Filgastrim - Biosimilar - Hemo 2018 | De 31 de outubro a ...hemo.org.br/aulas/pdf/10-11/SIMP-CORPO/10-14H00-FELIPE-PINHO... · de segurança e eficácia para as indicações ... [Acessado

Filgastrim - BiossimilarFelipe PinhoDiretor Médico Biofarmacêuticos LATAM

Unidade Comercial / Franquia

O que é um biossimilar?

1. Um biossimilar é um produto biológico com qualidade, segurança e eficácia comparáveis a um produto de referência

2. O médico e o paciente podem esperar o mesmo perfil de segurança e eficácia para as indicações aprovadas desde de que tenho o status de biosimilar concedido por agencias regulatórias internacionalmente reconhecidas.

3. ‘Biossimilar’ é um termo regulatório que se refere a um produto que foi aprovado através de vias regulatórias rigorosas (Brasil, UE ou EUA)

Documento de Informações Consensuais da Comissão Europeia. What you need to know about Biosimilar Medicinal Products 2013 [online]. Disponível em: http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/8242/attachments/1/translations/en/renditions/native [Acessado em 18 de março de 2016].


Os biológicos são diferentes de pequenas moléculas e têm diferentes formas terapêuticas

Observação: Ilustrações sem escala. MoA, modo de ação..Kozlowski S, et al. N Engl J Med 2011;365(5):385–8; Revers L & Furczon E. Canadian Pharmacists Journal 2010;143(3):134–9; Revers L & Furczon E. Canadian Pharmacists Journal 2010;143(4):184–91.

Paracetamol Filgrastim (um fator de crescimento) Anticorpo (mAb)

Molécula pequena Proteína(sem açúcares)

Glicoproteína(com açúcares variáveis)

Feito utilizando células de mamíferos Mistura de variáveis Quatro cadeias,1330 aminoácidos 150.000 Da Ligação ao receptor, funções efetoras

Feito utilizando bactérias Substância única principal Uma cadeia, 175 aminoácidos 18.803 Da Ligação apenas ao receptor

Síntese química Substância única 151 Da MoA ambíguo


Biossimilares são biológicos aprovados para os quais foi demonstrada alta similaridade a um produto de referência

Principais exigências pra biossimilaridadeEstrutura e função idênticas/similares

– Estrutura primária (sequência de aminoácidos) idêntica– Estrutura de ordem superior similar – Alta qualidade– Mesmas funções biológicas

1. PK/PD equivalente

2. Eficácia clínica e segurança comparáveis

3. Mesma apresentação, dose (concentração) e modo de administração

Um biossimilar é um produto biológico com qualidade, segurança e eficácia comparáveis a um produto de referência

European Medicines Agency (EMA). Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04 Rev 1/2014 [online]. Disponível em: URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/10/WC500176768.pdf [Acessado em 18 de março de 2016]; US Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Referência Product 2015 [online] Disponível em: w.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf [Acessado em 18 de março de 2016]; EMA Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products).WC500020062. [online]. Disponível em: URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf [Acessado em 18 de julho de 2016]

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf


Comparação da abordagem de desenvolvimento

Foco diferente entre o desenvolvimento do originador e do biossimilar

Analítica

Pré-clínica

PK/PD

Clínica

O principal objetivo é determinar o efeito clínico

Originador

Clínica

PK/PD

Pré-Clínica

AnalíticaO principal objetivo é determinar a similaridade;

Estabelecimento de ponte científica à experiência clínica do originador.

Biossimilar

Métodos analíticos oferecem as ferramentas mais sensíveis para estabelecer a ponte científica

No final, ambas as abordagens oferecem o mesmo nível de confiança em relação à segurança e à eficácia do produto


Tecnologia habilitadora: métodos analíticos de última geração permitem a caracterização estrutural e funcional profunda dos biológicos

Windisch J. EGA's perspective on the draft quality guideline, 2013 [online] Disponível em:: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2013/11/WC500154191.pdf [Acessado em 18 de março de 2016]Slide gerado pela/pertencente à Sandoz (18 de novembro de 2014).

Estrutura Primária

Funções Biológicas

Glicosilação

Combinação de atributosMVDA, algoritmos matemáticos

Variantes de tamanho

Variantes de carga

Estrutura de Ordem Superior

Ex. de atributos:

Estrutura primária Massa Pontes de

dissulfeto Cisteínas livres Estrutura de ordem

superior Heterogeneidade

de N e C-terminal Glicosilação Glicação Fragmentação Oxidação Desaminação Agregação Partículas Ligação

direcionada Funções efetoras

de Fc

Ex. de métodos:

MS Mapeamento

peptídico Método de Ellman CGE SDS-PAGE CD, FT-IR Troca de H-D RMN, Raio X HPLC HPAEC IEF 2AB NP-HPCL FFF AUC DLS MALLS Bioensaios SPR


Os métodos analíticos estão cada vez mais sensíveis na detecção de diferenças: exemplo de espectrometria de massa (1990–2011)

Ano Limite de detecção para peptídeos (pmol)

1990 1001993 101997 12000 0,12003 0,012005 0,0012008 0,00012011 0,00001

van Duijn E 2010. J Am Soc Mass Spectrom;21(6):971–8. Slide adapted from Mire-Sluis T 2012. Regulatory Implications CASSS Mass Spec [online]. Disponível em: URL: http://c.ymcdn.com/sites/www.casss.org/resource/resmgr/Mass_Spec_Speaker_Slides/2012_MS_Mire-SluisTony.pdf [Acessado em 23 de março de 2016].

~ 0,3 L

~ 3.000.000 L

Espectrometria de massa

Aumento de 10 milhões de vezes

http://c.ymcdn.com/sites/www.casss.org/resource/resmgr/Mass_Spec_Speaker_Slides/2012_MS_Mire-SluisTony.pdf


Em geral, o biossimilar deve corresponder proximamente ao produto original em todos os níveis

1. STRUCTURE 2. FUNCTION

3. PHARMACODYNAMICS 4. EFFICACY & SAFETY

DP: produto medicamentosoDa Silva A ,et al 2014; Leuk Lymphoma;55(7):1609–17; McCamish M & Woollett G, 2012. Clin Pharmacol Ther;91(3):405–17; Visser J, et al 2013. BioDrugs; 27(5):495–507; Weigang-Köhler K, et al 2009. Onkologie;32(4):168–74.

rituximabe originator batch

Estrutura Função1 2

Farmacodinâmica Eficácia e segurança3 4

Filgrastim Originador Filgrastim Biossimilar (Zarzio®)

Lote originador de rituximabe

Lote clínico de GP2013DP

Tempo (min)

% li

se e

spec

ífica

Semana do Estudo

Contagem absoluta de neutrófilos

Hem

oglo

bina

(g/d

L)

Tempo após a administração (h)

Biossimilar (n=60)Controle ativo (n=34)


O desenvolvimento clínico confirma a biossimilaridade

Pré-clínica PK/PD EficáciaSegurança Pós-aprovação1 2 3 4

Toxicologia, eficácia e segurança

adaptadas em modelos de

espécies relevantes

Estudo de Fase I para demonstrar a equivalência de PK/PD em uma

população sensível

Estudos de Fase III adaptados

desenhados para demonstrar a

biossimilaridade, mas não a segurança

e eficácia de novo

Dados adicionais após o longo prazo

do produto

McCamish M & Woollet G. Mabs 2011;3(2):209–17; McCamish M & Woollett G. Clin Pharmacol Ther 2012;91(3):405–17.Slide gerado pela/pertencente à Sandoz (18 de novembro de 2014).


Principais considerações para os desenhos de estudos de Fase III

Originador BiossimilarPopulação de pacientes Qualquer Sensível e homogênea

Desenho clínico Superioridade versus padrão de tratamento

Comparativo versus inovador (estudos de equivalência terapêutica)

Desfechos do estudo

Dados de desfechos clínicos (sobrevida global e livre de progressão) ou substitutos aceitos/ estabelecidos

Marcadores farmacodinâmicos sensíveis e clinicamente validados; taxa de resposta objetiva

SegurançaPerfil de risco/benefício aceitável versus padrão de tratamento

Perfil de segurança similar ao inovador

Imunogenicidade

Perfil de risco/benefício aceitável versus padrão de tratamento

Perfil de imunogenicidade similar ao inovador

Extrapolação Não permitida Possível, se justificada prIME Podcast Series 2013: A Focus on Biosimilar Antibodies, conjunto de slides de referência [online]. Disponível em::https://www.youtube.com/watch?v=VwNWUzyuJuw [Acessado em 22 de março de 2016].

1. Dados analíticos de Zarzio®


Analítica abrangente para avaliar a comparabilidade

Atributo molecular Métodos EP2006Produto de referência

Composição, estrutura primária

Mapeamento peptídico (LC-MS), impressão digital de massa de peptídeos (MALDI-MS), MALDI-TOF, sequenciamento

Estrutura de ordem superior,conformação

Espectroscopia CD UV distante e próxima, estabilidade térmica, RMN, SPR, ELISA

Polaridade, carga, isoformas

RP-HPLC, CEX

Tamanho, agregados,condições físicas

SDS-PAGE/Coomassie, SEC, AF4, AUC

Ligação Ensaios celulares, SPR, ELISA

Atividade biológica Ensaios celulares, ensaio In vivo

Referência = Neupogen®


Mapeamento peptídicovs. referência aprovada na UE• Não foram detectados peptídeos adicionais ou ausentes

• Estrutura primária de aminoácidos e pontes de dissulfeto idêntica

140120100806040200

0 5 10 15 20 25 30 35Min

mAU

G8G12 G9+G10 G11

G1G5

(S-S)G6

G2+G3 G7G4

(S-S)

Zarzio®

Referência(Neupogen®)

Sörgel F et al. BioDrugs 2010;24(6):347–57.


Cromatogramas líquidos de alto desempenho de fase reversa: vs. referência aprovada na UE e EUA• Os padrões de pico nos mapas peptídicos de Zarzio® e da referência

filgrastim (Neupogen®) foram comparáveis em todas as amostras

DP: produto medicamentosa biossimilar; NEU: produto medicamentoso de referência na UE filgrastim; NUS: produto medicamentoso de referência nos EUA filgrastim

Sörgel F et al. BioDrugs. 2015;29(2):123–31.

Lote

Lote

Lote

Lote

Lote

Lote

Padrão de referência

Pico

bra

nco


195 200 205 210 215 220 225 230 235 240 245 250

Determinação de estrutura de ordem superior: espectroscopia CD UV: vs. referência aprovada na UE

• Luz polarizada circularmente é utilizada para avaliar a estrutura de ordem superior• Os espectros no intervalo de UV próximo distante refletem a estrutura secundária e terciária da

proteína• Os espectros de UV próximo e distante de Zarzio® e da referência são praticamente sobreponíveis,

apresentando alta comparabilidade da estrutura secundária e terciária

UV próximo UV distante

Zarzio®

Referência

spc.

Ellip

. [m

deg/

((g/L

)cm

)]

1

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

-8

250 260 270 280 290 300 310 320 330 340

spc.

Ellip

. [m

deg/

((g/L

)cm

)]

6000

5000

4000

3000

2000

1000

0

-1000

-2000

-3000

Zarzio®

Referência

Comprimento de onda [nm]

Comprimento de onda [nm]

Sörgel F et al. BioDrugs 2010;24(6):347‒57.


Espectros de ressonância magnética nuclear vs. referência aprovada na UE

• RMN spectrum can be considered a structural fingerprint of the protein• Zarzio® shows similar RMN spectrum as referência• Demonstrates comparable secondary and tertiary structure

Intensidade relativa

ppm11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1

Zarzio®

Intensidade relativa

ppm11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 -1

Referência

Sörgel F et al. BioDrugs 2010;24(6):347‒57.

O espectro de RMN pode ser considerado uma impressão digital estrutural da proteínaZarzio® apresenta espectro de RMN similar à referênciaDemonstra estrutura secundária e terciária comparáveis


Espectros de ressonância magnética nuclear vs. referência aprovada na EU e EUA• Os espectros de Zarzio® e da referência RMN correspondem a um alto grau

• Sem trocas ou ampliação inesperada dos sinais

* Sinal de 2,2,3,3-d4 Sódio 3-(trimetilsilil) propionato (d4-TSP).

** sinais entre 3,4 e 3,9 ppm correspondem aos componentes da formulação, ou seja, não são relacionados à proteínappm: partes por milhão


Produto medicamentoso biossimilar (lote DP1)

Produto medicamentoso originador nos EUA filgrastim (lote NUS1)

Produto medicamentoso originador na UE filgrastim (lote NEU1)


Determinação de ligação ao receptor por espectroscopia de ressonância plasmônica de superfície: vs. referência aprovada na UE

• Constantes de taxa cinética (kon e koff) similares para Zarzio® e a referência• Nenhuma diferença na constante de dissociação de equilíbrio (KD)• Zarzio® e a referência apresentam afinidade altamente comparável ao receptor de G-CSF

Sandoz, dados em arquivo; Sörgel F et al. BioDrugs 2010;24(6):347‒57.


Espectroscopia de ressonância de superfície: v vs. referência aprovada na UE e UEA (Neupogen®)

• Não foram detectadas diferenças nas constantes de taxa de cinética (kon e koff) ou na constante de dissociação de equilíbrio (kd)

DP: produto medicamentoso biossimilar; NEU: produto medicamentoso de referência na UE filgrastim; NUS: produto medicamentoso de referência nos EUA filgrastim; RU: unidades de ressonância


2. Dado clínicos de PD/PK para Zarzio®


Fase I: Visão geral do programa de estudos na UE

Estudo EP06-101 EP06-102 EP06-103 EP06-105

Tipo de estudo Randomizado, duplo-cego, cruzamento duplo

Randomizado, duplo-cego, cruzamento duplo

Randomizado, duplo-cego, cruzamento duplo, 2 grupos de dose

Randomizado, duplo-cego, cruzamento duplo

N° de voluntários 40 26 56 24

Idade (intervalo), raça, gênero

25-45 anos,100% Caucasianos52,5% homens

23-39 nos100% Caucasianos54% homens

21-54 anos100% Caucasianos59% homens

21-53 anos100% Caucasianos54% homens

Dose 10 µg/kg 5 µg/kg 5 µg/kg 1 µg/kg

Frequência de administração

Múltiplas injeções SC por 7 dias

Única injeção IV Múltiplas injeções SC por 7 dias

Única injeção IV

Objetivos Primário: bioequivalência de PK

Secundários: PD, segurança, tolerância local

Primário: bioequivalência de PK

Secundários: PD, segurança

Primário: bioequivalência de PD

Secundário: Segurança, tolerância local, PK

Primário: bioequivalência de PD

Secundário: Segurança, tolerância local,

European Public Assessment Report (EPAR)

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000917/WC500046528.pdf Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.


Zarzio® por 7 dias

Referência por 7 dias

n = 16 voluntários

n = 16 voluntários

Zarzio® por 7 dias

Referência por 7 dias

Tempo de washout de 28 dias

Desenho cruzadoExemplo: Estudo EP06-101, n = 32 voluntários saudáveis

• Cada voluntário recebeu Zarzio® e a referência (Neupogen®)• O desenho cruzado reduz a variabilidade entre os voluntários – uma abordagem comum

para estudos de bioequivalência de PK/PD

Fase I: exemplo de desenho de estudo

Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.


0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

Conc

entra

ção

(/L)

Parâmetro de PK Proporção (%) e IC 90%AUC 99,68 [96,94–102,47]

Cmax 99,83 [95,76–101,98]

Zarzio®

Referência

• Dose: Dose única de 5 µg/kg IV (infusão de 30 min.)• Curvas praticamente sobreponíveis para Zarzio® e a referência• Zarzio® e a referência apresentam bioequivalência após uma única dose IV


Fase I: Resultados de PK do Estudo EPO6-102 equivalentes para Zarzio® e referência G-CSF

Sandoz, dados em arquivo; Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.



0.0

10.0

20.0

30.0

0 20 40 60 80 100 120

ANC

(103 /µ

l)

ANC Proporção (%) e IC 90%

AUEC0-last 99,42 [94,51–104,59]

Zarzio®

Referência

• Dose: Dose única de 5 µg/kg IV (infusão de 30 min.)• Curvas de ANC praticamente sobreponíveis para Zarzio® e a referência• Zarzio® e a referência apresentam farmacodinâmica comparável após uma única dose IV

AUEC: área sob s curva de efeito sobre o ANC-tempo

Tempo após a administração(h)

Fase I: Resultados de PD do Estudo EPO6-102 comparáveis para Zarzio® e a referência G-CSF




• Dose: 5 µg/kg SC por 7 dias• Curvas para ANC e células CD34+ praticamente sobreponíveis para Zarzio® e a referência• Zarzio SC e a referência apresentam bioequivalência

Zarzio®

Referência

0

10

20

30

40

50

60

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220Tempo após a administração (h)

ANC

(103

/µL)

Zarzio®

Referência

01020304050607080


CD

34+

(/µL)

Desenvolvimento de contagem absoluta de neutrófilos (ANC)

Desenvolvimento de células CD34+

Fase I: Resultados de PD do Estudo EPO6-103 equivalentes para Zarzio® e a referência G-CSF


Referência= Neupogen®


Desenvolvimento de contagem absoluta de neutrófilos (ANC)

Desenvolvimento de células CD34+

Platô após a 5a injeção: o spcPara mob. De células Estaminais é de 5 injeções

0

10

20

30

40

50

60

70

80


CD

34+

(/µL)

Zarzio®

Referência

• Dose: 10 µg/kg SC por 7 dias• Contagem de CD34+ = marcados substituto para eficácia em mobilização de células estaminais• Curvas para ANC e células CD34+ praticamente sobreponíveis para Zarzio® e a referência

Fase I: Resultados de PD do Estudo EPO6-101 similares para Zarzio® e a referência G-CSF

Zarzio®

Referência

0

20

40

60

80

100

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

ANC

(10E

3/µL

)





Fase I: perfis de segurança e tolerabilidade comparáveis para Zarzio® e a referência G-CSF

• Não foram observadas diferenças relevantes na severidade, tipo ou padrão de EAs entre Zarzio® e a referência aprovada nos EUA

• Não foram detectados anticorpos anti-filgrastim em nenhum dos voluntários

Zarzio®, N=26 Referência, N=26

Número de voluntários com pelo menos um TEAE (n [%])

13 [48,1%] 14 [51,9%]

Número de TEAEs relacionados ao tratamento (n) 25 23

TEAEs mais frequentemente reportados (n [%])

Hematoma no local da injeção 1 [3,7%] 2 [7,4%]

Eritema no local da injeção 2 [7,4%] 0

Hematoma no local de punção do vaso 2 [7,4%] 0

Aumento da resposta da frequência cardíaca ortostática 5 [18,5%] 4 [14,8%]

Dorsalgia 3 [11,1%] 2 [7,4%]

Mialgia 0 2 [7,4%]

Cefaleia 3 [11,1%] 3 [11,1%]

Infecção do trato respiratório superior 0 2 [7,4%]

TEAE: evento adverso emergente do tratamento

Sörgel F et al. BioDrugs. 2015;29(2):123–31.Referência = Neupogen®

3. Eficácia clínica de Zarzio®: neutropenia induzida por quimioterapia


Estudo clínico confirmatório EP06-301• Estudo aberto, de único braço, multicêntrico

• 170 pacientes virgens para quimioterapia com câncer de mama de alto risco em estágio II ou estágio III / IV

• Quimioterapia: 4 ciclos de doxorrubicina 60 mg/m2 e docetaxel 75 mg/m2 a cada 3 semanas

• Injeção SC em bolus diária de Zarzio® a partir do dia 2 de cada ciclo de quimioterapia por até 14 dias ou até a ANC alcançar 10 x 109/L após o nadir.

• Dose diária total de 300 µg (30 MIU) ou 480 µg (48 MIU), dependendo se o peso corporal é <60 kg ou ≥60 kg



Estudo clínico confirmatório EP06-301Desfechos de segurança:

• Incidência, ocorrência e severidade de eventos adversos

• Detecção de formação de anticorpos anti-G-CSF

Desfechos de eficácia:

• Incidência e duração de neutropenia grau 4

• Incidência de neutropenia febril



Estudo clínico confirmatório: segurança• Os dados de segurança para Zarzio® foram consistentes com o

perfil de segurança bem conhecido da classe de G-CSF:– A incidência de 21% de dor musculoesquelética (8,8% de dor nos

ossos) com Zarzio® está em consonância com a incidência reportada com a referência

• Boa tolerabilidade local

• Nenhum dos pacientes desenvolveu anticorpos anti-G-CSF em nenhum momento durante o estudo

Informações de Prescrição de Neupogen® nos EUA – http://www.neupogen.com/pdf/Neupogen_PI.pdf Zarzio® EPAR – http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000917/WC500046528.pdf



Típico observar onadir após o ciclo 1

ANC: Saudável 3-5 x 109/L, CIN grau 4 0,5 x 109/L, CIN grau 3 1 x 109/L, CIN grau 2 1,5-1 x 109/L

ANC média por ciclo e por dia

0

5

10

15

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Dia do ciclo

ANC

(x 1

09/L

)

Ciclo 1Ciclo 2Ciclo 3Ciclo 4

Estudo clínico confirmatório: eficácia

FN = 6% no ciclo 1Sem FN nos ciclos subsequentesConsistente com Holmes + Green

http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/zarzio/zarzio.htm

Green MD et al. Ann Oncol. 2003;14:29‒35; Holmes FA et al. J Clin Oncol. 2002;20:727‒731; Gascon P et al. Ann Oncol. 2010;21:1419‒29.


Obrigado

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