Imunidade Inata

Diferenças entre a resposta Imune inata e Adaptativa

Inata Adaptativa

Especificida

de

PAMPS (padrões

moleculares associados

a patógenos

Reconhecem

epitopos e podem

reconhecer Ags não

microbianos

Receptores Diversidade Limitada

PRR- receptores de

reconhecimento de

padrões.

Codificado por

diferentes

segmentos gênicos

que sofrem

recombinação

Dist. de

Recep.

Receptores idênticos

em todas as cels da

mesma linhagem-Não

clonal

Clones de linf. Com

diferentes

especificidades

expressam

diferentes recept.

Próprio/não

proprio

Cels próprias não são

reconhecidas

Baseia-se na

seleção contra o

próprio

Especificidade da II e Adaptativa

Inata vs Adquirida

Comparação entre a Imunidade Inata e

Adaptativa

Receptores/

ligantes

Grau de

resposta

Idade

Inata Adaptativa

Conservados

Invariante

Maduro ao nascimento

Diversos

Modulada

(ie. memória)

Imaturo ao

nascimento

Imunidade Inata

• Imunidade Inata (natural ou nativa)-

mecanismos de defesa celulares e bioquímicos

moleculares, cujas principais características

são:

Proteção imediata Alta reatividade com baixa especificidade Importante na primeira exposição

Barreiras fisicoquimicas: Pele, muco e cílios

Substâncias secretadas: Lisozima, pH ácido ,

saliva e urina

Citocinas e quimiocinas

Organismos Protetores: Bactérias comensais

Células Fagocíticas: Macrófagos, Neutrófilos que

secretam radicais livres

(superóxido e proteinas

catiônicas)

Células Natural Killer (NK)

O sistema Imune Inato

Bacteria

Cell wall proteins

Bacterial DNA

Activated

dendritic

cell (DC)

DANGER!

Patógenos invadem hospedeiros por

diferentes vias

Skin

Lung

Conjunctiva of eye

Scratch, injury

Insect bite

Mouth

Digestive

tract

Urogenital

tract

Anus

Pores, hair

Follicles,

Sweat glands

Pathogenic microbes

Normal non-pathogenic

microflora

A maioria dos agentes infecciosos induzem uma

resposta inflamatória mediada pela imunidade inata

Macrófagos

Neutrófilos

Citocinas

Quimiocinas

Inflamação

Calor

Dor

Vermelhidão

Edema

Inflamação

Inflamação é uma reação da microcirculação caracterizada pelo movimento de proteínas séricas e

leucócitos do compartimento vascular para o tecido extravascular

INFLAMAÇÃO

Funções da Inflamação

• Aumento do número de células e

moléculas no sítio da infecção;

• Desenvolve barreira física à infecção;

• Promove a reparação dos tecidos

afetados.

Blood

Monocyte

Neutrophil

Endothelium

Stroma

Macrophage

Platelets

Hepatocyte

Chemotaxis

Adhesion molecules

Selectins. integrins, induced by

IL-8, TNF, IL1, IFN

IL-8

MCP

IL-1

TGF-

IL-1, TNF

IL-1, TNF

IL-6

Acute phase

proteins

CNS IL-1, IL-6, TNF

Fever Tissues

Swelling

Pain

Cortisol

ACTH

Clotting

PAF

Fagócitos

Outras células

Natural Killer - NK

1. Subtipos de linfócitos que lisam microbios intracelulares (ex.: cels. infectadas

por virus) e secretam citocinas, especialmente IFN-gama.

2. O IFN-gama produzido pelas cels. NK ativa os macrofagos a destruir patógenos

fagocitados.

Células Dendríticas

1. Existem diferentes subtipos: Linfóide e mielóide

2. Fagocitam patógenos nos tecidos e migram para os órgãos linfóides secundários

(ex.: linfonodos) para apresentação do antígeno e iniciação da RI adquirida

3. Secretam citocinas como IL-12, IL-6.

4. Atuam com a principal ponte entre as imunidades Inata e Adquirida

Após entrada nos tecidos,

muitos patógenos

são reconhecidos,

ingeridos e mortos

pelos macrófagos

Fagocitose

Lysosomes Bacteria

Phagolysosome

NAPDH

oxidase O2-

H2O2

Proteases

Ionic strength

pH

Plasma membrane

Phagosome

Agentes bactericidas são produzidos e liberados

pelos fagócitos na ingestão dos microorganismos

Mecanismo Produtos específicos

Acidificação

Derivados tóxicos do [O]

Derivados tóxicos do [N]

Peptideos antimicrobianos

Enzimas

pH= 3.5-4.0

Superóxido, peróxido de hidrogênio,

O2 “singlet”, radicais hidroxila

Óxido nítrico NO

Defensinas e proteínas

cationicas

Lisozima e hidrolases ácidas

Nitric Oxide (NO)

- Produzido por macrófagos e monócitos

L-arginina L-Citrulina + NO

NO sintetase (NOS)

(constitutiva ou induzida)

Superóxido

Peroxinitrato Bactericida

+

Ataca DNA

proteínas, etc

Importância biológica da imunidade inata

1. Fundamental

2. Controle da infecção até que os linfócitos sejam

ativados, proliferem e comecem a agir

3. Interação com a imunidade adquirida

Como detectamos micróbios e respondemos a eles?:

Receptores do tipo Toll (TLR)

Reconhecimento implica em fatores “específicos”

1. PAMPs: Padrões Moleculares Associados ao Patógeno

• produzidos somente por patógenos e não pelo hospedeiro

• invariaveis entre microorganismos de uma dada classe

• essencial para sobrevivência do patógeno

Ex.: LPS, acido lipoteicoico, etc

2. PRRs: Receptores de Reconhecimento dos Padrões

• atuam na opsonização, ativação do complemento

• indução de resposta inflamatória

• fagocitose

• apoptose

Ex.: MBL, Proteina C reativa, TLR

PRRs – Pathogen Recognition Receptors

• TLRs Toll-Like Receptors, proteínas

transmembrânicas

• NLRs NOD-Like Receptors, proteínas

intracelulares, sensores citoplasmáticos

• RLRs RIG-1-Like Receptors, helicases

citosólicas direcionadas ao combate a vírus.

Principais PRR -presentes em

neut.,

macrofagos, DC

e céls

endoteliais, cels

epiteliais e

alguns linfocitos

A Família dos Toll-Like Receptors

Dominio rico em leucina

Dominio TIR (Toll/IL-1R domain)

10 TLR - homem

13 TLR - camund.

Resposta pro-inflamatória

TNF, IL-1, IL-8, IL-12

Receptores da Imunidade Inata e Inflamação Aguda

Proinflammatory cytokines

TNF-α, IL-1β e IL-18

TLR-Mac,

DC, neut,

cels epit

da

mucosa e

cels

endoteliais

“Toll-like receptors” desempenham uma

função crítica no reconhecimento de patogenos e

iniciação das repostas inflamatória e imune.

Dados de modelos experimentais

•camundongos deficientes nos diversos TLR

Associação em humanos

•polimorfismos dos TLR estão associadas

com algumas doenças em humanos

A Superfamília IL-1/Toll-Like Receptor

NLRs NOD-Like Receptors

a variable N-terminal protein-protein

interaction domain:

caspase recruitment domain (CARD)

pyrin domain (PYD)

acidic transactivating domain (AD)

baculovirus inhibitor repeat (BIR)

a central nucleotide-binding

oligomerization (NOD) domain

C-terminal leucine-rich repeat (LRR)

that detects PAMPs

Família de proteínas altamente conservadas nos vertebrados, mas alta

diversidade entre os invertebrados.

Proteinas que se ligam a carboidratos dependente de Ca. Em vertebrados

17 grupos de CLR

Mf, DC e outros leucócitos-

Receptor de manose- fagocitose de micróbios;

Dectina-1 liga-se a glucans presentes em paredes fungicas.

Estimulação

por Dectina 1

Lectinas do tipo C

Neutrófilos liberam múltiplas moléculas anti-microbianas

Neutrófilos interagem com

monócitos, DC, Linf, T e B de

uma forma bidirecional e

multi-compartimentalizada