IMUNIDADE E INFLAMAÇÃO NOÇÕES BÁSICAS Sérgio Henrique Loss

IMUNIDADE E INFLAMAÇÃO

NOÇÕES BÁSICAS

Sérgio Henrique Loss

O Sistema Imunológico

• O estudo da imunologia começou com a observação de que quem se recuperava de uma infecção ficava imune a essa infecção para a vida– Edward Jenner (1796)

• Descoberta da imunidade

– Cock• Descoberta dos microorganismos

– Louis Pasteur (década de 1880)• Perda de virulência permite que as vacinas funcionem

– Behring & Kitasato• Imunidade transferida por substâncias do soro a que chamaram

anticorpos

História e impacto da imunologia na saúde humana

200 yearsafter Jenner

WHO announcesmallpox eradicated

1965 1970 1975 1980

Countries withmore than onesmallpox case

per month

30

15

0

1700 19001800 2000

Jenner Vaccination

1600

JansenMicroscope

Müller Bacteria

Koch’sPostulatesMetchnikoff

Phagocytosis

WrightAntisera

Kohler & MilsteinMonoclonal Abs

1955

MillerT cells

Anatomia geral do sistema

imune

Tecido linfóide no intestino

Características da resposta Imunológica

• Capacidade de reconhecimento muito abrangente– Capacidade de reconhecer mais de 1,000,000,000 de

estruturas• Resposta muito destrutiva

– O S.I. desenvolveu formas de distinguir o próprio do estranho

– Resposta específica• antígenos (agente capaz de desencadear uma resposta

imunológica)• Sítios para ligação de anticorpos (epítopes)• Haptenos

– Moléculas demasiado pequenas para serem bons antígenos– Podem ser bons antígenos se ligados a uma molécula transportadora– Penicilina e outras drogas podem comportar-se como haptenos


bacteria

+Anti-bacterialAntibodies

Opsonization

Efficientphagocytosis

Inefficientphagocytosis

OPSONIZATION AND PHAGOCYTOSIS

FcR


– Características de antígenos capazes de provocar uma resposta imunológica forte

• Estranhos ao organismo• Grandes• Compostos de proteínas, açucares, lipídios ou ácidos

nucléicos• Organismos vivos dão respostas mais fortes que

organismos mortos• Com múltiplos epítopes• Estruturas da superfície celular


• Memória– Na 2ª exposição e posteriores a resposta é mais intensa e

rápida

• Resposta auto-limitada– A resposta pára com a eliminação do agente causador– As células imunológicas ficam num estado de

“alerta/dormente”– A resposta imunológica tem mecanismos de “feedback”

activo



• Resposta auto-limitada– A resposta pára com a eliminação do agente

causador– As células imunológicas ficam num estado de

“alerta / dormente”– A resposta imunológica tem mecanismos de

“feedback” ativo

Ativação do sistema imune

• Rápida / Fugaz– Liberação de histamina por mastócitos– Aumento da permeabilidade vascular– Curta duração

• Tardia / Duradoura– Aumento de fluxo e aporte de leucócitos para

a área lesada– Envolvimento de PGI2 e NO em resposta a

citocinas (FNT, interferons e interleucinas)

Ativação tardia

• TNF• IFN• IL• Quimoquinas• Prostaglandinas• Leucotrienos• Complemento• Cininas

Resposta inflamatória

• Ac -linolênico (C18:3 n-3)• Ac eicosapentaenóico (C20:5 n-3)• Ac docosahexaenóico (C22:6 n-3)

Ácidos graxos de cadeia longa -3

Ácidos graxos de cadeia longa -6

• Ac araquidônico (C20:4 n-6)• Ac linoléico (C18:2 n-6)

Lipídios e resposta inflamatória

AA EPA

ciclooxigenase

PGH2 PGH3

PGI2 PGE2 TXA2 TXA3 PGE3 PGI3

lipooxigenase

5 HPETE 5 HPETELT-sintetase

LTs - 4 LTs - 5

Lipídios e resposta inflamatória

Membrana celular• PUFAs alteram

• fluidez• permeabilidade

• PUFAs -3 geram• PGs série 3• LTs série 5

Cells of the Immune System

Pluripotenthaemopoietic

stem cell

Lymphocyte Adaptive immunity

MacrophageMonocyte

NeutrophilPMN

Eosinophil

Basophil

Mast cell

Phagocytosis Ag presentation

PhagocyticAnti-bacterial

Anti-parasiteimmunity

?Protection ofmucosal surfaces?

Protection ofmucosal surfaces

Commonlymphoidprogenitor

Myeloidprogenitor

Tipos de leucócitos

• Monócitos– Defesa através da fagocitose– Produção de citocinas

• IFN• FNT• IL-1• IL-6• IL-12• Quimoquinas• Etc.

• Linfócitos– Células B

• Imunidade humoral

– Células T• Imunidade celular• Formados por sub-populações estimulados por

diferentes antígenos• Diferentes linfócitos proporcionam diferentes

respostas


• Linfócitos– Sub-população CD8

• Estimulado por invasores intracelulares• Infecções virais

– Sub-população CD4• Estimulado por invasores extracelulares• Infecções bacterianas

– Secreção de citocinas• Ativam / atraem outros leucócitos• Agem em linfócitos B estimulando a síntese de anticorpos

específicos


O Sistema Imune Adaptativo

• Possui dois sistemas:– 1. O Sistema Imune Humoral - É formado

pelos Linfócitos B, originados na Medula Óssea, e que atuam através da síntese e secreção dos ANTICORPOS.

– 2. O Sistema Imune Celular - É formado pelos Linfócitos T, originados do Timo, e que atuam diretamente no microrganismo ou pela secreção de CITOCINAS.

• Humoral– Transferível por anticorpos (linfócitos B)

• Complemento• Fagocitose

• Celular– Transferível por células (linfócitos T)

• Citotoxidade e inflamação• Efeitos regulatórios

O Sistema Imune Adaptativo

Activate B cellsand macrophagesT HELPER CELLS

Th

Kill virus-infected cells

CYTOTOXIC TLYMPHOCYTES

CTL

Produce antibodiesPLASMA CELLS

PC

T B

T CELLS B CELLSCLP

Commonlymphoidprecursor

Subtipos de linfócitos

Linfócito citotóxico

Linfócito citotóxico

Linfócito T supressor


• Macrófagos – Fagocitose– Ativação de mecanismos bactericidas– Exposição de antígenos

• Células dentríticas– Captura antígenos em sítios periféricos– Apresentação de antígenos nos nódulos linfáticos

• Macrófagos– Fagocitose– Ativação de mecanismos bactericidas

• Eosinófilos– Eliminação de parasitas recobertos de

anticorpos– Participação de processos imuno-alérgicos

• Mastócitos– Liberação de grânulos contendo substâncias

vasoativas

• Basófilos– desconhecido


De Desnutrição à Imunossupressão

Desnutrição e imunossupressão

• Disfunção da imunidade celular

• Diminuição da cicatrização

• Portas de entrada cutâneas

• Infecções nosocomiais

• Internações mais longas e complexas

• Atrofia de diferentes tecidos linfóides– GALT– BALT– MALT

• Redução em sub-população leucocitária– CD4– CD8


• Menor afinidade de anticorpos• Menor produção de anticorpos• Preservação de fagocitose, mas sem

eliminação de microorganismos fagocitados

• Deficiência de folato• Deficiência de anti-oxidantes

– Vit C– Vit E


↓ nutrientes

Má absorção

Alterações metabólicas

InadequadaIngestão

Perda de peso

↓ de crescimento

↓ imunidade

Lesão de mucosas

Infecção


Desnutrição

Má nutrição Má imunidade

Deficiências específicas

• Aminoácidos isolados– Redução da imunidade humoral

• Triptofano• Metionina• Cistina• Valina• Treonina• Tirosina• fenilalanina

• Deficiência de Vit A e B6– ↓ resposta a antígenos e mitógenos– ↓ resposta de hipersensibilidade cutânea

tardia

• Deficiência de Vit B12– ↓ proliferação– ↓ fagocitose– ↓ bactericida de polimorfosnucleares



• Redução de ácido fólico– ↓ proliferação– ↓ resposta de hipersensibilidade cutânea tardia

• Redução de ferro– ↓ imunidade específica– ↓ IgA– ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade tardia– ↓ fagocitose de PMN– ↓ resposta inflamatória


• Redução de zinco– ↓ imunidade específica– Atrofia de timo– ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade

tardia– ↓ fagocitose de PMN– ↓ função de monócitos


• Redução de tiamina– ↓ imunidade específica– ↓ proliferação– ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade

tardia

• Redução de Vit C– ↓ resposta cutânea de hipersensibilidade

tardia

Nutrientes com potenciais ações imunomoduladoras

• Glutamina

• Arginina

• Nucleotídeos

• Ômega-3

• Taurina

• Cisteína

• Ornitina

Glutamina

• AA mais abundante no organismo

• Primariamente sintetizado no músculo esquelético e pulmões

• Contribui para a manutenção do equilíbrio ácido-básico

• Combustível energético para leucócitos e enterócitos

• Precursor da síntese de nucleotídeos

• Precursor da síntese de glutationa (anti-oxidante)

• Eficiente transporte sistêmico de carbono e nitrogênio

• Fator inibitório na degradação protéica

• Dose 0,4 g/Kg/dia

Glutamina

Arginina

• Estimula a síntese de GH

• Estimula a liberação de insulina

• Precursor da síntese de NO

• Proporciona retenção nitrogenada

• Participa da síntese de poliaminas

• Transcrição do DNA

• Translação do RNA

Arginina

massa do timo

• Melhor cicatrização

• Melhora dos testes imunológicos

• Dose ~ 5% VET

Arginina

arginina citrulina

NOS-1 NOS-2

iNOS

NOS-3

nNOS

NO

NEUROTRANSMISSOR

eNOS

NO

VASODILATAÇÃO

NO

BACTERICIDA

Arginina

cNOS

iNOS

eNOS

SEPSE

cNOS eNOSiNOS

Arginina

VASODILATAÇÃO DESTRUIÇÃO CELULAR

CRESCIMENTO

Nucleotídeos

• Unidades estruturais para a síntese de DNA,

RNA, ATP e AMPc

• Unidades estruturais para a síntese de NAD,

NADP, FAD

• Sua oferta síntese “de novo”, poupando

etapas metabólicas e precursores

• Dose ??

Ômega-3

• Ácido graxo essencial

• Participa da preservação estrutural e funcional das membranas celulares

• Gera eicosanóides menos potentes (modulação da resposta inflamatória)

• Dose -3 / -6 de 1:2 a 1:4

Taurina

• Pode ser condicionalmente essencial– Intenso catabolismo– Perda de função renal

• Melhora o desempenho cardíaco

• Neutralização de radicais livres do oxigênio

Cisteína

• Precursor da síntese de glutationa, proporcionando efeito anti-oxidante

• Sua suplementação livre parenteral não é recomendada (nem em excesso) pois gera metabólitos tóxicos

Outros nutrientes relacionados a imunidade

• Fibras alimentares– Solúveis– insolúveis

• Prebióticos– FOS– Inulina

• Nutracêuticos

Aplicabilidade Clínica

Diagnosticando desnutrição

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Pacientes em risco

Pacientes em risco

Imunonutrição – ensaios clínicos

• Estudos demonstraram redução na morbidade sem impacto na mortalidade

– Cerra FB et al. Improvement in immune function in ICU patients Cerra FB et al. Improvement in immune function in ICU patients by enteral nutrition supplemented with arginene, RNA and by enteral nutrition supplemented with arginene, RNA and menhaden oil is independent of nitrogen balance. Nutrition menhaden oil is independent of nitrogen balance. Nutrition 7:193, 19917:193, 1991

– Bower RH et al. Early enteral administration of a formula Bower RH et al. Early enteral administration of a formula (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in ICU: results of a multicenter, prospective, randomized clinical ICU: results of a multicenter, prospective, randomized clinical trial. Crit Care Med 23:436, 1995trial. Crit Care Med 23:436, 1995

– Moore F et al. Clinical benefits of na immune-enhancing diet for Moore F et al. Clinical benefits of na immune-enhancing diet for early potinjury enteral feeding. J trauma 37:607, 1994early potinjury enteral feeding. J trauma 37:607, 1994

Imunonutrição – ensaios clínicos

• Estudos demonstraram redução na morbidade sem impacto na mortalidade

– Kudsk K et al. A randomized trial of isonitrogenous Kudsk K et al. A randomized trial of isonitrogenous enteral diets after severe trauma: an immune-enteral diets after severe trauma: an immune-enhancing diet reduces septic complications. Ann enhancing diet reduces septic complications. Ann Surg 224:531, 1996Surg 224:531, 1996

– Daly JM et al. Enteral nutrition during multimodality Daly JM et al. Enteral nutrition during multimodality therapy in upper gastrointestinal cancer patients. Ann therapy in upper gastrointestinal cancer patients. Ann Surg 221:327, 1995Surg 221:327, 1995

Imunonutrição – problemas com estudos

• Ausência de grandes estudos com o uso isolado de “imunoestimulantes”

• Estudos com pequeno número de pacientes

• Estudos não randomizados

• Estudos que comparam grupos que não receberam oferta isonitrogenada e/ou isocalórica

Imunonutrição – novos estudos

• Correlação com melhor cicatrização– Níveis mais elevados de hidroxiprolina– Significante redução nas complicações de

suturas

Farreras N, et al. Effect of early postoperative enteral immunonutrition on wound healing in

patients undergoing surgery for gastric cancerClinical Nutrition 2005 24:55-65

Imunonutrição – novos estudos

• Estudo prospectivo randomizado, cego, controlado, bicêntrico

• Dieta do estudo: hiperprotéica rica em fibras + glutamina + arginina + W-3 + anti-oxidantes

• Dieta controle: standard• Não se notou diferenças entre os grupos

Kieft H, et al. Clinical outcome of immunonutritionin a heterogeneous intensive care population

Intensive Care Med 2005 31:524-532

Imunonutrição

• META-ANÁLISE E REVISÕES SISTEMÁTICAS– Heyland DK. Nutritional support in the critically ill

patient: a critical review of the evidence. Critical Care Clinics 14:423, 1998

• Sem evidência para uso rotineiro

– Beale RJ et al. Immunonutrition in the critically ill: a systematic review of clinical outcome. Crit Care Med 27:2799, 1999

• Redução de morbidades, especialmente em pac. Cirúrgicos (↓ $)

• Sem redução em mortalidade

Imunonutrição

• META-ANÁLISE E REVISÕES SISTEMÁTICAS– Heyland DK et al. Should immunonutrition

become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. JAMA 2001 286:944-953

• Redução de morbidades sem redução em mortalidade

– Sacks GS et al. Controversy of immunotrition for surgical critical-illness patients. Current Opin Crit Care 2003 9:300-305

• Redução de morbidades sem redução em mortalidade• Benefícios somente evidente se alimentação pré-op

Imunonutrição

Redução de morbidades sem

significativa redução na mortalidade

Imunonutrição

• Resolução da 26 conferência ASPEN em fevereiro 2002, San Diego, Califórnia, EUA:– Trauma com índice de escore de gravidade 18– Trauma abdominal com escore 20

Proceedings from summit on immune-enhancingenteral therapy. JPEN 2001 25:S1-S63

Imunonutrição

....e se alimentássemos antes do insulto???

....imunonutrição é tudoa mesma coisa???

....efeitos da imunonutriçãoindependem da via???

....imunonutrição é segura???

Imunonutrição – pré-operatório


• Dieta oferecida por 5 dias antes da cirurgia

(neoplasia TGI alto)

• Dieta mantida por 10 dias no pós-operatório

(início precoce)

• Dieta: arginina, nucleotídeos e W-3

• Redução da incidência de infecção no pós-op

• Redução nos custos da hospitalização

Heslin MJ, Brennan MF.Heslin MJ, Brennan MF. Advances inAdvances inperioperative nutrition: cancer.perioperative nutrition: cancer. World J SurgWorld J Surg24:1977, 200024:1977, 2000


• Avaliação da adição de arginina, glutamina, W-3 e nucleotídeos e impacto no estado imunológico

• Sem evidências de melhorar desfecho



• Estudo prospectivo e aleatório envolvendo 49 pacientes divididos em 3 grupos– Alimentação no pós-op– Alimentação pré e pós-op sem arginina– Anterior com arginina

• Nutrição pré-op: 9 dias

• Não houve alteração no estado nutricional, imunológico ou desfecho


• 200 pacientes com CA cólon divididos em 4 grupos– 50 pac com arginina e W-3 pré-op por 5 dias

e também no pós-op– 50 pac conforme acima, exceto pós-op– 50 pac controles (pré-op)– 50 pac convencionais

• Grupo 1 com melhor teste cutâneo, menos IL-6 e melhor perfusão intestinal



• 40 pacientes divididos em 2 grupos– Controle: dieta padrão– Estudo: dieta com glutamina, arginina e W-3

• Dietas iniciadas no segundo dia• Grupo de estudo com aumento de IGs, relação

CD4/CD8 e menos interleucinas

Chen DW, et al. Role of enteral immunonutrition in patients with gastric carcinoma

undergoing major surgery. Asian J Surg 2005, 28:121-124


• Não há evidências para uso rotineiro

• Imunoestimulantes combinados melhor ou pior que isolados???

• Melhores resultados em pacientes com câncer (severamente desnutridos)

Imunonutrição – dietas iguais?

• PROVAVELMENTE NÃO– Estudos anteriores– Doses dos imunomoduladores– Rota parenteral e enteral– Diagnóstico do paciente

Glutamina (parenteral X enteral)



• GLUTAMINA– Melhora morbidade sem interferir em

mortalidade em paciente cirúrgicos graves

– Melhora morbidade e mortalidade em pacientes clínicos graves

– Administração parenteral eleva nível sérico mais rapidamente

– Administração enteral gera maior extração intestinal e hepática


Imunonutrição – segura?

• Segura– Timing– Doses

• CARGA DE LIPÍDIOS

– Vias de administração

Imunonutrição - segurança

INFLAMACAO ANTI-INFLAMACAO

COEXISTEM….


inflamação

......................................................................

......................................................................

Variação normal

Indução dasepse

Protetor ?(sepse precoce) (sepse tardia)

Mediadoresinflamatórios

PUFA 3

• Imunossupressão com W-3– Origem animal > origem vegetal– Rota parenteral > rota enteral– Oferta tardia > oferta precoce

• Toxicidade do W-3– Redução de citocinas inflamatórias– Alterações sensibilidade cutânea tardia– Redução da imunidade celular– Infecções de repetição


Mayer K et al. Clinical use of lipids to control inflammatory disease. Curr Opin Nutr Met Care 1998; 1:179-184

Imunonutrição – visão geral

• Mais efetivo em pacientes com desnutrição importante – redução de morbidades

• TN peri-op é mais efetiva que a TN pós-op• Uso de antioxidantes parece benéfico e

seguro em pacientes com câncer• Lipídios IV (W-6): pró-inflamatório• Lipídios IV: associação de W-6, W-3, W-9

e TCM parece mais adequado




Imunomodulação – paciente grave

• Ressuscitação efetiva• TN enteral precoce e hiperprotéica• Controle da glicemia• Associação de oligoelementos e vitaminas• Imunonutrição em situações específica

• Cuidar bem do paciente (globalmente)

OBRIGADO

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