ALEX MIRANDA RODRIGUES

FATORES ASSOCIADOS AO

INSUCESSO DO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA COM ANTIMONIATO DE MEGLUMINA

Orientador: Prof. Cor Jésus Fernandes Fontes

MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE Coordenação de Ensino de Pós-Graduação

Faculdade de Ciências Médicas UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO

CUIABÁ/MT

2005

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ii

MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE Coordenação de Ensino de Pós-Graduação

Faculdade de Ciências Médicas UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO

FATORES ASSOCIADOS AO INSUCESSO DO TRATAMENTO DA

LEISHMANIOSE CUTÂNEA COM ANTIMONIATO DE MEGLUMINA

Dissertação, sob a forma de artigo

ampliado, apresentada à Faculdade

de Ciências Médicas da Universidade

Federal de Mato Grosso, para

obtenção do título de Mestre em

Ciências da Saúde, área de

concentração Doenças Infecciosas e

Tropicais.

ALEX MIRANDA RODRIGUES

CUIABÁ/MT 2005

iii

R696f Rodrigues, Alex Miranda

Fatores associados ao insucesso do tratamento da leishmaniose cutânea com antimoniato de meglumina / Alex Miranda Rodrigues. – Cuiabá: o Autor, 2005 89p. Orientação: Prof. Dr. Cor Jesus Fernandes Fontes

Dissertação. Universidade Federal de Mato Grosso. Faculdade de

Ciências Médicas. Campus Cuiabá.

1.Saúde. 2. Patolotgia. 3.Leishmaniose cutânea

4. Antimoniato de meglumina 5. Tratamento. I. Título.

CDU 616.928.5

iv

EPIGRAFE

(...)Diverjo de todo o mundo...Eu quase que nada não sei.Mas desconfio de muita

coisa.(...)

(...)O senhor... Mire veja: o mais importante e bonito, do mundo, é isto: que as

pessoas não estão sempre iguais, ainda não foram terminadas – mas que elas vão

sempre mudando. Afinam ou desafinam. Verdade maior. É o que a vida me ensinou.

Isso que me alegra, Montão.(...)

João Guimarães Rosa. Grande Sertão :Veredas.

v

AGRADECIMENTOS • À minha esposa Mariza, pelo seu constante apoio e inspiração.

• Aos meus filhos Ana Luisa, João e Laura, por tudo o aquilo que tem me ensinado.

• A meus pais Atoalpa e Walkíria pelo estímulo constante.

• A meus irmãos André e Alberto pelo companheirismo e amizade.

• A todos os Joãos que tem sido meus mestres:

o João Carolino – Avô e amigo,

o João Barbosa - Filho.

o João Guimarães Rosa.

• Ao Prof. Dr. Cor Jesus Fontes, pelo exemplo e pelas orientações, nesta dissertação e

na vida médica e acadêmica, mesmo sabendo que todos os agradecimentos serão

insuficientes para fazer jus ao apoio recebido.

• À equipe do Curso de Mestrado em Ciências da Saúde da Faculdade de Ciências

Médicas da Universidade Federal de Mato Grosso

• À Secretaria de Saúde de Chapada dos Guimarães – MT, pelo apoio recebido

durante toda a elaboração desta dissertação.

• À Faculdade de Medicina da Universidade de Cuiabá, pelo incentivo e colaboração

durante o período em que estive envolvido no Curso de Mestrado.

vi

ÍNDICE

Página

Resumo. vii

“Abstract”. x

1. Introdução. 1

1.1. Aspectos históricos da Leishmaniose Tegumentar Americana. 2

1.2. Aspectos parasitológicos da Leishmaniose Tegumentar Americana. 3

1.3. Aspectos epidemiológicos da Leishmaniose Tegumentar Americana. 6

1.4. Aspectos clínicos da Leishmaniose Tegumentar Americana. 7

1.5. Aspectos diagnósticos. 8

1.6. Aspectos terapêuticos da Leishmaniose Tegumentar Americana. 10

1.7. Resposta terapêutica ao antimoniato de meglumina. 13

2. Resultado submetido para publicação. 16

3. Resultado submetido para publicação. 38

4. Resultado submetido para publicação. 51

5. Referências bibliográficas. 64

6. Anexos. 72

Anexo 1. 73

Anexo 2. 75

Anexo 3. 76

Anexo 4. 77

vii

RESUMO

viii

Foram investigados os fatores associados ao insucesso do tratamento da

leishmaniose cutânea (LC) com antimoniato de meglumina num serviço universitário de

referência para diagnóstico e tratamento de leishmanioses em Mato Grosso. Uma coorte

histórica de 151 pacientes com diagnóstico de LC, tratados no período de julho de 1994

a agosto de 2004, foi construída a partir das informações coletadas de seus prontuários

médicos, compilando-se aspectos clínicos, laboratoriais, sociais e demográficos. A

incidência de insucesso terapêutico após o primeiro ciclo de antimonial foi de 47,0%

(IC95%=39,2%-55,0%). Receber dose de antimoniato de meglumina inferior a

10mg/kg/dia (RR=1,8; IC95%:1,1-3,0), relatar uso prévio de antimonial (RR=1,7;

IC95%:1,3-2,4), apresentar três ou mais lesões cutâneas (RR=1,9; IC95%:1,4-2,5),

receber esquema terapêutico de forma irregular (RR=1,9; IC%95:1,3-2,6) e ter peso

corporal maior que 68 kg (RR=1,7; IC%95:1,1-2,5) foram características identificadas

como associadas ao insucesso terapêutico. Entretando, após análise ajustada,

permaneceram associados a essa falha de resposta os seguintes fatores: ter 3 ou mais

lesões cutâneas (OR=4,6; IC95%= 1,2-17,4), relatar uso prévio de antimonial (OR=4,5;

IC95%=1,1-17,5), peso maior que 68Kg (OR=4,3; IC95%=1,5-11,9) e receber esquema

terapêutico de forma irregular (OR=12,5; IC95%=2,1-75,4). Os achados deste estudo

auxiliam na identificação de pacientes com maior risco de insucesso no tratamento da

LC com antimoniato de meglumina.

Durante o desenvolvimento do estudo, um grupo de 112 pacientes foi

acompanhado eletrocardiograficamente para avaliação do efeito do antimoniato de

meglumina sobre o intervalo QTc. Entre eles, 93 (83,0%) pacientes eram previamente

sadios e não usavam qualquer medicamento e 19 (17,0%) eram portadores de

morbidades crônicas, para as quais faziam uso regular de anti-hipertensivos, anti-

inflamatórios ou anti-microbianos. Aumento do intervalo QTc (> 0,440 s) foi observado

nos eletrocardiogramas realizados após 12,4 ± 5,4 dias de terapia antimonial em 42

(37,5%) dos pacientes tratados. Entretanto, esse aumento foi significativamente menor

(0,011 s vs 0,033 s; p=0,02) entre 12 pacientes que faziam uso concomitante de

inibidores da ECA durante a terapia antimonial. Esse resultado sugere que os inibidores

da ECA apresentem possível efeito cardioprotetor para pacientes que recebem

tratamento com antimoniato de meglumina para LTA.

PALAVRAS-CHAVE:

Leishmaniose cutânea, Antimoniato de meglumina, Tratamento.

ix

ABSTRACT

x

We investigate factors associated with the failure of treatment of cutaneous

leishmaniasis (CL) with meglumine antimoniate in a reference service for leishmaniasis

treatment in the state of Mato Grosso, Brazil. A retrospective cohort of 151 patients

with CL and treated between July 1994 and August 2004 had the informations of

medical records analysed, concerning to clinical, laboratory, social and demografic

aspects. The incidence of therapeutic failure was 47.0% (IC95%=39.2%-55.0%). Daily

dosis of meglumine antimoniate below to 10mg/kg (RR=1.8; IC%95:1.1-3.0), report of

previous antimony use (RR=1.7; IC95%:1.3-2.4), having 3 or more skin lesions

(RR=1.9; IC%95:1.4-2.5), incomplete treatment schedule (RR=1.9; IC%95:1.3-2.6) and

body wheight above 68 kg (RR=1.7; IC%95:1.1-2.5) were risk factors associated to

therapeutic failure. After adjusted analysis we observed that the therapeutic failure of

CL with meglumine antimoniate was associated with having 3 or more cutaneous

lesions (OR=4.6; IC95%= 1.2-17.4), report of previous antimony use (OR=4.5;

IC95%=1.1-17.5), body wheight above 68Kg (OR=4.3; IC95%=1.5-11.9) and

incomplete treatment schedule (OR=12.5; IC95%=2.1-75.4). These findings help

clinicians to identify patients at risk for therapeutic failure during treatment of CL with

meglumine antimoniate therapy.

During the study period, a group of 112 patients underwent electrocardiographic

monitoring to evaluate the effect of meglumine antimoniate on the QTc interval. Of

these patients, 93 (83.0%) were previously healthy and were not under any medication,

and 19 (17.0%) presented chronic morbidity and self- reported the regular use of

antihypertensive, anti- inflammatory, or antimicrobial medication. An increase in the

QTc interval (>0.440 sec) was observed in the electrocardiograms performed 12.4 ± 5.4

days after antimonial therapy in 42 (37.5%) of the patients treated. However, this

increase was substantially lower (0.011 sec vs. 0.033 sec; p=0.02) among the 12 patients

that self-reported the use of ACE inhibitors concomitant with antimonial therapy. These

findings suggest that ACE inhibitors have a possible cardioprotective effect on patients

being treated with meglumine antimoniate for ACL (American Cutaneous

Leishmaniasis) .

KEY-WORDS:

Cutaneous leishmaniasis, Meglumine antimoniate, Treatment.

1. INTRODUÇÃO

2

A leishmaniose tegumentar americana (LTA) é uma doença infecciosa não

contagiosa, de evolução crônica, que acomete as estruturas da pele e mucosas, de forma

localizada ou difusa, causada por várias espécies de protozoários do gênero Leishmania,

transmitida ao homem pela picada de insetos flebotomíneos3 7 17 18 19 22.

1.1. ASPECTOS HISTÓRICOS DA LTA

Os relatos mais antigos de LTA datam do século I d.C9 31 e imagens encontradas

em cerâmicas peruanas dos séculos V e X apresentam lesões mucosas características da

espúndia, hoje denominada leishmaniose cutâneo-mucosa32. Posteriormente, através de

estudos de paleomedicina, foram descobertas múmias com lesões de pele e mucosas

características da leishmaniose51.

O primeiro relato da ocorrência da LTA no Brasil encontra-se no documento da

Pastoral Religiosa Político-Geográfica de 1827, citado no livro de Tello intitulado

"Antiguidad de la Syfilis en el Peru", onde em viagem pela região amazônica o Frei Dom

Hipólito Sanches de Fayas y Quiros descreve lesões compatíveis com a doença41 .

As primeiras descrições clínicas da doença no Brasil são feitas por Cerqueira, em

1855, que observou a existência da “moléstia da pele”, identificando-a clinicamente como

botão de Biskra. Anos mais tarde, em 1895, na Itália, Breda descreveu a doença em

italianos provenientes de São Paulo44.

As primeiras demonstrações de parasitas do gênero Leishmania deram-se em 1909,

por Lindenberg, que encontrou formas parasitárias idênticas à L. tropica, que é parasita da

leishmaniose do Velho Mundo, em lesões cutâneas de indivíduos que trabalhavam nas

matas do interior do Estado de São Paulo44. Gaspar Vianna, por considerar esse parasita

diferente da L. tropica, batizou-o de L. (Viannia) braziliensis, ficando assim denominado o

3

agente etiológico da "úlcera de Bauru", "ferida brava" ou "nariz de tapir", que são nomes

populares da hoje conhecida LTA2 7 17 19 22 52.

De acordo com estudos epidemiológicos e pela distribuição geográfica dos

parasitas identificados como L. (V.) braziliensis em diferentes ecossistemas, envolvendo

vetores e reservatórios diversos, existe a hipótese de que a origem e difusão da doença

humana tenha se iniciado a partir da região ocidental amazônica, principalmente ao sul do

rio Marañón-Solimões-Amazonas. È possível admitir ainda que o processo de dispersão

para outras áreas do Brasil é recente, ocorrida principalmente através do ciclo econômico

da borracha, entre 1880 e 1912, que atraiu milhares de nordestinos. Após a decadência do

ciclo da borracha na Região Amazônica, esses migrantes retornaram às terras de origem ou

foram atraídos para o ciclo do café na região sudeste do Brasil. Outros ciclos econômicos

posteriores do país, que também implicaram mobilidades sociais semelhantes, porém agora

intensificados pelas facilidades de transporte como a construção de rodovias (1960-70), a

mineração do ouro (1970-80) e a exploração de madeiras (1980-90), teriam contribuído

para a expansão da endemia, que se verificou no Brasil nos últimos 30 anos. Essa teoria é

reforçada pela comparação entre a heterogeneidade genética do parasita observado na

região amazônica frente à homogeneidade genética de isolados encontrados em outras

regiões do país, sugerindo sua introdução posterior, longe de sua origem e propagação pela

"expansão clonal" da L. (V.) braziliensis2.

1.2. ASPECTOS PARASITOLÓGICOS DA LTA

Os parasitas do gênero Leishmania apresentam-se sob a forma amastigota em seus

hospedeiros vertebrados. São estruturas arredondadas ou ovaladas sem flagelos, que

parasitam o hospedeiro vertebrado em seu sistema linfomonocitário, alojando-se nos

4

fagossomos dos monócitos, histiócitos e macrófagos, onde vivem e se multiplicam por

divisão assexuada até romperem a célula, disseminando-se pela via hematogênica e

linfática, iniciando uma reação inflamatória e proporcionando a atração de outros

macrófagos, gerando um ciclo vicioso de infecção celular7 17 22.

A transmissão da doença inicia-se quando fêmeas de flebotomíneos ingerem as

formas amastigotas de um animal infectado durante um repasto sangüíneo. Essas se alojam

em partes de seu intestino e se transformam em promastigotas. No sistema digestivo dos

vetores, multiplicam-se por aparente divisão simples e assexuada e migram para a

probóscida do inseto, após aproximadamente 4 a 5 dias. A essa altura podem ser

inoculadas na pele do hospedeiro vertebrado, junto com a saliva por ocasião de um novo

repasto sanguíneo7 17 19 27 44 46.

No Brasil, até a década de 70, todos os casos de LTA eram atribuídos a

L.braziliensis. Com o aprimoramento das técnicas de análise e a intensificação dos estudos

ecológicos e epidemiológicos, outras espécies foram descritas, sendo registradas, até o

momento, seis espécies causadoras da LTA7 9 17 18 19 22, as quais estão divididas em dois

subgêneros: Leishmania e Viannia, cujas espécies envolvidas são descritas a seguir.

L. (Leishmania) amazonensis: Apresenta-se distribuída principalmente na bacia

amazônica, em áreas de florestas primárias e secundárias tipo várzea e igapó (Amazonas,

Pará, Rondônia e sudoeste do Maranhão), e também na Bahia, Minas Gerais e Goiás. Está

presente em outros países como Colômbia, Paraguai, Bolívia e Guiana Francesa. Tem

como principal vetor o Lutzomyia flaviscutellata, um flebotomíneo de hábito noturno e

pouco antropofílico, e o Lu. olmeca nociva como vetor secundário no Amazonas e em

Rondônia. É responsável, no homem, pela leishmaniose cutânea, cutâneo-mucosa e

cutânea difusa anérgica7 30 31 37 57.

5

L. (Viannia) braziliensis: apresenta distribuição em todo o território nacional, além

de vários países da América Central e do Sul (de Belize até a Argentina), sendo provável

que nem todas correspondam exatamente ao mesmo parasita, mas que exista um complexo

de subespécies. Apresenta como vetor o Psychodopygus wellcomei (antropofílico, com

picadas diuturnas e de maior atividade nas estações de chuva), além de outras espécies que

vêm se adaptando em áreas peridomésticas, e ainda as de florestas primárias (Lu. whitmani,

Lu. migonei, Lu. pessoai, Lu. intermedia, Lu. carrerai). Causa no homem a leishmaniose

cutânea e a cutâneo-mucosa7 30 31 37 57.

L. (Viannia) guyanensis: distribuída ao norte do rio Amazonas no Brasil

(Amazonas, Pará, Amapá e Roraima), e também em outros países como as Guianas, Peru,

Equador e Venezuela. Tem como vetores Lu. umbratilis (primariamente), Lu. anduzei e Lu.

whitmani (secundariamente) 7 30 31 37 57.

L. (Viannia) lainsoni: distribui-se pela região Amazônica, sendo descrita até então

no Pará, e mais recentemente Rondônia. Tem como único vetor conhecido e de baixa

antropofilia a Lu. ubiquitalis, causando com pouca freqüência a leishmaniose cutânea7 30 31

37 57.

L. (Viannia) naiffi: distribui-se pelo Brasil nos Estados do Amazonas e Pará, e na

Guiana Francesa. É transmitida provavelmente por 3 espécies de flebotomíneos –

Psychodopigus paraensis, Ps. ayrozai, Ps. aquamiventris – que apresentam alta

antropofilia e cujos hábitos zoofílicos são pouco conhecidos. Causa no homem

principalmente a leishmaniose cutânea7 30 31 37 57.

L. (Viannia) shawi: encontrada no Estado do Pará, sendo o vetor uma espécie do

complexo Lu. whitmani, que tem como habitat natural os troncos das árvores de florestas

primárias, atacando avidamente quando importunados7 30 31 37 57.

6

1.3. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA LTA

Estima-se que em todo o mundo ocorram 2 milhões de novos casos de LTA a cada

ano e que 10% da população mundial esteja sob risco de adoecer7 16 27. No Brasil,

diminuição gradual da ocorrência da LTA foi registrada a partir da década de 50 do século

XX. No entanto, esse quadro foi interrompido por um crescimento da incidência, nos

últimos 20 anos, com uma ampliação da sua ocorrência geográfica, sendo encontrada em

todos os estados brasileiros, sob diferentes perfis epidemiológicos. Este aumento

observado nas duas últimas décadas está provavelmente relacionado ao processo de

colonização de novas fronteira agrícolas, onde tem destaque a região Centro-Oeste55 e,

mais recentemente, a região Norte7 17 19 22. Estima-se que, entre 1985 e 2003, ocorreram

523.975 casos autóctones da infecção, com sua maior parte nas regiões Nordeste e Norte

do Brasil7.

São descritos 3 perfis epidemiológicos para a ocorrência da LTA no país: silvestre,

silvestre modificado e periurbano7. O perfil silvestre ocorre em surtos epidêmicos

associados à derrubada das matas (construção de estradas, instalação de povoados em

regiões pioneiras) e à exploração desordenada das florestas (extração de madeira,

agricultura, mineração), ocorrendo predominantemente na Amazônia de um modo geral. O

perfil silvestre modificado ocorre em surtos epidêmicos sazonais, em áreas já desmatadas, ,

porém adjacentes a focos residuais de mata primária. A infecção tem lugar na interface da

área peridomiciliar e nas áreas de mata, onde o homem costuma desenvolver atividades

ligadas à agricultura, estando ligada às flutuações da densidade populacional dos

flebotomíneos. O perfil periurbano ocorre de forma endemo-epidêmica, endo- ou

peridomiciliar, em áreas de colonização antiga e com provável participação de animais

7

domesticados como reservatórios (cães e eqüinos), ocorrendo em áreas periféricas de

grandes cidades.

1.4. ASPECTOS CLÍNICOS DA LTA.

A forma cutânea da LTA, a mais comum e que atinge 85% dos pacientes, vem

causando significativa morbidade em nosso país, especialmente em áreas rurais, onde o

acesso a cuidados de saúde é mais precário, atingindo predominantemente indivíduos do

sexo masculino e em idade produtiva. Clinicamente, a LC define-se pela presença de

lesões de pele que se iniciam no ponto de inoculação das formas infectantes do parasita. A

lesão primária é geralmente única, embora eventualmente múltiplas picadas do

flebotomíneo ou a disseminação do parasita possam gerar várias lesões. Surge, após um

período de incubação variável de 10 dias a três meses17 19 35, como uma pápula eritematosa

que progride lentamente para nódulo. Acompanha-se de adenopatia regional, com ou sem

linfangite, em 12% a 30% dos casos. Com a evolução, ocorre notável polimorfismo da

lesão, sendo possível apresentar-se com aspecto impetigóide, liquenóide, tuberculóide,

lupóide, nodular, vegetante e ectimatóide. São freqüentes e consideradas típicas as

ulcerações com bordas elevadas, enduradas e com tecido de granulação ao fundo7 10 17 18 19 .

A cura espontânea pode ocorrer naturalmente num período de 6 meses a 3 anos17, embora

nessa situação haja risco de 2% e 10% de evolução tardia para a forma mucosa17.

A leishmaniose mucosa ocorre após disseminação hematogênica do parasita,

atingindo mais freqüentemente as vias aéreas superiores, sendo que 82% dos pacientes

apresentam exclusivamente lesões nasais17. As manifestações clínicas mais comuns são

desconforto, ardência e obstrução nasais, coriza, formação de crostas hemáticas e

epistaxes17 34 36. O septo nasal apresenta-se espessado, com infiltração da mucosa e

8

eventualmente com desvio do septo para o lado oposto à lesão. Com a evolução da doença

passa a predominar o aspecto destrutivo das lesões, ocorrendo ulceração e mutilação

tecidual. Ao contrário da forma cutânea, a cura espontânea ocorre muito raramente17 34 36.

O comprometimento da boca, orofaringe e laringe, embora menos freqüente que as lesões

nasais, pode ser único em 6% dos pacientes ou associado ao acomentimento nasal em 12%

dos casos.

A leishmaniose cutâneo-mucosa reflete a disseminação hematogênica do parasita,

na vigência de lesões cutâneas, mais comumente ocorrendo nos 3 primeiros meses da

doença. Em geral, os pacientes apresentam lesões que simulam o impetigo e o ectima.

A leishmaniose difusa constitui forma clínica à parte e é caracterizada pela anergia

ao parasita, com virtual não resposta ao teste intradérmico de Montenegro. Manifesta-se

com lesões de caráter infiltrativo e com abundância de parasitas.

1.5. ASPECTOS DIAGNÓSTICOS

O diagnóstico da LTA envolve aspectos de caráter clínico, parasitológico,

imunológico e epidemiológico. Em áreas distantes dos centros de saúde, a ocorrência de

lesão sugestiva de LTA em associação com a possibilidade de exposição à transmissão, é

considerada de alto valor diagnóstico. Entretanto, a associação de métodos parasitológicos

e imunológicos tem sido utilizada com freqüência na prática clínica, com vistas a

aprimorar a acurácia diagnóstica dessa parasitose.

A pesquisa direta para a demonstração do parasita em material biológico do

paciente é a técnica parasitológica mais utilizada22. Neste sentido, o uso de raspado,

aspirado ou aposição (imprint) de tecido suspeito, corados pelo Giemsa ou Leishman, é o

método mais utilizado para a confirmação parasitológica. A chance de encontrar o parasita

9

em exames parasitológicos é inversamente proporcional ao tempo de duração da lesão. A

sensibilidade desses métodos, nos casos produzidos por L. braziliensis, é de

aproximadametne 100% nos dois primeiros meses, 75% aos seis meses e 20% acima dos

12 meses de evolução da doença20.

A demonstração do parasita no material biológico infectado ainda pode ser feita por

isolamento em meio de cultura e inoculação em hamster. O desempenho desses métodos

varia de 50% a 80%, dependendo do local e espécie de Leishmania envolvida7 17.

Entretanto, sua realização está condicionada a recursos tecnológicos disponíveis apenas em

serviços de referência e/ou pesquisa.

A intradermorreação de Montenegro (IRM) tem sido um dos métodos auxiliares

mais utilizados para o diagnóstico da LTA. Consiste na injeção intradérmica de 0,1 ml de

reagente padronizado de Leishmania e avalia a resposta imune celular do hospedeiro contra

o parasita12. Uma reação positiva é caracterizada pela formação de pápula igual ou maior

que 5 mm de diâmetro, 48 a 72 horas após a aplicação do antígeno. A positividade da IRM

varia de 86% a 100%, sendo esta variabilidade de resposta associada às diferentes formas

clínicas e espécies de Leishmania envolvidas7 47. Embora seja um instrumento de grande

valia para o diagnóstico, a ocorrência de falsos resultados positivos pode ocorrer em

indivíduos procedentes de áreas endêmicas, onde até 25% dos sadios podem ter sido

previamente infectados pelo parasita. Pode persistir positiva também em indivíduos já

tratados, mas sem doença ativa.

A negatividade à IRM pode ocorrer em pessoas com doença difusa, ou naqueles

com doença em fase precoce17,22. A biópsia é empregada em casos de dúvida ou quando

o diagnóstico diferencial com outras patologias, incluindo as neoplasias de pele, é

indispensável. Seu desempenho é prejudicado pela dificuldade de se normatizar os achados

histopatológicos, bem como a discordância observada entre diferentes observadores20.

10

Técnicas como a imunoperoxidase, a imunofluorescência direta e a reação da polimerase

em cadeia (PCR) podem ser usadas para a identificação do parasita na amostra. Porém são

restritas a casos de difícil diagnóstico e executadas apenas em centros com alta

incorporação tecnológica17 22.

Os métodos sorológicos de diagnóstico carecem de especificidade e sensibilidade

para o uso clínico habitual, uma vez que é impossível distinguir entre doença atual ou

pregressa por leishmaniose.

1.6. ASPECTOS TERAPÊUTICOS DA LTA.

O tratamento da LTA é restrito a poucas drogas de uso parenteral e que apresentam

significativos efeitos colaterais, dificuldades de administração e elevado custo7 17 18 19 22 35

46.

O uso de drogas derivadas do antimônio remonta ao início do século 20, quando

Gaspar Vianna utilizou pela primeira vez o tártaro emético, um antimonial trivalente, para

o tratamento de um paciente com a forma mucosa da doença, com resultados

surpreendentes. A eficácia dessa droga foi confirmada por outros autores e posteriormente,

também demonstrada para a leishmaniose visceral (LV) na Europa e Ásia. Os antimoniais

trivalentes logo foram substituídos pelos antimoniais pentavalentes, devido à sua maior

estabilidade e menor toxicidade17 35.

O tratamento da LTA é o único ainda baseado na utilização de metais pesados para

tratamento de pacientes. A falta de opções terapêuticas mais seguras, devido

fundamentalmente à falta de investimento e pesquisas na área das patologias que atingem

populações pobres de países em desenvolvimento, faz dos compostos antimoniais uma das

poucas opções disponíveis para o controle das leishmanioses16 27 35.

11

Atualmente, duas formulações de antimoniais pentavalentes são utilizadas para o

tratamento da LTA. O estibogluconato de sódio, que não é disponível em nosso país, e o

antimoniato de meglumina, droga de primeira linha para o tratamento da LTA e LV no

Brasil7 18 19 22 35.

O antimoniato de meglumina é apresentado em ampolas de 5 ml, contendo 405mg

de antimônio (81mg/ml), sendo o medicamento distribuído gratuitamente pelo Sistema

Único de Saúde, para o tratamento da LTA e LV18 19. Do ponto de vista farmacológico, o

pico de ação desta droga acontece após uma hora da administração endovenosa ou

intramuscular e cai cerca de 1% do valor de pico após 6 horas. Mais de 80% da droga são

excretados pela urina. Parte do antimonial pentavalente administrado é reduzida à sua

forma trivalente, sendo responsável por vários dos seus efeitos tóxicos35.

De acordo com as orientações do Ministério da Saúde, a dose de meglumina a ser

empregada para o tratamento da forma cutânea da LTA é de 10-20 mg/kg/peso por dia,

durante 20 dias, com possibilidade de repetição de um segundo ciclo com duração de 30

dias, utilizando-se preferencialmente a droga nos limites superiores da dosagem, em caso

de não resolução das lesões após 90 dias do término do primeiro ciclo7 17 18 19 22 . Para o

tratamento das formas com qualquer tipo de acometimento mucoso a dose preconizada é

de 20mg/kg/dia por 30 dias, podendo este ciclo ser repetido uma única vez, caso não

ocorra a cicatrização após 3 meses de acompanhamento.

Além de ser contra-indicado na gravidez17 18 19 22, o antimoniato de meglumina pode

apresentar efeitos colaterais cardíacos, hepáticos, pancreáticos, renais e, ocasionalmente,

levar ao óbito16. As manifestações adversas mais freqüentes são artralgia, mialgia,

inapetência, cefaléia, febre, vômitos, tontura e edema no local da aplicação,

particularmente em pacientes idosos e portadores de comorbidades. Esses pacientes devem

ter avaliação clínica prévia ao uso dos antimoniais, além de cuidadoso seguimento durante

12

o tratamento7 15 17 18 19 22 26 35 40 43 45 49 50 59 . Efeitos colaterais de maior gravidade são

descritos em pacientes que apresentam a coinfecção com o vírus HIV14.

Embora uma piora das lesões de LTA no início do tratamento possa ocorrer com

qualquer droga, e possivelmente reflita uma reação aos parasitas mortos semelhante à

reação de Jarisch-Herxheimer, deve-se estar atento a situações de risco de vida para

pacientes com lesões mucosas acometendo laringe, onde a piora das lesões nas fases

iniciais do tratamento pode levar a obstrução do fluxo aéreo17 18 19 22.

Os efeitos colaterais ocorrem mais freqüentemente ao fim da terapia, o que sugere

que o acumulo tecidual de antimonial ou o aumento dos níveis do metabólito trivalente

esteja implicado na ocorrência dos efeitos colaterais35, embora fatores relacionados à

qualidade da preparação de antimonial possam também determinar a ocorrência de efeitos

colaterais, como já foi demonstrado59.

Os efeitos colaterais cardiovasculares dos antimoniais relacionam-se às alterações

da onda T e ao prolongamento do intervalo QT. Arritmias podem ocorrer, incluindo formas

graves de arritmias ventriculares e torsade de pointes 29 35 60.

Além dos antimoniais pentavalentes, várias drogas têm sido identificadas como

causadoras de alargamento do intervalo QT e QTc38. Cuidado especial deve ser tomado

quanto administradas a cardiopatas, idosos, indivíduos com outras comorbidades cardíacas

que cursam com alongamento do intervalo QTc1 8 13 38 53 ou se associadas a outras drogas

que atuam sinergicamente na eletrofisiologia cardíaca4. Contudo, os inibidores da enzima

conversora da angiotensina (ECA), hoje extensamente utilizados para cardiopatas, são

drogas que atuam como estabilizadores do intervalo e da dispersão do QTc6 23, sendo este

efeito associado à diminuição da morbi-mortalidade cardiovascular em grupos de

hipertensos e idosos 4 13 21 53 54. Ainda não se tem idéia do potencial protetor que este grupo

13

de drogas tenha em prevenir a toxicidade cardíaca do antimonial, particula rmente em

grupos com comorbidades cardiovasculares.

O uso de medicamentos alternativos como a anfotericina B e a pentamidina é

indicado nos casos de resistência ou impossibilidade de uso do antimoniato de meglumina,

porém com a limitação de apresentar efeitos colaterais freqüentes e graves, além de alto

custo de tratamento e necessidade de serviços de maior complexidade para sua

administração7 17 18 19 22.

Poucos estudos foram realizados nas Américas utilizando as pentamidinas na

terapêutica da LTA. Este grupo de drogas parece ser especialmente ativo contra L. (V)

guyanensis, sendo hoje a droga de primeira escolha para áreas onde esta espécie é

predominante, ou em casos onde o uso de antimoniais pentavalentes está contra-indicado,

ou foi ineficaz17 19 22 47 48.

A anfotericina B tem de reconhecida ação leishmanicida, é a droga de segunda

escolha para o tratamento da LTA, empregada quando não se obtém resposta ao tratamento

com antimonial ou na impossibilidade de seu uso7 17 18 19 22. É considerada mais eficaz que

os antimoniais no tratamento das lesões mucosas, porém seu uso rotineiro é

impossibilitado pela alta freqüência e gravidade dos efeitos colaterais 17 18 19 22.

1.7. RESPOSTA TERAPÊUTICA DA LTA AO ANTIMONIATO DE MEGLUMINA

O índice de sucesso terapêutico com o esquema de antimoniato de meglumina

descrito, isto é, cicatrização das lesões dos pacientes tratados após um primeiro ciclo de

antimoniato de meglumina, é muito variável na literatura, indo de 26% a 100%, segundo

diferentes autores e em estudos conduzidos em diferentes locais e serviços3 15 39 42 43 48 49 58.

Este fato provavelmente reflete a grande heterogeneidade de espécies de Leishmania,

14

quanto à sua susceptibilidade aos antimoniais, bem como a ocorrência de diferentes tipos

de resposta do hospedeiro à terapia antimonial. Exemplo disso são a negatividade da IRM

e a presença de lesões cutâneas múltiplas, que funcionam como marcadores prognósticos,

isto é, associados a maior índice de recidiva, ou pior resposta, respectivamente, em

diferentes áreas do Brasil43.

A diferença de sensibilidade das espécies, ou sub-espécies de Leishmania ao

tratamento antimonial é bem demonstrada. Em áreas periurbanas da região metropolitana

do Rio de Janeiro, Oliveira-Neto descreveu índices de sucesso de 84% no tratamento de

pacientes com dosagem de antimonial de 5mg/kg/dia, em coortes de até 15 anos39. Em

outros locais do Brasil e da América do sul, mesmo dosagens mais altas não alcançam este

índice de sucesso3 15 39 42 43 48 49 58. Modelos in vitro também têm demonstrado diferentes

perfis de sensibilidade de Leishmania ao antimoniato de meglumina11, identificando o

surgimento de resistência de parasitas isolados de pacientes que receberam doses

subcurativas destas drogas11,24,32.

A baixa eficácia do tratamento convencional observada em alguns serviços

representa mais um agravante na operacionalização do tratamento, especialmente para

pacientes residentes em áreas afastadas dos centros de saúde7 17 18 19 22 56 57. A ausência de

indicadores que permitam identificar grupos de pacientes com potencial para pior resposta

ou maior toxicidade aos antimoniais pentavalentes dificulta a tomada de decisão para a

utlização de esquemas particularizados de tratamento, que possam ser mais adequados para

grupos específicos de pacientes5 51.

Apesar da alta endemicidade da LTA no estado de Mato Grosso, nenhuma

informação é hoje disponível sobre o perfil de resposta terapêutica dos pacientes desta

região ao tratamento convencional com o antimonial pentavalente. Por esta razão,

idealizou-se o presente estudo para identificar fatores associados ao insucesso do

15

tratamento da LC, após o primeiro ciclo do esquema de antimoniato de meglumina. A

identificação desses fatores pode orientar a formulação de esquemas mais efetivos e

seguros para o tratamento da doença, bem como permite a identificação de grupos de

pacientes com padrão específico de resposta ao tratamento de primeira linha, para os quais

a opção inicial por esquemas hoje considerados alternativos seja mais adequada.

Para tanto foi constituída uma coorte de pacientes atendidos em dois serviços com

grande demanda de pacientes com LC: o Ambulatório de Leishmanioses do Hospital

Universitário Julio Muller da UFMT, localizado em Cuiabá-MT e o Centro de Saúde Santa

Cruz, localizado no Município de Chapada dos Guimarães-MT.

A descrição dos pacientes, metodologia utilizada e resultados observados no estudo

são apresentados a seguir, na forma de dois artigos científicos, cujos manuscritos foram

submetidos à publicação em periódicos de divulgação de informação sobre a medicina

tropical.

16

2. RESULTADO SUBMETIDO PARA PUBLICAÇÃO

Fatores associados ao insucesso do tratamento da

leishmaniose cutânea com antimoniato de

meglumina

17

(Revista da Sociedade Brasileira de Medicina

Tropical)

18

Fatores associados ao insucesso do tratamento da leishmaniose

cutânea com antimoniato de meglumina

Alex Miranda Rodrigues1,2

Márcia Hueb3

Thiago Adler Ralho Rodrigues do Santos3

Cor Jésus Fernandes Fontes1,3

1. Mestrado em Ciências da Saúde, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Federal de Mato Grosso, Av. Fernando Corrêa da Costa s/n, Bairro Coxipó, Cuiabá (MT), CEP: 78060-900. 2. Secretaria Municipal de Saúde de Chapada dos Guimarães, Rua 15 s/n, Centro, Chapada dos Guimarães (MT), CEP: 78195-000 3. Hospital Universitário Júlio Müller, Rua Luiz Phelippe Pereira Leite s/n, Bairro Alvorada, Cuiabá (MT), CEP: 78048-902

Correspondência para: Prof. Alex Miranda Rodrigues Caixa Postal 81

19

78195-000 - Chapada dos Guimarães (MT) E-mail: gsveredas@brturbo.com.br

RESUMO

Foram investigados os fatores associados ao insucesso do tratamento da

leishmaniose cutânea (LC) com antimoniato de meglumina num serviço universitário de

referência para diagnóstico e tratamento de leishmanioses em Mato Grosso. Uma coorte

histórica de 151 pacientes com diagnóstico de LC, tratados no período de julho de 1994 a

agosto de 2004, foi construída a partir das informações coletadas de seus prontuários

médicos, compilando-se aspectos clínicos, laboratoriais, sociais e demográficos. A

incidência de insucesso terapêutico após o primeiro ciclo de antimonial foi de 47,0%

(IC95%=39,2%-55,0%). Receber dose de antimoniato de meglumina inferior a

10mg/kg/dia (RR=1,8; IC95:1,1-3,0), relatar uso prévio de antimonial (RR=1,7; IC95:1,3-

2,4), apresentar três ou mais lesões cutâneas (RR=1,9; IC95:1,4-2,5), receber esquema

terapêutico de forma irregular (RR=1,9; IC95:1,3-2,6) e ter peso corporal maior que 68 kg

(RR=1,7; IC95:1,1-2,5) foram características identificadas como associadas ao insucesso

terapêutico. Entretando, após análise ajustada, permaneceram associados a essa falha de

resposta os seguintes fatores: ter 3 ou mais lesões cutâneas (OR=4,6; IC95%= 1,2-17,4),

uso prévio de antimonial (OR=4,5; IC95%=1,1-17,5), peso maior que 68Kg (OR=4,3;

IC95%=1,5-11,9) e irregularidade no tratamento (OR=12,5; IC95%=2,1-75,4). Os achados

deste estudo auxiliam na identificação de pacientes com maior risco de insucesso no

tratamento da LC com antimoniato de meglumina.

PALAVRAS-CHAVE:

Leishmaniose cutânea, Antimoniato de Meglumina, Tratamento.

20

ABSTRACT

We investigated factors associated with the failure of treatment of cutaneous

leishmaniasis (CL) with meglumine antimoniate in a reference service for leishmaniasis

treatment in the state of Mato Grosso, Brazil. A retrospective cohort of 151 patients with

CL and treated between July 1994 and August 2004 had the informations of medical

records analysed, concernig to clinical, laboratory, social and demografic aspects. The

incidence of therapeutic failure was 47.0% (IC95%=39.2%-55.0%). Daily dosis of

meglumine antimoniate below to 10mg/kg (RR=1.8; IC95:1.1-3.0), report of previous

antimony use (RR=1.7; IC95:1.3-2.4), having 3 or more skin lesions (RR=1.9; IC95:1.4-

2.5), incomplete treatment schedule (RR=1.9; IC95:1.3-2.6) and body wheight above 68 kg

(RR=1.7; IC95:1.1-2.5) were risk factors associated to therapeutic failure. After adjusted

analysis we observed that the therapeutic fa ilure of CL with meglumine antimoniate was

associated with having 3 or more cutaneous lesions (OR=4.6; IC95%= 1.2-17.4), report of

previous antimony use (OR=4.5; IC95%=1.1-17.5), body wheight above 68Kg (OR=4.3;

IC95%=1.5-11.9) and incomplete treatment schedule (OR=12.5; IC95%=2.1-75.4). These

findings help clinicians to identify patients at risk for treatment faiulre during management

of CL with meglumine antimoniate therapy.

KEY-WORDS:

Cutaneous leishmaniasis, Meglumine Antimoniate, Treatment.

21

INTRODUÇÃO

A leishmaniose tegumentar americana (LTA) é uma doença infecciosa não

contagiosa de pele e mucosas, causada por protozoários do gênero Leishmania1 3 9. É uma

infecção zoonótica que afeta vários animais silvestres e domésticos, tendo o homem como

hospedeiro acidental3 9. A transmissão habitual se dá através da picada de insetos das várias

espécies de flebotomíneos, dependendo da localização geográfica8. Estima-se que em todo

o mundo ocorram 2 milhões de novos casos de LTA a cada ano e que 10% da população

mundial esteja sob risco de adoecer3 19.

No Brasil, diminuição gradual da ocorrência da LTA foi registrada a partir dos

anos 50 do século XX. No entanto, esse quadro foi interrompido por um crescimento da

incidência, nos últimos 20 anos, provavelmente relacionado ao processo de colonização de

novas fronteira agrícolas, onde tem destaque as regiões Centro-Oeste e, mais recentemente,

a região Norte3 8 9.

Sua forma cutânea, a mais comum, vem causando significativa morbidade em

nosso país, especialmente em áreas rurais, onde o acesso a cuidados de saúde é mais

precário, atingindo predominantemente indivíduos do sexo masculino em idade produtiva.

Clinicamente, a leishmaniose cutânea (LC) define-se pela presença de lesões que se

iniciam no ponto de inoculação das formas infectantes do parasita, através da picada do

vetor. A lesão primária é geralmente única, embora eventualmente múltiplas picadas do

flebotomíneo ou a disseminação do parasita possam gerar um número elevado de lesões.

Surge após um período de incubação variável de 10 dias a três meses, como uma pápula

22

eritematosa que progride lentamente para nódulo. Acompanha-se de adenopatia regional,

com ou sem linfangite, em 12% a 30% dos casos. Com a evolução, ocorre notável

polimorfismo das lesões, sendo possível manifestar-se com aspectos impetigóide,

liquenóide, tuberculóide, lupóide, nodular, vegetante e ectimatóide. São freqüentes as

ulcerações com bordas elevadas, enduradas e com tecido de granulação ao fundo1 3 4 9 27 .

Uma grande dificuldade para o tratamento da LTA é gerada pela sua ocorrência em

áreas rurais longínquas, com difícil acesso ao serviço de saúde, e a necessidade exclusiva

de terapêutica parenteral3 4 16 27. Os antimoniais pentavalentes representam a principal

opção terapêutica, sendo utilizado em nosso meio o antimoniato de meglumina como droga

de primeira linha3 7 9 16. De acordo com as orientações do Ministério da Saúde, a dose de

meglumina a ser empregada para o tratamento da LC é de 10-20 mg/kg/peso por dia,

durante 20 dias, com possibilidade de repetição de um segundo ciclo com duração de 30

dias, em caso de não resolução das lesões, após 90 dias do término do primeiro ciclo7 8 9 16.

O índice de sucesso terapêutico com o esquema descrito, isto é, cicatrização das

lesões dos pacientes tratados após um primeiro ciclo de antimoniato de meglumina, é

muito variável na literatura, variando de 26% a 100%, segundo diferentes autores e em

estudos conduzidos em diferentes locais e serviços2 17 16 23 . Essa baixa eficácia representa

mais um agravante na operacionalização do tratamento, especialmente para pacientes

residentes em áreas afastadas dos centros de saúde3. O uso de medicamentos alternativos

como a anfotericina B e a pentamidina é indicado nos casos de resistência ou

impossibilidade de uso do antimoniato de meglumina, porém com a limitação de

apresentar efeitos colaterais freqüentes e graves, além de alto custo de tratamento e

necessidade de serviços de maior complexidade para sua administração3 8.

Embora alguns pesquisadores já tenham identificado baixa eficácia dos antimoniais

pentavalentes contra alguns isolados de Leishmania e principalmente para pacientes que

23

apresentam lesões cutâneas múltiplas ou negatividade à reação de Montenegro, outros

aspectos relacionados ao paciente e ao uso do esquema de antimoniato de meglumina ainda

não foram completamente examinados17 21 22 25. Além disto, apesar da alta endemicidade da

LC no estado de Mato Grosso, nenhuma informação é hoje disponível sobre o perfil de

resposta terapêutica dos pacientes desta região, ao tratamento convencional com o

antimonial pentavalente.

Este trabalho apresenta os resultados de estudo delineado para identificar fatores

associados ao insucesso do tratamento da LC, após o primeiro ciclo do esquema de

antimoniato de meglumina. A identificação desses fatores pode orientar a formulação de

esquemas mais efetivos e seguros para o tratamento da doença, bem como permite a

identificação de grupos de pacientes com padrão específico de resposta ao tratamento de

primeira linha, para os quais a opção inicial por esquemas hoje considerados alternativos

seja mais adequada.

PACIENTES E MÉTODOS

Foi constituída uma coorte histórica do período de agosto de 1994 a agosto de

2004, de pacientes com diagnóstico de LC atendidos no Ambulatório de Leishmanioses do

Hospital Universitário Julio Muller da UFMT, localizado em Cuiabá-MT, e que

concluíram o primeiro ciclo do tratamento com antimoniato de meglumina. Este serviço

atua como referência estadual para diagnóstico e tratamento das leishmanioses, recebendo

casos de todo o estado de Mato Grosso e, eventualmente de outros estados das regiões

Norte e Centro-Oeste. Atende pacientes procedentes de áreas rurais e, em geral, portadores

de quadros mais complexos ou complicados da doença. Dados não publicados dão conta

que a espécie de parasita predominante em nosso serviço é a Leishmania (Viannia)

24

brasiliensis, responsável por 91,7% dos casos (Melo, NM: Comunicação pessoal, 2004). O

presente estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital Universitário Julio Muller,

sob o número 099-CEP-HUJM/2003.

Pacientes com diagnóstico de LC tratada com antimoniato de meglumina e que

concluíram o esquema preconizado pelo Ministério da Saúde foram considerados elegíveis

para o estudo. A confirmação diagnóstica foi feita por exames parasitológicos e/ou por

critério clínico-epidemiológico associado à positividade da intradermorreação de

Montenegro. Foram excluídos deste estudo pacientes que haviam recebido tratamento

completo para LTA com antimoniato de meglumina em outros serviços.

Dos pacientes incluídos foram obtidas informações disponíveis nos prontuários

médicos, sobre os aspectos sócio-demográficos, clínicos, laboratoriais, da regularidade e

do desfecho do tratamento. As seguintes variáveis foram consideradas como potenciais

fatores associados à resposta ao tratamento da LC: gênero, idade, raça, tempo de evolução

de sintomas, modalidade de exposição, relato de uso prévio de antimonial, número de

lesões cutâneas, regularidade do tratamento, resultado da intradermorreação de

Montenegro, peso corporal, dose de antimoniato de meglumina por quilograma de peso e

efeitos colaterais relatados pelos pacientes e/ou observados durante o acompanhamento do

tratamento. Todos os pacientes receberam tratamento ambulatorial supervisionado com

antimoniato de meglumina, que também foi indicado em caso de não resposta ao primeiro

esquema, para a maioria dos pacientes que recrudesceu.

Definiu-se como sucesso terapêutico, ou resposta terapêutica satisfatória, a

cicatrização completa da lesão cutânea provocada pela LC, em no máximo três meses de

observação após o tratamento com o primeiro esquema de antimoniato de meglumina, nas

doses preconizadas pelo Ministério da Saúde. O insucesso foi definido como a não

cicatrização da lesão cutânea ou a sua recrudescência durante os três meses de seguimento

25

após o término do primeiro esquema terapêutico, independente da regularidade do

tratamento.

A regularidade do tratamento foi categorizada como completa quando o paciente

recebeu o esquema proposto de 20 dias de tratamento, com sua conclusão em no máximo

30 dias e sem falta por período superior a dois dias consecutivos8. Pacientes que

completaram 50% a 90% da dose total de meglumina prescrita, e/ou tiveram faltas

consecutivas superiores a dois dias, e/ou concluíram o esquema em mais de 30 dias, foram

categorizados com tendo irregularidade do tratamento.

Foram descritos os dados referentes aos efeitos tóxicos observados e relatados

pelos pacientes incluídos nesta coorte. Os resultados de amilase, ALT, AST, fosfatase

alcalina, uréia e creatinina, que são solicitados rotineiramente no serviço, foram resgatados

dos prontuários. Os eletrocardiogramas foram lidos por um pesquisador que não estava

ciente do momento em que o traçado fora obtido. Foram medidos os intervalos RR e QT

para determinação do intervalo QT corrigido (QTc), de acordo com fórmula de Bazzet.

Os dados foram tabulados e analisados com auxílio dos softwares Epi-Info versão

6,04 e Stata versão 5,0. Variáveis contínuas foram categorizadas de acordo com critério

estatístico (peso), farmacológico (dose diária de antimônio) ou clínico (idade, número de

lesões e tempo de evolução). Os dados laboratoriais foram analisados pelo teste t de

Student pareado, comparando-se os resultados dos exames realizados antes e durante o

tratamento com antimoniato de meglumina. As incidências de sucesso ou falha terapêutica

foram calculadas para cada uma das variáveis estudadas e o risco relativo de insucesso

terapêutico, bem como o seu intervalo de confiança (IC 95%), foram determinados. Os

fatores independentemente associados ao insucesso terapêutico foram avaliados usando um

modelo de regressão logística, com mecanismo automático (stepwise-forward) de inclusão

das variáveis14. No modelo final, foram consideradas todas as variáveis que permaneceram

26

estatisticamente associadas ao insucesso terapêutico, ao nível de significância de 95%

(p<0,05). Na análise multivariada, a força de associação foi determinada pelo cálculo do

odds ratio e IC95%, utilizando o método de Wolf13.

RESULTADOS

Foram incluídos na coorte histórica 151 pacientes, sendo 131 (86,8%) do sexo

masculino, com idade variando de 1 a 69 anos (média ± DP = 34,0 ± 13,9 anos).

Diagnóstico parasitológico foi confirmado em 113 (74,8%) pacientes e o número de lesões

cutâneas variou de 1 a 18 (mediana=1), com tempo de evolução de 0,5 a 36 (mediana =

2,5) meses. A dose diária média (± DP) de antimoniato de meglumina administrada foi de

13,3 (± 2,7) mg/kg.

Após análise da coorte pós-tratamento, os pacientes foram classificados em dois

grupos: de insucesso terapêutico (n=71), representando incidência de 47,0% (IC95:39,2%-

55,0%) de falha, e de sucesso terapêutico (n=80), representando incidência de 53,0%

(IC95:50,0%-60,8%) de cura, após um primeiro ciclo de antimoniato de meglumina. A

Tabela 1 apresenta as incidências de insucesso do tratamento de acordo com variáveis

sócio-demográficas e clínicas. Não houve diferença das distribuições de idade, raça,

positividade à IRM, efeitos adversos e tempo de evolução da doença, entre os grupos

estudados. A mediana do peso dos pacientes foi de 68Kg,

Os principais efeitos adversos observados e relatados estão apresentados na tabela

2. Noventa pacientes (59,6%) apresentaram pelo menos um sinal ou sintoma atribuído a

efeito colateral. Os sintomas ou sinais mais relatados durante o tratamento foram artralgia

(25,8%), mialgia (22,5%), cefaléia (13,3%), fraqueza (7,9%), febre (6,6%) e epigastralgia

(6,6%). Não foram observadas diferenças significativas, entre os grupos, nos resultados das

27

medidas de amilase, enzimas hepáticas, uréia, creatinina e fosfatase alcalina, quando

avaliadas antes e durante o tratamento da LC. Foram obtidos dois traçados

eletrocardiográficos em 58 paciente após tempo médio (± DP) de 10,8 (± 4,1) dias do

início da terapêutica. Nesse período, observou-se incremento do QTc em 45 (77,6%)

pacientes e em 14 (21%) pacientes esse intervalo ultrapassou o limite de 0,440 segundos

(Figura 1). No entanto, o incremento médio±DP do QTc observado durante o tratamento,

em relação ao traçado feito antes do tratamento, foi 0,027±0,033 segundos, e não

influenciou o desfecho terapêutico (p=0,89).

O insucesso do tratamento esteve associado à dose de antimoniato de meglumina

inferior a 10mg/kg/dia (RR=1,8; IC95:1,1-3,0), ao relato de uso prévio de antimonial

(RR=1,7; IC95:1,3-2,4), ao numero de lesões igual ou superior a 3 (RR=1,9; IC95:1,4-2,5),

à irregularidade do tratamento (RR=1,9; IC95:1,3-2,6) e ao peso maior que 68 kg

(RR=1,7; IC95:1,1-2,5).

Após o ajuste em análise multivariada, apenas o peso maior que 68Kg (OR=4,3;

IC95%=1,5-11,9), o numero de lesões igual ou maior que 3 (OR=4,6; IC95%= 1,2-17,4), o

uso irregular do esquema proposto (OR=12,5; IC95%=2,1-75,4) e o relato de uso prévio de

antimonial (OR=4,5; IC95%=1,1-17,5) permaneceram associados ao insucesso do

tratamento (Tabela 3).

DISCUSSÃO

No presente estudo observou-se uma incidência de insucesso terapêutico da LC

com antimoniato de meglumina de 47%, consistente com os dados observados na literatura

que, embora muito variáveis, dão conta que a proporção de pacientes que não responde a

28

este grupo de drogas varia de zero a 74%, e que fatores relacionados ao hospedeiro, ao

parasita e à utilização da medicação são intervenientes nesse processo2 6 17 22 23.

Na presente coorte, fatores sócio-demográficos, clínicos, e relacionados à utilização

do antimonial pentavalente contribuíram para o desfecho terapêutico da LC. O relato de

uso prévio de antimonial, a irregularidade do tratamento, um maior número de lesões

cutâneas e o peso do paciente superior a 68 kg são características que conferiram maior

risco de insucesso ao tratamento. Não houve associação entre o resultado da IRM,

ocorrência de efeito colateral ou dose de antimoniato de meglumina com a ocorrência de

insucesso ao tratamento.

Nesse estudo foram excluídos pacientes que referiram ter recebido tratamento

completo com antimoniato de meglumina, porém foi demonstrada a associação do

insucesso do tratamento com o relato de uso prévio de antimonial pentavalente em

esquemas incompletos. Esse achado pode ser conseqüência de utilização de dose

insuficiente da medicação, promovendo a seleção de parasitas resistentes. De fato, o

surgimento de resistência aos compostos antimoniais tem sido demonstrado in vitro e em

animais naturalmente infectados, durante exposição curta a essa classe de drogas, ou a

esquemas terapêuticos que utilizaram dose total de antimônio baixa10 12 28.

Já foi demonstrado que determinadas espécies de Leishmania, como a L. (V.)

guyanensis, causam formas cutâneas de LTA com maior número de lesões e são

significativamente mais resistentes ao tratamento com antimoniais22. Esse achado poderia

justificar a associação entre a maior ocorrência de insucesso do tratamento da LC com

antimoniato de meglumina e o número de lesões cutâneas. Infelizmente, não foi possível a

caracterização das espécies de Leishmania envolvidas na patologia dos pacientes incluídos

nesta coorte. Por outro lado, fatores relacionados à resposta do hospedeiro tais como a

susceptibilidade imune para formas mais graves também não foram avaliadas neste estudo.

29

A irregularidade do tratamento demonstrou uma previsível associação com o

insucesso terapêutico. É sabido que eficácia dos compostos antimoniais é obtida com doses

altas dos medicamentos e por período prolongado de administração2 16. Se administrados

em períodos mais curtos, os esquemas de antimoniais necessitam ser repetidos em novos

ciclos, como eram preconizados anteriormente, nas normas brasileiras de tratamento das

leishmanioses2. É provável que a ocorrência de efeitos adversos seja a explicação para as

interrupções temporárias do tratamento durante o período do primeiro ciclo. No entanto, a

incidência de efeitos colaterais não se relacionou com a irregularidade ou com o insucesso

do tratamento nesta coorte.

É possível que o número de pacientes estudados não tenha sido suficiente para

mostrar associação entre a dose de antimoniato de meglumina e o desfecho terapêutico.

Corrobora essa hipótese a maior incidência de insucesso terapêutico no grupo de pacientes

com peso maior que 68 kg. Isto pode ter sido devido à tendência de limitar-se a dose

máxima de antimoniato de meglumina a 3 ampolas por dia (1215mg de antimônio),

segundo as normas brasileiras de controle da LTA7 8. Conseqüentemente, a associação

observada possivelmente não expressa uma real influência do peso. Além disto, como esta

pesquisa baseou-se em uma coorte histórica e não em um estudo prospectivo com dose fixa

por peso, é possível que pacientes com obesidade e suas comorbidades cardiovasculares

tenham influenciado na homogeneidade das doses prescritas. É razoável pensar que os

médicos que atenderam tais pacientes tendiam a usar limites inferiores de dose

recomendada por peso, nos cálculos para pacientes mais obesos, seja pelos riscos

associados ao aumento da dose diária de antimonial pentavalente acima de três ampolas

por dia, ou pelo maior risco de toxicidade para pacientes portadores de outras patologias.

De fato, os pacientes que representaram os 25% mais pesados da amostra, receberam, em

média, menor dose de animoniato de meglumina por quilograma de peso do que os demais,

30

embora esta diferença não tenha sido estatisticamente significante (dado não apresentado).

Não se pode também descartar a influência de fatores farmacológicos ainda não descritos,

que justifiquem a associação entre peso e insucesso do tratamento da LC com antimoniato

de meglumina, uma vez que o conhecimento e a pesquisa sobre esse grupo de drogas são

escassos na literatura12 16.

Embora outros pesquisadores tenham demonstrado o valor da negatividade da

intradermorreação de Montenegro como preditor de insucesso terapêutico da LC, porém

com desfecho direcionado para a recorrência de lesão num período de acompanhamento de

dois anos17, o mesmo achado não foi observado em nosso grupo de pacientes. As

explicações para esse achado seriam o desfecho de nosso estudo ser direcionado para a

cicatrização ou não das lesões ao final de no máximo 3 meses de observação, bem como

um significativo número de pacientes arrolados em nosso estudo apresentando doença

precoce, período em que a maioria dos pacientes ainda não apresenta a positivação da

intradermorreação de Montenegro5.

Um possível viés de seleção do presente estudo é ter incluído pacientes

exclusivamente de um serviço de referência. Neste sentido, a proporção de 47% de

insucessos terapêuticos encontrada nesta coorte, embora não diferente da observada por

outros pesquisadores, deve ser considerada com reservas como reflexo da proporção real

de insucesso terapêutico para LC com antimoniato de meglumina em nossa região. Em

serviços de referência há, em geral, uma demanda de casos mais graves ou complicados,

prejudicando a extrapolação de suas características para pacientes atendidos em serviços de

menor complexidade do sistema de saúde, como já anteriormente demonstrado20.

Os resultados do presente estudo permitem identificar pacientes em que o

tratamento com antimoniais pentavalentes pode ser menos eficaz, a partir de variáveis

clínicas como peso, número de lesões cutâneas e antecedente de uso de medicação

31

antimonial, bem como prever um pior resultado para aqueles que concluíram o esquema

terapêutico de modo irregular. A incorporação desse conhecimento nas normas de

tratamento da LC, ou em eventuais algorítimos clínicos, pode orientar com mais clareza a

formulação de esquemas de tratamentos mais efetivos para a doença, baseados apenas em

características individuais do paciente. Estudos posteriores, que possam utilizar

metodologias prospectivas, poderão elucidar de maneira mais precisa o peso desses fatores

no real desfecho do tratamento da LC com antimoniato de meglumina.

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35

Tabela 1 – Características clínicas e sócio-demográficas associadas ao insucesso do tratamento da

forma cutânea da leishmaniose tegumentar americana com antimoniato de meglumina

CARACTERÍSTICA Número de Pacientes

Insucesso terapêutico

Sucesso terapêutico

Risco relativo (IC95%)

p

Sexo Masculino 131 66 65 2,01 (0,93-4,39) 0,03 Feminino 20 5 15 1,0

Idade > 60 7 4 3 1,23 (0,63-2,39) 0,58 = 60 144 67 77 1,0

Dose de antimoniato de meglumina (kg/dia)

< 10mg 12 9 3 1,81 (1,11-2,95) 0,04 10 - 15 mg 80 37 43 1,12 (0,72-1,72) 0,62 > 15 mg 41 17 24 1,0

Número de lesões 3 ou mais 28 21 7 1,85 (1,36-2,49) 0,001 < 3 123 50 73 1,0

Tempo de evolução da doença

Menos de 3 meses 65 31 34 1,0 3 a 5 meses 52 19 33 0,77 (0,49-1,19) 0,23 6 a 11 meses 18 11 7 1,28 (0,82-2,01) 0,31 Mais de 12 meses 4 3 1 1,57 (0,85-2,92) 0,29

Relato de uso prévio de antimonial

Sim 24 18 6 1,72 (1,26-2,36) 0,005 Não 108 47 61 1,0

Raça Branca 47 28 19 1,29 (0,89-1,87) 0,18 Não branca 54 25 29 1,0

IRM Positiva 102 42 60 0,82 (0,42-1,60) 0,59 Negativa 10 5 5 1,0

Tratamento regular Não 12 10 2 1,85 (1,33-2,56) 0,01 Sim 113 51 62 1,0

Efeitos adversos incidentes

Sim 90 37 53 0,55 (0,27-1,13) 0,08 Não 61 34 27 1,0

Peso > 68 kg 69 42 27 1,67 (1,12-2,49) 0,007 ≤ 68 kg 55 20 35 1,0

36

Tabela 2 - Principais efeitos adversos observados e relatados durante o

tratamento da leishmaniose cutânea com antimoniato de meglumina.

Efeito Colateral Número de

pacientes Percentual

Artralgia 39 25,8

Mialgia 34 22,5

Cefaléia 20 13,3

Fraqueza 12 7,9

Febre 10 6,6

Epigastralgia 10 6,6

Plenitude pós prandial 8 5,3

Inapetência 7 4,6

Náuseas 7 4,6

Tonteira 6 4,0

Prurido 5 3,3

Qualquer efeito colateral 90 59,6

Nenhum efeito colateral 61 40,4

37

Tabela 3 – Resultado da análise multivariada dos fatores associados ao insucesso do

tratamento da forma cutânea da leishmaniose tegumentar americana com antimoniato de

meglumina.

Fator OR (IC 95%) p

Peso superior a 68 kg 4,3 (1,5 – 11,9) 0,005

Irregularidade ao tratamento 12,5 (2,1-75,4) 0,006

Relato de uso prévio de antimonial 4,5 (1,1-17,5) 0,031

Número de lesões = 3 4,6 (1,2-17,4) 0,023

Foram incluídas no modelo de análise multivariada as seguintes variáveis: sexo, idade, dose por kg de peso, número de lesões, uso prévio de antimoniato de meglumina, efeitos adversos incidentes, regularidade do tratamento e peso.

38

0,32

0,37

0,42

0,47

QTc pré-tratamento QTc durante o tratamento

Figura 1 – Representação das médias e desvios-padrão dos intervalos QTc

observados nos eletrocardiogramas obtidos antes e durante o tratamento de

pacientes portadores de leishmaniose cutânea, tratados com antimoniato de

meglumina.

Segundos

p<0,0001

39

3. RESULTADO SUBMETIDO PARA PUBLICAÇÃO

Possible cardioprotective effect of angiotensin-

converting enzyme inhibitors during treatment of cutaneous leishmaniasis with meglumine antimoniate

(Transactions of the Royal Society of Tropical

Medicine and Hygiene)

40

Possible cardioprotective effect of angiotensin-converting

enzyme inhibitors during treatment of cutaneous

leishmaniasis with meglumine antimoniate

Alex Miranda Rodrigues1,2

Márcia Hueb3

Andréia Ferreira Nery3

Cor Jesus Fernandes Fontes1,3

1. Mestrado em Ciências da Saúde, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Federal de Mato Grosso, Av. Fernando Corrêa da Costa s/n, Bairro Coxipó, Cuiabá (MT), CEP: 78060-900. 2. Secretaria Municipal de Saúde de Chapada dos Guimarães, Rua 15 s/n, Centro, Chapada dos Guimarães (MT), CEP: 78195-000 3. Núcleo de Estudo de Doenças Infecciosas e Tropicais de Mato Grosso. Hospital

Universitário Júlio Müller, Rua Luiz Phelippe Pereira Leite s/n, Bairro Alvorada, Cuiabá

(MT), CEP: 78048-902

1. Corresponding author Prof. Alex Miranda Rodrigues Caixa Postal 81 78195-000 - Chapada dos Guimarães (MT) Phone:55 65 301 1829 FAX:55 65 301 3215 E-mail: gsveredas@brturbo.com.br

41

INTRODUCTION

Cutaneous leishmaniasis (CL) is a group of diseases of high epidemiologic significance,

which occurs in 88 countries, with approximately 350 million people at risk of infection

around the world, and 1.5 million people expected to be infected annually. In Brazil,

35,000 people are infected annually and the incidence of cases has been increasing in the

last 20 years, in practically every state of the country. This is of great importance in Brazil,

not only because of the magnitude but, above all, due to difficulties related both to current

treatment schedules and route of drug administration (Gontijo & Carvalho, 2003; Desjeux,

2004).

Meglumine antimoniate is the drug of choice for the treatment of CL in Brazil, but this

drug can cause cardiac, hepatic, and renal side effects and occasionally lead to death

(Desjeux, 2004). The most frequent cardiovascular effects described relate to the

prolongation of the QT interval, which can develop into severe forms of ventricular

arrhythmias, including Torsade de Pointes (Kopke et al., 1993; Viguer et al., 1999).

Several drugs have been identified as responsible for prolonging QT and QTc intervals,

especially when administered to patients with heart diseases or when associated to other

drugs that act synergistically in the cardiac electrophysiology (Ashikaga, 1998). However,

the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors act as stabilizers of the QTc interval

and dispersion (Barr et al., 1997; González-Juanatey et al., 1998), and this effect is

associated to the reduction in the cardiovascular mortality rate in groups of hypertensive

and elderly patients (Schouten et al., 1991; Glancy et al., 1995; Ashikaga, 1998; de Bruyne

et al., 1998; Sawicki et al., 1998).

42

MATERIALS AND METHODS

A recent review of the medical records of patients treated for CL was carried out at the

Infectious Diseases Clinic of the University Hospital Julio Müller (municipality of Cuiaba)

and at the Santa Cruz Health Center (municipality of Chapada dos Guimaraes), both

located in the state of Mato Grosso, Brazil, for the purpose of evaluating the cardiotoxicity

of antimonial therapy. The review identified 112 patients who used meglumine antimoniate

and have had at least two electrocardiograms performed: one prior to beginning of

treatment and another during the use of antimonial therapy.

The interpretation of the ECG was carried out by a single investigator who was unaware of

the patient medical and laboratory informations. Using a millimeter ruler, the examiner

calculated the measurements (in seconds) of the P wave, PR interval, QRS complex, QT

interval, and the RR interval. The corrected QT interval (QTc) was calculated according to

Bazett’s formula (Moss, 1993). All measurements were made using DII-derivation,

avoiding premature beats. The QTc interval was calculated in the ECG of each patient,

before and during antimonial treatment. The resulting QTc measurement was categorized

as normal, if less or equal to 0.440 sec, or prolonged, if larger than 0.440 sec (Algra

A,1991; Schouten et al., 1991).

Although the meglumine antimoniate dosages used in the treatment of CL are relatively

safe in terms of their cardiotoxicity (Ribeiro, 1999), the risk of interactions with other

drugs to induce electrophysiological changes have not been adequately studied (Glancy et

al., 1995; Barr et al., 1997). ACE inhibitors are drugs currently widely used, due to their

well-established efficacy in the treatment of highly prevalent diseases, such as

hypertension and heart failure. One of the electrophysiological effects already identified

43

with this group of drugs is the reduction in the dispersion of the QT and QTc intervals,

which probably results in a lower incidence of cardiac arrhythmia in treated patients (Batur

MK et al., 1999). For this reason, the patients were analyzed in two distinct groups: those

treated with meglumine antimoniate, who did not use ACE inhibitors (n=100), and those

treated with meglumine antimoniate, who did report the concomitant use of ACE inhibitors

(n=12).

The study was approved by the Hospital Research Ethics Committee, under number 099-

CEP-HUJM/2003. Data was analyzed by the program Epi-Info, version 6.04d. The average

values of QTc intervals observed in the electrocardiograms obtained before and during

treatment with meglumine antimoniate were compared using the paired Student's t-test.

The difference between the percentages of individuals whose QTc interval exceeded 0.440

sec was compared using the Fisher exact test. Non-paired Student's t-test was used to

compare the averages of diference between QTc before and during use of meglumine

antimoniate from both groups. A significance level of 0.05 was adopted for all statistical

tests.

RESULTS

Of the 112 patients treated with meglumine antimoniate, 93 (83.0%) were previously

healthy and were not under any medication, and 19 (17.0%) presented chronic morbidity

and self- reported the regular use of antihypertensive, anti- inflammatory, or antimicrobial

medication. The use of ACE inhibitors was self-reported by 12 patients with comorbidities.

Most (85.7%) of the patients were male and the mean age±DP was 40.2±16.5 years.

However, patients who reported the concomitant use of ACE inhibitors were, in general,

older than the patients in the group that did not use ACE inhibitors (59.3±13.7 vs.

44

37.8±15.3 years of age; p <0.001). There were no differences in the distribution by gender

or daily dosage of the antimonial medication among the two groups studied. The period of

use of meglumine antimoniate, after which the electrocardiogram was performed, was

similar for both groups (Table 1).

A QTc higher than 0.440 sec was observed in the electrocardiograms 12.4 ± 5.8 days after

the beginning of antimonial therapy in 42 (37.5%) of the 112 patients treated. However,

this increase in the QTc was significantly lower (0.011 sec vs. 0.033 sec; p=0.02) and less

frequent althought not statisticaly significant (25% vs. 39%; p=0.26) among the patients in

the group that self- reported persistent use of ACE inhibitors (Table 2 and Figure 1).

DISCUSSION

The prolongation of QTc interval is related to the increase in the degree of temporal

dispersion of the refractory periods between different areas of the cardiac surface

intensifying the occurrence of the phenomenon of reentry of the electric stimulus and,

consequently, increasing the risk of ventricular arrhythmia and sudden death (Ashikaga,

1998). Thus, the increase in QTc was shown to be an independent predictor of cardiac and

cerebrovascular mortality in several studies (de Bruyne et al., 1998; Barr et al., 1997; Batur

MK et al., 1999). On the other hand, a reduction in the QTc interval is associated with a

lower post-acute myocardial infarction mortality rate (Glancy et al., 1995), in addition to

improving the prognosis in patients with congestive heart failure (Sawicki et al., 1998).

In this study, an increase in the QTc interval was observed in 37.5% of the patients using

regular doses of meglumine antimoniate for the treatment of CL. Increase and dispersion in

45

the QTc interval have also been reported in other studies (Marsden, 1985; Ribeiro et al.,

1999; Saldanha et al., 2000), although in a smaller percentage of patients. Although no

other relevant electrocardiographic change was observed in this study, the fact that some

patients showed QTc higher than 0.440 sec in just 7 to 10 days of treatment raises

concerns. This time is shorter than that reported in other studies (Ribeiro et al., 1999;

Saldanha et al., 2000), and could be a result of the particularity of the antimonial

formulation used in this study (Hepburn et al., 1994, Sundar, 1998).

CONCLUSIONS Our findings reveal a possible cardioprotective effect of the ACE inhibitors during

treatment with meglumine antimoniate for CL. Advanced age, observed in the study group

that self-reported the use of ACE inhibitors, probably underestimated this effect and does

not compromise this interpretation. It is known that age alone is associated with

prolongation of the QTc interval and higher sensitivity to the toxic effects of meglumine

antimoniate (Glancy et al., 1995; Barr et al., 1997). However, due to the small number of

patients using ACE in this study, further studies using adequate methodology would be

necessary to better and more accurately identify the magnitude of this effect.

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49

Table 1 – Clinical and demographic characterization of the cutaneous leishmaniasis

patients according to self-reported use of ACE Inhibitors.

Self-reported use of

ACE Inhibitors

Caracteristics

YES (n=12)

NO (n=100)

p

Male sex n (%) 11 (91.7) 85 (85.0) 0.85

Age - years (mean ± SD) 59.3±13.7 37.8±15.3 <0.001

Daily dose of meglumine antimoniate - mg/kg (mean ± SD) 14.0±3.5 14.5±3.1 0.61

Total daily dose of meglumine antimoniate - mg (mean ± SD)

961.9±308.2 1010.7±238.0 0.58

Time using meglumine antimoniate - days (mean ± SD)

11.9±4.8 12.4±5.9 0.78

50

Table 2 - QTc intervals calculated in the electrocardiograms obtained 12.4±5.8 days

after the beginning of antimonial therapy for cutaneous leishmaniasis, according to

self-reported use of ACE Inhibitors.

Self-reported use

of ACE Inhibitors

QTc interval after 12.4±5.8 days

of therapy (seconds) YES

(n=12) NO

(n=100)

p

= 0.440

n (%)

9 (75.0) 61 (61.0)

> 0.440

n (%)

3 (25.0) 39 (39.0)

0,27*

Increment

Mean ( SD)

0,011 (0,026) 0,033 (0,031) 0,02

* Fisher exact test

51

Use of ACE Inhibitors Without ACE Inhibitors

0,02

0,06

0,04

0,00

0,07

Figure 1 – QTc interval increment in electrocardiogram of patients during

meglumine antimoniate therapy for cutaneous leishmaniasis, according to

self-reported use of ACE inhibitors.

QT

c in

terv

al in

crem

ent (

sec)

P=0.02

52

Texto em português

4. RESULTADO SUBMETIDO PARA PUBLICAÇÃO

Possível efeito cardioprotetor dos inibidores da

enzima conversora da angiotensina durante tratamento de leishmaniose tegumentar com antimoniato de meglumina

(Transactions of the Royal Society of Tropical

Medicine and Hygiene)

53

Possível efeito cardioprotetor dos inibidores da enzima

conversora da angiotensina durante tratamento de

leishmaniose tegumentar com antimoniato de meglumina”.

Alex Miranda Rodrigues1,2,3

Andréia Ferreira Néry3

Márcia Hueb3

Cor Jesus Fernandes Fontes1,3

1. Mestrado em Ciências da Saúde, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Federal de Mato Grosso, Av. Fernando Corrêa da Costa s/n, Bairro Coxipó, Cuiabá (MT), CEP: 78060-900. 2. Secretaria Municipal de Saúde de Chapada dos Guimarães, Rua 15 s/n, Centro, Chapada dos Guimarães (MT), CEP: 78195-000 3. Núcleo de Estudo de Doenças Infecciosas e Tropicais de Mato Grosso. Hospital

Universitário Júlio Müller, Rua Luiz Phelippe Pereira Leite s/n, Bairro Alvorada, Cuiabá

(MT), CEP: 78048-902

Corresponding author Prof. Alex Miranda Rodrigues Caixa Postal 81 78195-000 - Chapada dos Guimarães (MT) Phone:55 65 301 1829 FAX:55 65 301 3215 E-mail: gsveredas@brturbo.com.br

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INTRODUÇÃO

A leishmaniose tegumentar (LT) é um complexo de patologias com grande importância

epidemiológica, ocorrendo em 88 países, com cerca de 350 milhões de pessoas em risco de

contágio em todo o mundo e com expectativa anual de 1,5 milhão de casos novos da

doença em sua forma cutânea. No Brasil, acomete 35000 pessoas por ano e sua incidência

tem aumentado nos últimos 20 anos em praticamente todos os estados. Assume grande

importância em nosso país, não apenas por magnitude em números mas, sobretudo, pelas

dificuldades relacionadas aos atuais esquemas de tratamento (Gontijo & Carvalho, 2003;

Desjeux, 2004).

A medicação utilizada como primeira escolha para o tratamento da LT no Brasil é o

antimoniato de meglumina, que pode apresentar efeitos colaterais cardíacos, hepáticos,

renais e, ocasionalmente, levar ao óbito (Desjeux, 2004). Os efeitos cardiovasculares mais

freqüentemente descritos relacionam-se ao prolongamento do intervalo QT, que pode

inclusive evoluir com formas graves de arritmias ventriculares, inclusive a torsade de

pointes (Kopke et al., 1993; Viguer et al., 1999).

Várias drogas têm sido identificadas como causadoras de alargamento do intervalo QT e

QTc, especialmente quanto administradas a cardiopatias ou se associadas a outras drogas

que atuam sinergicamente na eletrofisiologia cardíaca (Ashikaga, 1998). Contudo, os

inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), largamente utilizados para

cardiopatas, atuam como estabilizadores do intervalo e da dispersão do QTc (Barr et al.,

1997; González-Juanatey et al., 1998), sendo este efeito associado à diminuição da morbi-

mortalidade cardiovascular em grupos de hipertensos e idosos (Schouten et al.,1991;

Glancy et al., 1995; Ashikaga, 1998; de Bruyne et al., 1998; Sawicki et al., 1998).

55

MATERIAL E MÉTODOS

Uma recente revisão de prontuários de pacientes tratados para LT foi realizada no

Ambulatório de Infectologia do Hospital Universitário Julio Müller (Cuiabá) e no Centro

de Saúde Santa Cruz (Chapada dos Guimarães), localizados em Mato Grosso, Brasil, com

o objetivo de avaliar cardiotoxicidade da terapia antimonial. Foram identificados 112

pacientes que fizeram uso de antimoniato de meglumina e que dispunham de pelo menos

dois traçados eletrocardiográficos, sendo um realizado antes do início do tratamento e o

outro durante o período de uso da terapia antimonial.

A leitura do ECG foi feita por um único examinador, que desconhecia os dados clínicos e

laboratoriais dos pacientes. Com auxílio de régua milimetrada foram obtidas as medidas da

duração (em milissegundos) da onda P, do intervalo PR, do complexo QRS, do intervalo

QT e intervalo RR. O intervalo QT corrigido (QTc) foi calculado segundo a fórmula de

Bazett (Moss, 1993). Todas as medidas foram feitas na derivação DII, evitando-se

batimentos prematuros. O intervalo QTc foi calculado nos eletrocardiogramas de cada

paciente, realizados antes e durante o tratamento antimonial. A medida resultante do QTc

foi categorizada como normal, se menor ou igual a 0,440 s, ou alargada, se maior que

0,440 s (Algra A,1991; Schouten et al.,1991).

Embora as doses de antimoniato de meglumina utilizadas na terapêutica da LT apresentem

relativa segurança quanto aos seus efeitos cardiotóxicos (Ribeiro et al, 1999), a influência

da utilização concomintante de outras drogas como risco adicional para alterações

eletrofisiológicas e surgimento de arritmias, ainda não foi adequadamente estudada

(Glancy et al.,1995; Barr et al.,1997). Os inibidores da ECA são drogas com ampla

56

utilização no mundo atual, devido à sua bem estabelecida eficácia para doenças de alta

prevalência como hipertensão arterial e insuficiência cardíaca. Um dos efeitos

eletrofisiológicos já identificados com esse grupo de drogas é a redução da dispersão dos

intervalos QT e QTc, resultando, provavelmente, em menor incidência de arritmias

cardíacas nos pacientes tratados (Batur MK et al., 1999). Por esta razão, os pacientes foram

analisados em dois grupos distintos: os que receberam antimoniato de meglumina e não

usavam inibidores da ECA (n=100) e os que receberam antimoniato de meglumina e

relataram uso concomintante de inibidores de ECA (n=12).

O estudo foi aprovado pelo comitê institucional de ética em pesquisa, sob o número 099-

CEP-HUJM/2003. Os dados foram ana lisados pelo software Epi-Info versão 6.04d. Os

valores médios dos intervalos QTc observados nos eletrocardiogramas obtidos antes e

durante o tratamento com antimoniato de meglumina foram comparados pelo teste t de

Student pareado. Diferença entre proporções de indivíduos cujo intervalo QTc ultrapassou

0,440 s foi comparada pelo teste exato de Fisher. Teste t de Student (não pareado) foi

utilizado para comparar médias dos intervalos QTc entre dois grupos. Para todos os testes

estatísticos foi considerado o nível de significância de 0,05.

RESULTADOS

Dos 112 pacientes que receberam tratamento com antimoniato de meglumina, 93 (83,0%)

eram previamente sadios e não usavam qualquer medicamento e 19 (17,0%) eram

portadores de morbidades crônicas e relataram fazer uso crônico de anti-hipertensivos,

anti- inflamatórios ou anti-microbianos. Uso de inibidores da ECA foi relatado por 12 dos

pacientes portadores de comorbidades. A maioria (85,7%) dos pacientes era do sexo

masculino e com média de idade±DP de 40,2±16,5 anos. Entretanto, os pacientes que

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relataram uso concomitante de inibidores de ECA eram, em geral, mais velhos do que os

pacientes do grupo que não fazia uso de inibidores de ECA (59,3±13,7 vs 37,8±15,3 anos;

p <0,001). Não se observou diferença na distribuição por sexo nem na dose diária do

antimonial entre os dois grupos analisados. O tempo de uso do antimoniato de meglumina,

após o qual o eletrocardiograma foi realizado, foi semelhante para os dois grupos (Tabela

1).

Intervalo QTc acima de 0,440 s foi observado nos eletrocardiogramas realizados após 12,4

± 5,8 dias de terapia antimonial em 42 (37,5%) dos 112 pacientes tratados. Entretanto, esse

incremento do QTc foi significativamente menor (0,011s vs 0,033 s; p=0,02) e menos

freqüente, embora sem significância estatística (25% vs. 39%; p=0.26) entre os pacientes

do grupo que relatou uso crônico de inibidores da ECA (Tabela 2 e Figura 1).

DISCUSSÃO

O prolongamento do intervalo QTc relaciona-se ao aumento no grau de dispersão temporal

dos períodos refratários entre diferentes áreas da superfície cardíaca, potencializando a

ocorrência do fenômeno de reentrada do estímulo elétrico e, conseqüentemente,

aumentando o risco de arritmias ventriculares e morte súbita (Ashikaga,1998). Desta

forma, o aumento do QTc demonstrou ser um preditor independente de mortalidade

cardíaca e cerebrovascular em vários estudos (de Bruyne et al.,1998; Barr et al.,1997;

Batur MK et al., 1999). Por outro lado, uma redução do intervalo QTc está associada a uma

menor mortalidade pós- infarto agudo do miocárdio (Glancy et al.,1995), além de melhorar

o prognóstico de indivíduos portadores de insuficiência cardíaca congestiva (Sawicki et

al.,1998).

58

No presente estudo, aumento do intervalo QTc foi observado em 37,5% dos pacientes em

uso de doses habituais de antimoniato de meglumina para tratamento da LTA. Elevação e

dispersão do intervalo QTc têm sido descritas em outros estudos (Marsden, 1985; Ribeiro

et al., 1999; Saldanha et al., 2000), embora em proporção menor de pacientes. Apesar de

nenhuma outra alteração de relevância ter sido registrada nos pacientes aqui relatados,

durante o período de reavaliação eletrocardiográfica, é preocupante a constatação de QTc

superior a 0,440 s em alguns pacientes com apenas 7 a 10 dias de tratamento. Es se tempo é

inferior ao relatado por outros estudos (Ribeiro et al.,1999; Saldanha et al.,2000), podendo

ser decorrente de particularidade da formulação do antimonial utilizado neste estudo, já

demonstrada por outros pesquisadores (Hepburn et al.,1994,Sundar, 1998).

CONCLUSÃO

Os resultados observados neste estudo revelam um possível efeito cardioprotetor dos

inibidores da ECA durante o tratamento com antimoniato de meglumina para LT. A idade

mais avançada, observada no grupo que relatou uso de inibidores da ECA, provavelmente

subestimou esse efeito e não compromete essa interpretação. É sabido que a idade, por si

só, está associada a alargamento do intervalo QTc e a uma maior sensibilidade aos efeitos

tóxicos do antimoniato de meglumina (Glancy et al.,1995; Barr et al.,1997). No entanto,

devido ao pequeno número de pacientes em uso de inibidores da ECA aqui avaliado, serão

necessários estudos posteriores, com metodologia adequada, para identificar com maior

clareza a magnitude desse possível efeito cardioprotetor.

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Tabela 1 – Características demográficas e clínicas dos pacientes estudados, segundo relato

de uso concomitante de inibidores da ECA durante a terapia antimonial

Relato de uso de inibidores da ECA

Característica

SIM (n=12)

NÃO (n=100)

p

Sexo Masculino n (%)

11 (91.7) 85 (85.0) 0,85

Idade em anos (média ± DP)

59,3±13,7

37,8±15,3

<0,001

Dose de antimoniato de meglumina por Kg de peso (média ± DP)

14,0±3,5 14,5±3,1 0,61

Dose diária de antimoniato de meglumina em mg (média ± DP)

961,9±308,2 1010,7±238,0 0,58

Tempo de uso de antimoniato de meglumina em dias (média ± DP)

11,9±4,8 12,4±5,9 0,78

ECA: enzima conversora da angiotensina

60

Tabela 2 - Resultado da análise do intervalo QTc obtido nos traçados

eletrocardiográficos pré- e durante o tratamento com antimoniato de meglumina para

leishmaniose tegumentar, segundo relato de uso de inibidores da ECA

Relato de uso de inibidores da ECA

Intervalo QTc após 12,4 ± 5,4 dias

de tratamento SIM (n=12)

NÃO (n=100)

p

> 0,440 s

n (%)

9 (75.0) 61 (61.0)

= 0,440 s

n (%)

3 (25.0) 39 (39.0)

0,27*

Incremento

média (DP)

0,011 (0,026) 0,033 (0,031) 0,02

* Teste exato de Fisher

ECA: enzima conversora da angiotensina

61

Uso de Inibidores daECA

Sem uso de Inibidoresda ECA

0,02

0,06

0,04

0,00

0,07

Figura 1 – Incremento do intervalo QTc nos eletrocardiogramas de pacientes

em tratamento com antimoniato de meglumina para leishmaniose cutânea de

acordo com o relato de uso de inibidores da ECA.

Incr

emen

to d

o in

terv

alo

QT

c (s

ec)

P=0.02

62

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meglumina Revista Espanhola de Cardiolgia 52: 533-535, 1999.

73

6. ANEXOS

74

ANEXO 1

QUESTIONÁRIO Avaliação dos fatores associados ao insucesso do tratamento da Leishmaniose Tegumentar

Americana (LTA) com antimoniato de meglumina. Nome: Registro: Sexo: M ( ) F ( ) Idade no diagnostico: anos. Data Nascimento:___/___/___. Raça: Local de moradia: Distancia(Km) ao HUJM: Km Ocupação: Doença relacionada ao trabalho:S( ) N( ) Forma clinica: C ( ) M ( ) CM ( ). Numero de lesões: Lesão no Medida Localização Característica 1 ______x_______ cm. 2 ______x_______ cm. 3 ______x_______ cm. 4 ______x_______ cm. 5 ______x_______ cm. 6 ______x_______ cm.

Exames Datas Inicio(__/__/__) (__/__/__) (__/__/__) Termino(__/__/__) Uréia Creatinina AST ALT Glicose Amilase Fos. alcalina ECG Anti HIV Carga Viral / CD4 Hb Leucócitos

Dados sobre o tratamento Droga: ( ) Antimoniato Meglumina ( )Stibogluconato ( )Pentamidina ( ) Anfotericina B. Dose: mg/kg/dia Dose total: mg. Dias de tratamento:

1o Esquema.

Data de inicio: Data de termino: Adesão Sim( ) Não( ) Droga: ( ) Antimoniato Meglu mina ( )Stibogluconato ( )Pentamidina ( ) Anfotericina B. Dose: mg/kg/dia Dose total: mg. Dias de tratamento:

2o Esquema.

Data de inicio: Data de termino: Adesão Sim( ) Não( )

2. Diagnostico – Data___/___/______. Tecnica Resultado Raspado P( ) N( ) Data:___/___/_____. Imprint P( ) N( ) Data:___/___/_____. Biopsia P( ) N( ) Data:___/___/_____. Cultura P( ) N( ) Data:___/___/_____. Aspirado P( ) N( ) Data:___/___/_____. IRM P( ) N( ) Medida:_____x_____mm Data:___/___/____.

75

Droga: ( ) Antimoniato Meglumina ( )Stibogluconato ( )Pentamidina ( ) Anfotericina B. Dose: mg/kg/dia Dose total: mg. Dias de tratamento:

3o Esquema.

Data de inicio: Data de termino: Adesão Sim( ) Não( ) Droga: ( ) Antimoniato Meglumina ( )Stibogluconato ( )Pentamidina ( ) Anfotericina B. Dose: mg/kg/dia Dose total: mg. Dias de tratamento:

4o Esquema.

Data de inicio: Data de termino: Adesão Sim( ) Não( ) 1. Efeitos Colaterais Relatados

1o Esquema.

2o Esquema. 3o Esquema.

4o Esquema.

2. Efeitos Colaterais Observados

1o Esquema.

2o Esquema.

3o Esquema.

4o Esquema.

1. Comorbidades / Uso de Fármacos

Patologia / Fármaco. Sim Não Observação Hanseníase Tuberculose Infecção pelo HIV AIDS Hepatite Viral (Especificar) Colagenose (Especificar) Diabetes Hipertensão Arterial Asma/DBPOC. Alergia(Especificar)

Uso de Corticoesteroides. Uso de Imunossupressores. Alcoolismo. Tabagismo. Drogas ilícitas (Especificar) Hepatopatia(Especificar). Nefropatia(Especificar). Outras patologias(Especificar). Outras drogas (Especificar).

76

ANEXO 2

COMPROVAÇÃO DE RECEBIMENTO DE ARTIGO SUBMETIDO A

REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE MEDICINA TROPICAL

77

ANEXO 3

COMPROVAÇÃO DE RECEBIMENTO DE ARTIGO SUBMETIDO A

TRANSACTIONS OF THE ROYAL SOCIETY OF TROPICAL MEDICINA

AND HYGIENE

78

79

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