FarmacologiaFarmacologiado do SistemaSistema ... SNA Colinergico.pdf · Órgão EfetorÓrgão Efetor Efeito Parassimpático Efeito Parassimpático Principal Receptor Olho Músculo

08/10/2015

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FarmacologiaFarmacologia do do SistemaSistemaNervosoNervoso AutônomoAutônomo ColinérgicoColinérgico e e

SistemaSistema NervosoNervoso SomáticoSomático

Prof. Dr. Gilda Angela Prof. Dr. Gilda Angela NevesNeves –– UFRJ UFRJ –– 20152015

Sistema Nervoso Central

Sistema Nervoso Periférico

Sistema Nervoso Autônomo

Sistema Nervoso Somático

Sistema Nervoso

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Nervos cranianos

III - óculomotor

V – trigêmeo

VII – facial

IX - glossofaríngeo

Nervos pélvicos

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Síntese de Acetilcolina

Colina Acetiltransferase

Localização: citoplasma dos terminais nervosos

OHN

+CH

3

CH3

CH3

CH3

SCoA

O

CH3

ON

+

O

CH3

CH3

CH3

+

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Receptores Acetilcolina

Muscarínicos

Acoplados a proteína G

Cinco tipos: M1 a M5

Agonista clássico:

O

N

CH3

CH3

CH3

HCH

3

H

HOH

+

(+)-Muscarina

Amanita muscaria

Receptores Muscarínicos Segundos Mensageiros

M1 – M3 – M5Proteína Gαq/11

Ativação da fosfolipase C (PLC)

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M2 – M4Proteína Gαi/o

Inibição da adenilato ciclase (AC)


M2 – M4Proteína Gβγ

Abertura de canais de K+

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Receptores MuscarínicosLocalização

M1SNC, autorreceptor gânglios antonômicos (SNS)

M2coração, músculo liso, SNCautorreceptor

M3glândulas exócrinasmúsculo liso

M4 SNC

M5 SNC

Receptores Acetilcolina

Nicotínico

Receptor ionotrópico

Pentâmero (subunidades α, β, δ, ε, γ)

Permeáveis a íons Na+ e Ca2+

Agonista clássico:

N

N

CH3H

S(+)-NicotinaNicotiana tabacum

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Receptores Nicotínicos

NmMúsculo esquelético

(α1)2β1εδ

NnGânglios, medula adrenal

(α3)2(β4)3

NSNC(α4)2(β2)3

(α7)5

Degradação da AcetilcolinaAcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase

Localização: membrana pós-sináptica, citoplasma, plasma

CH3

ON CH

3

CH3

CH3

O

CH3

OH

O

OHN CH

3

CH3

CH3

+ ++

EMBRIONÁRIA MUSCULARINTRACELULAR

PLASMA

CEREBRAL

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Funções do Funções do Sistema NervosoSistema NervosoParassimpáticoParassimpático

Sistema de reserva de energia

Prepara o organismo para a sobrevivência

futura

Acetilcolina - Músculo Liso

M3 M2

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Acetilcolina – Células Secretórias –

Órgão EfetorÓrgão Efetor Efeito ParassimpáticoEfeito Parassimpático Principal Principal ReceptorReceptor

Olho

Músculo circular da íris

Músculo ciliar

Glândula lacrimal

Contração (miose)

Contração (visão próxima)

↑ Secreção

M3, M2

M3, M2

M3, M2

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Pulmões

Músculo liso

Glândulas

Contração

↑ Secreção

M3, M2

M3, M2

Trato Gastrointestinal

Musculatura lisa

Esfíncter

Secreções

Contração (↑ motilidade)

Relaxamento

↑

M3, M2

M3, M2

M3, M2

Trato Genitourinário

Musculatura lisa bexiga

Trígono e Esfíncter

Ureter

Contração

Relaxamento

↑ Tônus e motilidade

M3

M3, M2

M3


Glândulas salivares

Glândulas nasofaríngeas

Glândulas sudorípadaras

↑ Secreção de água e K+

↑ Secreção

↑ Secreção

M3

M3

M3

Medula Suprarrenal ↑ Secreção adrenalina Nn

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Coração

Nodo sinoatrial

Átrio

Nodo atrioventricular

Ventrículo

Cronotropismo negativo

Inotropismo negativo

Dromotropismo negativo

Pouco efeito

M2

M2

M2

M2


Coração

Nodo sinoatrial

Átrio

Nodo atrioventricular

Ventrículo

Bradicardia

Inotropismo negativo

Dromotropismo negativo

Pouco efeito

M2

M2

M2

M2

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Endotélio vascular Sem efeito M3

X

⊕⊕⊕⊕

Efeito da Administração de Acetilcolina Efeito da Administração de Acetilcolina sobre a Pressão Arterialsobre a Pressão Arterial

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EfeitoEfeito dada AcetilcolinaAcetilcolina nana PlacaPlaca MotoraMotora

Agentes ColinérgicosDiretos

Antagonistas Muscarínicos

Agentes Colinérgicos Indiretos

Antagonistas Nicotínicos

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Acetilcolina e Receptor Muscarínico

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mAChR nAChR AChase

Acetilcolina +++ +++ +++

Metacolina +++ + ++

Carbacol ++ +++ -

Betanecol +++ - -

Pilocarpina ++ - -

CH3

ON CH

3

CH3

CH3

O

+

CH3

ON CH

3

CH3

CH3

O CH3

+

NH2

ON CH

3

CH3

CH3

O

+

NH2

ON CH

3

CH3

CH3

O CH3

+

O

N

NCH

3

O

CH3

AgonistasAgonistas MuscarínicosMuscarínicos

AgonistasAgonistas MuscarínicosMuscarínicosUsos Clínicos:� Hipotonia do trato gastrointestinal ou urinário - betanecol� Xerostomia (Síndrome de Sjögren) - pilocarpina, cevimelina� Glaucoma - pilocarpina, carbacol

Reações Adversas: � Ativação de úlcera péptica� Cólica abdominal� Hipotensão� Broncoespasmo

Contra-indicações: obstrução do trato intestinal ou urinário, úlcera péptica, bradicardia, arritmia cardíaca, asma

CevimelinaSeletivo M3

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Acetilcolinesterase Acetilcolinesterase -- Sítio CatalíticoSítio Catalítico--

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Hidrólise da AcetilcolinaHidrólise da Acetilcolina

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ArilcarbamatosArilcarbamatos

ONH

O

CH3

N

N

CH3

CH3

FisostigminaProtótipo

< Estabilidade química

ON

O

CH3

CH3

N

CH3

CH3

CH3

+

Neostigmina↓ BD v.o. (1-2%)

N

ON

O

CH3

CH3

CH3

+

ON

O

CH3

CH3

NCH

3

CH3

CH3

Piridostigmina ↓ BD v.o. (10-20%)

RivastigminaInibidor pseudo-irreversível

Outros Inibidores ReversíveisNão são substratos da acetilcolinesterase. Apenas se ligam ao sítio

catalítica da enzima, impedindo a ligação da acetilcolina

N

NH2

O

CH3 O

HOH

N

CH3

OCH

3

O

CH3

O

N

Tacrina(Cognex®)

Galantamina(Reminyl®)

Donepezila(Eranz®)

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InibidoresInibidores dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase

Usos Clínicos:� Glaucoma – fisostigmina, neostigmina� Hipotonia do trato gastrointestinal ou genitourinário – neostigmina� Miastenia gravis – neostigmina, piridostigmina� Intoxicação por antimuscarínicos - fisostigmina� Reversão do efeito de bloqueadores musculares não-

despolarizantes – neostigmina� Doença de Alzheimer – rivastigmina, galantamina,

donepezila

InibidoresInibidores dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesteraseReações Adversas: � Salivação� Ativação de úlcera gástrica� Cólica abdominal� Hipotensão (induzida apenas pela redução no débito cardíaco)� Broncoespasmo

Contra-indicações:� Obstrução do trato gastrointestinal ou urinário� Úlcera péptica� Bradicardia� Arritmia cardíaca� Asma

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Inibidores IrreversíveisSão substratos da acetilcolinesterase.

Reagem com a enzima formando uma forma fosfatada da mesma muito mais estável

Organofosforados

O P O

O

F

CH3

CH3

CH3

CH3

Uso: inseticidas e gases bélicos

Ésteres ou tioésteres do ácido fosfórico

Extremante estáveis à hidrólise

Moléculas muito lipofílicas

Intoxicação por Intoxicação por OrganofosforadosOrganofosforados

Ações muscarínicas periféricas:� broncoconstricção� sudorese� miose� bradicardia� incontinência urinária� diarréiaAções nicotínicas periféricas:� fasciculações� taquicardia� hipertensãoAções centrais:� inquietação, insônia, convulsão� depressão respiratória e colapso cardiovascular

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Tratamento farmacológico:� antagonista muscarínico

(atropina)� regenerador da AChE

(pralidoxima)� anticonvulsivante (diazepam)

Intoxicação por Intoxicação por OrganofosforadosOrganofosforados

AChE-SerO

POR

OR

O

AChE-SerO

PO

OR

O

AChE-SerO

PO

O

O

envelhecimento

envelhecimento

Envelhecimento

Clivagem de uma ou mais ligações fosfoéster,

originando um ânion fosfato

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N

CH3

O

O

OH

N

CH3

O

O

O

OH

Atropa belladonaDatura stramonium

Atropina(±)-hiosciamina

Escopolamina(-)-hioscina

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Antagonistas MuscarínicosCompetitivos, reversíveis, a maioria não seletivo

M1 , M4

Atropina x Acetilcolina

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Efeitos Antimuscarínicos

� Diminuição das secreções (ex: salivar, brônquica, sudorese)� Midríase� Broncodilatação (especialmente em pacientes asmáticos)� Relaxamento musculatura intestinal, trato biliar, trato urinário� Taquicardia� SNC: sedação, amnésia

Atropina: Relação ocupação x efeitoAtropina: Relação ocupação x efeito

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veloc. demicção

salivação

acomodaçãovisual

freq.card.

Sensibilidade Sensibilidade Diferenciada ao Diferenciada ao

Bloqueio MuscarínicoBloqueio Muscarínico

ATROPINA

Usos: � Parada cárdio-respiratória� Bradicardia sinusal� Reversão do bloqueio AV � Pré-anestésico: bloqueio de reflexos vagais gerados pelaintervenção cirúrgica, prevenção do aumento de secreção brônquica causada por anestésicos inalatórios� Intoxicação por organofosforados� Colírio midriático

ESCOPOLAMINA

Usos:� Colírio midriático� Cinetose (uso transdérmico em crianças)� Antiespasmódico

Comercializada na forma de N-butilbrometo

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IpratrópioIpratrópio e e TiotrópioTiotrópio

� Emprego: broncodilatação em casos de DPOC e asma

� Uso inalatório Ipratrópio – 3 x dia(solução/aerossol)

Tiotrópio – 1 x dia (pó)

� Baixa absorção por via oral

� Principal reação adversa: boca seca

AntimuscarínicosAntimuscarínicos usadosusados no no TratamentoTratamento dadaBexigaBexiga UrináriaUrinária HiperativaHiperativa

Oxibutinina TrospiumTolterodina

Seletividade tecidual

SolifenacinaSeletivo M3

DarifenacinaSeletivo M3

FesoterodinaSeletivo M3

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AntimuscarínicosAntimuscarínicos usadosusados no no TratamentoTratamento dadaBexigaBexiga UrináriaUrinária HiperativaHiperativa

AntimuscarínicosAntimuscarínicos usadosusados emem OftalmologiaOftalmologia

� Emprego: indução de midríase e cicloplegia em exames oftálmicos� Preferir uso de fármacos de curta duração de ação

Fármaco Duração de Efeito (dias)

Concentração de Uso (%)

Atropina 7 – 10 0,5 – 1

Escopolamina 3 – 7 0,25

Homatropina 1 – 3 2 – 5

Ciclopentolato 1 0,5 – 2

Tropicamida 0,25 0,5 – 1

Ciclopentolato Tropicamida

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Antagonistas Muscarínicos Antagonistas Muscarínicos de Ação Central

Emprego Terapêutico: Tratamento sintomático da doença de Parkinson(terapia de segunda linha)

Utilizados como monoterapia ou em associação

Moléculas mais lipofílicas

Importantes reações adversas (ações periférica)

N

OH

N

OH

Biperideno (Akineton®) Triexifenidil (Artane®)

AntimuscarínicosAntimuscarínicosContra-indicações:� Glaucoma� Retenção urinária/constipação intestinal� Xerostomia� Gravidez, lactação� Atenção com idosos (memória recente)

Sinais de intoxicação: xerostomia, constipação, retenção urinária, palpitação (taquicardia), agitação psicomotora, hipertermia, visão turva, ataxia, alucinações, coma

Tratamentomedidas de suporte, fisostigmina, benzodiazepínicos

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Bloqueadores Ganglionares

Bloqueadores Neuromusculares

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Bloqueadores Neuromusculares

Fármacos que interferem seletivamente com a transmissão de impulsos na placa motora, propiciando

relaxamento muscular.

BloqueadoresDespolarizantes

BloqueadoresNão-Despolarizantes

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Bloqueadores Não-Despolarizantes

Curare – veneno de flechas indígenas utilizado na caça

TUBOCURARINA

Muito pouco absorvida por via oral

Primeiro bloqueador neuromuscular utilizado na terapêutica

Superada por fármacos sintéticos e semi-sintéticos


MECANISMO DE AÇÃO

Antagonismo competitivo reversível de receptores nicotínicos presentes na junção neuromuscular

PARALISIA MOTORA

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PROGRESSÃO DO EFEITO

Músculos oculares extrínsecos

Pequenos músculos da face

Extremidades (dedos)

Faringe

...

Músculos intercostais e diafragma


PRINCIPAIS FÁRMACOS

Benzilisoquinolinas: metocurarina, doxacúrio, atracúrio, cisatracúrio, mivacúrio,

Aminoesteróides: pancurônio, vecurônio, pipecurônio, rocurônio, alcurônio

Outros: galamina

Não apresentam diferença de eficácia

Diferem quanto ao perfil farmacocinético e de efeitos adversos

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Bloqueadores Despolarizantes

MECANISMO DE AÇÃOAgonismo de receptores nicotínicos musculares


PRINCIPAL FÁRMACO

Suxametônio (Succinilcolina)

Efeitos adversos importantes: aumento da pressão intra-ocular, hipertermia maligna (condição genética que leva à um intenso espasmo muscular e dramática

elevação da temperatura corporal)

Não apresenta diferença de eficácia em relação aos não-despolarizantes

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Relaxamento inicialmente expressa-se na forma fasciculações

musculares

Efeito potencializado pela administração de anticolinesterásicos

Induz relaxamento flácido imediato

Efeito bloqueado pela administração de anticolinesterásicos

Indicações Clínicas

Intubação EndotraquealSuxametônio

Início rápido (30 – 60 s)Duração curta (5 – 10 min)

UTI'sControle da Ventilação

Último recurso no manejo de situações clínicas graves

PancurônioContra-indicação: disfunção

hepática ou renal

Atracúrio ou Cisatracúrio

Relaxamento Cirúrgico Critérios de escolha:

Início e duração de efeitoPerfil de efeitos adversos (cardiovasculares)

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Fármaco Metabolismo (%) Eliminação Renal

Curta duraçãoSuxametônio Colinesterases (98) < 2 %Mivacúrio Colinesterases (98) < 5 %

Ação intermediáriaAtracúrio Eliminação de Hoffman (75) 10 – 40 %Cisatracúrio Eliminação de Hoffman (77) 16 %Vecurônio Fígado (35) 45 %Rocurônio Não < 10 %

Longa AçãoPancurônio Fígado (15) 85 %Pipercurônio < 10% > 90 %Metocurarina Não > 98 %Doxacurônio Não > 90 %Alcurônio Não 85 %Galamina Não 100 %

Eliminação de Hofmann

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Hipotensão (aumento da liberação de histamina): tubocurarina, alcurônio, atracúrio, mivacúrio, suxametônio

Broncoespasmo (aumento da liberação de histamina): atracúrio, mivacúrio, cisatracúrio

Hipertensão e taquicardia (bloqueio ganglionar): pancurônio, rocurônio, alcurônio, galamina

Arritmias (estímulo de receptores muscarínicos): suxametônio

Hipercalemia: suxametônio

Perfil de Efeitos Adversos

Fármacos Ação nos Ação Muscarínica Liberação Gânglios de Histamina

Suxametônio estímulo estímulo leveAtracúrio não não leveCisatracúrio não não nãoDoxacurônio não não nãoMetocurarina pq bloqueio não leveMivacúrio não não moderadaTubocurarina pq bloqueio não moderadaPancurônio não bloqueio nãoPipecurônio não não nãoRocurônio não pq bloqueio nãoVecurônio não não nãoGalamina não bloqueio ++ não

Perfil de Efeitos Cardiovasculares

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Toxina BotulínicaProteínas produzida pelo bacilo gram (-) Clostridium botulinum (A, B, Ca, Cb, D, E, F, G)

Botulismo

Paralisia motora progressiva, ressecamento da boca, turvação davisão, dificuldade de deglutição, paralisia respiratória

Pertence ao grupos das mais potentes exotoxinas bacterianas, aolado da toxina tetânica e da diftérica. O tratamento com aantitoxina só é eficaz se realizado precocemente.

Toxina botulínica A – Botox®

Toxina botulínica B - Myobloc®

Toxina Botulínica

MECANISMO DE AÇÃO

A toxina liga-se à membrana pré-sináptica colinérgica e cliva proteínas envolvidas na exocitose da acetilcolina

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Toxina BotulínicaEMPREGOS

Aplicação local da toxina botulínica na musculatura esquelética é utilizada no tratamento de:

� Blefarospasmos e outros espasmos locais;� Distúrbios espásticos generalizados;� Distonias;� Hipersudorese;� Estrabismo;� Cefaléia tensional;� Redução das linhas de expressão.

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