose celular, ou mesmo

ocorrer lise osmótica na célula.

• Após a estimulação do CD8+, pode haver também a formação de células de

memória, as quais podem ser ativadas futuramente mediante reconhecimento

do antígeno para o qual são específicas, apresentado por uma molécula de MHC

classe I. Dessa forma, a resposta torna- se mais eficaz, rápida e independente

das citocinas produzidas pelos linfócitos TCD4+.

Fagócitos

• Os monócitos são células precursoras que, quando estimulados por citocinas de

linfócitos TCD4+, transformam-se em macrófagos.

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• Ao serem estimulados pelas citocinas liberadas pelos linfócitos TCD4+, os

macrófagos liberam enzimas e radicais livres, os quais visam a destruir uma

região alvo, matando tanto invasores, quanto e células humanas.

• Somado a isso, também sob o controle de linfócitos, os macrófagos podem

romover reações imunológicas específicas como o granuloma e o abcesso.

AUTACOIDES DERIVADOS DE LIPÍDEOS: EUCOSANOIDES

E ATIVADOR PLAQUETÁRIOS

VISÃO GERAL

• Os eicosanoides são metabólitos do ácido aracdônico, incluindo prostaglandinas

(PGs), prostaciclina (PGI2), tromboxano A2 (TxA2), leucotrienos (LTs), lipoxinas e

hepoxilinas. Assim como o fator ativador plaquetário (PAF), os eicosanoides

têm como substratos para sua síntese lipídeos de membrana.

• Uma vez que eicosanoides não são armazenados, há produção recorrente dos

mesmos pela maioria das células mediante a estímulos físicos, químicos e

hormonais.

• A biossíntese de eicosanoides é limitada pela disponibilidade dos substratos e

depende da liberação de ácido aracdônico (AA) esterificado pelos fosfolipídios

da membrana células ou de outros lipídeos complexos, os quais ficam expostos

às enzimas que sintetizam eicosanoides. Nesse sentido, depois de liberado, o AA

é rapidamente metabolizado a produtos oxigenados por ciclo- oxigenases

(COXs), lipo- oxigenases (LOXs) e CYPs.

PROPRIEADADES FARMACOLÓGICAS

• A atuação dos eicosaoides ocorre por meio da ativação de receptores de

superfície celular o que desencadeia respostas intracelulares, favorecendo a

modulação da atividade celular.

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EFEITOS FARMACOLÓGICOS

Sistema cardiovascular:

• Como são mediadores parácrinos e não circulam, as respostas desencadeadas

pelos eicosanoides são localizadas.

• Em geral, na maioria dos leitos vasculares, PGE2, PGI2, PGD2 provocam

vasodilatação e redução da pressão arterial.

o PGI2 relaxa a musculatura lisa vascular e, se administrado via

intravenosa, causa hipotensão e taquicardia reflexa

o Por outro lado, PGE2 pode causar vasoconstrição por ativação de EPI1 e

EP2

• Em relação a PGF2 , esse desempenha ações que dependem do leito vascular:

promove vasoconstrição nas artérias e veias pulmonares, mas não altera a

pressão arterial.

• Já o Tromboxano A2 (TXA2) possui ação vasoconstritora, e, ainda, funciona

como um mitógeno para células da musculatura lisa.

• Os leucotrienos LCT4 e LTD4 aumentam a permeabilidade das vênulas pós-

capilares e são muito mais potentes do que a histamina (cerca de 1000 vezes

mais potente). No entanto, em concentrações mais altas podem contrair

arteríolas e reduzir a exsudação plasmática.

Plaquetas:

• Plaquetas maduras expressam apenas COX-1, cujo principal produto nas

plaquetas é o TXA2. O TXA2, por sua vez, promove agregação plaquetária e

amplifica o sinal de outros agonistas plaquetários mais potentes (como

trombina e ADP).

• O PGI2 e PGD2 inibem a agregação plaquetária. Além disso, a PGI2 limita a

ativação plaquetária pelo TXA2 e decompõe os tampões plaquetários formados.

• Já a PGE2 possui ação dependente de sua concentração: concentrações baixas

de PGE2 acentuam a agregação de plaquetas, enquanto concentrações mais

altas inibem a agregação plaquetária.

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Imunidade:

• Em geral, leucotrienos (LTs) são pró- inflamatórios e lipotoxinas anti-

inflamatórias.

• Os prostanoides podem ter ação tanto anti-inflamatória quanto pró-

inflamatória, sendo o PGE2 e PGI2 os prostanoides pró- inflamatórios

predominantes.

• No entanto, prostanoides como PGD2 também auxiliam na resolução da

inflamação.

Musculatura brônquica e traqueal

• De forma geral, PGF2a, TxA2 e PGD2 contraem os músculos da traqueia e

brônquios, enquanto PGI2 relaxa essa musculatura.

Útero

• PGE2 tem papel importante no trabalho de parto juntamente com a ocitocina.

• A infusão venosa de PGE2 e PGF2a em concentrações baixas às gestantes causa

aumento do tônus uterino, da frequência e intensidade das contrações de forma

dose- dependente; dessa forma, PGE2 e PGF2a podem ser usados para

interromper a gravidez.

• Já a PGI2, assim como concentrações altas de PGE2 causam relaxamento da

musculatura uterina.

Secreções gastrointestinais

• PGE2 e PGI2 provocam aumento da secreção de muco no estômago,

favorecendo a citoproteção, diminuem a secreção ácida e a concentração de

OBS: Alguns indivíduos que usam AAS possuem broncoespasmo, devido a um

desvio do metabolismo de ácido aracdônico para a produção de leucotrienos (cis-

leucotrienos são potentes broncoconstritores, cerca de 1000 vezes mais potentes

do que a histamina).

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pepsina. Além disso, PGE2 evita lesão gástrica favorecida por vários compostos

ulcerogênicos e facilita a cicatrização de úlceras gástricas e duodenais.

• Já os Cis- leucotrienos predispõem a lesões gástricas, devido à constrição de

vasos sanguíneos no estômago associada ao aumento de produção de citocinas

pró- inflamatórias.

Sistema nervoso central

• Em geral, PGE2 causa febre, por meio de sua atuação em neurônios

termossensíveis.

DOR

• Leucotrienos e prostaglandinas tendem a aumentar a sensibilidade dos

nociceptores e potencializam a percepção de dor.

• PGE2 por exemplo pode aumentar a excitabilidade de vias neuronais de

transmissão da dor na medula espinhal, podendo causar hiperalgesia e alodinia.

Sistema endócrino:

• PGE2 administrado sistemicamente pode aumentar as concentrações

circulantes de ACTH, GH, prolactina e gonadotrofinas.

Osso:

• Prostaglandinas são moduladores potentes do metabolismo ósseo. A PGE2 é

eficaz na estimulação da formação óssea, aumentando a osteoblastogênese e a

reabsorção óssea por ativação dos osteoclastos.

INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

• Os inibidores seletivos de COX-2 são potenciais anti-inflamatórios.

• AAS em dose baixa é muito usado como cardioprotetor.

• Antagonistas de leucotrienos são úteis quando empregados no tratamento da

asma.

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• Antagonistas dos receptores EP são usados na indução do trabalho de parto e

também para atenuar a irritação gástrica eventualmente causada por anti-

inflamatórios não esteroidais (AINES).

• Os antagonistas do LTC4 e LTD4 ativos por via oral são usados no tratamento da

asma leve a moderadamente grave.

• PGEs e PGFs podem ser usadas no abortamento terapêutico.

• PGE1 (alprostadil) pode ser usada para manter o canal arterial patente aberto

temporariamente, enquanto se aguarda pela intervenção cirúrgica.

• PGI2 administrado por infusão intravenosa em tratamento prolongado é útil

para melhorar os sintomas de pacientes com hipertensão arterial pulmonar e

até mesmo evitar a necessidade de transplante coração- pulmão.

FATOR ATIVADOR PLAQUETÁRIO

Funções do PAF:

• Atua como vasodilatador potente na maioria dos leitos vasculares e quando

administrado via intravenosa tende a causar hipotensão.

• No entanto, pode causar vasoconstrição em certas condições. Por exemplo, sua

injeção intradérmica pode causar vasoconstrição inicial, a qual é seguida pelo

surgimento de eritema e lesão em forma de pápula.

• É expresso de forma constitutiva na superfície das plaquetas. Dessa forma,

estimula a agregação plaquetária.

• Funciona também como um ativador potente e comum das células

inflamatórias. Estimula várias respostas dos leucócitos polimorfonucleares, além

de ser um fator quimiotáxico para eosinófilos neutrófilos e monócitos. Além

disso, estimula a liberação de histamina pelos basófilos, ativam mastócitos e

estimula a liberação de ocitocinas pelos monócitos.

• Contrai a musculatura lisa do trato gastrointestinal (TGI), do útero e dos

pulmões.

• É o mais potente de todos os agentes ulcerogênicos conhecidos.

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• Reduz o fluxo sanguíneo renal, a taxa de filtração glomerular o volume urinário

e a excreção de sódio, sem alterar a hemodinâmica sistêmica.

• Além disso, PAF é um mediador da angiogênese potente e foi implicado no

câncer de mama e de próstata.

IMUNOSSUPRESSORES, TOLEROGÉNOS E

IMUNOESTIMULANTES

Imunossupressão

• Os agentes imunossupressores são usados com o objetivo de atenuar a resposta

imune, o que é essencial no caso de pacientes que receberam transplantes e

naqueles portadores de doenças auto- imunes.

• Os fármacos imunossupressores, como glicocorticoides, inibidores da

calciunerina, agentes anti-proliferativos e, ainda, os biológicos em geral

suprimem todo o sistema imune. Consequentemente, há aumento do risco de

infecção e câncer.

• Glicocorticoides são diabetogênicos e inibidores da calcineurina são

nefrotóxicos, o que limita seu uso em alguns casos.

• Apesar disso, anticorpos monoclonais e policlonais, usados como coadjuvantes,

vem oferecendo a possibilidade de uma atuação específica em células imunes

reativas. Além disso, moléculas pequenas e anticorpos mais novos ampliaram o

arsenal de imunossupressores disponíveis.

Glicocorticoides

• Os glicocorticoides podem ser usados isoladamente ou em combinação com

outros imunossupressores no tratamento de rejeição de transplantes e dos

distúrbios auto- imunes.

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• Possuem efeito anti-inflamatório em diversos componentes da imunidade

celular, mas relativamente pouca interferência na imunidade humoral.

• Regulam a transcrição de muitos genes, além de impedir a ativação de NFkB e

suprimir a formação de citocinas pró- inflamatórias.

• São usados em conjunto com outros imunossupressores para evitar e tratar a

rejeição a transplantes, além de serem eficazes no tratamento da doença

enxerto versus hospedeiro e no transplante de medula óssea. São opções de

tratamento para diversas doenças auto- imunes, bem como úteis para limitar

reações alérgicas.

Inibidores da calciunerina

• Ciclosporina e tacrolimo, os quais têm como alvos as vias sinalizadoras induzidas

em consequência de ativação dos linfócitos T, são os fármacos

imunossupressores mais eficazes em uso rotineiro.

• Tacrolimo:

o Tacrolimo é um antibiótico macrolídeo. Tem eficácia ligeiramente maior e

apresenta facilidade para monitoramento de seus níveis sanguíneos em

relação à ciclosporina

o Mecanismo de ação: inibe a ativação de células T inibindo a calcineurina

o Usos terapêuticos: profilaxia da rejeição do aloenxerto e para resgate em

pacientes com episódios de rejeição (extrabula)

o Efeitos adversos: nefrotoxicidade, neurotoxicidade, queixas

gastrointestinais, hipertensão, hipercalemia, hiperglicemia, diabetes

• Ciclosporina

o É um peptídeo cíclico de 11 aminoácidos produzido pelo fungo Beauveria

nivea

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o Mecanismo de ação: inibe a ativação de células T inibindo a calcineurina.

Suprime a imunidade humoral, mas é mais efetiva suprimindo os

mecanismos imunes dependentes de células T

o Usos terapêuticos: transplante de rim, fígado, coração e outros órgãos,

além de artrite reumatoide e psoríase

o Efeitos adversos: disfunção renal, hipertensão, tremor, hirsutismo,

hiperlipidemia, hiperplasia gengival

Fármacos antiproloferativos e antimetabólitos

• Sirolimo

o O sirolimo (rapamicina) é uma lactona macrocíclica produzida pelo

Streptomyces hygroscopicus

o Mecanismo de ação: inibe a ativação e a proliferação dos linfócitos T a

jusante dos receptores para IL- 2 e outros fatores de crescimento para

células T

o Usos terapêuticos: profilaxia da rejeição ao transplante de órgãos, em

geral em combinação com doses reduzidas de glicocorticoides ou de

inibidores de calciuneurina

o Efeitos adversos: aumento do colesterol e dos triglicerídeos séricos,

comprometimento da função renal nos doentes tratados conjuntamente

com sirolimo e ciclosporina, anemia, leucopenia, trombocitopenia,

ulceras orais, hipopotassemia, proteinúria, distúrbios gastro-intestinais

• Everolimo

o É semelhante ao sirolimo, sendo a principal diferença a meia- vida mais

curta e, portanto, tempo mais curto necessário para atingir

concentrações farmacológicas estáveis

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• Azatioprina

o É um antimetabólito da purina

o Mecanismo de ação: inibe a nova síntese de purina, inibindo a

proliferação celular e suprimindo diversas funções linfocitárias

o Usos terapêuticos: coadjuvante na profilaxia de rejeição a transplantes e

no tratamento da artrite reumatoide grave

o Efeitos adversos: supressão de medula óssea, incluindo leucopenia,

trombocitopenia, anemia. Além disso, pode ocorrer aumento da

susceptibilidade a infecções, hepatotoxicidade, alopécia, toxicidade

gastrointestinal, pancreatite e aumento do risco de desenvolvimento de

neoplasias.

• Micofenolato de metila

o É um pró- fármaco rapidamente hidrolisado ao fármaco ativo, MPA, que

é um inibidor seletivo, não competitivo e reversível da monofosfato de

iosina desidrogenase (IMPDH), a qual é importante para nova síntese de

guanina

o Usos terapêuticos: profilaxia da rejeição a transplantes

o Efeitos adversos: leucopenia, aplasia eritrocitária pura, diarreia, vômitos,

aumento de incidência de certas infecções, incluindo sepse associada ao

citomegalovírus (CMV)

o Na gravidez, aumenta o risco de anomalias congênitas e de abortamento

Anticorpos imunossupressores biológicos e proteína de fusão do receptor

• Anticorpos policlonais ou monoclonais são dirigidos contra antígenos da

superfície de linfócitos e muito utilizados na profilaxia e tratamento da rejeição

a transplantes.

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• Já as proteínas de fusão do receptor consistem em domínios de ligação ao

ligante de receptores ligados à região Fc da imunoglobulina, promovendo uma

meia- vida mais longa.

Globulina antitimócito (GAT)

• É uma gamaglobulina purificada a partir do soro de coelhos imunizados com

timócitos humanos.

• Mecanismo de ação: A GAT contém anticorpos citotóxicos que se ligam a CDs e

a moléculas HLA das classes I e II presentes nas superfícies de linfócitos T

humanos. Dessa forma, os anticorpos acabam com os linfócitos por toxicidade

direta e bloqueiam as funções dos linfócitos por sua ligação às moléculas de

superfície celular envolvidas na regulação da função linfocitária.

Anticorpos monoclonais

• Anticorpos anti- CD3 ex: muromonabe

o Mecanismo de ação: o muromonabe- CD3 provoca a interiorização de

rápida do receptor das células T, impedindo o reconhecimento de

antígenos. Ocorre depleção e extravasamento da maioria das células T

presentes na corrente sanguínea e nos órgãos linfoides periféricos. Além

disso, o muromonabe- CD3 reduz a função das células T remanescentes

o Usos terapêuticos: tratamento da rejeição aguda ao transplante de

órgãos

o Efeitos adversos: “síndrome de liberação de citocinas”, caracterizada

pela elevação do nível sérico de citocinas que são liberadas pelos

linfócitos T ou monócitos ativados, com início cerca de 30 minutos após a

infusão do anticorpo. Ocorre febre alta, calafrios, cefaleia, tremores,

náuseas, diarreia, dor abdominal, mal-estar, mialgia, artralgia, fraqueza

generalizada

o

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OUTROS

• Anticorpos anti- receptor da IL- 2 (ANTI- CD25)

o Daclizumabe é um anticorpo monoclonal quimérico IgG humano,

enquanto basiliximabe é um anticorpo monoclonal quimérico murinho-

humano

o Mecanismo de ação: liga- se ao receptor da IL- 2 de células T ativadas

resultando na redução relativa da epítope da cadeia da IL- 2R em

linfócitos ativados

o Usos terapêuticos: profilaxia da rejeição aguda aos transplantes em

pacientes adultos

o Efeitos adversos: reações anafiláticas, distúrbios linfoproliferativos raros

e infecções oportunistas

• Reagentes anti- TNF

o TNF-a é uma citocina pró- inflamatória, cuja ação foi implicada na

patogenia de diversas doenças, como por exemplo, artrite reumatoide,

Doença de Crohn

o Dessa forma, agentes anti-TNF, como infliximabe, etanercepte e

adalimumabe foram desenvolvidos

o Como efeitos adversos, todos os agentes anti-TNF aumentam os riscos

de infecções graves, de linfomas e outras neoplasias malignas.

• Inibição de IL- 1

o Níveis plasmáticos de IL- 1 estão aumentados na vigência de processos

inflamatórios. Nesse contexto, agentes antagonistas dos receptores de

IL- 1 foram desenvolvidos, como anakinra (usado para tratamento de

doença articular e artrite reumatoide), canacinumabe (usado para

síndromes periódicas associadas a criopirina, doenças inflamatórias

raras, hereditárias associadas à superprodução de IL- 1, bem como

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síndrome autoinflamatória familiar ao frio e Muckle- Wells), e rilonacepte

(mediador inflamatório da dor articular associado a níveis elevados de

cristais de ácido úrico).

IMUNOESTIMULAÇÃO

Imunoestimuladores

• Talidomida: fármaco com mecanismo de ação ainda não muito bem estabelecido,

indicado para tratamento de pacientes com eritema nodoso e mieloma múltiplo.

Vale lembrar que nunca deve ser administrar a mulheres grávidas ou que

pretendam engravidar, uma vez que está associada a anomalias congênitas graves

e potencialmente fatais.

• Lenalidomida: análogo da talidomida com propriedades imunoestimuladoras e anti-

angiogênicas. Aprovada para tratamento de pacientes com anemias dependentes

de transfusões. Como efeitos adversos, provoca neutropenia e trombocitopenia

importantes, além de estar associada ao risco significativo de trombose venosa

profunda e de ter potencial teratogênico, semelhante à talidomida.

• BCG: os bacilos vivos do BCG são obtidos em cultura e há após a aplicação o

desenvolvimento de uma reação granulomatosa local. Esse produto possui ação

contra tumores e é indicado para profilaxia e tratamento do carcinoma in situ de

bexiga, além de ser indicado para profilaxia de tumores papilares primários

recorrentes.

Citocinas recombinantes

Interferons: possuem atividade antiviral e imunomoduladora importante.

• IFN- a- 2b recombinante: obtido da E. coli por expressão recombinante. É

indicado para o tratamento de tumores e doenças infecciosas, hepatite B

crônica e condiloma acuminado. Os efeitos adversos mais comuns da

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administração do IFN- a – 2b são sintomas gripais. Pode ocorrer também

hipotensão, arritmias, depressão e confusão mental.

• IFN- y- 1b: ativa fagócitos e induz a produção de metabólitos de oxigênio por

essas células, os quais são tóxicos para alguns microrganismos. Indicado para

reduzir a frequência e a gravidade de infecções associadas a doença

granulomatosa crônica. As reações adversas incluem febre, distúrbios do trato

gastro- intestinal, anorexia, emagrecimento, mialgia, depressão, cefaleia.

• INF- G- 1a: aprovados para o tratamento da esclerose múltipla recidivante para

reduzir a frequência das exacerbações clínicas. O mecanismo de ação não está

bem estabelecido. Como reações adversas, promove sintomas gripais, além de

reações cutâneas no local da injeção.

Interleucina- 2: IL- 2 recombinante humana ativa a imunidade celular e está indicada

para o tratamento dos adultos com carcinoma de células renais e melanoma

metastático. Como efeitos adversos, devem ser mencionados: efeitos tóxicos

cardiovasculares resultantes da síndrome de extravasamento capilar, podendo ocorrer

hipotensão, redução da perfusão visceral e até mesmo a morte.

IMUNIZAÇÃO

Imunização ativa inclui a estimulação com um antígeno para desenvolver

defesas imunológicas diante de uma futura exposição. Imunização passiva envolve a

administração de anticorpos pré-formados para um indivíduo que já foi exposto ou está

prestes a ser exposto a um antígeno.

Vacinas:

• Envolvem a administração de antígenos na forma de microrganismo vivo ou

atenuado, ou mesmo uma proteína ou um peptídeo específico.

• A maioria das vacinas são direcionadas a doenças infecciosas, embora uma nova

geração de vacinas tenha ação contra cânceres e doenças auto- imunes.

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Imunoglobulinas:

• Imunização passiva está indicada para indivíduos que apresentam deficiência de

anticorpos causada por imunodeficiência (adquirida ou congênita), para

indivíduos sob risco são expostos a um agente patogênico e não há tempo hábil

para imunização ativa (como nos casos do sarampo, raiva e hepatite B). Ainda,

são indicados quando uma doença já está presente, mas pode ser atenuada

pelos anticorpos passivos, como no caso de difteria, tétano e botulismo).

AGENTES HEMATOPOIETICOS

• Nos indivíduos adultos, a medula óssea é o local em que ocorre a hematopoiese,

processo que envolve a produção de células-tronco indiferenciadas que darão

origem aos eritrócitos, plaquetas e leucócitos circulantes.

• Nesse sentido, a medula óssea e exige para seu bom desempenho um

suprimento constante de ferro, vitamina B12 e ácido fólico, além de contar com

a presença de fatores de crescimento hematopoiéticos.

• Caso o suprimento desses fatores de crescimento ou nutrientes essenciais seja

inadequado, pode haver, como consequência, deficiência de células sanguíneas

funcionais, como anemia, leucopenia, trombocitopenia.

Agentes usados na anemia

Ferro

• A deficiência de ferro é a causa mais comum de anemia crônica, caracterizando

a anemia ferropriva.

• O ferro, localizado no núcleo do anel heme de ferro porfirina, forma junto com

cadeias de globina a hemoglobina. Em situações em que há carência de ferro,

são formados eritrócitos pequenos e com hemoglobina insuficiente, originando

anemia microcítica e hipocrômica.

• Indicações para o uso de ferro:

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o Única indicação clínica é para o tratamento ou prevenção de anemia

ferropriva

o As populações de risco para deficiência de ferro são lactentes,

principalmente prematuros, crianças no período de crescimento rápido,

mulheres grávidas e em fase de lactação, portadores de doença renal

crônica, bem como em pacientes previamente submetidos a

gastrectomia ou com doença grave do intestino delgado

o Deve- se atentar para o fato de que a causa mais comum de deficiência

de ferro nos adultos é perda de sangue, sendo o trato gastrointestinal o

local mais comum de perda

• Administradas tanto por via oral, quanto por via parenteral. Em geral a via oral é

tão eficaz quanto a parenteral, exceto se o paciente houver absorção intestinal

de ferro anormal ou doença renal crônica avançada (em hemodiálise e uso de

eritropoietina). Nessas situações, deve- se dar preferência à administração via

parenteral.

o Ferroterapia oral:

▪ Há diversas preparações orais de ferro diferentes, devendo ser

usadas preferencialmente preparações de sais ferrosos, pois o

ferro ferroso absorvido com mais eficiência.

▪ Em casos de deficiência de ferro, objetiva- se incorporar

diariamente na hemoglobina cerca de 50-100 mg de ferro. No

entanto, para se corrigir a carência de forma mais rápida, em geral

deve- se administrar cerca de 200 a 400 mg de ferro na forma de

sal ferroso, uma vez que pode ocorrer a absorção de cerca de 25%

do ferro oral administrado. Deve- se manter o tratamento com

ferro oral por 3 a 6 meses após a correção da causa da perda

desse mineral.

▪ Os efeitos colaterais geralmente estão relacionados com a dose e

frequência e incluem, dentre outros, náuseas, desconforto

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epigástrico, cólicas abdominais constipação intestinal e diarreia.

o Farmacoterapia parenteral

▪ A terapia parenteral deve ser reservada a pacientes incapazes de

tolerar ou de absorver o ferro oral, como pacientes com doença

renal crônica avançada, que exige hemodiálise e tratamento com

eritropoietina, condições pós-gastrectomia e comprometimento

da absorção intestinal.

• Toxicidade do ferro

o Aguda:

▪ Em geral, ocorrem apenas em crianças de pouca idade, devido a

ingestão acidental de comprimidos de ferro

▪ O quadro clínico da intoxicação aguda em geral envolve

gastrenterite necrosante, com vômitos, dor abdominal, diarreia

sanguinolenta, seguida de choque, letargia e dispneia

▪ Deve- se proceder com irrigação intestinal completa e

administração de desferroxamina, um quelante de ferro potente

o Crônica

▪ Também denominada de hemocromatose, em geral apresenta- se

com depósitos excessivos de ferro no coração, fígado, pâncreas,

dentre outros órgãos

▪ Ocorre com maior frequência em pacientes com hemocromatose

hereditária

▪ O tratamento mais eficiente da sobrecarga de ferro na ausência

de anemia é a flebotomia intermitente.

Vitamina B12

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• A vitamina B12 é cofator de diversas reações químicas essenciais e sua

deficiência causa anemia megaloblástica, sintomas gastrointestinais e

anormalidades neurológicas.

• Em geral, é incomum haver deficiência de B12 devido a suprimento inadequado.

No entanto, em idosos a absorção inadequada de B12 é relativamente comum e

de fácil tratamento.

• Indicações:

o Tratamento ou prevenção de sua deficiência

o Além da anemia megaloblástica, a qual frequentemente vem

acompanhada de a leucopenia ou trombocitopenia leves ou moderadas,

a deficiência de vitamina B12 pode causar síndrome neurológica.

Geralmente o acometimento neurológico começa habitualmente com

parestesias nos nervos periféricos e fraqueza, evoluindo para a

espasticidade, ataxia, dentre outros acometimentos

o Diante de um quadro de anemia megaloblástica, deve- se determinar se

essa é causada por deficiência de vitamina B12 ou de ácido fólico, o que

pode ser determinado com a medição dos níveis séricos das vitaminas

o As causas mais comuns de deficiência de vitamina B12 são anemia

perniciosa, gastrectomia parcial ou total e condições que afetam a

porção distal do íleo

• Tratamento: na maioria dos casos de deficiência de vitamina B12 a causa é sua

má absorção e, portanto, o tratamento indicado é a administração parenteral da

vitamina. Já no caso de pacientes com doenças potencialmente reversíveis,

deve- se tratar a doença subjacente após tratamento inicial com vitamina B12

parenteral.

Ácido fólico

• Formas reduzidas de ácido fólico são essenciais para as algumas reações

bioquímicas que fornecem precursores para a síntese de aminoácidos, de

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purinas e de DNA.

• A deficiência de folato, a qual é relativamente comum na população, além de

desencadear anemia megaloblástica, está associada como causa de

malformações congênitas em recém-nascidos e pode desempenhar uma função

na doença vascular.

• Apesar de a anemia causada por deficiência de folato ser microscopicamente

indistinguível da causada por deficiência de vitamina B12, a deficiência de folato

não provoca a síndrome neurológica.

• Para determinar a origem da anemia megaloblástica, pode- se determinar os

níveis de folato sérico ou eritrocitário.

• A deficiência de ácido fólico com frequência é causada pela ingestão nutricional

inadequada de folatos e os pacientes mais suscetíveis são os alcoolistas e

aqueles com doença hepática. No entanto, também pode ter origem

medicamentosa, sendo os fármacos mais associados com esse efeito o

metotrexato, a trimetoprima e a pirimetamina, além da terapia de longo prazo

com fenitoína.

• O ácido fólico por via oral é bem absorvido, mesmo em pacientes com

síndromes de má absorção, o que torna a necessidade de administração via

parenteral rara. O tratamento deve ser mantido até a remoção ou correção da

causa subjacente da deficiência.

FATORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOIETICOS

• Os fatores de crescimento hematopoiéticos consistem são hormônios

glicoproteicos, os quais têm o potencial de regular a proliferação e a

OBS: Deve-se considerar a suplementação de ácido fólico para evitar a deficiência de

ácido fólico em pacientes de alto risco, o que inclui mulheres grávidas, dependentes de

álcool, pacientes com anemia hemolítica, doença hepática ou certas doenças da pele, e

pacientes submetidos à diálise renal.

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diferenciação das células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea.

• Dentre os fatores de crescimento hematopoiéticos, podem ser mencionados a

eritropoietina (EPO), o fator de estimulação de colônias de granulócitos (G-CSF),

o fator de estimulação de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), a

interleucina-11 (IL-11) e os agonistas do receptor de trombopoietina (romiplostim

e eltrombopague).

Eritropoietina

• A eritropoietina consiste em uma glicoproteína, a qual foi o primeiro fator de

crescimento hematopoiético humano a ser isolado.

• Os agentes estimuladores da eritropoiese melhoram o hematócrito e o nível de

hemoglobina além de muitas vezes conseguirem eliminar a necessidade de

transfusões.

• Podem ser empregados em pacientes com anemia secundária à doença renal

crônica e, nesse caso, para sustentar o aumento da eritropoiese, esses

pacientes necessitam de suplementação de ferro oral ou parenteral.

• Em alguns pacientes submetidos à quimioterapia mielossupressora, pode ser

útil para reduzir a necessidade de transfusão de hemácias, bem como em alguns

pacientes com síndromes mielodisplásicas de baixo risco e anemia exigindo

transfusões de hemácias.

• Efeitos adversos:

o Os mais comuns são hipertensão e complicações trombóticas. Além

disso, há evidências de que os agentes estimuladores da eritropoiese

possam aumentar o risco de eventos cardiovasculares graves e

acidente vascular encefálico

OBS: A eritropoietina é um dos fármacos comumente usados de modo

ilegal por atletas de resistência para melhorar o seu desempenho.

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o Devem ser administrados de modo conservador em pacientes com

câncer, utilizando a menor dose necessária, pois há evidências de

aumento de mortalidade nesses pacientes. Também não devem ser

usados quando uma terapia para câncer está sendo ministrada com

intenção curativa

Fatores de crescimento mieloides

• Os fatores de crescimento mieloides disponíveis atualmente para uso clínico

são o G-CSF e o GM-CSF.

• Neutropenia induzida por quimioterapia do câncer

o A introdução do G-CSF revolucionou o tratamento da neutropenia

induzida por quimioterapia, a qual é um efeito colateral comum dos

agentes citotóxicos usados no tratamento do câncer e aumenta o

risco de infecção grave em pacientes submetidos à quimioterapia

o Esse fator de crescimento acelera a taxa de recuperação dos

neutrófilos após quimioterapia mielossupressora, diminui a duração

da neutropenia e aumenta a contagem mínima dos neutrófilos

observada após um ciclo de quimioterapia

o À semelhança do G-CSF e do pegfilgrastim, o GM-CSF também diminui

a duração da neutropenia após quimioterapia citotóxica

o Toxicidade: O G-CSF e o pegfilgrastim (os quais são usados com mais

frequência do que o GM-CSF, em virtude de sua melhor tolerância)

podem causar dor óssea, que desaparece com a interrupção dos

fármacos. O GM-CSF pode produzir efeitos colaterais mais graves

como febre, mal-estar, artralgias, mialgias e uma síndrome de

extravasamento capilar. A ruptura do baço constitui uma

complicação rara, porém grave, do uso de G-CSF para CTSP

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Fatores de crescimento dos megacariócitos

• A trombocitopenia confere ao paciente grande risco de hemorragia e, apesar de

poder ser manejada com a transfusão de plaquetas, esse procedimento pode

causar reações adversas no receptor, ou mesmo não acarretar no aumento

desejável de plaquetas.

• A interleucina-11 é uma proteína de 65 a 85 kDa produzida por fibroblastos e

células do estroma na medula óssea.

• O romiplostim é um peptídeo ligado de modo covalente a fragmentos de

anticorpos que servem para aumentar a meia-vida do peptídeo.

• O eltrombopague é uma pequena molécula agonista não peptídica da

trombopoietina, aprovado para o tratamento de pacientes com

trombocitopenia imune crônica que tiveram uma resposta inadequada a outras

terapias e para o tratamento da trombocitopenia em pacientes com hepatite C

para permitir a instituição da terapia com interferona.

• A interleucina-11 é administrada via subcutânea e foi aprovada para prevenção

secundária da trombocitopenia em pacientes submetidos à quimioterapia com

agentes citotóxicos para o tratamento de cânceres não mieloides. De acordo

com estudos clínicos, a IL-11 reduz a quantidade de transfusões de plaquetas

necessárias para pacientes que desenvolvem trombocitopenia grave após um

ciclo anterior de quimioterapia.

• Em pacientes com trombocitopenia imune crônica que não responderam

adequadamente a tratamento prévio com esteroides, imunoglobulinas ou

esplenectomia, o romiplostim e o eltrombopague, os quais são os agonistas do

receptor de trombopoietina, aumentaram de forma significativa a contagem de

plaquetas na maioria dos pacientes.

• Efeitos adversos: IL-11 pode causar fadiga, cefaleia, tontura e efeitos

cardiovasculares, como anemia, dispneia e arritmias atriais transitórias. Já o

eltrombopague é potencialmente hepatotóxico (sendo preciso, portanto,

monitorar a função hepática). Além disso, em pacientes com síndromes

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mielodisplásicas, o romiplostim aumenta a contagem de blastos e o risco de

progressão para a leucemia mieloide aguda.