CPCNP - State of The Art, Brasil 2019 · IMUNIDADE INATA IMUNIDADE ADQUIRIDA Barreiras físicas e mecânicas Barreiras fisiológicas Barreiras celulares: Células Natural Killer (NK)

Pedro De Marchi, MD, MSc São Paulo, Março 2019

CPCNP - State of The Art, Brasil 2019

Declaração de Conflitos de Interesse

Nos últimos 12 meses participei das seguintes atividades:

• Pesquisa Clínica: Bristol-Myers Squibb; Pfizer; Roche; Boheringer Ingelheim; AstraZeneca; Novartis; IRX; MSD; Xcovery

• Apresentações técnico-científicas: Bristol-Myers Squibb; AstraZeneca; Roche; Novartis; Boheringer Ingelheim; MSD

• Apoio Financeiro Participação Eventos: Bristol-Myers Squibb; Roche; AstraZeneca

• Advisory Board: AstraZeneca; Bristol-Myers Squibb; Roche

• Steering Committee: Novartis

Princípios de imunologia e imunoterapia


Racional para combinação de imunoterapia com quimioterapia



State of the art no tratamento do CPNPC em 2019 - Brasil

Funções básicas do sistema imune

http://ib.bioninja.com.au/higher-level/topic-11-animal-physiology/111-antibody-production-and/self-versus-non-self.html

http://ib.bioninja.com.au/higher-level/topic-11-animal-physiology/111-antibody-production-and/self-versus-non-self.html

Funções básicas do sistema imune

IMUNIDADE INATA IMUNIDADE ADQUIRIDA

Barreiras físicas e mecânicas

Barreiras fisiológicas




Barreiras celulares: Células Natural Killer (NK) Neutrófilos Macrófagos Células Dendríticas





APC





APC

Linfócitos T





APC

Linfócitos T

Células T citotóxicas (CD8+, CTL) - destroem células tumorais





APC

Linfócitos T


Células T helper (CD4+) - ativam células T CD8+ e cél. B





APC

Linfócitos T



Células T regulatórias (Tregs) – suprimem outros linfócitos






APC

Linfócitos T



Células T regulatórias (Tregs) – suprimem outros linfócitos

Linfócitos B

T cell CD8+

https://research.tamhsc.edu/cummings/kobayashi-lab-research/

Célula Apresentadora de Antígenos

(APC)



(APC)

memory cell



(APC)

memory cell

Complexo MHC - TCR Co-receptores: CD4, CD8 Moléculas de adesão: ICAM, LFA Proteínas co-estimuladoras: B7 - CD28 Proteína co-inibitória: B7 - CTLA-4

Adaptado de Janeway´s Immunobiology. Kenneth Murphy, Graland Science

Sinapse imunológica entre

célula APC e linfócito T

Complexo MHC - TCR Co-receptores: CD4, CD8 Moléculas de adesão: ICAM, LFA Proteínas co-estimuladoras: B7 - CD28 Proteína co-inibitória: B7 - CTLA-4

Adaptado de Janeway´s Immunobiology. Kenneth Murphy, Graland Science


célula APC e linfócito T

T cell CD8+


célula tumoral e linfócito T

Adaptado de Molecular Biology of The Cell. Bruce Alberts et al., Garland Science

Como célula T CD8+ mata célula tumoral?

Proteínas tóxicas: - perforinas

Expressão do ligante do Receptor de morte Fas (FasL)

Galluzzi et al., Cancer Cell Review 2015

CD8

Crescimento tumoral

Princípio da Imunovigilância e Escape

Inibidores checkpoint imunológico




Pensar que o efeito antineoplásico dos quimioterápicos se dá apenas por ação citotóxica

direta é SIMPLISTA e EQUIVOCADO

… efeito imunogênico da quimioterapia

Pensar que o efeito antineoplásico dos quimioterápicos se dá apenas por ação citotóxica

direta é SIMPLISTA e EQUIVOCADO

Proliferação tumoral

Quimioterapia

Resposta imune

Mecanismos de desequilíbrio

a favor do hospedeiro

1. Estímulo direto sobre células efetoras imunes

2. Eliminação parcial ou completa de mecanismos imunossupressores (locais ou sistêmicos)

• Aumento de ANTIGENICIDADE – com a morte celular grande quantidade de neo-antígenos é liberada

aumentando probabilidade de indução de resposta imune

Peng et al., Cancer Res 2015

1. Estímulo sobre células

efetoras imunes

• Aumento de IMUNOGENICIDADE – células tumorais liberam “sinais de perigo” (DAMPs) quando lesadas, que

estimulam resposta inata e adapatativa (imunogenicidade)

Zitvogel L et al. Cell 2013


efetoras imunes

cell death-associated molecules (DAMPs)

• Aumento da SUSCEPTIBILIDADE – aumento expressão de receptores de morte celular


efetoras imunes


Mecanismos de desequilíbrio

a favor do hospedeiro

1. Estímulo direto sobre células efetoras imunes

2. Eliminação parcial ou completa de mecanismos imunossupressores (locais ou sistêmicos)

• Aumento razão linfócitos T CD8+ / linfócitos Treg

• Inibição de células supressoras derivado-mielócitos e macrófagos M2

2. Eliminação parcial ou completa de

mecanismos imunossupressores


Mathew M et al., Pharmacol Ther 2018




Estima-se um aumento > 70% nas próximas duas décadas

Câncer no Mundo

18,1 milhões de novos casos a cada ano no mundo todo

9,6 milhões

National Cancer Institute (NCI) – Surveillance, Epidemiology and Results

Incidência e Mortalidade (EUA – SEER)


Sobrevida em 5 anos (EUA – SEER)


Aumento 40%

Sobrevida em 5 anos (EUA – SEER)

2,1 milhões novos casos/ano

Câncer mais incidente no mundo

Principal causa de morte por câncer

Razão mortalidade/incidência: 0,86

Câncer de Pulmão

GLOBOCAN, 2018

CP Células Pequenas

(CPCP ≈ 15%)

Câncer de Pulmão

CP Não-Pequenas Células

(CPNPC ≈ 85%)

Carcinoma de células escamosas

(30%)

Carcinoma de grandes células

(10-25%)

Adenocarcinoma

(30-50%)

Park K-S, et al. Cell Cycle 2011;10:2806–15.

Travis W, et al. Small Cell Carcinoma. In: World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. IARC Press, 2004.

Classificação Histológica

Sobrevida mediana 8 meses

Dados do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, disponíveis em: http://gotoper-com.s3.amazonaws.com/_media/_pdf/AJHO14Sept_01_NSCLC.pdf

Classificação Molecular

Alterações genéticas clinicamente relevantes variam conforme a

histologia1-10

1. Heist RS, Engelman JA. Cancer Cell 2012;21;448.e2; 2. Herbst RS, et al. N Engl J Med 2008;359:1367–1380; 3. Scholl LM, et al. J Thorac Oncol 2013;8:322–328; 4. Pao W, Girard N. Lancet Oncol 2011;12:175–180; 5. Dutt A, et al. PLoS One 2011;6:e20351; 6. Jin G, et al. Lung Cancer 2010;69:279–283; 7. Heist RS, et al. J Thorac Oncol 2012;7:924–933; 8. Spoerke JM, et al. Clin Cancer Res 2012;18:6771–6783; 9. Hammerman PS, et al. Cancer Discov 2011;1:78–89; 10. Janku F, et al. Nat Rev Clin Oncol 2010;7:401–414.

CA escamoso FGFR1 amplification5

PTEN mutation6

PDGFRA amplification7

21%

10%

8%–10%

5%–9% 4% <5%

PIK3CA mutation4,8

MET amplification4

DDR2 mutation9

Others or unknown

MET amplification4

PIK3CA mutation4

HER2 mutation2

ROS1 rearrangement1

Others or unknown

KRAS mutation1

EGFR mutation2

ALK rearrangement3

Adenocarcinoma

Classificação Molecular

EGFR

ALK

ROS1

BRAF

Kris et al. JAMA. 2014;311(19):1998-2006.

Lung Cancer Mutations Consortium

Kris et al. JAMA. 2014;311(19):1998-2006.

Sobrevida mediana

3,49 ANOS

Lung Cancer Mutations Consortium

2009 – TERAPIA ALVO MOLECULAR

2015 - IMUNOTERAPIA

Obrigado [email protected]

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Anti-PD1

Anti-PLD1

Anti-CTLA4

Nivolumabe Pembrolizumabe

Ipilimumabe Tremelimumabe

Atezolizumabe Durvalumabe Avelumabe

Anti-PD1

Anti-PLD1

Anti-CTLA4

Nivolumabe Pembrolizumabe

Ipilimumabe Tremelimumabe

Atezolizumabe Durvalumabe Avelumabe

APROVADOS ANVISA


Imunoterapia – SEGUNDA linha tratamento

Nivolumabe

Atezolizumabe

Pembrolizumabe

CHECKMATE 017 CHECKMATE 057

KEYNOTE 010

OAK

(PD-L1 ≥ 1)

Nivolumabe

Atezolizumabe

Pembrolizumabe

CHECKMATE 017 CHECKMATE 057

KEYNOTE 010

OAK

(PD-L1 ≥ 1)

Herbst et al. Lancet Oncol. December 9, 2015.

PDL1 ≥ 1% Pembrolizumab 2 mg/kg versus docetaxel (HR 0,71; p=0·0008) Pembrolizumab 10 mg/kg versus docetaxel (HR 0,61; p<0·0001).

PDL1 ≥ 50% Pembrolizumab 2 mg/kg versus docetaxel (HR 0,54; p=0·0008) Pembrolizumab 10 mg/kg versus docetaxel (HR 0,50; p<0·0001).

Herbst et al. Lancet Oncol. December 9, 2015.

Imunoterapia – PRIMEIRA linha tratamento

Imunoterapia – PRIMEIRA linha tratamento

Pembrolizumabe KEYNOTE 024 (PD-L1 ≥ 50%) KEYNOTE 189 (AdenoCA)

Reck et al. NEJM. October 9, 2016

HR 0,50; 95% CI, 0,37 to 0,68; P<0.001



Evento relacionado ao tratamento Graus 3-5: 26,6% x 53,3%


Evento relacionado ao tratamento Graus 3-5: 26,6% x 53,3%

Evento imuno-mediado Graus 3-5: 9,7% x 0,7%

HR 0,60


HR 0,60

Atualização com 25,2 meses de Follow-Up

Sobrevida Global - 30 versus 14,2 meses (HR 0,63; 95% CI, 0.47- 0.86; p=0.002) - OS em 12 meses 70.3% versus 54.8% Toxicidade - EAS relacionado ao tto 76.6% versus 90.0% - EAS relacionado ao tto G3-5: 31.2% versus 53.3%).

Brahmer al. JTO. Vol 12, N. 11S2


Gandhi et al. NEJM. April 16, 2018












• Adição de Pembro à Plat./Pem. aumentou SG, SLP e Taxa de Resposta em portadores de CPNPC não-escamoso sem mutação driver

• Combinação apresentou toxicidade manejável

• Pembrolizumabe único imunoterápico aprovado em Primeira Linha de Tratamento (Brasil)

Conclusões

PDL1 ≥ 50%: Pembro +/- QT (?)

PDL1 ≥ 50%: Pembro +/- QT (?)

OS (HR) OS (12 meses) ORR Toxicidade ≥ 3

KEYNOTE 024 0,63 70,3% 45% 26,6%

KEYNOTE 189 (subgrupo PDL1 ≥50%)

0,42 73,0% 61,4% 67,2%

Algoritmo de tratamento CPNPC - BRASIL

CPCNP

Adenocarcinoma

Não-adenocarcinoma

TTF-1 / p63

Adenocarcinoma

EGFR positivo ALK positivo ROS1 positivo BRAF V600E

Adenocarcinoma

EGFR positivo ALK positivo ROS1 positivo

Osimertinibe

Gefitinibe Erlotinibe+/-beva

Afatinibe

BRAF V600E

Adenocarcinoma


Osimertinibe


Afatinibe

BRAF V600E

T790M +

Adenocarcinoma


Osimertinibe


Afatinibe

BRAF V600E

T790M +

QT baseada em platina

+/- beva

T790M -

Adenocarcinoma


Osimertinibe


Afatinibe

BRAF V600E

T790M +


+/- beva

T790M -

Adenocarcinoma


Osimertinibe


Afatinibe

BRAF V600E

T790M +


+/- beva

T790M -

Docetaxel Docetaxel + ramucirumabe

Docetaxel + nintedanibe Pemetrexede

Adenocarcinoma


Osimertinibe


Afatinibe

BRAF V600E

T790M +


+/- beva

T790M -



Crizotinibe

Adenocarcinoma


Osimertinibe


Afatinibe

BRAF V600E

T790M +


+/- beva

T790M -



Crizotinibe

Adenocarcinoma


Osimertinibe


Afatinibe

BRAF V600E

T790M +


+/- beva

T790M -



Crizotinibe Dabrafenibe + Trametinibe

Adenocarcinoma


Osimertinibe


Afatinibe

BRAF V600E

T790M +


+/- beva

T790M -



Crizotinibe Dabrafenibe + Trametinibe

Adenocarcinoma WT

PDL1 ≥ 50% PDL1 < 50%

Adenocarcinoma WT

PDL1 ≥ 50% PDL1 < 50%

PEMBRO + Platina +

Pemetrexede

PEMBRO

Adenocarcinoma WT

PDL1 ≥ 50% PDL1 < 50%

PEMBRO + Platina +

Pemetrexede

PEMBRO

Adenocarcinoma WT

PDL1 ≥ 50% PDL1 < 50%

PEMBRO + Platina +

Pemetrexede

PEMBRO


+/- beva

Adenocarcinoma WT

PDL1 ≥ 50% PDL1 < 50%

PEMBRO + Platina +

Pemetrexede

PEMBRO


+/- beva



Erlotinibe

Não-adenocarcinoma

PDL1 ≥ 50% PDL1 < 50%

Não-adenocarcinoma

PDL1 ≥ 50% PDL1 < 50%

PEMBRO

Não-adenocarcinoma

PDL1 ≥ 50% PDL1 < 50%


PEMBRO

Não-adenocarcinoma

PDL1 ≥ 50% PDL1 < 50%


PEMBRO

Não-adenocarcinoma

PDL1 ≥ 50% PDL1 < 50%


PEMBRO


Nivolumabe* Pembrolizumabe*♩

Atezolizumabe* *se não tiver recebido pembro ♩PD-L1 ≥ 1%

Obrigado [email protected]

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Blueprint – comparação entre testes PD-L1



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