FRENTE A ELECTROFILOS. SINTESIS DE ANALOGOS DE

1&áU

“REACTIVIDAD DE AMEÑOQUINONAS

FRENTEA ELECTROFILOS.

SINTESISDE ANALOGOS DE

DIAZAQUINOMICINA A

TESISDOCTORAL

ALICIA MARCOS LLORENTE

FACULTAD DE FARMACIA

U.C.M.

P~fl~ftfrtP.fl4.~ ~L\C~A rAMY(-CS LLO~CNITE

Tht. ¶3tÑLt m=L CM$T~LLV

I~I44

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4?~puL FS 7c~I?4Y

FACULTAD DE FARMACIA

DEPARTAMENTO DE CUIMICA ORGANICA

V rAn&1ACEUT~CA

UNtVERSIDAO COMPLUTENSE

CIUDAD JNIVERSITAR’A

20040 MJI9ÑA. CARMEN AVENDA O LOPEZ, CATEDRATICA Y DIRECTORA DEL

DEPARTAMENTO Y DÑA. CARMEN PEDREGAL FREIRE, PROFESORA

TITULAR DEL DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA Y

FARMACEUTICA DE LA FACULTAD DE FARMACIA DE LA UNIVERSIDAD

COMPLUTENSEDE MADRID.

CERTIFICA: Queel trabajocontenidoen la presentememoriabajo el título de:

tREACTIVIDAD DE AMINOQUINONAS FRENTEA ELECTROFILOS.

SINTESISDE ANALOGOS DE DIAZAQUINOMICINA AY

queparaoptaral Gradode Doctor en FarmaciapresentaDÑA. ALICTÁ

MARCOSLLORENTE,hasido realizadoenlos laboratoriosdeesteDepartamento

bajo su dirección y reunelas condicionesnecesariasparaserjuzgadapor el tribunal

correspondiente,autorizando,por tanto su presentación.

Y paraqueconstedondeproceda,expidoy firmo el presentecertificadoen Madrid

a diecisietede Noviembrede mil novecientosnoventay cinco,

Fdo. Carmen

DE

PedregalFreire

YNi A E>

2)FACULTAD DE FARMACIA

DEPARTAMENTO DIS OUIMICA OFIGANICA

Y FARMACELIrICA

UNLvEr,sID’~D COMPLUTENSE

CiUDAD UJNIVF:FIbITAFIIA

28040 MADRID

DÑA. CARMEN AVENDANO LOPEZ, CATEDRATICAYDIRECTORADEL

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA Y FARMACEUTICA DE LA

FACULTAD DE FARMACIA DE LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSEDE

MADRID.

CERTIFICA: Que el trabajocontenidoen la presentememoriabajo el título ck

REACTIVIDAD DE AMINOQU1NONAS FRENTEA ELECTROFILOS.

SINTESISDE ANALOGOS DE DIAZAQUINOMICINA A.

queparaoptaral Gradode Doctor en FannaciapresentaDNA. ALICIA

MARCOSLLORENTE,hasidorealizadoen los laboratoriosdeesteDepartamento

bajo la dirección de las Dras, Dfla. CarmenAvendafio López y DfIa. Carmen

PedregalFreire, Catedráticay ProfesoraTitular respectivamente,del Departamento

de QuímicaOrgánicay Farmacéuticade la Facultadde Farmacia.

Y paraque constedondeproceda,expidoy firmo el presentecertificadoen Madrid

a diecisietede Noviembrede mil novecientosnoventay cinco.

rA*DEPPÍfl’AMUit:

Y rArt½t~:FdodarmenAvendafioLópezvi A 1) U i U

INDICE

i. INTRODUCCION Y OBJETIVOS.

1.1. El problemadel cáncer

1.2. Fármacosantitumoralesde estmcturaquinónica.

1.3. DiazaquinomicinaA.

1.4. Estrategias previasparala síntesisde análogosdeDiazaquinomicina A.

1.5. Objetivos.

1.6. Bibliografía.

2. RESULTADOS Y DISCLJSION.

2.1. Sintesisde aminoquinonas.

2.1.1.Antecedentes.

2.1.2. Métodosy resultados.

2.1.2.1. Síntesisde 2-amino-],4-naftoquinona.

2.1,2.2. Síntesisde 6- y 7-aminoquinolina-5,8-diona.

2.1.2.3,Síntesisde 6-amino-4-metilcarbostiril-5,B-diofla.

2.1,2.4.Síntesisde2,6-diamino-1,4-benzoquinona.

2.1.3. Bibliografía.

2.2. Reactividadde 2-amino-],4-naftoquinonafrentea dielectrófilos.

2.2.1.Antecedentes.

2.2.1.1.-Reactividaddesistemas~3aminocarbonilicoscc,fi-

insaturadoscomo dinucleáfilos frente a compuestos

carbonilicosa,fl- no saturados.

2.2.1.2.-Reactividaddesistemasp-aminocarbon’ilicosccjl-

insaturadosfrenteacompuestosfl -dicarbonílicos.

2.2.1.3.-Reactividaddeanilinascornodinucleóf¡losfrente

a compuestosp-dicarbonílicos.

2.2.2Métodosy resultados.

2,3. Reactividadde 2-amino-i,4-naftoquinonafrenteaaldehídosy acetales.

2.3.1 Antecedentes.

2.3.2 Métodosy resultados.

2.3.3 Estudioestructural

2.3.4. Bibliografla

2.4 Reactividaddeotrasaminoquinonas

2.4.1 Antecedentes

2.4.2Métodosy resultados

2.4.3.Estudioestmctural

2.4.4.Bibliograf’a

2.5. Estudiode los potencialesredoxde compuestosrepresentativos

2.5.]Antecedentes

2.5.2 Métodosy resultados

2.5.3 Bibliografia

2.6. Actividad Biológica

3. PARTEEXPERIMENTAL

3. ISintesisorgánica

3.2. Determinaciónde potencialesredox

3.3. Ensayosde actividadantitumoral

4.ESPECTROS

5.CONCLUSIONES

1. INTRODUCCION Y OBJETIVOS

Introducción y objetivas

1. INTRODUCCION Y OBJETIVOS,

1.1 El problema del cáncer,

El cáncerconstituyela primeracausade mortalidadentrela poblacióneuropea

comprendidaentre35 y 65 años,constituyendoun importanteproblemade salud que

comportaun elevadocoste social y económico. Las autoridadessanitariaseuropeas

estánllevando a cabo una serie de campañasde informacióny educaciónsanitaria

basadasen el hechodequeun grannúmerode muertesdebidasal cáncerpodríanevitarse

con un diagnósticoprecozdel tumor y un tratamientoadecuado.Es aquí dondelos

fármacosantitumoralesjueganun importantepapelenla luchacontraestaenfermedad.

La historiade los modernosagentesquimioterápicosseinició en los años40 con

los agentesalquilantes.A partir de 1950 seprodujo unaaceleraciónconla introducción

de los antimetabolitos,actinomicinaD (1955)y el empleodeglucocorticoides. Desde

entonceshanaparecidoun gran númerode fármacosentrelos quedestacanla citosina-

arabinósidoy los alcaloidesde la Vinca en los años60, y más recientementela

procarbacina,lasnitrosoureas,la adriamicinay bleomicina.

No se conocenlas diferenciasfundamentalesentrela célula normal y la célula

neoplásica,por lo que los medicamentosutilizadoshoydíacomo antineoplásicoscarecen

de selectividad,afectandoa las célulasque se reproducena mayorvelocidad,seano no

tumorales.

En el momentoactual,los objetivosde la terapéuticadel cáncerson los siguientes:

- conseguiridentificar precozmentea las células cancerosasy determinarsus

diferenciascinéticasy metabólicascon las normales.

- aprovecharla accióndel sistemainmune del huespeden contrade las células

tumorales.

-conocermejorlas característicasy la utilidad de los fármacosantineoplásicos.

3

Jutroduccióny objetivos

1.2. Fármacos antittímoralesde estructuraquinónica.

Bastantesfámacoscon actividadantitumoralsonantibióticosaisladosde distintas

cepasdeSlrepíomyces. Muchosdeellos contienenen su estmcturael sistemaquinónico,

lo cual es interesantedestacarteniendo en cuentael objetivo de este trabajo que

comentaremosmás adelante, Entre los antibióticos con estructuraquinónica se

encuentranadriamicinay daunomicina,’pertenecientesa la familia delas antraciclinas,

cuyo mecanismode acción se basaen la intercalacióncon la doble hélice de ADN y

formacióndeun complejoternariocon topoisomerasaII, con la consiguienteinhibición

de la replicacióny la transcripción.2

Vas antraquinonasmitoxantrona y ametrantrona, que actúan como agentes

intercalantesdel ADN.

0

OCH3 O

R = OH AdriamicinaR = 1-1 Daunonxicina

4

Introduccióny objetivos

R O NH(CH2)2NH(CH2)20H

R O NH(CH2)2NH(CH2)20H

R = OH MitoxantronaR= H Amctantrona

La mitomicina C,3 es el prototipo del grupode antitumoralesqueactúancomo

agentesalquilantestras su activaviónbiológica.4 El procesodeactivación(esquema1),

seproducetras la reduccióndel sistemaquinónico,queocasionala pérdidademetanol

y conducea unacarbinolaminaviniloga quegeneraunasemiquinonaconun carbonosp2

electrofilico, y por tanto, reactivo frente a nucleófilos (ADN). Entoncespuede

producirseuna segundaalquilación en el metileno unido a la fUnción carbamato

resultandoasí, un agentebis-alquilante. Este mecanismode acción sugiereque la

mitomicina debe serefectiva en tumoreshipóxicos, en los que la concentraciónde

oxigeno es baja y está favorecidala reducción. Este procesode alquilación que

experimentala mitomicina se conocecomo ‘alquilación reductora’, y en basea este

mecanismodeinteraccióncon el ADN, sehan diseñadomuchasquinonasheterocíclica.s

como antineoplásicos,por ejemplo,la indoloquinonaE095 ó la diazicuonafr

/j=N HCO2CH3 L§N

H3CO2CFJN ji OH

Diazicuona IndoloquinonaE09

5

Innoduccióny objetivos

I-12N H2Nd-2( +2W

143

N4ito¡nicina C

( ADN

01-1 CH2-OCONI-12H2N H2N

H3C ADN 1-L,3C

OH NR2

Esquema 1

Otrosantibióticosantitumoralesconestructuraquinónica,aisladosdeStrepto.rnyces

son estreptonigrina7que dafia al ADN generandoradicaleshidroxilo y super¿xido,y

lavendarnicina,Sestrechamenterelacionadacon la anterior.Estudiosacercade posibles

modificacionesquímicasen la estructurade la estreptonigrinademostraronqueel anillo

de quinolinaquinonaeraesencialparala actividadantineoplásica?

O

cH>OH

OH

6

Introduccióny obietivos

H

H3C

O

CH3

Nibomicina

H2N

Laveadamiojaa

H2N

1-1Itstiept<’iiigriiiti

CI-13

CFI3

DiazaquinoínicinaA DiazaquinomicinaE

HO

7


Pertenece también a este grupo de antibióticos antitumorales la

DIAZAQUINOMICINA A’0 ó DQM, primer ejemplo de unadia.zaantracenotetraona

natural, si bien el antibiótico nibomicina y sus análogostienen una estructura

relacionada.”La DQM seseleccionóen nuestrogrupode trabajocomomodeloparael

estudiode análogosdesíntesis.

1.3. Diazaquinomicina A.

El antibiótico diazaquinomicina A, (3,6-dimetil-4,5-dipropil-(1H,SH)-

diazaantraceno-2,7,%1O-tetraona),fue aisladoy caracterizadopor Omura,’2 como

productodel metabolismo de una cepade Streptomyces,resultandoactivo frentea

bacteriasGram positivas.

Del mismo cultivo de Sireplornycesse aisló como producto minoritario, la

hidroquinonaderivadade su reducción,a la quesedenominódiazaquinonijeinaB.

La diazaquinomicinaA se describiócomo inhibidor de timidilato sintetasa,una

enzimaqueparticipaen la conversióndel ácidodeoxiuridílico enácidodesoxitimidilico

(esquema2). Un inhibidor de dicha enzima es, por tanto, un posible fármaco

antineoplásico,perola insolubilidad de la DQM impidió el estudiode su actividad it,

vivo.

El conocimientodela actividadantitumoralde diazaquinomicinaA y la ausencia

de relaciónestructuralentreesteantibiótico y los demásinhibidoresde timidilato

sintetasaconocidos,cuyas estructurasson similaresal sustratoo al cofactor, llevó a

nuestrogrupodetrabajoa adoptarlacomocabezade serieen la búsquedade análogos

que superaranlos problemasde solubilidadanteriormentemencionadosy permitieran

aclararel porquéestaestructurasedescribíacomoinhibidorade timidilato sintetasa.Los

trabajosde semisintesisrealizadosporOmura,dirigidosa la manipulaciónestructuraldel

antibiótico natural,eranmuy escasoscuandocomenzamosesteproyecto,y sepueden

resumiren el enmascaramientode uno ó ambosagrupamientoslactamaen formade

¡midatos (iminoéteres),y en la ftxncionalizaciónde los agrupamientosmetilicostrassu

halogenación(figura 1).

8

Introducción y nbieti vos

o

ONThX-Enz

áRP

o

C[-13

N~- 4-

OdRP

fi 1-1H2N N N

NN N

011C6I-I4C0O1t~

X-Enz NHPIiCOGJutdRP

dRP = 2-dcsoxirribosa-5‘-fosfato

Esquema 2

La pérdida de actividad biológica en los derivados que carecían de los

agrupamientosamidallevó a Omuraa asociardichaactividadcon la presenciadel sistema

de doble lactama.13 Sin embargo,cuandosecomenzóen nuestrogmpo a preparar

análogosmás sencillos,los primerosresultadosacercade su citotoxicidadfrentea células

HeLa, indicaronquelos derivadosmonolactámicospresentabanunaexcelenteactividad

citotóxica.14 Deestaformanospropusimosdesarrollarmétodosde sintesisde estructura

de doble lactama,análogosde diazaquinomicina,de sistemasde monolactamaviniloga

y sistemasmonolactámicos,comoposiblesagentesantitumorales.

HN

dRP

9


R

R

R = CO2Et, CO2H,CH2CO2H,C14§32ROCXJCH3

Figura 1

1.4. Estrategiaspreviasparala síntesisde análogos de diazaquinomicina A.

La única ~in1~is.ÁQ1alconocidade diazaquinomicinaA se debe a Kelly y

colaboradores,’5quienestrasmúltiplesexperiencias,lograroncentrarlas condicionespara

su obtención a través de una doble condensación de Knorr entre 2,6-

diaminohidroquinonaconvenientementeprotegida,y el correspondientefi-oxoéster

(esquema3).

O OClt H3CO

1-1O

R

CH3

R = H. CN, OH. CO2H,CH{021L CH(CO2RS

lo

Introducción y obieuivos

H2N

OC1-ij

4-130—~ DQIV<

Esquema 3

Nuestrogmpo estállevando a cabocon éxito la síntesisde análogosa travésde

diversasestrategias.En la mayoría de ellas,el pasofundamentales la heterociclación

Diels-A]der de 2,5,8(IH)-quinolinatrionascon diversos1-azadienos16’7(esquema4).

Muchosde los aductos,al estadode dihidroderivadosó totalmentearomatizados,han

mostradoimportantesactividadescomoantitumorales,encontrándosealgunokY en fase

de desarrollopreclínico.

+

N

Esquema 4

La reacción Diels-Alder entre natioquinonasy dienos apropiados,ya había

resultadoserun métodoeficazde síntesisde derivadosantraquinónicos.Pottsdemostró

que la reacciónentrequinolina-5,8-dionay N,N-dimetil-2-metil-2-propenilidenhidrazina

es regioselectiva,y está gobernadapor el efecto electrón-atrayentedel nitrógeno

quinolinico,queconducemayoritariamentea 1,8-diaza-9,1O-antraquinona’9~22(esquema

5).

MOM

iR

It=MOM, ir

O

11

Introducciony obietivos

1-13C I-13C.A—

N

N(CH3)2

Esquema 5

El 1 -azadienocitado fue desarrolladopor Ghosez,23y su éxito radicaen queel

carácterelectrón-donantedel grupo dimetilaminopermite la interacciónHOMO del

dieno/LUMO de la quinona. Su principal inconvenienteesla limitación derendimientos

causadapor la adiciónal dienófilo dedimetilamina,queseelimina del aductoDiels-Aider

antesó despuésdesu oxidación. Nuestrogrupoha demostradoquesusreaccionescon

IH-2,5,8-quinolinatrionas(carbostirilquinonas)dan lugar a cicloadicionestotalmente

regioselectivas,debidoa queel efecto electrón-atrayentedel grupoC2=O, el ejectrón-

donantedel N,-FI y el posibleenlacedehidrógenoC8=O.. . .H-N, hacenal carbonilo C8=O

máselectrón-atrayentequeal C5Ol6a.17(esquema6).

UN(CI-1

3»

Esquema 6

En esta línea se han estudiadootros azadienosy carbodienos,asi como la

utilización deultrasonidos?4’25Porotrapartesehanpuestoapuntométodosde síntesis

decarbostirilquinonasdiversamentesustituidasen C3 y/o C4,

2&29y tambiénse haresuelto

latransformaciónde sistemasde(1JI)-1,S-diazaantraceno-2,9,lO-trionaen sistemasde

O

O

12

Jnt,nA.~nníA~~ y objetivos

doblelactama(1H,8fl)- 1 ,8-diazaantraceno-2,7,9,1 O-tetraona,a travésde la 1V-oxidación

de aquéllos(esquema7)30 Esteprocedimientopermiteen generaltransformaranillos

piridinicos de azaantraquinonasen sistemaslactámicos.

Esquema 7

Otrosejemplosdeaplicaciónde reaccionesDiels-Alderde quinonasy 1 -azadienos

activadosincluyen la síntesisde los alcaloidescleistofolinay sanipangina3’(esquema8).

4,

13

1,,t~OdflttW>i II flI,wt,vOs

CI-13

—1-A

N

H3C NCH

Esquema 8

También se ha llevado a cabo la síntesisde isofomazarina,un metabolito del hongo

1~homa /erreslrts a través de la reacciónDiels-Alder entre 6,7-haloderivadosde

quinolina-5,8-dionay el dienoadecuado,seguidode aromatización32(esquema9).

O

Cleistofolina

Sanp¿mgiua

14

Introducción y objetivos

O OH OCH3

H3CO ~

¡1 +A-

N CO2CI-13 C4H9

O

R141; R2=CIR, Br; R2 1-I

H9C4

CO2CH3

Esquema 9

1.5. Objetivos.

En este trabajo se planteó el estudio de una estrategiaalternativa a la

anteilonnentecomentada,quees pocousualen la químicade quinonas. Estasseutilizan

habitualmentecorno electrófilos,mientrasquenuestroobjetivo, en esencia,consistíaen

investigar las posibilidades de reacción de 2-amino-l,4-quinonascarbocíclicasy

heterocíclicascomo dinucleáfiloscon diversosfl-dielectróf¡los (esquema10). De esta

forma, podríanobtenersesistemasde lactamaó lactamaviniloga ( derivadosde 1 -aza,

1 ,5-diazaó 1 ,8-diazaantracenotriona)a travésde la formación del anillo A comopaso

clave. Esto es lo quedistingueestemétododel generaldel grupo,que utiliza como

compuestosdepartidaestructurasquecontienenlos anillos A y B parautilizarloscomo

dienófilos,

Isofoniazarina

15

Introducción y oI,iativo~

O O O

YA- ¡ I3-diclcctnjfilos~ CicBA 6 0CIBIA

5< NH2 x 14 0 X 14 ¡o O O

X,Y=CH,N

Esquema 10

Este planteamientoeraarriesgado,ya queno existianprácticamenteantecedentes

acercadela utilización de2-amino-1,4-quinonascomonucleófilosbidentados,Además,

la reactividad como enaminade la porciónH2N-C2~C3de aquellasdeberíaestarmuy

limitada por el carácterelectrón-atrayentede ambosgruposcarbonilo,y por tanto, la

utilidad de su reaccióncon electrófilostanto en el átomo de nitrógenocomo en el de

carbonoC3, era más que dudosa.De hecho,el gmpo amino formaparte de la

subestructuraH2N-C,=C3-C4=O,- puedeconsiderarse una ‘amida conjugada’ó

‘amidaviníloga la mayoríade las reaccionesquesehandescritoy suponenun ataque

electrofilico a dicho gruporequieren,comose comentarámásextensamente,la previa

reduccióndel sistemaa derivadosde hidroquinona,y la oxidación posterior a dicha

transformación.~

A pesarde estasconsideracionesnos planteamosesta estrategiacomo posible

fundamentalmenteenbasea los siguienteshechos:

1. Los aminomaleatos(o frnmaratos)de dietio, sistemasp-aminocarbonilicos-cc,fi-insaturadosque podrían considerarseanálogosacíclicos de 2-amino-l,4-quinonas,

reaccionancon compuestoscarbonílicosa,3-insaturadoscomolas cetonasacetilénicas,

para originar derivadosde piridina-2,3-dicarboxilatode etilo (esquema11).~~ La

reaccióndebeinterpretarsea travésde la alquilaciónde la enamina,que funcionacomo

C-nuc!eófllo, en unaadición tipo Michael, seguidade condensacióndel intermedio.

16

haruduccLán y oblativos

OII

+ HC~C—C—R —~ r O O

EtO R

EtONR2

O

EtO

EtO.

4

Esquema 11

2, El dobleenlaceC2=C> de quinonascon ciertossustituyenteselectrón-donantes

en la posición2, talescomo hidroxilo ó dimetilamino,estásuficientementepolarizado

como parapermitir su reaccióncon algunoselectrófilosdébiles,como los cationesde

arenodiazonio3536(esquema12).

ArN,t,N=N—Ar

ROH, NMc2

Esquema 12

3. La 3-amino-2-ciclohexenona,otro sistemap -aminocarbonílico-cz,fi -insaturado

queposeela subestructurade amidaviniloga (si biencarecedela desactivaciónadicional

EtO

EtO

17


del segundocarbonilo quinónico),secondensacon aldehídopropargilicoy propiolato

de metilo para dar (619)7,8-dihidro—’5.-quinolirtwy su (1J9)2-oxoderivado

respectivamente¿”’~originando con ácido acrílico y metacrílico,39 sistemas más

hidrogenadosde quinolina-2,5-diona(esquema13).

Hc~c—cHo

O

NF½

Hc~c—Co2cH3

H,CCH—CO2H

Esquema 13

En el apartado2.2.1 secomentamásextensamentela reactividadcomodinucleófilcs

de sistemasfi -aminocarbonilicos-a,fi -insaturados.

Parael desarrollode estetrabajose han utilizado como modeloslas siguientes

aminoquinonas: 2-amino-1 ,4-naftoquinona (1), 6-aminoquinolina-5,8-diona (6-

aminoquinolinaquinona)(2), 7-aminoquinolina-5,8-diona(7-aminoquinolinaquinona)(3),

6-amino-4-metil-(l.U)-2,5,8-quinolinatriona(6-amino-4-metilcarbostirilquinona)(4) y

2,6-diamino-l,4-benzoquinona(5) (figura2).

18

N 1-12

H2N

H2N N142

Figura 2

Los p-dielectrófilosprimeramenteseleccionadosfueron: etoximetilenmalonatode

dietilo (EMME), 3-etoxi-2-nitroacrilato de etilo (LlENA), propiolato de metilo,

malonitrilo, 3-oxobutanonatode etilo (acetilacetatode etilo ó AAE), 2-metil-3-

oxobutanoato de etilo, 3-oxohexanoatode etilo, 2,2,6-trimetil-1,3-dioxin-4-ona

(dioxinona)y 2,2-dimetil-l,3-dioxan-4,6-díona(ácidodeMeldrum). Se planteétambién

el estudio de la reacción de las aminoquinonascitadasanteriormentefrente a a-

dielectrófilos y monoelectrótilosde tipo aldehídoy acetal.

A lo largo de estamemoriasólo sehan numeradola mayorpartede los compuestos

obtenidosexperimentalmente.Salvo excepciones,setratade estructurasquesedescriben

por primeravez.

194

4

1 2 3O

4 5

Introducción u ob!etivos

1.6. Bibliografía.

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21

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39. T. Shono,Y. Matsumura,5. Kashimura,J Qrg. Che»;.,46, 3719, 1981.

23

2.RESULTADOS Y DISCUSION.

LI

ji

U-’

<1

Resultados y discusión ¡

2.1. SINTESISDE AMINOQUINONAS.

2.1.1.Antecedentes.

La estructurade aminoquinonase encuentrapresenteen un gran número de

compuestosde interésterapéuticoquehan mostradoactividadcorno antitumorales,‘~

antibacteiianos¿”antiprotozoarios¿antilbngicos,X~>il herbícidas’2’4 6 larvicidas,’5entre

otras.

Aunque muchos de éstos se han aislado de productosnaturales,’6su fácil

accesibilidaddesdeel punto de vista químico, incrementasu interés.Los métodosde

obtención dc arninoquinonasson múltiples y variados,destacandolas reaccionesde

adición-oxidaciónen el anillo de quinona (aminacióndirecta), y Las reaccionesde

sustituciónnucícófila,en las queun grupoamino reemplazaagruposo átomosdiferentes

al hidrógeno.

La adicióndirectade aminasa quinonasscproduceporun ataquenucleofilico de

aminasprimariasó secundarias,alifáticas o aromáticas,al sistema~,j3-insaturadodel

anillo quinónico mediante un mecanismo de adición conjugada, para formar el

hemiaminalvinilogo quesetautomerizaa la hidroquinonay, posteriormente,seoxida a

aminoquinona,ya seapor accióndirectadel aire, de oxidantesquímicos,ó por la misma

quinona departida(esquema14).

127

1?esulto,Iosu d¡scus,on

OH

+ HN~’ Ñ% NCRIH

O

OH

A--

NR1

1 [0]

O

N~R1

oEsquema 14

La aminaciónoxidativadep-benzoquinonasestádescritaen la bibliografiaporun

gran número de autoresbajo diferentescondicionesexperimentales,’7conduciendoa

mezclasde quinonas2-monosustituidasy 2,5-disustituídas’8’2’(figura 3).

O

NRI

“

RIN

Figura 3

Muchosde los estudioscinéticosy mecanísticosde estasreaccionessugierenla

formación decomplejosde transferenciade cargaentrela benzoquinonay la amina.Así,

se ha hecho una cuidadosainvestigaciónde la cinética de la reacción entre 1,4-

benzoquinonay piperidinaen cloroformo22 concluyendoque el citado complejo es

razonablementeestable,y evolucionaal intermediodipolar por adiciónde otramolécula

de arnina(esquema1 5). Sin embargo,la formacióndel complejode transferenciade

cargaen la adición de anilinasa quinonasha sido motivo de controversia.23’24

-i

1

-Fi’

Ji

28

Resultados y discusión

O

-1- HN

O

4’O

N

Esquemu 15

La facilidad con que la amina se adicionaal sistemaquinónico dependeen gran

medidadela naturalezade aqálla,25siendomás frecuentela formaciónde productosde

monoacliciónen el casode aminassecundarias,y dedobleadicióncon aminasprimarias.26

Como eslógico, si en el anillo de benzoquinonaexistensustituyentes,la reacciónde

aminaciónesregioselectiva~dependiendola posicióndel grupoamino de la naturaleza

electrónicay de los efectosestéticosde los sustituyentes.En general,la aminaciónocurre

predominantementeen el lugar más electrófilo del anillo quinónico.Por ejemplo,la

aminaciónadyacentea un sustituyentedonadorelectrónicocomometoxilo o amino es

desfavorable,mientrasquesi setratadeun sustituyenteaceptorelectrónicocomobromo

estáfavorecida,tal y comoserecogeenel esquema16. En ¿steseobservaquela adición

estáfavorecidafrentea la sustitución,presumiblementepor razonesestéricas.~

29

Rusultodos y discusion

+ í-I2N~~-~=% wt

Esquema16

Rapoporty Luly289 han demostradoque la quelacióncon metalesaumentala

regioselectividad.Así, en la aminaciónde 2-metil-3-metoxi-1,4-benzoquinona.;,el acetato

de cobrcfavorecela adición en 6(93:5). En ausenciade sal de cobre,la proporciónde

regioisórnerosfue muchomenor (2:1) (esquema17).

O

H3CO

+HN

[-13C

O

Cu(OAc»

CH>OH/O2

N

Esquema 17

H3CO

+

30

J?esulía¿Ios y d,scusron

En un estudiodeadición de aminasalifáticas primariasa 1 .4-benzoquinona,Ott y

colaboradores-31>pusieroncíe manifiesto el importantepapel que juegantambién los

disolventes,así comoque los productospuedenno sertan sencilloscomocabriaesperar.

Mientrasqueen la adiciónde metilaminaa 1 ,4-benzoquinonaen cloroformose forman

(a través del intermedio 2-metilamino-l,4-benzoquinona)6-hidroxi-9-metil-3-

metilaminocarbazol-l,4-quinonacomo productoprincipal y 2,5-bis(metilamino)-1,4-

benzoquinonacomosecundario(esquema1 8), cuandoseexaminaronotrosdisolventes,

comopiridina ó dimetilformamida,la proporciónde los productosfue la contraria(19%

de] derivadodecarbazoly 62%de la diaminoquinona),mientrasquela reacciónen etanol

a bajatemperaturarindió el productode monoadiciónenun 77%.

H0

O

1 + H2N—CH3

O

NH—CH3

+

—O

NH—CH3

O

o

NH—CH3

Esquema18

1]4

~1ji

31

Res, tItados i (hSCttSt<)fl

La adición conjugadade aminasse ha empleadocon otrossistemasquinónicos

como IA-nafloquinona’’-1>’2o i,8-quinoIinaquinona,3~35obteniéndoselos derivados

N-sustituidoscorrespondientes(figura 4).

“112

= E, Ar, alquilo

Figura 4

En el casode quinolina5,8-quinonasiempreseobtieneuna mezclade productos

6- y 7-aminados.La posición6 esla mássusceptibleal ataquenucleofilico, debidoa que

el carbonilo C?Oseencuentraconjugadocon el enlaceC2=N. Estaregioselectividad

se puedeincrementaren granmedidaporaumentode la electrofihiade dicha posición

mediantecatálisis con iones metálicos como Ce3, Ni2U-, Cu2~, Co2ó AUt Así, los

derivadosde anilina reaccionancon quinolinaquinonasparadar exclusivamentelos 6-

aminoderivadoscuandola reacciónse catalizacon cloruro de CerioM (esquema19).

O

32

I?es,í/ta¿kn 1- </I.5C1(5¿O1l

cí-Il O

H3C N

O

H3C

Cccl>

Esquema 19

En estoscasosla mayorregioselectividadde la aminaciónpuedeexplicarseen base

al mecanismopropuestoen el esquema20, por la formación de un quelatointernoentre

cl níetal,el nitrógenodc la posición 1 y el oxígenodel carbonilo en 8, queaumentala

electrofiliade la posiciónó~> promoviendoel ataquepor el nucícófilo.

CH2NEt2

CI-I2NEt2

33

Res uliculos y cIISCII.N/0/?

M2+~

112N—R

HCI

O

4’ [o]

NHR

Esquema 20

La sustituciónen posición 7 de un átomo dehidrógenoesposiblecuand

posición6 de la quinolina-5,8-quinonahay un sustituyentedonadorelectrónico,

o en la37

Cuando se quierenconseguir aminoquinonasno sustituidosen el nitrógeno

amínico,resultainteresantela adición de ácidohidrazóico.Estasreaccionesseconocen

desde 1915,3U cuando se hizo reaccionar p-benzoquinonacon ácido hidrazéicoen

bencenoparadarlugar a 2-azido-1,4-benzohidroquinona,la cualprovienede la adición

del reactivoseguidade enolización.Con excesode azidasódicaen ácidoacético,se

obtiene2,5-diazido-1 ,4-benzohidroquinona~(esquema21).

o

H

~s$\

134

O

¡ ¡ UN3

o

OH

OH

OH

H ~

OH

-4

~5quem2 21

fin l~35, l1iesery l-lartwel]”> prepararon2-amino-l,4-naftoquinona(1) por adición

cíe azida sádicaen ácido acéticoa 1,4-nafioquinona.La adición del ácido hidrazóico

origina un intermedio no aislablede azidonafiohidroquinona,que por transferencia

intrainolecularredoxde átomosde hidrógenode la hidroquinonaqueseoxida al grupo

azido,quese reducecon liberacióndenitrógeno,originadirectamente1 (esquema22).

HN~

>

r OH

A-—

OH

3 ~NIt

Esq nema 22

O

/14

U?;

¡ ~111

.1~4

‘U

<4 ~P

‘U

Ji>

AA

O

1

35

U,Resultados discusion

$1;U,U,!

La reacciónde ácido hidrazóicocon quinonassigue puesel patrón generalde U?

adición a sistemascarbonilicos ~,p-insaturados.4’El aislamiento del intermedio

azidohidroquinonadependedel valordel potencialredox del anillo quinónico. Dadoque/1

la nafiohidroquinonaesun agentereductormáspotente(menorpotencialredox)quela 4/;

benzohidroquinona,la azidobenzohidroquinonaes suficientementeestablepara ser

aislada,mientrasquela azidonaifohidroquinonano se aisla.

Estadiferenciatambiénpodríaexplicarsepor la menortendenciaa la enolizacián U?

en las seriesb¡ciclicas42quefavoreceríala eliminación denitrógenodel aductoseguida

de un desplazamientoprototrópico y el reacomodo de la iminoquinona resultante1

(esquema23).rl‘U.

•1~

OH--.4¾

FN3 ¡¡ Ji.

— + ¡N—N~N 1<

O rlj--4

tI/1

-A---4

M4

OEsq tierna 23

tiY

U,

36

U,

-1

I¿~?.v,,lloik>S udiscusion

lEí carácterelectrónicode los sustituyentesdirige la regioselectividadde la adición,

Asi, Parlcery colaboradores4~estudiaronla adición regioselectivadeácidohidrazoico

a 5-hidroxinañoquinona,obteniendocomo único productode reacción2-amino-8-

hidroxinañoquinona(esquema24).

NaN3

AcOH

O

Esquema 24

Para derivadosde quinolina-5,8-quinona,la adición de ácido hidrazáicosigue

mostrandola regioselectividadesperada.Así la 2,4-dirnetilquinolina-5,8-quinonada

lugar a 6-amino-2,4-dirnctilquinolina-5,8-quinonaa través de la óxido-reducción

intramoleculardel intermedio6-azido-2,4-dimetil-5,8-dihidroxiquinolina34(esquema25).

143

NH2

Esquema25

En 1988, se introdujo el uso de la trimetilsililazida para la aminación de

nafloquinonastPorreaccióndeéstascon unacantidadequivalentede trimetilsiliazida

en condicionessuaves,seformanlas correspondientesaminonaftoquinonas.El disolvente

utilizado enestatransformaciónpuedevariar el resultado,tanto en el rendimientocomo

en la formacióndeproductossecundarios,siendo1-os másadecuadosel dimetilsulfóxido

o la dimetilformamida.Para explicar la formación de la aminonafloquinonase han

propuestolos dos mecanismosreflejadosen el esquema26.

3,7

O

HN~ —

O

1?esuIio~lc>sy <lisciisioti

SMc3¡

Mc3SiN3 NI’4

vianN

.NH~

víab N2I{SIMe3

N—SiMe3

Esquema 26

Según la ida a, la anlinaciónse llevarla acaboa travésde una cicloadición 1,3

dipolar, seguidade descomposicióndel derivadode triazolina formado. Aunquelas

triazolinasseforman facilmenteen reaccionesde cicloadiciónde azidasa compuestos

con doble enlace C=C25 hay pocas referencias de síntesis de triazolo 1,4-

naftoquinonas”6’7y estosprocesosrequierenirradiaciónUV o presión.La otravariante

(vio b), supondríael ataquenucleotilicode la azida a la quinonaatravésde unaadición

conjugaday posteriorreacomodo.

10

O—

38

1/usultaclosy

14

U,

U?;

44,

4%?<‘7

4

Un métodomásrecienteparala sintesisde aminoquinonasno sustituidas,ha sido /1

el desarrolladopor Bittner y Lemperti’8 Estos autoreshanrealizadola aminaciánenun

solo pasode 1 ,4-nañoquinonay 1 ,4-benzoquinona,utilizando O-alquilhidroxilaminas -ir)

como agentesaminantes.Asi por ejemplo, la reacciónentre hidrocloruro de O- YU?U?

bencilbidroxilaminay 1,4-nafioquinonaó 1,4-benzoquinonaen etanol,en presenciade

trietilamina, condujoa los productosaminadoscorrespondientescon rendimientosdel -~

52-92%,cuando los reactivossc mantuvieronen agitacióna temperaturaambiente

durante2-5 horas.Sorprendentemente,cuandose utilizó hidroxilaminano seformó la

oxima 6 dioxinía, cornopodria haberseesperado.’9La aminaciónseexplica comouna- .7

adición 1,4- aromatización-eliminaciónreductora.Estoes,la hidroxilamina0-sustituidase adicionaa la quinonaa travésde una adición conjugadaparadar el intermedio[A],

y

que scenolizaespontáneamenteal intermedio[BI. Un enlacedehidrógenointernoentreJU,

el hidroxilo fenólico y el oxigeno(le la hidroxilamina da lugar a la formaciónde un buen

gruposaliente(alcoholbencilico)en el intermedio[C]. La eliminaciónde estegrupoda

lugar al intermedio[D] que setautornerizaal productofinal’8 (esquema27). “U

1

44

A- ‘UY

39

1?cs¡tltaí/os y discustou,

OH

+ FI2NOCI-]2Ph —.~ ¡ ..UU~H

NHOCH2Ph

[AJO

4oi

R1.

A- NH1OHCH

2Ph

O[C] 4

OH

Nl-]

O[D]

Esquema27

Otros reactivosempleadosen la aminacióndirectade quinonas,sonlos iluros de

piridinioTM y las sulfimidas no sustituidas en el nitrógeno51. Los iluros de

ewxicarboniliminopiridinio reaccionancon 1 ,4-nafioquinona y p-benzoquinonaen

presencia de ácido silicico para dar etoxicarbonilaininoderivadoscon buenos

rendimientos.El mecanismode formación podríaexplicarsecomoun ataquenuleofilico

del iluro al carbono[3del sistemacarbonílicoa,p-insaturado,seguidode pérdidade

piridina, tal comoserefleja en el esquema28.

113

[B]

40

,/, t

(o

1<~4y~

R

()

N -N »

(ji

R

R Mi

O C()2Et

Esquema 28

A italugamente, el tratamientodc di lénílsil 1 lina da o mclulfení¡sol timida con 1 A —

nath.tíuínona.conduceal productoaminado(esquema2~>

— ~.Ph

l-IN—S\

R—Clzf4.Ph

A-

1NH

o kV’Ph R

Nl 12

Esquema 29

4

¿

o

4’

r

~/IIO(í<>.U. U (IJALU /NíC>fl

Comocitamosal principio, otro importantemétodode síntesisdeaminoquinonas

es el desplazamientonucleofilico de grupos, que corno alcoxí o halógenos

principalmente,seencuentransituadosen el ani!loquinónico. El sistemade enonaal que

seproducela adiciónde aminases,en estoscasos,un vinilogo de un esteréun haluro

de ácido.

Así, el tratamientodc 2,5-dimetoxibenzoquinonacon amoniacoen etanol,conduce

a la obtenciónde 2,5-diaminobenzoquinona52 a travésde los intermediosindicadosen

el esquema30.

1-1«70C o

H2N

H3CO

NN3

NT-12

Esquema30

Estemétodoseha extendidoa otrasaminasalifáticasy aromáticasconexcelentes

iesuItados53~55así como a otros anillos quinónicos,como 2-rnetoxi-1,4-naffoquinona56

(esquema31) ó 6-metoxiquinolina-5,8-quinona57(esquema32), ambossistemasvinílogos

(le ésteres.

42

1-NH

3

4,

o

b.

1? (LVU//lOt ¡OS V d¡scusw,,

+

H2N ~ OH

4’OH

NF! ‘A-

Esquema 31

/ \+ H2N CH3

CFI3

NH A-

Esquema 32

O

CH3

43

1? esultadosy discjiston

Variantes de este método sc han utilizado en ¡a síntesis de 2-amino-l$-

naftoquinona(1) por reaccióndc acilbidracinascon 2—metoxinafloquinonay posterior

hidrogenolisisdel enlace-NH-NH-, tal como se muestraen el esquema332

O

+ H2N—NH Ar AcOH.8O%

>

O

H-NH Ar

I t)H2/PdIC2)023)A¡203

Esquema 33

NH2

FI d esplazani cnto nticlcoti lico dc halogenosha rcsuIt aclo dc especialinterésen

derivadosde quinolina—5,8—quinonautilizadosen la síntesisde antibióticosantitumorales

como estreptonigrina’5y lavendarnicina‘~> (figura 5) que poseenun anillo de 7-

aminoquinolinaquinonaen su estructura.

O

1

44

U) ~IISOUS ion

H3CO

H1-12N

02H

CH3

Lavendamicina

Figura 5

Así, a partir de 7-bromoquinolinaquinona,porreaccióncon azidasódica,seobtiene

el 7-azidoderivado, cuya reducción posterior con trifenilfosfina origina 7-

aminoquinolinaquinona(3)5U~ (esquema34).

O

NaN3

Br

O

A-

N

o

Ph?

NH2

Esquema34

En el caso dc la estreptonigrina, si se hace reaccionar 6-metoxi-7-

bromoquinolinaquinonacon una amina tiene lugar el desplazamientonucleofilico del

metoxilo en 6, al seréstala posiciónmáselectrófila.Recordemosqueel carboniloC8=O

estálocalizadoen ~ respectoal anillo de piridina, y esmás deficitario en electronesque

el carbonilo C5=O que ocupala posición [3J6 Sin embargo,si seutiliza azidasódica,

tienelugar cl (lesplazamicrltodel bromo en la posición7. Estediferentecomportarnineto

45

H2N

HO.

H2N

O

1-13C0

Estreptonigrina

si’,ti ti

ti (rlrl

~3<444<4>4¡4444>

Ij~1444

¡44>

tIU?,½

2<

[~U?

¿‘4

(44

4=

.7>44

U,Ji5

1>4‘4

441“U

--rl4$

4411‘44?‘44

*

¡4Ji>

-U?

141

>2

ir¡

Ji’>1 14

íÁ

>4<=41

pl

[‘‘4it II

3

seha explicadosuponiendoque tras la adición nucleófiladel lón azidaa la posición6 de

6-metoxi-7-bromoquinolinaquinonase formaun anillo de triazol. La aperturadedicho

anillo, de forma concertadacon el desplazamientode bromuro,dariacl azidoderivado,

y por reduccióncaialiticaposterior,7—amino—6—mctoxiquinolinaquinona(esquema35)61

H2Ical.a

Esquema 35

Existenolios métodosaunquemenosempleados.Entreellosdestacala oxidación

de precursoresaromáticoscomo los aminofenoles(ver el casode 2-arnino-1-nañolen

el esquema36)62

OH

A--A-

NH2

o,

>

46

o

O

4,

NH2

‘Ji]‘U

4U?4>4

44j >44

¡4tú4

rlIt

~‘U;’

¡“U½

¼¼‘

SU?

“U?

‘U?

‘4

4’¡<U?

- - •fU?“U?

‘U?

(‘U,

ittI

‘Y48

<4Q

¿‘U

<80~

0,44¡tiU,>;‘4’ “44

¡ ‘.741

--.SiU?i”i

114

‘4,;

<4

4

‘1‘ti-Y

“44

Esquema 36 10

R~ su/rodosU.’ ZliSCl(S$Ofl

Se han descritotaiiibién reacciones(le expansiónde anillo, corno la queocurrecon

indandionasy azidasódicaen medio deácido acétic&d(esquema37), y ciertasreacciones

deanhelación,como esel casode 2-alil-3,6-diamino-5-metil-1 ,4-benzoquinona,que en

presencia de una gran variedad de agentes oxidantes, conduce a 6-amino-Y-

metilquinolinaquinonaa través de una reacciónelectrocíclicay posterioroxidación

(esquema38)64

O

NaN3 —

Me2SO/AcOH

Esq ucma 37

H2N

H3C

01-1

I%N A-

[01

H3C NH

OH

Esquema 38

47

RPh.4-toIiIo

II

1-12N

¡,>4’544

u?

14U?’

‘9

-p

tIU,

U,Y

Idi-Yir

~ ,U?U? -

1,

¡ ¡

4

<4“viSU?’

U?)

II-

“Ji1

“<U?>

4.714

~ ti

:‘ ~4’ 9

Vi4

1ir

5’

44

1-

ti’44”

4.

l—1

N 112 NH2

4H2N

H3C

O

¡<esuliadosy discusión


Según lo indicado en el apartado2. 1. 1, se decidió utilizar la 2-amino-1,4-

nahoquinona(1) como modelo de estudio,ya quesu fácil accesibilidaddesdeel punto

de vista sintético permitria llevar a cabouna primera aproximacióna la síntesisde

sistemasde monoazaantracenotrionaa travésde las reaccionescon [3-dielectrófilos.

Dado que el método resultó satisfactorio,se sintetizaronlos azaaíiálogos6- y 7-

aminoquinolinaquinona(2) y (3) y 6-amino-4-metilcarbostirilquinona(4),ya queestos

proporcionaríansistemasde d¡azaantracenotrionay tetraona más semejantesa la

cl iazaqummi cina.

2.1.2.1.Síntesisde 2-am¡no-I,4-naftoquinona(1).

La síntesisde 1 sellevó a cabo utilizando el métodotradicionaldesarrolladopor

Fiesery l-lartwell4<> queconsisteen la adicióndeun ligero excesode azidasódicaa una

solución precalenladaa 400C de 1 ,4-nafloquinonaen ácidoacéticoglacial. El ácido

hidrazoico liberado en el medio de reacción,se adicionaal sistemacarbonílicoa,9—

insaturadodel anillo quinónico,recogiéndosecomoproducto2-amino-1,4-naftoquinona

(1) (esquema39).

NaN3/AcOH

SJ%

491EsqLlema 39

Hoya /1w lo.¶ U? (/¡5(’fl~ /flfl

La purificación de 1 se llevó a cabo por subliínacióndel crudo de reacción,

métodomás adecuadoque el descritoen labibliografia por recristalizaciónen etanol.De

estafornía se obtuvoun productomuy puro, como seconfirmépor los datosobtenidos

delanálisiselemental,Aunqueel usode la trimetilsililazida’< es un métodomásmoderno,

requieretiemposde reacciónmáslargos. Estacircustancia,unidaa la mayoreconomía

delmétodo tradicional hizo que el procedimientode Fiesery l-lartwell fuerael utilizado.

Los datosde resonanciamagneticanuclearprotónicay de ‘3C de 1, serecogen

en la figura 6, tal y como secitan an la bibliografia65.

125,6 181,8125,1 0 181,7

102,1773 64> 134,5150,3

7,64 5,2 132,0<Y NH

2 NR2133,0

130,3 0

Figura6

2.1.2.2. Sintesis de 6-y 7-aminoquinoliíiaquinona (2 y 3).

La reacciónde adición entreazanaifoquinonasy nuelcófilos apropiadosesun

métodoeficientey regioselectivoparaobtenerazanafloquinonassustituidas,debidoa [a

mayor polaridaddel dobleenlace6-7 respectoa la natioquinona.Ya se hacomentado

que la quinolina-5,8-quinonada lugar a un solo isómeroen la adición conjugadade

aminas,ya quesu posición6 es mássusceptibleal ataquenucleofihico60.

El lugar de ataquede los nucícófilos a quinonasdependede cual de los dos

gruposcarbonilicosatraigamásfUertementea los electronesdel dobleenlaceetilénico,

El átomode carbonocarbonílicoCÉO dequinolina-5,8-quinoiiasesitúaen posicióna

al átomo de nitrógenode piridina y por ello es deficienteen electrones,mientrasqueel

átomode carbonocarbonilicoCeOocupala posición [3del anillo de piridina (figura 7).

O

50

Resultados1U discusión

Esta mayor deficiencia en el átomo de carbono 8, se transfiereal carbono 6 por

conjugacióny permiteun ataquepreferentede nucícófilos a dicha posición60

O

Figura 7

Ya que la adiciónde ácidohidrazáicoen forma de azidasódica,seha practicado

tambiénsobreotrossistemasde quinonasheterocíclicasnitrogenadascomo2,4-dimetil-

5,8-quinolinaquinonat1,sepensóutilizar estaestrategiaen la síntesisde 6-amino-(2) y

7-aminoquinolinaquinona(3), a partir de la correspondientequinonat Cuando se

utilizaron condicionesde reacciónsimilares a las empleadasparala sintesisde la 2-

amino-l,4-naftoquinona(1~seobtuvieronmezclasde los productos6-y7-aminadosen

proporción3:1 respectivamente(esquema40).

NaN3

AcOHNH2

Esquema 40

Afortunadamente, empleando cantidades equirnoleculares de 5,8-

quinolinaquinonay trimetilsililazidaen dimetilformamida,y trasagitacióna temperatura

ambientedurante 15 horas,se originó comoúnico producto6-aminoquinolinaquinona

(2) conexcelentesrendimientos(esquema41). Así puesseconsideróéstecomoel mejor

métodoparala preparaciónde 2, ya que no requierela formaciónde quelatosmetálicos.

O2(60%) 3(20%)

51

O

.NH2(CIIO3SiN3/DMF

85%

Esquema 41

Aunque la regioselectividadhacia la posición 7 en 5,8-quinolinaquinonase

consiguepat-tiendode 7-bromo-5,8-quinolinaquinona59pordesplazamientonucleofilico

de bromuropor ión azida,el procesototal resultalaboriosoy el rendimientono justifica

el método. Por eso,en nuestrocasose obtuvo 3 por el clásico procesode adición de

azida sódica a 5,8-quinolinaquinona.La aminoquinona3, aunquees minoritaria, se

separófacilmentepor cromatografia(esquema40).

En las tablas 1 y 2 serecogenlos datosde espectroscopia‘1-1 RMN y >3C RN’IN

de las aminoquinonas2 y 3.

2(85%)

52

.51U?

SU

.51

fnUrs

r—‘-o

U-o—

en4

enO

ei

enU

fl1/Y

osU-O

00

OU-o

00

C’len

40

00

0

U-OU-O

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4OQQ

00~

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40

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OO

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-5

2o4>U-

oo00

UnoE>5

zE-

a>E-o4>U-

.2o00

Uno”eE>5

a>¡uUnrl-zE-

4-~eo->Ito4-ct2a>o.Eou

oa>e.Eou

Pas~íl¡adosy discusión

2.1.2.3.Síntesisde 6-amino-4-metílcarbostirilquínona (4).

Aunqueno sehan realizadocálculosteóricosacercade las densidadesde carga

en la 4-metilcarbostiril-5,8-quinona,parecerazonablequeéstaseamásregioselectivaen

las reaccionesde ataquepornucleófilosque la quinolina-5,8-quinona,ya que el NH se

encuentraconjugadocon el carbonilo C5=O y el C2=O con el C80. Ambos efectos

debenprovocarunamarcadadeficienciaelectrónicaen la posición6 (figura 8), Porotra

parte,el posibleenlacede hidrógenoentreel NI-! y el gmpo C8=O, puedeaumentar

todavíamásla electrofilia en dichaposición.Sin embargola reactividaddelagrupamiento

amídicopuedealterarlas reacciones.

La síntesisde 4 se llevó a cabopor reacciónde 4-metilcarbostirilquinona(6),

preparadacomo se describeen la referencia67, con trimetilsililazida en las mismas

condicionesempleadaspara2. Aunqueel rendimientoen el casode 4 no estan favorable

comopara2, no deja por ello de serbastanteaceptable(esquema42).

O CIA3

N O1—1

O6

1 12N

(CH 3hSIN3/DMU60%

Esquema42

O UUUUUUiUU U H

Figura 8

o

-O1-1

O4

55

Resultadosy d¡scus>on

Los datosespectroscópicosde ‘1-1 y ‘3C RMN de 4 se han reflejadoen la figura 9.

119,4O CH

3 2,44 H3 21,6

l-LN H2N 150,26,34 151,8 122,5

5,61 N o 96,9H

O 11,28

F¡gLLI’a 9

Por otraparte,seplanteéun procedimientoalternativoparala síntesisde 4: la

oxidaciónde su precursor6~amino~4~metil-5,8-dimetoxicarbOStirilO(7), pero resultó

infructuoso.En efecto,se modificóun métodorecogidoen la biblíografiaGSnitrándose

el 4-metil-5,8-dimetoxicarbostirilo(6). La reducciónposteriordel gruponitro a amino,

originé 7, perodesafortunadamente,la demetilaciónoxidativa de estecompuestocon

nitrato cérico amónico(CAN) no condujoal productoesperado4, recogiéndoseen su

lugarel productode orto-oxidación9 (esquema43).

OCI-13 CH3 OCH3 CH3

A- “—. HNOY 02N A--~ 145Mh

N ON O HFI

OC1-b OC1-136 8

564SnCI2II

OCR3 CH3

O H2N A-CAN

O O

OCH37

Esquema 43

O

9

56

Resuhaclosy cf «2(5/O)?

2,59

O (l-l~

La estructurade9 seconlinnapor los datosespect;-oscópicosde 114 RMN (figura

l0)quecoincidencon los descritosen la bibliografiaparael productosecundarioque se

forma en la reacciónde oxidación de 4~metil~5,6,8-trirnetoxi-2(/H)-quinOlinOnacon

CAN69 (esquema44).

OCI-13 CH3

H3CO A-

N O

II0(113

H3COCAN

2. ¡ .2.4. SI¡itcs¡sde 2,6-díainino-1 ,4-benzoqLiinona (5).

Ya quela adiciónen excesode ácidohidrazáicoa p-benzoquinonaconducea 2,5-

diazidobenzohidroquinonat,seplanteéuna síntesisalternativaparallegar al compuesto

objeto deestudio:2,6-diamino-1 ,4-benzoquinona(5), ya queno existeningunareferencia

acercade su sintesis(esquema45).

OC113

4,05

F¡g¡íra 10

CH3

CFI39

Esquema 44

57

Res-,,líadosy discusión

OCOCH3

A-

OCOC1-1->

QNI-INQ-f

Esquema45

Se preparóprimeramentebishidroclorurode2,6-diamino-p-benzohidroquinona

(10), siguiendoel procedimientoindicadoen el esquema45,70 perotodoslos intentosde

oxidaciónde 10 a 5, tantocon el empleode oxidantesquímicoscomo salesdecromo,

ó por oxidación mediantecorriente de aire, no permitieron recogerel compuesto

deseado,obteniéndoseen su lugaralquitranesnegros,intratables,productode posibles

polimerizaciones.Ante las dificultadesde manejode5, decidimosgenerarlo ni sllu en

sus reaccionescon electrófilos,utilizando óxido de propilenocomo aceptorde ácido

clorhidrico segúnsecomentaráen el apanado2.4.2.

OH+

H3N

+

N H3

2C1-

COCH3

10

H2N

5

58

Raxuhadosy discusión

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62

J?rxultados y discusión

2.2. Reactivídadde 2-amino-1,4-naftoquinonafrentea dielectrófilos.

2.2.1.Antecedentes.

Aunquelas referenciasacercade la reactividadde2-amino-1,4-nafloquinona(1)

son escasas,los procesosen los queintervienesondiversos,participandopor ejemplo

en reaccionesde fotoadición’2’3 ó dedimerizaciónoxidativa.4’5

Entre los primeros,se ha encontradorecientementeque puedenformarseen un

solo paso2,3-dihidro-(1H)-benzo[flindol-4,9--diOflas,conun45-82%derendimiento,a

travésdeunafotocicloadiciónregioselectivatipo [2+3] entre2-amino-~4-naftoquinona

(1) y alquenos. Las dihidro-(lJh-benzoindoldionas,formadasa partir de 1 con éteres

vinílicos y acetatosdevinilo (R1=OEt, OMe, OAc>, pierdenespontaneamentealcoholó

ácidoacéticoparadar las correspondientes(IH)-benzo[flindol-4,9-dionascon un 33-

72%de rendimiento2(esquema46).

a1 a2 br/benceno

H R3

R~EIO; R,R-tHRIMCO;R<Me;R3diRrAcO;R2=MC;RdI

Esquema 46

1a3

4?HN

65

Ues??ltOdOS U’ ,l,sritqion

Porotra parte,la dimerizaciónoxidativade ain¡nonaftoquinonas45en presenciade

agentesoxidantescomopercloratoó persulfato,es otro procesoen el queparticipala 2-

amino-l,4-naftoquinona(1). Los dimeros así obtenidos pueden ciclarse por

calentamientoen medio ácido a las correspondientescarbazoldiquinonas,a través del

ataquenucleofilico de un grupo amino al sistemaa43-ínsaturadode la otra quinona

(esquema47>.

Sin embargo,las reaccionesmásconocidasde 1 sonaquéllasen lasqueel grupo

amino actúacomo N-nucleófilo. Así, la reacciónde 2-amino-l,4-nafloquinona(1) con

metil ó fenilisocianatosen presenciadetrietilamina,conducea los correspondientes2-

alquilureidoderivados6’(esquema48).

+ O=C=N—R—~

NH2 NI-IC ONHR

Esquema 48

R=Mc. ElEsquema 47

1

R=Mcyh

66

.Resu lt,,flns ti

Porotra parte,el calentamientode 1 con dicianometilen-l,3-indandiona,conduce

al producto de adición conjugadadel grupo amino al doble enlaceactivado. Por

calentamientoen nitrobencenoesteaduetopierdeácidocianhídricodandola estructura

recogidaen el esquema4989

O

+

NI-12

o

Esquema 49

El empleo de acetalescomo electrófilos equivalentesa carbonilo conducea

productosde N-condesación(iminas)>como la obtenidapor reacciónde 1 con N,N-

dimetilformamidadimetilacetalen tetrahidrofuranoa reflujo (esquema50)’~.

1

O:

QN

IH

O

67

Pexultarh~sU) dí?SC?fS?O)?

O

+

‘NI-]2

ItC OCR3

NH3C OCR3

Esquema 50

También se dan reaccionesde condensacióncon ésteres. Así, un método de

síntesisde 1,4-diazepinascondensadasporsu carab, con 1,4-nafloquinona,consisteen

hacerreaccionar2,3-diamino-l,4-nafloquinonacon derivadosdel éstermalónicoa 1 500C

durante2 horas.El intermedioformado,seciclaa travésdeunasegundaacilacióndando

la diazepinaporagitacióna temperaturaambientedurante4 horasen metanoly KOH’1

(esquemaSí).

EtO2C

EtO2C>

11= bcncilo,ciclobcxilooctilo,fenilo,

Esquema 51

NH2

-1-

NH2

oII

.NH—C R

CO2Et

4?R

68

R~s¡¿lio,losy

Los ésteresr~43-insaturadospuedenreaccionarcon 1 de dosformas:por adición

conjugadadelgrupoamino ó por condensaciónde ¿stecon la ifinción éster. Es conocido

que el etoximetilennitroacetatode etilo (PENA)’2 reaccionacon 1 del mismo modo que

el amoniacou otrasaminas,originando3-(l,4-dioxo-2-naftulamino)-2-nitroactilatOde

etilo’3 (esquema52).

HNN 02N\R2

EtO2CtCHNO2N COjEt

EtO2C

R141;R2HR1=Mc;R2#’hR1Ph:R2Ph

Esquema 52

Las N-alquil-2-aminonaftoquinonas,como 2-N-butil ó 2-N-bencilamino-1,4-

naifoquinona,reaccionananMogamentecon acetilenodicarboxilatode etilo (DMAD) para

dar finalmenteun sistematricíclico’4 (esquema53).

DMADMcOH,A

R=C,,H9,CH2C6H5

Esquema 53

R

69

Rí.tsiié’tctcloy U) U?IISC?4S101?

Por el contrario,en un intento de sintetizaruna sedede (IH)-l-a.zaantraceno-

4,9,10-trionas con grupos carboxilato en 2, se hizo reaccionar ¡ con acetileno

dicarboxilatode metilo en metanola reflujo durante48 horas,alslándoseel aductocon

la estereoquímicaE. Todoslos intentos realizadosparala ciclación de estaenamina

(medioácidoo porcalefacción)al compuestotriciclico indicado,fallaron (esquema54),

siendodificil justificar porqué seobtieneun compuestotricíclico en el esquema53 y la

reacciónseparaen la adiciónconjugadaen el esquema5414

HlCO2C\ ,CO2Clt+ C~C ——~.

$

CO2CH3

CO2CH3

CO2CH3

Esquema54

Porúltimo citaremosque 1 tambiénreaccionacomodinucleófilo con S2C12 paradar

sistemascondensadoscomoseindica en el esquema

S2Cb

2

70 Esq tierna 55

y discusión

Como ya se ha comentado,y debidoa la conjugacióndel grupo amino con el

carboniloC1=O, el sistemade 2-amino-l,4-nafloquinona(1) poseecarácterde amida

viniloga, lo queexplicaquealgunosautoresno hayanconseguidoquedichogrupo actúe

como nucleófdo. Estees el casode la N-acilaciónintramolecularque Corey intentó

llevar a cabo para la sintesisdel acetónido de Rifamicina S (11) a partir de ~ El fracaso

de esta acilación, requirió la previa reducción del sistema quinónico al de

aminohidroquinona,másnucícófilo, y la posterioroxidacióntrasla amidificación(figura

II).

ItCO

Figura 11

Un procedimientosimilar de síntesisen varios pasos(reducción del sistema

quinónico, seguidode alquilación, condensacióny oxidación) se ha utilizado en la

reaccióndel con etoximetilenmalonatode dietilo (EMME), como aproximaciónen la

obtenciónde l-azaantraquinonasquesirvan comomodeloscomparativosdeestudiocon

la l -azaantraquinonanatural fomarazina.’7 La previa reduccióncatalíticadel sistema

quinónico es imprescindibletambiénen estecaso paraque la alquilacióntengalugar.

Así, el aducto producidoen la adición conjugadase cicla a la 1 -azaantraquinonaen

reflujo con DowthermA (esquema56).

OCH

3

II

71

L?t3.su/tados y d¡scuswn

CO2Et

Engeneral,los sistemasp-aminocarbonilicos-a,p -insaturados(0C-CC-N-) son

un casointeresantedenucleófilosambidentados,quepuedenser alquiladosen el átomo

decarbono(1), enel de oxígeno(II), ó en el de nitrógeno(111)18 (figura 12).

R+ 1 + _

O=rC—C—CN— R~O~C~C~CN O==C—C~C—NII 1 II

Figura12

Establecerquéátomo seráel queactúeprimerocomonucleáfiloesun proceso

dificil y complicadoquedependedeun grannúmerode variables.Sin embargo,sepuede

decir que en aquellos casos en que e] producto está determinadopor control

termodinámico,el principalproductoes siempreaquelen el queatacael átomodemás

alta nucleofihia(C>N>O>S),mientrasqueno ocurreasícuandoel control es cinético.

Estoseha demostradoen la reacciónde 1 consalesde imonio,’9 enla que inicialmente

seobtienenlos productosdeN-atquilaciónporcontrolcinético,mientrasquepor control

termodinámicose obtienenlos productosde C—alquilación(esquema57).

1. H2¡Pd/C

1Esquema56

72

y dtsc”usi¿n

+ I-12C= N~

x~R2

+NH~ NH

CH= NR

4-+

+ H2C=N~

Esquema 57

Aunque1 esun sistemaa,p-insaturadoaminodicarbonilicoel entendimientode su

reactividaddebehacerseprevio análisis de sistemasrelacionados. Este estudio se

comentalo másbrevementeposiblea continuación.

1

‘[ O

NI-!2

OH

73

Res ulInd-,s ydiscusión

2.2.1.1.Reactividad de sistemasP—am¡nocarbonflicosa,p-insaturados como

dinticleáfilos frente a compuestos carbonílícos a,ji-no saturados.

ExistennumerososantecedentesdesistemasP-aminocarbonilicos«,j3-insaturados

en los queel productoobtenidoseexplica porsu reactividadinicial como C-nucleóf¡los.

Así, Zymalkowski y Rimek20 prepararon 7,8-dihidro(6H)-5-quinolonascon un

rendimientodel 60%porreacciónde 3-amino-2-ciclohexenonacon aldehídopropargílico

en cantidadesequimoleculares,calentandoen DMF durante30 minutos. El procesose

puedeinterpretara travésdel intermediorepresentadoen el esquema58.

O

+ 1 —~CHO H

2N

Esquema58

En una reacción análoga,utilizando propiolato de metilo, se obtuvo 1,6,7,8-

tetrahidroquinolina-2,5-diona(tU), que posteriormenteformaríael anillo A y B de un

esteroide heterociclico.2’ Un primer calentamientode la aminociclohexenonay el

propiolatode metiloa l05~Cduranteunahora, seguidode un aumentode la temperatura

a 1 700C, permite la ciclacióncompletaobteniéndoseff1 enun 39% de rendimiento.

Empleandotemperaturasde reacciónmás bajas, se puedeaislar la trans-olefina

intermediaIV, quese ciclaa III calentandoa 1700(2. Mástarde,Pettit y colaboradores22

obtuvieronel producto de oxidación de 1111, el 6-hidroxi-5,8-dioxocarbostiri!opor

tratamientocon oxigenoy t-butóxidopotásicoenN,N-dimetilformamida(esquema59).

74

FO

J

O

NH2

:02CH3

Esquema59

Estasreaccionessehan utijizado tambiénpor nuestrogrupode trabajo parala

obtención de 5-hidroxi-2(LH)-quinolinona y 3-metil-5-hidroxi-2(1 H$quinolinona,

habiéndoseinvestigadola deshidrogenacióndel intermedioy la nietilacióndel grupo

fenólico. Los compuestosoriginadossehanutilizado comoprecursoresde diversas(111)-

2,5,8-quinoliinatrionasa travésde reaccionesde metalación23’24(esquema60).

LII

NR2

IV

75

ResultadostU c/ISCUSW)?

a)

C(¾R

O

N~-~2

CO

R¡di,Mc

b)

OH

C/Pd A-N O

FI

O OH

C/Pd

~ N OH 1-1

OC!-!3

(CH2)nE2BuLL ¡

N O

H

Esquema60

La catálisisbásica(trietilamina)en reaccionesde compuestosp-aminocarbonilicos-

~,p-insaturadoscon propiolatos se recoge en la sintesis de derivados de

benzopirano[2,3-b]piridinas.25Así> cuando2~amino-4~oxobenzopirano-3-carbaldebído

y un ligero excesode propiolatodeetilo (1:1,7) secalentarona900Cduranteunahora

en presenciade una gota de trietilamina en N,N-dimetilformamida,se obtuvo el

compuestode N-alquilación que pudo ciclarsepor reflujo en tolueno y trietilamina

durante24 horas(esquema61).

n=O,1

76

./?osi~Itndns y ñkrns¡on

O NR2 O NH

¡ ~Cf-JO cO2Et CHO CO2Ft

O Y

Esquema61

Shonoy colaboradores,26han utilizado también3-amino-2-ciclohexenonacomo

enaminaC-nucleófila en la preparaciónde una seriede intermediosde sintesisde

compuestoscon actividad p-bloqueante,como el representadoen la figura 13,

empleandoácidoacrílicocomo electrófilobidentado.

OH

OCH2CHCH2M-IC(CIT-13)3

A-N OH

Figura 13

En estecasola reaccióntranscurreporcalentamientodeambosreactivosa 1400C

durantetreshoras.El productodecondensación1,3,4,6,7,8-.hexahidroquinolifl-2,5-diona

seobtuvo con un rendimientodcl 95% (esquema62). El usodeácidometacrilicodió

un resultadosimilar, aunquese requirieron temperaturasmás altaspara la misma

reacción.Sin embargo,los ácidoscrotónicoy cinámicoasícomoel acrilatode etilo no

reaccionaronen estascondiciones.26

77

J?es~ ,/iúck>s y di.vflunnfl

0 0 01-1

CO2H~-H2

NH2 N O1-1

Esquema 62

La 3-amino-2-ciclohexenonase ha utilizado tambiénen la preparaciónde 6,7-27dihidro(SH)-4-indolonas, por reaccióncon cc-hidroxicetonas,como serefleja en el

esquema63.

O

+

NI!2

Esquema63

Un ejemplo más de este comportamientoes la reacción entre2,3,4,4a,5,6-

hexahidro(1fl)-7-quinolonay 2-alquilidenacetoacetatode etilo7~ Cuandosepracticapor

calentamiento en etanol, seobtiene el aducto de Michael aciclico, mientras que si se

utiliza ácidoacéticoseproducela ciclaciónoriginandoun sistemade 1,4-dihidropiridina

(esquema64).

1-1

O

R

78

Res.>llar/os y díscustón

C2H502C ~—

H3C O

O

+

HN

O

I-15C202CFLOR

A 113(2 cj HN

R1 O

H5C202C

H3C N

EJ comportamientocomo nucleófilos bidentadosde las enaminaspresentesen

sistemasde amidaviniloga, sehaobservadotambiénen derivadosde6-aminouracilo,que

originansistemasdepirido[2,3-d]pirimidinas en su reaccióncon compuestoscarbonílicos

a,p-insaturadoscomodielectrófilos. Cuandoaquellosderivadossehacenreaccionarcon

DMAD, la adicióndeMichael puedeocurrirtantoporataquedel C-5 al triple enlace(C-

nucleófilo) paradar una2-piridonatrasla ciclación,o porel ataquedel grupoamino en

C-6 (N-nucleófilo), obteniéndoseen estecasouna 4-piridona (esquema65)29

O

HN ¡ DMAIt

QAN NR2H

O CO2CH3

EN

OAN N OH H

o o

FN~QAN N

H H CO2CH3

Esquema65

Esquema 64

79

Resultadosy~

Estadualidadseha explicado a través de las formas resonantesrepresentadasen

la figura 14.

O

ON NH2

a

R

O

Figura 14

Se ha comprobadoque en la reacción entre EMME y 6-amino-] ,3~dimetiluracilo

lascondicionesbásicafavorecenla formacióndel N-alquilderivado(reaccióndeGould-

Jacobs),mientrasqueun medioácido origina el productode C-alquilacióny ciclación en

difeniléter30(esquema66). Se ha interpretadoquela baseneutralizala cargapositiva

sobreel nitrógenoy permitelaN-alquilaciónmientrasqueel medioácidodebeaumentar

la electrofiliadel sistemacarbonílicoa,p-insaturado39

O

04 NI-!2

CH3

EMME

EtO}Ja~/FtOH

O

H3C~ EtO2C

OAN N’H

CH3

CO2Et

Ph2O

A

o

C02EtEMME > ~AcOH IF

O~N N O¡ FI

CH3

Esquema66

H

R

O O

H3CN N CO2Et

¡ HCH3

80

Resultadosu.

Aunquesehan obtenidoresultadossimilarescon 6-amino-3-metil-2-metoxi}3H)-

pirirnidina-4-onacomodinucleófiioy EMME como dielectrófilo, la interpretación de este

procesono se ha hecho de acuerdocon lo expuestoanteriormente: Cuandoesta

reacciónse practicósin ningún tipo de catálisis,(flisión de los reactivosa 1700C en

ausenciade disolventeó reflujo en etanol),seobtuvo el productode AI-alquilación,al

igual quecuandoseempleéetóxido sódicocomocatalizadorbásico.Cuandosellevó a

cabo en medio de ácido acético se obtuvieron mezclasde compuestoderivado de C-

alquilación(mayoritario)y N-alquilaeión(minoritario) (esquema67). Los autoresdan

una explicaciónalternativaa la formacióndel productomayoritario en medio ácido y

suponenun ataqueinicial del grupoamino a uno de los gruposcarboxilato,seguidode

ciclacióny posteriordescarboxilación.

O

H3C~ —

H3CO N NF!2

O

H3C~ EtO2C CO2Et

EN~ff113(20 N N

EtONa7EIOH minoritario

oWC....

AcORHCO N N O

1-1

mayoritario

EMME —

Esquema67

81

Resultadosydiscusión

Reaccionesanálogasse observansi seutilizan 3-aminocrotonatoscomosistemas

3 -aminocarbonilicos a,p -insaturadosfrente a 2-alquilidenacetoacetatoscomo p -

dielectrófilos. Se obtienenasí 1 ,4-dihidropiridinasasimétricassi R y R2 sondiferentes32

(esquema68).

R02C A-

113(2 0

11 C02R2+

H2N CH3

RO2C C02R2

IP1-13(2 N (21-13

H

Esquema68

La reacciónde aminomaleatoscon etinilcetonas(esquema69) en disolventes

poiaresorigina6-alquilpiridina-2,3-dicarboxilatosa travésde un procesoanálogo.33

EtO2C

EtO2C N112p

R

¶1?4— ¡

EtO2C NI!2 ~ R

Esquema69

EtO2C.

82

Resi¿liados y discusión

Otrasenaminasconjugadascon gruposcarbonilo,corno los p-aniinocrotonatos,

sehan empleadocomonucleófilosbidentadosen la preparaciónde indolesa travésde

la reaccióndeNenitzescuten la quela enaminasecondensacon 1 ,4-benzoquinonasque

funcionancomodielectrófilos(esquema70).

O

O

+

H2N

CO2Et

CFI3

HO. Et

Esquema 70

Aunqueestareacciónhasido modificadaampliamenteen trabajosposteriores,353’

casi siemprese proponela hidroquinonaY, 6 su productode oxidación VI,39 como

intermediode reacción(figura 15).

FIOEtO

2C M-12NH2

CH3

Figura 15

Estemétodoseha empleadotambiénen la obtenciónde benzofiuranossustituidos,

pero en estoscasosel compuestop-aminocarbonílico-«,P-insaturadOno se comporta

como p-diÑcteéjtto..40 La naturalezaelectrónicade los sustituyentesde la quinona

ejerceunfuerteefectoen la direcciónde la ciclaciónhaciael anillo de benzofuranoó de

indol (esquema71).

EtO2C

yVI

83

Resuhadosvd¡scunon

;-C0C113

R,Nl CH3

Esquema ‘71

Otros sistemas que pueden prepararsepor reacción de compuestos fi-

aminocarbonilicosa,p-insaturadoscon quinonasson las cumarinas,aunqueen estos

casosla ciclaciánflnai seoriginaporataquedel hidroxilo fenófico al carboniloelectrólito.

Así, la reacción entre p-aminoflhmaratos y p-quinonas da lugar a 3-amino-6-

hidroxicumarina-4-carboxilatodeetilo4’ (esquema72).

O

o

+

C02R

HO A- N NI-!2

o o-ETOE

Esquema72

Una interesantecombinaciónde las reaccionesde Michael y Die]s-AIder entre

enaminasy quinonastiene lugar cuando el productode Michael oxidadoa quinona

reaccionaconunanuevamoléculade quinona,obteniéndosecompuestospoliciclicos, con

pérdidade alquilaminay oxidación42(esquema73). La quinonaenexcesopresenteen

el medio pareceactuaren ambosprocesosoxidativos.

R

0(2143

(21-13

R= CIMeR1=Me,Fh

84

Rextiliadosy ctscnx,cn

+ CI-I=ClÁNHEt—ba-

R1

Esq ííem a73

1-!-NFIEj

R

Otro casointeresanteen el queenaminasreaccionancon quinonasesla ciciación

.5-exo-trigquetienelugaren la obtenciónde derivadosfuránicossegúnseindica en el

esquema74 y queseinicia a travésdeun intermedioiónico generadoen laprimeraetapa

de~

R.

1414LMc,Et

R

85

Resultadosy discusion

CN—R2

O

~1

L

1

Esquema 74

86

Resultadosy discusión

2.2.1.2.Reactividad de sistemasp-am¡Iiocarboníl¡cos cz,p-insaturadosfrente

a compuestos p-dicarbonhieos.

No esdificil encontrarenla bibliograifianumerososejemplosacercade laobtención

de sitemaspiridínicos porreacciónde aminovinilcetonasó aminovinilésteresconésteres

malónicoscomo p-dielectrófilos.42’48 Así, el nitromalonatode etilo reaccionacon 2-

amino~2~metiletenilfenilcetOnaó 3-aminocrotonatode etilo en medio básico para

originar2,4-diliidroxipiridinas49(esquema75).

CO2Et COR 02N

NaORQN—CH + 1

CO2Et H2N CH3 HO

R= OEt,Ph

Esquema‘75

En la reacción con derivados del ácido malónico de derivados de 6-

gíicopiranosilaminopirimidin-’hona,con dos centrosnucleofihicos (el carbono5 y el

grupo amino), se producetambiénel ataquede estoscomo C~nucleófilos.SO Se ha

propuestoel intermediode reacciónVII parallegar al productocíclico final (esquema

76).

87

Resultadosy discusion

O

H3CN+

H3CX N NHR1

C02HR2~-KH

Ac2O,1000C

L

O ~OOHi

H3C¾ (2OCHR2

N.

H3CX N NI-IR1

VII

RX R

O ¡3.~tJ~(tri.O~acCtil)XilOPiranosi¡ Mc8 I3~D~(tri~O~ncOtiI)XilOPiral1OSiI Mc

O ~ fILS ~ EL

o” “oH3(2N R2

ti113CX N N O

Esquema 76

Tambiénse han preparadoderivadosde 4~hidroxi-2-piridOflaatravésdel ataque

como C-nucleófilos de enaminasconjugadasa malonatosde 2,4,6-triclotofeflilo5’

(esquema77).

NHR3

RrMCW, CNR2=MeR3=H

C02QH2(2b

+ (2112

CO2QFI2Cb

Esquema77

OH

N O

88

Resultadosu discusión

Engeneral,las enaminasreaccionancondicetenapararendirheterociclosde seis

miembrosatravésdeunaacetoacetilacióninicial en el carbonoy pérdidadeunamolécula

de amina52(esquema78).

ON

Esquema78

Estas reacciones se han usado en la preparación de 7,8-dihidro-2,6-

dimetilcromona53 (esquema79)y en la síntesisen dos pasosdel alcaloide isobelledina54

(esquema80).

A-+ ¡ >2113

O

Esq tierna 79

HN Oy-]

N-r& o—~

Esquema80

N-4~ N~7O

O

Isobelledina

89


En presenciade UUtrietanolaminaÉ•sin embargo,algunas13-aminocetonasa,13-

insaturadasreaccionancon dicetenapara dar 2-piridonasa travésde una anómalaLV-

acetoacetilaciónde aquéllasqueseha atribuidoa las condicionesbásicasde la reacción”

(esquema81).

O

±1O NH

R

Esquema81

Engeneral,la reacciónde3-aminocrotonatoscon dicetenarinde4-piridonas56que

puedenposteriormenteconvertirseensistemasheterociclicosfusionados57(esquema82).

En estosprocesosel sistemap-aminocarbonilicoctp-insaturadosecomportacomo

nucícófilobidentado,iniciándoseatravésde su reaccióncomo C-nucleófilo. En efecto,

estasheterociclacionescomienzancon la C-acetoacetilacióntípica de una enamina.56

Este mismo proceso tiene lugar cuando reaccionan 3-alquilamino ó 3-

arilaminocrotonatos58’59así como con 4~(metilamino)-3-pefltefl-2Ona~”con dicetenas

para dar 4-piridonas sustituidasen la posición 1.

o (2O2Et

+ ¡OH2N

Esquema82

o

R

O2Et

90

fles¡¡liadosycl¡sc¡¡sio,t

Aunque la dicetenaha resultadoserun excelentereactivo acetoacetilantes60su

dificil manejo y toxicidad ha llevado a la búsquedade otros agentesquereaccionen de

la mismaformaperosin los problemasdeésta. Así, en 1952,Carro! y Badersintetizaron

a partir de dicetenay acetona,2,2,6-trimetil-1 ,3-dioxin-4-ona(dioxinona),capazde

acetilar alcoholes en presencia de ácido p-toluenosulfónico.6’ Investigaciones

posteriores,62demostraronquela pirólisisde2,2,6-trimetil-],3-dioxin-4-on&en presencia

denucleófllos,esun procedimientoexcelentedeacetoacetilaciónde alcoholesaromáticos

y alifáticos,tiolesy aminassin necesidadde catálisis,siendoun reactivode fácil manejo

y almacenamiento.El productoresultantedel calentamientode la dioxinonasuponeel

intermediode aeetilcetena63reflejadoen el esquema83,queposteriormenteadicionael

nueleófilo.

O

O O O O

_ + _Nu

Esquema83

Un comportamientosimilar muestranlas 1,3-dioxin-4-onasno sustituidasen las

posiciones5,6,M consideradascomo equivalentesde ésteresformilacéticost

5Cuando

éstassecalientana 100-1200C,segeneraformilcetena,capazde reaccionarin si/u tanto

con 1,2-dipolosa travésdeun mecanismo[4+2] paradar heterociclosde seismiembros,

o con nucleófilosparadar productosformilacetilado?(esquema84).

91

Itesultaclos y clisC!i(5V’fl

O‘1

O A C

O

H

<y

R-XH

O

O—Y

O

XR

H O

Esquema 84

Este segundocasoes el de la reacciónde 2,2~dimetil-l,3-dioxin-4-oflacon el

sistema (3-aminocarbonílico a,¶3 -insaturado 3 ~arnino-2-butenamida.MCuando los

reactivossecalientana reflujo endioxano,seproduceel ataquecomoC-nucieofilode

la enaminaal carbonocarbonílicodela cetena,seguidode ciclación del intermedio. Se

forma así4~hidroxi~3~(I~imifloetil)-2-piridOnftque,trassu aislamiento,se hidrolizaen

ácidoclorhídrico diluido paradar 3~acet¡l~4~hidroXi-2-Piridona(esquema85).

OIIC

SO

L

OH O

(2113

N OH

(NR2

A CH3

o Mi2

4OH NI!

ECl (2113

N O11

Esquema85

O

~1

CH3

92

I?esulíados ydiscusión

El ácido de Meldmm(2,2~dimetil-1,3-diOXan-4,&diOna)Yesun conocidoreactivo

queintervieneen procesosversátiles. Puedeactuarcomonucícófilo en C-5 (víaanión),

ó comodielectrófiloen (2-4 y C-6. Entrelas reaccionesen que actúacomonucleófilo

seencuentrala reaccióncon ortoformiato de trimetilo68 que originaun estervinilogo

susceptiblede ser atacado por nucleófilos como aminas, para originar aminometilen

derivadosdel ácidode Meldrumcomo los reflejadosen el esquema8669 y quesonun

ejemplomásde compuestosp-aminocarbonilicosa, (3 -insaturados.

O O O

O OO (CH

3O)3CH RNJ-[,

O o H3C0 o RNN o

O OEsquema 86

Un ejemplo de estasreaccionesse utiliza en los pasosintermedios para la síntesis

de aaptamina,un sistemade (1J1)benzo[d,eII.-1,6-naftiridiflacon actividadbloqueantede

receptores cc-adrenérgicos.70La reacción de la anilina convenientementesustituida con

ácidode Meldrum y ortoformiatode trimetilo, rinde el aniinometilendenvado,que se

ciclapor reflujo en difenilétera unaquinolonaintermediay trasvariospasosconducea

aaptamina(esquema87).

93


O O

Otto

(CI-130)3CH

143(20

O.

113(20

4-4-4-

Esquema87

Es interesantedestacarel empleo de disolventesde aito punto de ebullición como

el difeniléter para la obtenciónde 4-quinolonas, esun métodofrecuentede ciclaciól] para

diversoscompuestoscon estructurade arilaminocrotonatOs.”

A pesardequeunagranvariedadde aminasreaccionandeestaforma,69no e~ste

ningún antecedenteacercadela reaccióndeun sistemaenaminicocon ácidode Meldrum

y ortoformiatode trimetilo.

H3C

H2N

0CH3

OR

H3(2O

Ph2O/A

‘(2113

aaptamina

94

fiesuhados t dNc?,s ¡MU

2.2.1,3.Reactividad de anilinas como dinucleáfilos frenta a compuestos j~-

dicarbanílicos.

De acuerdocon Hausery Reynolds7anilinas reaccionanconacetilacetatode etilo

por control cinético(temperaturaambiente)para dar aminocrotonatosó por control

termodinámico(130-1400C)paradar anilidas.La ciclaciónposteriordeestosintermedios

conducea 4-quinolonasó 2-quinolonas,respectivamente(esquema88).

oa

C1~{3

CH3

A-

N O

u

Más recientementese ha estudiado que la reacción de ¡3-oxoésterescon aminas

puededirigirse a la formación de anilidas mediante el uso de bis(trimetilsilil}amiduro de

estaflo(lI), SnhiN(TMS)2t, sin que seobserve producto de adición de la amina a la

cetona,” lo cual puede debersea la estabilización corno enolato del p-oxoésterpor

Sn[N(TMS)j2 paradar una Sn(II)alcoxianiinaintennediaqueemnascaraal carbonilo

cetónico.

C113(2OCI-{2(2OjEt

CH3

N OH

Esquema 88

95

Resultados1.’ tlIRUJ~SIOfl

La ciclación de 2-acilacetanilidasa 2-quinolonas(ciclación de Knorr), esuna

reacciónquecuentacon bastantesfracasosy se realizageneralmenteen ácidosulíbrico

concentrado.Para dicha ciclación puedeproponerseel intermedio protonadodel

esquemag974-76

+ Ra HO

NoO Rl

R Me,PhRI=H,alquilo Esquema89

Sin embargo,dado que en presenciade pequefias proporcionesde ácido

polifosfórico ó de cloruro de aluminio anhidro, las benzoilanilidasseconviertenen

4(1ff)-quinolonasmientrasque con excesode ácido se obtiene 2(lH)-quinolonas,

Staskum”propusoquela monoprotonaciónocurreúnicamenteen la función amida,

originandoun intermediotipo VIU Al calentar,ésteno puedeciclarsey seproducesu

ruptura a arilamina78 y en algunos casosa acetofenonapor posteriorataquede una

moléculade anilina.76 Cuandola proporciónde ácidoesmayor, seorigina la anilida

diprotonadaIX, la cualpuedesufrir la ciclacióno la rupturaheteralítica,en funciónde

la naturalezade los sustituyentesen IX. Así, nitro y cioroacetoaíetanilidas(II CH3,

RjH y R2=N02 ó Cl) se descomponende forma importantea arilaminasincluso en

excesodeácidosulfurico concentrado.Parotraparte,la ciclacióna 2(I-H)-quinolinona,

se produce más facilmente con acetoacetanilidas(R.=CH3, Rt=H) que con

benzoilacetanilidas(R =Ph,R1=11)en condicionessemejantes.’946La fUerzadel ácido

es tambiénimportante,ya que ciertos mediosson incapacesde efectuarla segunda

protonación81’82(esquema90).

96


R

A- OR21 N

¡ 0

R= Mc,PhR j=H,alquilo

R

O

Esquema 90

De acuerdocon la interpretaciónanteriormentecomentada,puedeexplicarsela

formaciónde 4(IH)-quinolinonasX~ (esquema91).

Esquema 91

Ph

Las proporcionesdeX y Xi variancon la relaciónPPA:anilina. En excesode PPA

se forma Xl a través de la especie diprotonada IX. En defecto de PPA, la

benzoilacetanilidasemonoprotonay sehidroliza a anilina la cual, se condensacon

benzoilacetanilidasin transformarparadaruna acrilanilidaXII, que secicla a 4(111)-

quinolinonaX” (esquema92).

+HO

11 0

VIII IX

Ph

R2=1-I

X

97

¡?esul(ados1U <

1¡5~fl5¡Qfl

Ph

A- O

+NIt

A-

NH2

NH-Phr

Nl-!Ph

Esquema 92

Ph

Efectossimilaresde la relaciónanilidalácidosehanobservadocuandoseutilizan

como catalizadoresen La ciclación de Knorr ácidos de Lewis (por ejemplo MCI3).

Tambiénpuedeinterpretarsela formacióndeX a travésdeunatransposiciónde Fries.23

Podemosresumiraquíquecontrastael enonneusoquesehahechode compuestos

(3-aminocarbonílicos a,p-insaturadoscorno dinucleáfilos frente a los escasos

antecedentesreferentesa 2-arnino-l,4-naftoquinona(1) y otrasaminoquinonas.La razón

hay que buscarlaporuna parte,en la dificultad demanejode estoscompuestos,,quese

autocondensany polimerizandandoalquitranesconmuchafacilidad.Porotraparteesta

lagunase debea la escasanucleofilia que poseeel sistemade enaminadebido a su

conjugacióncon dosgruposcarbonilo. Estetrabajopretendellenar en parteestevacío.

-1-120

HX

98

Resultados y ,IJVÚU,.viA,,


Con objeto de sintetizarmonoazaanálogosde DQM, se estudiarondiversas

reaccionesde condensaciónentre2-amino-1,4-natloquinona(1) y varios (3-dielectrófilos.

2.2.2.1.Reaccionescon etoximetilenmalonatodedietilo (EMME).

A pesardela experienciapreviade Dudley y McKee,’7 paralos quela reacciónde

1 con EMME resultó inadecuada en la preparación de 1,4-

dioxonaflulaminometilenmalonato,seestudiarondistintosprocedimientos.Las reacciones

conEMIME serealizaronen nuestrocasoen ausenciade catálisis,ó utilizandocatálisis

ácida. Cuandola reacciónsellevó a cabopor fusión, calentandoa 1600(2durante2 horas

en excesode EMME (1:4), seobtuvoel productode N-alquilación11 con un 40% de

rendimiento,junto con trazasdel productode descarboxilación12 con estereoquímica

Z, segúnsededujodelvalorde las constantesde acoplamientode los protonesetilénicos

en los espectrosde ‘H RMN, (esquema93).

Cuandola reacciónsellevó a cabo en condicionesmenosdrásticas,utilizando

xileno comodisolventey calentamientoa reflujo durante2 horas,el rendimientodel

derivado 1V-alquilado 11 disminuyó al í3~4 si bien no se observó el producto

descarboxilado12.

1600C,2h

Esquema 93

1 11 12

99


Dado que el producto de N-aiquilación seobtuvo f’acilmente sin necesidadde

catálisisbásica, se intentóobtenerel productode C-alquilación utilizando para ello un

medio ácido. Se realizaron varias experiencias empleando ácido acético y un pequeño

excesode p-dielectrófllo(1:1,2) y calentamiento a reflujo. Cuandoel tiempode reacción

fue de 4horas,seobtuvounamezclade 11(15%)y 12 en proporción2:1, Cuandola

reacciónseprolongóhasta2~4 horas,aparecierontrazasde un nuevocompuesto<13>,

resultadode la reacciónde 1 como C-nucleoflloy posteriordescarboxilaciónde un

productoparcialmentehidrolizado,comoserefleja en el esquema94.

o CO2EtCO2Et

O2EtCO2Et

o

13Esquema94

Paracomprobarque13 no esel resultadodeunaposiblehidrólisis de 1,4-dioxo-2-

naftulaminometilenmalonatodedietilo (11), segúnseindica en el esquema95, semantuvo

Li a reflujo enácido acéticodurante24 horas,perotrasestetiemposolo serecogióel

productode partida11 y no sefornió nadade productoC-alquilado(13).

44

100

o oEtO2C CO2Et EtO2C CO2Et

NN14 Ho o

II

I?esnIIadtM y ,Iiscuvj¿>,

o

HO NH2lo

EtO2C CO2Et

YCEJO

4 14

13 ‘E—

o CO2Et

— CO2Et

Ml2

oEsquema95

1

EíO2C CO2Et

+CH

OH

Dada Ja escasa cantidadde 13 de que pudimos disponer, y la dificultad parasu

purificación, su caracterizaciónsóloserealiz~5 en basea los datosde ‘H RMN quese

muestranen la figura 16, destacandoen su espectrola ausenciadel protón en 3

(observadosin embargoen el compuesto12). La estructuraEsededujodel valor de la

constantede acoplamientode los protonesvinílicos (J=16,1 Hz).

8,15 y 8,07

7,76 y 7,05

tr

4,30 1,35,CO2CH2CH3

EJ7,69

13

Figura 16

101

Resultados y’ dívruv¡¿,,

Yaque los resultados empleandoácido acético no ftxeron tan positivos como en

las reaccionesdel EMiME con derivadosde aminouracilo6sepensóen utilizar ácido

trifluoroacéticocomocatalizador. En estecaso,cuando1 y EMMiE (ji : 1,1) secalentaron

a reflujo durante20 minutos,se obtuvo 11 con un 90%de rendimiento,siendoéstaslas

mejores condiciones de reacción para la N-alquilación, en contraposicióna [os

antecedentescitados,30en los quela catálisisácidafavorecela C-alquilación.

La ciclacióndel compuesto11 a 14 serealizóutilizando el procedimientohabitual

parala obtenciónde 4-quinolonas,por calentamientoa reflujo en disolventesde alto

punto de ebullición. Seevitan asílos mediosácidosutilizadosen otrasciclaciones,que

produciríanla hidrólisis del sistemaenaminico,presenteen estoscompuestos.Ennuestro

caso,el calentamientoareflujo en triclorobencenodurante7 horasdel compuesto11,

rindió un 60%del compuesto14 (esquema96).

Esquema96

1-1

11 14

102

l¿csu liados ti dlsc¡won

2.2.2.2. Reaccionescori 3-etoxi-2-nitroacrUatodc etilo.

Un p-dielectróflloanálogo,el 3-etoxi-2-nitroacrilatode etilo, preparadocomo se

indica en la referencia12, dio resultadossimilaresal EMN’IE. Cuandolos reactivosse

calentarona 1600C con un excesode ~-dielectrófl¡o(1:2) durante2 horas,seobtuvoel

producto de N-alquilación: 3-(1,4-dioxonaflilamino)-2-nitroacrilatode etilo (15)

(esquema97> en un 45%de rendinilentio,queresultésermezcladelos isómerosE’Z en

proporción3:1 segúnreflejó su espectrode ‘EJ RMN. Dichosisómerosno pudieron

separarsepor cromatografiaen columna.

Cuandola reacciónserealizóen ácido trifluoroacético,los reactivossemezclaron

en las mismasproporciones(1:1,1) y se calentéa reflujo durante20 minutos, el

rendimientoaumentóal 60%,siendoéstemayorque el obtenidoporWoltbeis’3 (48%),

parala mismareacción en ausenciade ácido.

o

QN CO2Et

+

o

1

Esquema97

H

15

103

1? entilados ti discusión

2.2.2.3. Reaccionescon propiolato de metilo

Cuandola reacciónde ¡ con propiolatode metilo sellevó a caboenausenciade

catálisis,utilizando cantidadesequimoiccualaresde ambosreactivosy calentandoen

DMF a reflujo durante4 horas,no se recogióningúnproductode reacción.Lo mismo

ocurrió cuandose utilizó ácido trifluoroacético, recuperándosela aminoquinonade

partida. Solamenteel usode trietilaminacomocatálisisbásica,al igual que en la sintesis

debenzopirano[2,3-blpiridinas,25proporcionóel productodeN-alquilacióncomomezcla

de los isómerosE (16) y Z (17) en proporción2:1, quesesepararonporcromatografla

en columna.

El papeldel disolventeesimportanteen estecaso.El mejorrendimiento(45%)se

obtuvoutilizandodioxano;si seutiliza xileno, éstedisminuyeaun 15%, y si no seutiliza

disolventesólo serecogeun 5% deproductode reacción.

Asi, las mejorescondicionesparaestecaso,sonel calentamientoa reflujo de 1 y

propiolato de metilo (1:2) en dioxano,durante4 horas afiadiendo 2 6 3 gotas de

trietilaminacomocatálisis(esquema98).

CO2CH3~1

NH2

Esquema98

1

H

16 17

104

&~su/tados y ¿tZscr¡sfón

Los intentosde ciclaciónpor calentamientoentriclorobencenode ambosisómeros,

resultaroninfructuosos.En estascondiciones,el compuestoconestereoquímicaZ (17)

se isomerizóa E (16), másestable,que tampocopudo ciclarse a 19 al no poseerla

estereoquímicaadecuada(esquema99).

PliO2/ACO2CH3

NH

16

1<

17

19

Esquema99

105

fiesulíados ti discusion

2.2.2.4.Reaccionescon ácido de Meldrum.

La síntesisde (1H)~l~azaantraceno-4,3-l0-tr1ona(19), sfsepudollevar a caboa

travésde la reaccióndel y ácidode Meldn’m (2,2-dimetil-l,3-diOxan-4,6-diOna)en

ortoformiatode trimetilo. El calentamientoa reflujo de los dos últimos reactivosdié

lugar a la formación del éstervinilogo, al que se le adicioné la aminoquinona1,

obteniéndoseel productode N-alquilación18 enun78%de rendimiento, La ciclación

de 18 paradar 19 se realizó en las mismascondicionesque para los otros sistemas

enaminicos,calentandoa reflujo en difeniléterdurante3 horas(esquema100).

(CH3OtCH

O O

Ph2O/A

Esquema100

o

CH3~18

19

106

R.’s,dtados y discusión

2.2.2.5.Reaccionescon malononitrilo.

Otrodielectrófiloensayadotite el ¡nalononitrilo. Cuandola reacciónsellevó a cabo

en excesode p-dielectrófilo(1:4), calentandoa reflujo tanto en ausenciadedisolvente

como empleandoxileno, se obtuvo como resultadounagran mezclade compuestos,

como sepudoobservarpor cromatograflaen capafina. Dichamezclafue imposiblede

separare identificar. Sólo pudoaislarsey caracterizarse2-aniino-(11/)- 1 -azaantraceno-

4,9,10-triona 20 en la reaccióncatalizadapor ácido acético,aunquecon un nimio

rendimiento(2%,esquema101). Sin embargoéstaIb la únicaveza lo largo de este

trabajoquepudimosaislarun productotricíclico deformadirecta(enunsolo paso).

CN

+ CH2 —~

NR2 CN

Esquema101

1

EJ

20

107


2.2.2.6.Reaccionescon dioxinonay ~-oxoésteres.

Se estudióla reacciónde 1 con2,2,6-trimetil-1,3-dioxin-4-ona(dioxinona)como

reactivo acetoacetiiante,debido a su fácil manejo y accesibilidad (es un reactivo

comercial). Paraqueestareaccióntengalugaresnecesariala descomposicióntérmica

dela dioxinonaparagenerarel intermediode acetilcetenaft3lo cualimplica el empleo de

disolventesconpuntosdeebullición superioresa 10092.Así, la reacciónsellevó a cabo

añadiendouna cantidadequimolecularde dioxinona a una solución de 1 en xileno,

precalentadaa [2092, Trascontinuarel calentamientodurante1,5 horas,seobtuvo la

aniiida21 conun rendimientodei 75% (esquema102).La delaciónde 21 sellevó a cabo

enmedio ácido,procedimientohabitualempleadoen la síntesisde KnorrY4 paraobtener

2-quinolonas.Ya que segúnhemosvisto en los antecedentes,el empleode pequeñas

cantidadesde ácidoproducesolamentelamonoprotonaciónde laamidaqueno puede

ciclarsey sehidroliza,y queen excesode ácidolas ciclacionessi suelentenerlugar,’7 la

acetoacetamida21 se disolvió en ácidosulÑrico y seagité a temperaturaambiente

durante30 minutos.Deestaforma seobtuvo la 4-metil-(lJj.)-1-azaantraceno-2,9,10-

triona(22), con un rendimientodel88%(esquema102).

108

Resuñadas u divcusuna

o

O

O

Esquema102

Es importantedestacarque ¡a estrategiaparala síntesisde 22 reflejadaen eL

anterioresquemaesmuchomásproductivaque laalternativautilizandounacicloadición

Diels-Alder entre 4-rnetil-(lfl)-2,5,8-quinolinatriona y 1 -metoxi-1>3 -butadieno85

(esquema103).

+

OC’-’3

o ci-i3

1¾N OH

O

O

Esquema103

1 21

~ I-!2S04

22

22

109


7,60

Cuandoseempleóexcesodedioxinona seformé ácidodehidroacético,~que se

condensécon 1 dando3-acetil-4-(l,4-dioxo-2-nafluilamino)-6-rnetilpiran-2-ona(23),

cuyosdatosde espectroscopiatH RMN sedanen la figura 17.

CH3

2,21

Figura17

La condensacióndeariianiinasprimariascon ~-oxoésterespuedecontrolarsepara

rendir tanto P-arilaminocrotonatoscomo ~-oxoani1idas,que son intermediosde 4-

quinolonas (síntesis de Conrad-Limpach)ó de 2-quinolonas(síntesisde Knorr),

respectivamente.84Yaquela dioxinona nospermitióobtenerestructurastriciclicas con

el carboniloen posición2, decidimosensayarla reacciónde 1 con acetilacetatode etilo

parallegarasistemastricíclicosconel carboniloen posición4 análogosa los compuestos

14, 19 y 20. Así, cuandola 2-amino-1,4-naftoquinona(1) se calentéa 16092 con

acetilacetatode etilo enexceso(1:3) y sin empleode disolventedurante3,5 horas,se

obtuvoel aminocrotonato24 con un 21% de rendimiento(esquema104). Cuandolos

reactivossedisolvieronenxileno y secalentéa 1300C en matrazabierto,el resultadofin

diferente,recogiéndosela acetoacetanilida21 en un 70%, rendimientomenorque el

obtenidocuandoseempleódioxinonacomoreactivoacetoacetilante.

El aminocrotonato24 se cicló a2-metil-(1JJ)-l-azaantraceno-4,9,lO-triona(25),

por calentamientoa reflujo endifeniléterdurante1,5 horas,con un rendimientodel 60%

(esquema104).

23

110

J?esultados ti c1¡sciísion

OCO2Et

4 CH3COCH2CO2Et—~

NH2 CH3

Ph2O/A

EsquemaJC~

26

El empleode otros ~-oxoésteressustituidosen 2 (como2-metil-3-oxobtitanoato

de etilo), ó de cadenaalquilicamáslarga(como3-oxohexanoatode etilo), condujeron

alas anilidascorrespondientes26 y 2>7 (esquema105) cuandola reacciónsepracticó en

las mismascondicionesqueparala obtenciónde21, pero con menoresrendimientos,lo

queseatribuyea problemasde impedimentoestérico.Estehechoha sidoobservadoen

compuestosanálogosporotrosmiembrosdenuestrogrupo56sin queseencuentreen la

bibliografia ninguna referenciaal mismo. Cuando las reaccionesde estos dos I~-oxcésteresse practicaronen las mismas condicionesque para [a obtención del

aminocrotonato24, no se pudieron aislar productosde reacción, lo cual no flie

sorprendenteteniendo en cuentala diferencia de rendimientosobservadapara la

obtencióndela acetoacetanilida21(70%)y el aminocrotonato24 (21%)parala reacción

con acetilacetatode etilo,

1

H

24

4

111

Res uIzados y discuswn

La ciclaciónde26 y 27 en1-12504fallé, lo cualpuedeinterpretarsesuponiendoque

la conformaciónplanarnecesariapara el ataquedel dobleenlaceCjC3 al carbonilo

cetónico protonado está estéticamente desfavorecida en las ct ó ~-

alquilacetoacetilaminonaftoquinonas.

NH2

CH3COCH(CH3)cQEt

CH3(CH2)2

FI3

Esquema105

26

27

112

Res,,Itndns u disru.v,on

2.2.2.7. Reacciones de 2-amino-1,4-naftoqu¡nona-1-monoox¡may 2-

bencílamino-1,4-naf’toquinona.

Dadoqueen las experienciasanteriores1 secomportócomoun N-nucleófilo y que

los productosde (talquilaciónparecíandificiles ó imposiblesde obtener,se intentóvariar

el sustrato preparandola oxima 28, no descrita en la bibliografla, cuyos datos

espectroscópicosde ‘H RMN y ‘3C RMN se recogenen la figura 18. Paraello nos

basamosen experienciaspreviasparala obtencióndemonooximasde 1 ,4-benzoquinonas

y l,4-naftoquinonas.87’88Así, el calentamientoa 9092de cantidadesequimolecularesde

1 y clorhidratode hidroxilaminaenNaOH durante7 horas,proporcionóla2-amino-I,4-

nafioquinona-l-monooxima(28). Aunquepodríaesperarseuna mayorreactividadpara

28, tIte menosreactivaque 1 comonucleáflio. Así, los intentosde reacciónde éstacon

EMME en las distintascondicionesutilizadaspara 1, fracasaron,recogiéndosesólo

productode partida.

13

5,641C-N%

126,86,72 125,2

NH~

“OH13,42

Figura 18

7,55

28

155,1

28

113

lÚ su/rodos ti dísc,,s¡on

Basándonosen la aparentemejor reactividadde 2-amino-l,4-naftoquinonasIV-

sustituidas con DMAD” (esquema 53), preparamos 2-(N-bencilamino)-1,4-

nafioquinona,89pero en nuestrasmanos,los intentosde reacciónde éstaconEMME

fallaron, al igual quecuandose utilizaronpropiolatode metilo ó dioxinona (esquema

106).

EM7

-CH2--Ph

‘~~oxinona

propiolato

dc metilo

—74-’-

CO2Bt

C02CH33

CH2~Ph

o

Esquema106

114

I?esu/íados y discusion

2.2.3. Estudio estructural.

La caracterizaciónde todos los compuestosobtenidos,serealizó en basea sus

datosespectroscópicosdc’ 1-1 RMN y 13C RMN, y deabsorciónen el IR.

Los derivadosacíclicosN-alquiladosmuestranun patrónsimilar en 11-1 RMN y

RMN, tanto en los compuestoscon estructuraenamínica,como en los de estructura

amídica.

Comparativamentecon el productode partida1, la alquilaciónen el nitrógenono

influye significativamenteen el desplazamientoquímico de los hidrógenosdel anillo

bencénicoquetienenprácticamentelos mismosvaloresque en 1, comosereflejaen las

tablas3 y4.

Los átomosde hidrógeno de las posiciones5 y 8 seencuentrandesapantallados

respectoa los de las posiciones6 y 7, como esdeesperarya queel efecto inductivo de

los gruposcarboniloquinónicossemanifiestacon másintensidaden aquellasposiciones.

Sin embargo,no se puedendiferenciar1-15 de I-{~, ni H~ de H7, ya que los dosdobles

dobletesquecorrespondena la multiplicidadde los hidrógenosH5 y H8, asícomolos dos

tripletes correspondientesa los hidrógenosH6 y F1~, se observancomo multiptetes

solapados.

Porel contrario, la sustituciónen el nitrógenoafectaen mayormedidaal hidrógeno

de la posición 3, que se desplazaa campo bajo comoes de esperaral introducirse

sustituyenteselectrón-aceptoresen el nitrógeno,siendoesteefectomásmarcadoen los

derivadosde tipo anildico(entre 1 y 1,8 ppm) (tabla4), queen las enaminas(entre0,2

y 0,7 ppm) (tabla3).

115

Resu/rodos ti dLwus,on

La estereoquímicaZ ó Ede los compuestos12, 16 y 17, sededujodel valor de las

constantesde acoplamientode los protonesetilénicosen los espectrosde ‘FI RMN. El

valorde dichaconstanteresultéserde 13,1 Hz parael compuesto16, mayorvalorque

en el casode 17, quefue de 8,5 Hz, por lo quea 16 sele asignóla estereoquímicaE y

a 17 la Z. Al compuesto12 se le asignóla estereoquímicaZ, ya que el valor de su

constantede acoplamientoresultéserde 8,7Hz.

Los desplazamientosquímicosdelos carbonosobservadosen los espectrosde ‘3C

RN{N, siguenel mismo patróncomentadoparala espectroscopia‘1-1 RMN.

La sustitución en el nitrógeno no afecta a los átomosde carbonodel anillo

bencénico,quemuestrandesplazamientossimilaresa los de 1, sin embargo,los carbonos

carbonilicosquinónicosqueen 1 eranprKcticamenteindiferenciabies(181,8y 181,7),si

experimentanuna marcadadiferencia,desplazándoseuno de ellos entre2 y 5 ppm a

campobajo respectoa.] otro. El valor másalto seha asignadoal carboniloen posición

4, ya que la sustituciónen el nitrógenopor gruposaceptoreshaceque disminuya el

efectodonadorpor resonanciadel par deelectronesno compartidodel nitrógenosobre

el carbonilo C4=O, quesedesapantalla,mientrasqueel efecto inductivo que ejerceel

nitrógenosobreC,=O apenasvaria.Estosdatos(tablas5 y 6) estándeacuerdocon los

recogidosen la bibliografia parael cloruro de 1,4-dioxo-2-naftilaminomet¡l,dimetil

amonio,’9que serepresentanen la figura 19.

133,6 0 CH3

132,0 }-1 + ‘ 42,7

139 82,6 N ..~NI~kcH117,1 ¡ 151,2 65,8

129,8129,1 ‘~ 105,6 Cf

189,9o

Figura 19

116

i?esulzados y discusión

Al igual que en el casode laespectroscopiade ‘EJ RMN, el carbonoen posición

3 se desplazanotablementea campobajo,siendoestadiferenciamuchomayoren los

derivadosamidicos,(entre14 y 16 ppm, tabla 6), que en los enarnínicos( entre4 y II

ppmtabla 5), respecto1.

Los datosespectrocópicosparalos compuestostriciclicos, serecogenen las tablas

>7 y 8 (espectrosde ‘1-1 RMN), y en las tablas9 y 10 (espectrosde ‘3C RMN).

Los derivadoscon estructurade I-aza-4,9,10-antracenotriona(compuestos14, 20,

25 y 19), merecenun comentarioaparteyaquesu estructurade4-oxoderivadospuede

estarenequilibrio con la formaenólicade4-hidroxipiridina.El equilibrio de tautomena

ceto-enólicaen4-quinolonasno seconocede formainequívoca,~siendoesteproblema

todavíamáscontrovertidocuandoen posición3 existenfuncionesde tipo ésteró ácido.

Paraestecaso,existen3 posiblestautómeros(figura20), aunquela forma11 no setoma

enconsideraciónya quesesabequeen los j3-oxoésteresel carboniloqueseenolizano

esel del éster,

EJ.1’ ~o o

OEt

N

III

117

1 IIFigura 20

1? es,, hados ti discusión

Segúnserecogeen la bibliografiaparacompuestosrelacionados,9’la formaoxo

esLa preferidaen solución. Sin embargo,cuandoexistenenposición3 gruposaceptores

como CO2R ó CO2H, algunos autores sugieren que un enlace de hidrógeno

intramolecularpuedeestabilizarla forma hidroxiY2

Los resultadosde un estudioexperimentaly teórico practicadosobrevarias4-

quinolonascon gruposCO2R y CO2H en 3,% indican queel tautómero4-oxo esel más

estable,tantoenestadosólido comoen solución,a pesardequelos cábulosteóricosde

A 1-11 indican valoresmás pequeñospara la forma hidroxi. En nuestrocaso,parael

compuesto14 se hanrealizadocálculoscon el programahamiltonianoAM1!?~ incluido

enel programaMOPAC (versión5)94 Los datosobtenidosparalos caloresde formación

delos dostautómerosseindicanenla figura 21.

AI-1f -37,11 kcal/mol

Figura21

A pesarde queel hidroxi-tautómeroes10 kcal/molmásestablequeel 4-oxo, y que

estacantidadpuedeconsiderarsemuy elevada,los datosdeespectroscopia‘H RMIN,en

la que H-2se observaa 9,29 ppm, así como los desplazamientosobservadosen

espectroscopiade ‘t RMN (tabla9),hacenquenosdecantemoshaciala formaoxopara

dicho compuesto.

AFIf= -27,35kcal/mol

O

118

/?esu/¡ados ti discusión

Los datos de espectroscopiainfrarroja de los compuestosN-sustituídosó

tricíclicos, muestrandosbandascarbonilicasdiferenciadasal igual que la 2-arnino-l,4-

naftoquinona(1), viéndoseafectadaen mayormedidala correspondienteal carboniZoen

posición 4, que presentamayoresfrecuenciasde absorción que en ¡ debido a la

sustituciónen el nitrógeno.Los datosde IR correspondientesa los carbonijosquinónicos

de todosestoscompuestossehanrecogidoen la tabla II.

119

—‘-oo

’—

oo

QQ

‘~,

~r”neN

en4

—

E.oceNLn

QQ

ON

U’

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4—

‘ntn

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25 1665 1700

26 1675 1700

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2.3.1. Antecedentes acerca de la reactividad de compuestos fi-

arninocarbonílicos a,~-insaturados con estos reactivos.

La saníesis de derivados con estn¡ctura de l,4e-dihidropiridina cobré un relevante

interes a rau del descubriniienm de que estos compuestos poseían propiedades

vasodilatadoras Aunque con anterioridad se conocía que las l.4-dihidropiridinas

actuaban como coenrirnas de numerosas deshidrogenasas, no fue hasta mediados de los

años 60 citando se incremento su interés con la síntesis de la nifedipina,’ un importante

bloqueante de los canaJes de calcio Fue así, como la clásica síntesis de 1,4-

dihidropiridinas, por condensación con amoniaco de un aldehído y un fl-cetoéster

(acetoacetato) en proporciones 12 desarrollada por Hantzsch en lss2empezó a ser

objeto dc múltiples rnodificaciones1 para la obtención de nuevos análogos con mejores

propiedades farmacológicas

tina de estas variantes supone el empleo de aminocrotonatos en los que la

molécula de amoniaco forma parte del p-oxo¿stere -Elsistema enaminico presente en

estos compuestos p-aminocarbonilicos cc,p-insaturados reacciona con a]dehídos (reflujo

de varias horas), siendo el paso crucial del proceso la ciclación, que implica la adición

conjugada del aminocrotonato, como (‘-nucícófilo, al producto de la condensación de

¡(noevenagel seguida de pérdida de amoniaco’ (esquema 107>

(e( IR

(‘02R2 R202(’

R1e-CII() j be-

l!1C N112 le-e-f~

R1e-e-arilo

Esquenia 107

137

iite-~uItcitt>i 1- uhe-~ce-ue-v¡ófl

A veces, el sistema enanunico [orniaparle de Lina cetona bicíclica como en el caso

va mencionado anteriormente de la 2.3,4,4a1,b< LH>-hexahidroquinolin-7-ona, que

¡e-caccionacon I1.oxoésteres para dar dihidropiridinas tricielicas como las reflejadas en el

esquema 108

Ar

l« )2(e---ee-. Y4-

ee-e-e--ee-e-e-e-e-e-fr.

Esquema 108

Las reacciones de enaminas con aldehídos se han empleado para otros propósitos.

ae-mo en la síntesis de 2,3,4-e5, 10,11 e-hexahidroe-e-33-dirnetil-dibenzO[b.eI-i ,4e-diazepin- 1-

onas ¶ Aquí, la enamina formada por reacción de 5,5e-dimetilciclohexano-1,3-diona con

ne-fenilenodiaminas. se condensa con distintos aldehídos para dar el sistema tricíclico

diazepínico <esquema 109).

o

H2N e>..-

11W + ¡WC O ~ N R R

R14’¡e-e-j()

H~c.

Esquema109

138

lambien se han investigado las reaccionesentre enaminasderivadas dc 9-

oxoesteres o pe-oxonitrilos con ae-cetoaldehidos para la sintesis de pirrole< (esquema

¡ [(1))

R

NI[2

Ph< 0(1 10R

1kPh N (‘[Ii

1< (O2Mc. (e-fl[ <SN

Esquema 110

Otro ejemplo es la sintesis de derivados de 5-deazaflavina. llevada a cabo por

condensación de 6-aminouracilos sustituidos, con benzaldehidos que llevan halógenos

en posición onU? <esquema III )e-

0Hc

y

R, X

It2

E:squemalii

‘39

u ,I:sí:n~pe-n;

Cabe destacar la sínlesis de 9-aril-3,3A6-tetrametil-2,3,4,5,6,7,Q, 10-

octahidroacriduia- 1 8-dionas, en la que una molécula de aldehído aromático se condensa

con dos de 3-amino-5,5-d¡metilciclohexen-2e-ona para dar cl sistema triciclico de acridina

tras la pérdida de amoniacoS (esquema 112).

e-)

Ard’I It) e-e-e-e-e-~~~e-~ 1W. .CH3

1l~C’ N112 le-l;C CFi4

Esquema 112

Una vez más, aunque podamos consideraren teoría a la 2-arnino-l,4-nafioquinona

(1) un sistemaenaminico, los antecedentes bibliográficos en los que 1 reaccionede forma

análoga a los ejemplos anteriores, son prácticamente nulos- Por el contrario, sí se

conocen desde finales del siglo pasado, las reacciones de 2-hidroxi-l,4-nafloquiflona con

aJdehídose-9 Este es el caso de la síntesis de Lapachol. un pigmento amarillo con actividad

antimalárica que se obtiene en la reacción de 2e-hidroxi- 1 ,4-nafloquinona con aldehído

isovalenco en medio de ácido acético y ácida clorhídrico. Un resultado completamente

diferente tiene lugar cuando los reactivos se calientan en una solución aJcohólica en

ausencia de medio ácidoe -Seproduce entonces la condensación entre dos moléculas de

hidroxiquinona y una de aldehído para dar el isopentilidenderivado que se representa en

el esquema 113

140

Res,,liados ‘‘ chscustrñ;

Ac(e-XI/le-Ie-(1

-Oil

\(C’JI)(e-’fl(II(li0

lÁUe-A-l

O

Esquema113

Cl bCl I:trC((’l 13)2

Otros ejemplos de reacciones de 2-hidroxi-l.4-nafloquinona y aldehídos, han

conducido a la síntesis dc análogos de Psicorrubrina’0 (figura 22), un derivado de

nafloquinona aislado deJ extracto alcohólico de Pu9’chotricI ruin-a, con actividad

~itoróxica,conocido en la medicina popular china como “Chin (ibleIr Mu”.

Psicorrubrina

Figura22

O

O

141

tK~M/1#4k~Se-e-&~s:uuJQILe-e -—e--e-e---— — —— e -e-e-e-e-e-e-

1 ~osanálogos sintetizados, que poseen el átomo de oxigeno en posicion 1 en vez

dc en 2. se obtuvieron por condensacion de 2-hidroxi-lA-naftoquinona con acroleína

bajo condiciones ácidas Así se originó predominantemente el producto deshidratado

(20%) como una mezcla de los isómeros cix y (reine-N, y una pequefla cantidad del

producto hemiacetalico (7%>, prodtícído a partir del intermedio de adición coniu8ada

en el que la 2-hidroxi-l.4-nafioquinona funciona como (‘-nuelcófilo. (esquema 114)

(e-)

-(e-)!e-l Oe-Ie-e-l

Uit e-e-fl~(jjlOe-~~~e-fr

II

Cuando se emplea como electrófilo el propanal, se obtiene el produdo de

condensación (2-hidroxi-3-( l-propenil>-l,4-naftoquinona como mezcla de los isómeros

cts y ¡ranve -Estecompuesto se cicló con DDQ para dar (21Q- 1 -oxaantraceno-9. 1 0-diona.

que también se puede obtener a partir de 3,4-dihidro-211- l-oxaantraceno-9, 1 0-diona por

deshidratación con ácido pe-tolueno suifónico (esquema liS>

(i)

e-s-

11O

Esquema114

142

Ilee-uflIbe-~e-ue-k>uy

O

(III 1

e-e--e-e-e-e-e-e-e---——-e-~ II1

¡‘e -C-Clb

t>UQ

(e-)

-(>1! <e-)-—-e--e-e-e--—-~ -¼

A

O

:squema 115

Listmcturas análogas a la de la Psicorrubrina (figura 22), están presentes en otros

productos naturales como e-)-Eleuterina y (-)-tsoeleuterina (figura 23), aisladas de la

/úk’uterina bulbosa,’’

OCH1 O H3C ¡e-~

—e>-

Oe-uu,u}[

(‘II Cll~

o

lsoeleuter¡na

Figura 23

Eleuterina

(e-) le-e-’

o

143

ResI4IIíIJO% 1 Eh5<2115 fl>P1

Su síntesis se realizó a partir de 2-(2-hidroxipropil)-5e-metoxie-l.4-nafloquinona,

que tras ser reducida a hidroquinona se condensó con acetaldehido en medio ácido para

dar un sistema triciclico que por oxidación origina las estructuras deseadas <esquema

líO)

<9(1k OH

Ce-e-»! Ib ‘> ‘“e- Oil—e-±.e-e-ee-e-e-fr.

<71kOíl

O(1e-[~ ~11 (j}e-I~ CCI 13 011 1-1 ,CI-13

—e> “-e-e. 0011

(‘FI’

OH

[01

0C113 OH }i CH3

—e» ‘e--e-e-e-e 0 101 ~ Hleuteñna + Isoeleuterma

¾‘ —u>

OH

fsquenia116

OC’ O

O

144

Resulfatios Le -discusión

La reacción entre 2-hidroxie- 1 ,4-nafloquinona y aldehidos de dos ó máe-s carbonos,

con átomos dc hidrógeno en la posición a, se ha utilizado también en la preparación de

compuestos con actividad insecticida y fungicida con estructura de 2-(l—alquenil)-3-

hidroxie- 1 ,4—nafloquínona’ 2 (esquema 1 17).

o

RC}-l,C}I()

le-!

(1

.C¡e-WCH-R

OH

Esquema ¡17

Estos derivados se han preparado posteriormente por reacción de 2-hidroxi-1 ,4-

nailoquinona con un aldehido y una amina primaria, seguida de desaminación catalizada

por ácidos del producto así formado’1 (esquema 118)

(e-)

A-

1 + RCFI2CIIO + R1N112 —e-e-—e-e-fr.

01-1

O

Me-IR1

CLIC 1e-12R

‘1-1

-CHe-42He-R

OH

Esquema ¡¡8

(e-) O

11~

O

145

Re-ttnulttz<iue-e>e-¶ (¿e-NtEje-’ un

Corno vernos, las reacciones entre 2-hidroxi-1,4-nañoquinona y aldehídos, siguen

en su rnayoria el patrón 8eneral que conduce a la alquilación en la posición 3, siendo un

caso particular la condensación con dos moléculas de quinona (ver esquema 113>.

Con estos antecedentes pensarnos en la reacción de 2-amino-l ,4e-naftoquinona (1)

con aldehídos para la obtención de compuestos alquilados en posición 3, ó para la

obtención de estructuras pentacénicas tras la pérdida de amoniaco del intermedio, cuando

las condiciones de reacción lucran similares a las de la condensación de dos moléculas

de 2e-hidroxi- 1 ,4-nafloquinona con aldehido isovalérico como en el esquema 113, ó a las

de la síntesis de acridinadionas como ene! esquema 1 12e-

Ambos casos implicarían que la 2e-amino-. 1 .4-nafioquinona (1>, puede actuar como

nucleálilo ambidentado

Sistemas pentacénicos con estructura de diquinona se encuentran descritos en la

bibliografia, “-“ como productos de dimerización de 2-metil- 1 ,4e-naftoquinona en

presencia de una solución etanólica de N~metiIcicIohexilan,ina para originar el derivado

pentacénico con un 15%de rendimiento (esquema II 9). Dicha dinierización supone dos

reacciones dc adición catalizadas por base, y tres procesos de oxidación para la

formación de la diquinona y la aromatización del sistema, La base empleada es de gran

importancia a la hora de obtener un producto puro y en buen rendimiento; ambos se han

conseguido solo en cl caso de usar N-nieblciclohexilamina y dietilamina en solución

etanolica Si la N-metilciclohexilamina se utiliza en ausencia de disolvente resulta la

¡biniacion de 2e-(Ne-nietilsiclohexilamino»3e-<Nmetil<Zielohexilaminometil)e- 1,4.

nallohidroquinona como producto mayoritario, y sólo se obtiene en un 5% la pentaceno-

SJ 12>1 4-diquinona Esta reacción se ha extendido a otros sistemas quinómeos como

la n-met¡lquinolina-5.8-diona, que tratada en las mismas condiciones se dirneriza para

tormar cl diazapentaceno (X N) en muy bajo rendimiento” (esquema 119).

1>16

fies-u te-’ ,cl¡xcns¡n,-,

()

5<-e--

Ce-e-)

Iiíljjjjjii,,VICH

ti) O

X e-(’HN

Fe>squcínn 119

Otro método descrito en la bibliografia para la síntesis de estructuras pentac¿nicas

análogas, consiste en la condensación de Claisen entre derivados antracénicos portadores

dc funciones tipo éster y el dianión del acetilacetato de etilo” (esquema 120). La

condensación intramolecular del intermedio formado en el primer paso en presencia de

Ca(OAc)2 que actúa como catalizador, seguida de la aromatizaciña y oxidación del

sistema, conduce a una estructura pentacénica que tras la O-metilación del hidroxilo en

posición 1, se oxida con nitrato cético amónico (CAN), rindiendo la pentacenodiquinona

que se representa en el esquema 120e-

147

‘e-

0(71k 0(71 f1

¾.>, A- C02C113

O

C02c1e-{3

e-]

Fa<OAC»

u)

0(71e-130(71+0 OH

i)MeI/Ag~O

CO2CH3

4

Esquema120

148

Rce-sultadoe-sy ~h.szcusió,,

Otros derivados penracénicos relacionados, que poseen en su estructura un anillo

central heterociclico, son los obtenidos a partir de 2,3-dicloronafioquinona” Cuando

esta se trata COfl exceso de sulfuro sódíco en solución acuosa, se obtiene la sal sódica de

2.3e-díniercapto- 1 ,4-nafloquinona, que tras reaccionar con el producto de partida origina

la estructura peníacenodiquinónica (esquema 121).

(‘1N a’ 5

Cl

~1

Esquema 121

Otms derivados de halonaftoquinonas, como 2-amino-3-cloro- ¡ ,4-nafioquinona,

se han utilizado en reacciones con aldehídos, catalizadas por ácidos para la síntesis de

natto[2,e-3e-.djriazol-4,9-dionas, empleadas como bactericidas y preservadores de la

niadera’5 (esquema 122)

149

R~e-suIhi e-hte-sle -,t~e-E,hE u

(e-) o

(e-cl SEe-l

1 e>—..

e -Nl!2 N~-eN 112

O <e-)

HC HO

AcOle-l

Esquema 122

Otro ejemplo de condensación de derivados de nafloquinona para originar un

becerociclo de ó miembros se recoge en el esquema 122 La 2-amino- 1 .4-nafloquinona

<1) se comporía aquí como un nucícótilo bidentado, condensándose con dos equivalentes

de Ibínialdehido y un equivalente de amina primaria para dar 3,2,3,4-

tetrahidrobenzo[gjquinazolína-5, JO-dionas sustituidas en 3. si bien los rendimientos son

bajos ó moderados1> (esquema 123 )e-

(e-)

NH2

O

RNH2. 2 CHe->Obe-

5e-44%

NR

1-1

Esquema 123

Aunque el sistema de oxazina condensado a anillos aromáticos como el naftaleno

esta presente en un gran numero de compuestos2>e-2’ existen muy pocos con dicho

sistema condensado con nafloquinona Un ~jernplode este tipo recogido en la bibliografia

es el de la rubradirina (figura 24)? un antibiótico capaz de interferir en las funciones de

los ribosomas relacionadas con la iniciación enzimática de la cadena peptídica.

>< <Y

15<)

Resufanías y discusión

110

Ie-e-13((>

()

La prometedora actividad biológica de este producto llevó a Kozikowski y

colaboradores-~ a plantear su síntesis total comenzando por la síntesis del cromóforo de

morfolina (‘on anterioridad a ellos, el único compuesto sintetizado con una estructura

análoga era la 2,3-dihidro(4/1>-nafio[2,3 -b]e-1 .4-oxazina-5, 1 0-diona, obtenida por

tratamiento de 2-amino-3’aziridino- 1 A-naftoquinona con hidróxido seguidode ácido

yodhídrico’’ (csíuema 124)

LHe->H

--e-—e-e--e-e-e-e-e-*.2> le-II

o

0Esquema 124

e-e--dF3

O e

<e)

Figura 24

<e-)

151

II »¡¡u ¡¡¿>4<.’ e -4>‘e-~ UNU E?’

Iras una serie de estudios preliminares,2t decidieron abordar la síntesis de los

anillos ABC dcl antibiótico rubradirina a través de la reacción Diels-Alder entre el dieno

adecuado y rnorfolinobene-zoquinona disustituida en posición 2, como se refleja en el

esquema 125

5<

113(7 ~

110 ‘N

Y

()

O-jite-e,’ (113C02 (. le-A

O

x oHiC A- H

<7 ¡ ~ A. •.C113

¡10 e-”’ O C02CU1

Y O

Esquema 125

(‘orno vemos, Los métodos de síntesis de oxazinas condensadas con quinonas son

muy escasos, no existiendo ningún caso en el que la reacción de (1) con aldehídos

conduzca a este tipo de sistemas

152

Resultados t dt~c,e-¡e-.tó,¡

2,3.2. Métodos y resuitados.

Ya que corno hemos visto para el caso <leí Lapachol9 o de la Psicorrubrina,’0 la 2e-

hidroxi-l,e--;e-naltoquinona sc comporta principalmente como un (‘-nucleáfilo en sus

reacuones con aldehídos, decidimos practicar este tipo de reacciones con (1) utilizando

tanto aldehidos como acetales e -Cuando1 se hizo reaccionar con butiraldehido en ácido

acético y clorhídrico se obtuvo en lugar del producto de condensación en (7-3 la imnina

29, tiuto de la PV-condensación y posterior reducción del anillo quinónico a hidroquinona

posiblemente con oxidación acoplada del aldehído (esquema 126).

() 01-1 CH3

C}13C1{2C112C1e-IO A- “e-

ir ‘e-e-. ¡ A- N

OH

29

Esquema 126

Posteriormente se practicó la condensación, utilizando el mismo aldehído, en

ausencia de ácido, En estas condiciones el resultado 11w la dimeñzacióncon pérdida de

amoniaco, recogiéndose la estructura azapentacénica 13-propil-6,l3e-dihidro-6e-

azapentaceno2i,7e-12,14-tetraona (30) <esquema 127),aunque con un rendimiento muy

pobre (trazas>e -Sinembargo, cuando la misma reacción se practicó en presencia de ácido

trifluoroacético, el rendimiento, aunque bajo, aumentó considerablemente aun i5%

‘53

i<tfl¿ltJ¿1<>e-N e -¿he-y¿e-e-usue-,n

<e-lIdi I¿<e-H20e-l(e-)

eee-—ee-ee—e-ee-e-e--e-e--e-e-e-e-e-e-e-e----e-e-e-e---e-e-ee-~

IFA

Esquema ¡27

liste resultado constituye tina nueva variante de la síntesis de Hantzsch para las 1,4-

díhidropiridinas. y supone la sustitución electrofilica de 2-arnino-1,4-naftoquinona (1) en

(7-3 lis decir. 1 actúa aquí como una enamina típica.

Le-a reacción se ensayó con otros aldehídos ó acetales corno electrófilose -Así,se

practicó la reacción de <1) con 2,2-dietoxiacetato de etilo en distintas condiciones de

reacción Cuando se llevó a cabo en ausencia de catálisis, utilizando cantidades casi

equimoleculares (1:1,1) de aminoquinona y acetal con calentamiento a reflujo en xileno

durante 5 horas, los rendimientos frieron bastante inferiores a cuando se realizó en ácido

uitluoroacético, con las mismas proporciones dc reactivos y en tan solo 20 minutos. En

este caso, el azapentaceno 5,7,12,14-tetraoxo-6, 1 3-dihidro-6-azapentaceno- 13-

carboxilato de etilo (31). se obtuvo en un200/o de rendimiento El mecanismo para estas

reacciones se puede explicar a partir de un primer ataquecomo (§nucleófllo del carbono

(7-3 al carbonilo acetálico con eliminación de etanol, seguida de la adición conjugada de

una segunda molécula de aminoquinona (como (-nucleáfilo), y delación final con

pérdida dc amoniaco según se detalla en el esquema 128.

O

() o

30

154

Ree-sn¡tn¿ioe-t y ,-Iiscusió ji

HCO2Et

31

Cuando se utilizó como electróflio 1,1 -dietoxietano 6 benzaldehído, se obtuvieron

los análogos32 y 33 con un rendimiento de ¡ 8% y 17% respectivamente <esquema t 29).

En todos ellos, el anillo central de dihidropiridina debe adoptar una conformación de

hoe

Esquema 128

O

O

CO2Et

11

-FtOH

J i

155

/?<sulfcute-e-¶~e-

¡1(1>e-—e-ctt

le--e-te

NFI2

‘ce->

Esqimenia 129

Cuando las reacciones se practicaron empleando exceso de aminoquinona (como

en la síntesis de Hantzsch), se formó una mezcla intratable de productos> probablemente

porautocondensación de la 2-aminoe-l.4-naftoquinona (1). Por otra parte la reacción con

ortoforntato de trimetilo en anhidrido acético,29 no dió resultado, posiblemente a causa

de la baja reactividad del 4-etoxi-l-azadienointermedio como sustrato para la adición

conjugada de ¡ como (‘e-nucleófi!oe-

Todas las l.4e-dihidropíridinas pentacénicas se intentaron oxidar en las mismas

condiciones que para otros sistemas análogos (reflujo en decalina en presencia de Pd/C;

agitación a temperatura ambiente en piridina; reflujo en corriente de aire en xileno, etc.),

pero en ningún caso se consiguió la aronlatízac¡on del sistema, debidoposiblemente a que

la interacción del sustituyente en posición 13 con los grupos carbonilicos en las

posiciones 12 y 14 impide la estructura aromática, Este resultado contrasta con los

obtenidos en otros compuestos, como el 5,1 2-dihidro-5, 1 2-diazanaftaceno-6, 11 e-dionas30

6 2,3,4>S,6,?,9,lO-octahidroacridina-I8..dionas” que son modelos de NAD]-!, y se

oxidan muy facílmente.

O

32

33

156

Resu liados y e>e-’jqfl’flJ>fl’5

Resultados completamente diferentes se obtuvieron cuando las reacciones se

llevaron a cabo a pu más bajos (H,SOJ, ya que se llegó a un nuevo método de síntesis

de oxazinas condensadas a quinonase -Así,en la reacción dc (1), con 2,2-dietoxiacetato

de etilo, utilizando ácido sulfúrico como catajizador, se obtuvo c¿s-5,lO-dioxo-(IH%2,4-

dihídronaflo[2,3-d]-l,3-oxaz¡na-2.4e-dicarboxilato de etilo (34>, tras agitación a

temperatura ambiente durante 6 días. El proceso puede explicarse aquí a través de la

participación de un derivado intermedio N.(’-dialquilado seguido de una ciclación “6-

U/Ido mg”. como se detalla en el esquema 130.

(e-)

H2SC)~

O (‘O2Et O CO2Et

A- QEt HXe -x OEt

¡ CO2Et -EtC) ¡ 1NH-< N~5=~e-I

O O CO2Et

kaO CO2Et

A-

N N CO2Et

1+1o34

Esquema 130

157

l?,e-¶?~Ihhe-lEASle -the-ECe-USU)fl

t.a estereoquimica dc 34 se confirmé mediante experimentos NOE (apanado

2 33)

Fil empleo de le- 1 ,e-dietoxietano y benzaldehido en estas condiciones proporcionó

tantaen las oxazinas análogas 35 y 36 en un 36% y 16%, respectivamente, siendo éstos

algunos de los pocos ejemplos en los que un sistema de oxae-zinaaparece condensado a

una quinona (esquema 131)

Je-t’

tE)

X—O

A-

e-”>,

NI-!2

<i)

C}— <lío

Esquema 131

o Ph

A- oNe><Ph

1-1o36

‘e-l

35

151<

fles,¡lia~tos y discusió,;


le-a caracterizacion de todos los compuestos obtenidos se realizó en base a sus

datos espectroscópicos de ‘II RMN y ~‘C RMN. y de absorción en el IR.

los compuestos pentacénicos 30—33, registran espectros sencillos de ‘H RMNen

los que el valor de la integral para cada uno de los protones del anillo bencénico guarda

la relación 2 1 respecto al hidrógeno de la posición 13

[.osprotones aromáticos se observan en los mismos lugares que en la 2-amino-I,4-

nafloquinona (1), y el hidrógeno de la posición 13 posee valores 6 entre 4,6 y 5,7 ppm,

según el sustituyente que exista en dicha posición Los desplazamientos de los átomos

de hidrógeno de todos estos compuestos se encuentran recogidos en la tabla 12.

Los espectros de 3(7 RMNregistrados para los compuestos 31 y 32, mostraron

desplazamientos quiniicos para los átomos de carbono, análogos a los de los compuestos

triciclicos y PV-alquilados de las reacciones de (1) con p-dielectrófilos (apanado 2.2.3).

Con la sustitución en el anillo quinónico, los carbonos carboniiicos de quinona se

observan diferenciados respecto a 1, (que presenta valores simiiares), asignándose la

señal de mayor desplazamiento químico a los carbonos ~1, y C¡4 de acuerdo con la

asignación propuesta en la bibliografia para algún dimero más ó menos relacionado.3’

Los datos de Ii(7 RMN de los compuestos 31 y 32 se recosen en la tabla 13.

Las frecuencias de absorción en el IR de los carbonilos quinónicos se recogen en

la tabla 14

159

5-e-

lke-~u fta¿e-toe-, Le -~IDE; lie-SIO?.I

los datos espectroscópicos de ‘11 RMNy 11(7 RN4N de las oxazinas 34—36 se dan

en las tablas 15 y lb respectivamente. En estos casos, ya que el par de electrones del

nitrogie-no rio se deslocaliza adicionalmente con ningún sistema it como en todos los

caste-is anteriores, los valores de los carbonilos quinónicos en 13(7 RMN vuelven a ser

indiferenciables como en (1). ~Xligual que en ésta, también se observan dos bandas

diferentes para los carbonilos en el espectro de IR <tabla 17).

La estereoquirnica cts de las oxazinas se confirmó a] realizar un experimento NOE

para el compuesto 34. al observarse el efecto provocado en el átomo de hidrógeno en

posición 4 (6:s5,Sspprn) y el NH (6=6.65 ppm) por irradiación de la seflal

correspondiente al hidrógeno en posición 2 (85,75 ppm)

16(e-)

QQ

<4

en

e--j<e-e-j

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Res>,Ifae-de-,x te -,iie-tr¡,e-ti,in

Tabla 14. Frecuencias IR (cm-1).

Compuesto y C~(C,) y

28 1620 1670

29 1640 1700

30 1670

31 1690

1630

1640

163

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-e-e-1-e-

I<t’-rul¡n1e-’s u d¿sc¿,su,,,

Tabla 17. Frecuencias IR (cnt’>.

vC,

1690

1690

1690

Compuesto

32

33

34

vC

1655

1635

1630

166

le- j¡¶(e-fl~<(>jj

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168

~e-e-e-e-

~iO2ttO3

—e-

I?esulracfos y discnsián

2.4. Reactividad de otras aminoquinonas.

2.4.t e- Antecedentes.

Un gran número de antibióticos antitumorales, al que pertenecen estreptonigrina

y lavendamicina, y sus análogos, poseen en su estructura el sistema de

arninoquinolinaquinona, siendo éste una parte esencial de] ácido 6-(7-amino-5,8-

dioxoquinolile-2)piridina-2-carboxilico, que es el grupo rarmacóforo de estas moléculas.’e0

Este grupo se sintetiza aplicando la condensación de Priedíande? entre 2-aminoe-3-

(benciloxi)-4-bromobenzaldehido y 6-e-acetilpiridina-2-carboxilato de metilo. e-l’ras la

hidrólisis dcl gmpo éster, ()e-e-desbencilación, oxidación del sistema a quinona, y

desplazamiento de bromo para introducir el grupo amino, se obtiene el sistema

quinónico deseado (esquema 132).

o

N (702(7Wo ~ ¡ ¡ — N CO2H

e-e-.-~ H2N N —

O

Esquema 132

La introducción de susrituyentes en el anilio de piridina conduce a los citados

antibióticos, pero en ningún caso se ha practicado reacción aiguna con el sistema de

am¡noquinonae -Tampocosc encuentra en la bibliografia ningún antecedente acerca de

que 6-aminoquinolina-5,8-diona (2) ó 7-aminoquinolina-5,8-diona (3) hayan sido

empleadas como nucleólilos ambidentados, ó como suMratos de 1V- ó (‘-alquilacióne-

Br

171

Res ulue->,Z->e-i Le -<IIe-¶c:ItSIC>:

No ocurre asi con los correspondientes hidroxiderivados, 6- ó 7-hidroxiquinolina-

5,8-diona,que son capaces de dar reacciones de sustitución electrofihica en la posición

orine -Asi, con n-hexilamina, dietilamina ó piperidina y formaldehido, originan los

productos de reacción de Mannich3 (esquema 133). Ciertos derivados halogenados,

como 6-cloroquinolina-5.8-diona reaccionan análogamente con aminas primarias ó

secundarias y paraformaidehido para dar 6-cloroe-e-7-aril(ó alquil)aminometilquinolina-5,8e-

dionas correspondientes

O

X Z

y

(e-)

Esquema 133

Otro ejemplo en el que se encuentra la subestre-uctura de aminoquinolinaquinona es

la azaespirodienona representada en el esquema 134, que se ha utilizado como modelo

de estudio para el desarrollo de la síntesis total del alcaloide discorhabdina CA Estos

derivados se han preparado por adición de tiramina a quinolinaquinona. Tras proteger el

hidroxilo fenélico mediante O-sile-ilac¡ón, las aminoquinonas asi originadas se trataron con

PIFA para dar los derivados espiranicos correspondientes5 (esquema 134).

e-z

172

Ree-tt,fta<los 1’ discusión

O

-Sn-

J ±H2N / \ OH

O

Esquenia134

Otro caso es el del derivado naflacénico representado en el esquema 135,

intermedio de síntesis del alcaloide 2-bromoleptoclinidinonae-6 La adición de 2-arnino-5-

metoxiacetofenona a quinolinaquinona en presencia de cloruro de cerio, da lugar al

derivado aminado en 6. La delación sc reajiza por calentamiento a reflujo en una mezcla

de ácido sulfúrico y ácido acético glacial, al igual que en otros sitemas similaresl8 Esta

última reacción indica de nuevo que una aminoquinona puede ftrncionar como enamina

con compuestos carbonilicose-

173

I&’si~Itcitk>s u •hsce-usun,

<e-)

112Ne-l

O -ee-e-’e--e O(7JI~ Ocie-!3

(7113

H2S04/AcOII

Esquenia 135

La reacción entre b,7-dicloroquinolinae-5,8-diona y anilina origina 7-cloro-6-

fenilaminoquinolina-5,8-dionae -Eltratamiento posterior con azida sódica y sustitución

electrofilica con pérdida de una molécula de nitrógeno (catión nitrenio), origina un

intermedio de dihidropirazina. que se oxida in sUn <esquema 136)?

171

Resultados ~‘ ‘e-l~ci¿sio,,

[e-12N ~.

NaN~

N [o]

— —-

Esquema 136

Como ya comentamos en Ja introducción, los análogos de diazaquinomicina

sintetizados a partir de (1 /e-fl-2,5 ,8-quinolinatriona (carbostirilquinona) por reacciones

Diels-Alder,’0 son un ejemplo más de este tipo de estructuras. Son frecuentes en la

bibliografia reacciones en las que un aminocarbostirilo es el punto de partida. Este es el

caso del 6-amino-4,5,8-trimetilcarbostirilo, que a través de una ciclación de Skraup,

origina la estructura diazaantracénica que se representa en el esquema ]37e-¡1

c le-13 CF{3

le-12N

fi O

(e-’ 1 e-Ie-~

Esquenia137

175

(e-)

o

de-II

~e-

Otro ejemplo lo tenemos en la reacción de 6-amino-4-metil-5,8-

dirnetoxicarbostirilo con 5-dietilamino-2-pentanona’2e-’’que conduce al producto de Ne-

alquilacrnn tras la reducción de la irnina intermedia (esquema 138).

CCI Ii (‘113

112N O OC14~ CH3

e>.-> Ne- N ‘e-~ e-—

Ne-e-e-e-e-,,’ U O

OCH3

Esquema 138

Pero sin duda, el ejemplo más relevante es la reacción de derivados de

aniinocarbostirilo con dicetena, estudiada por Forbis y colaboradores’4 para la síntesis del

antibiótico Nibomicinae-’5 Así, a través de la nitración de 8-hidroxi-4-metilcarbostirilo,

que conduce mayoritariamente al 6e-e-nitroderivado, la posterior metilación y reduección

por hidrogenación catalítica del grupo nitro, se obtiene el aminoderivado, que se adiciona

a dicetena para dar 7-acetoacetamnido- 1,4-dimetil-8-metoxi-2-quinolonae- Es interesante

destacar que todos los intentos de ciclación de este último en medio ácido (PPA, 112504,

AId, ) para dar el diazaantraceno deseado a través de tina ciclación de Knorr,

resultaron infmcíuosos, aislándose en muchos casos el aminocarbostirilo de partida.

resultante de la hidrólisis de la amida (esquema 139).

1 76

ResnI¡ados u

(‘H3 CH3

‘¼ NNO3 —e--> N

‘e-e-,,, AcjON QN N Ole-í ¡el

01-1 OH

Cl-I~ CH~

O HN ‘~ N O

OCH3 (7113

CH3

cmi ~N,e-

Ag2O N O02N

CH3 CH3

¿2/PtO2

o

le-UN N O

OCH3 (7113

Esquema 139

El fallo de las ciclaciones de Knorr con esta P-oxoanilida puede explicarse de Ja

siguiente forma si para que ésta tenga lugar, la ~-oxoanilidaha de estar diprotonada (el

grupo CONIl es más básico que el CO) y debe adoptar una conformación coplanar con

el anillo de benceno para facilitar el ataque electrofihico al carbonilo protonado, la

interacción estérica desfavorable entre el grupo metoxilo en 8 y la cadena de tipo

acetoacetanelida debe ser lo suficientemente grande como para hacer desfavorable la

citada coplana~e-idady por tanto, la ciclacióne-

O

177

UrxuIpinigsx~/oe-c”s”n’

Con el fin de aliviar los problemas estéricos de la ciclación, se sintetizaron en el

ejemplo cíe la nibomicina otros precursores con el puente metilénico (hemiacetal cíclico>

prelornelado Estos precursores también se adicionaron a dicetena dando el acetamido

derivado, pero en el tratamiento de este último con PPAseobtuvo mayoritariamente el

producto de hidrólisis y tina pequeña cantidad del 5-oxoderivado en vez del 7e-

oxoderivado. Su estructura se confirmó al prepararse por el procedimiento aiternativo

de ¡-fauser y Reynolds,’6 condensando el producto de partida con acetilacetato de etilo

en condiciones que originan el correspondiente crotonato, que se ciclá por calentamiento

cii aceite inineral (esquema 140)

CH3

“e--e-O UN N O

CH3dice tena PPA

le-12N ‘N N O WC

o‘el

A

CH3

¡ 1ll~C N N O

IIo

Esquema 140

aceuLicciatode etilo

17 R

I?esu<1¡ados ~e-ztscue-tth,i

La reacción que tuvo éxito en este caso fue la adición de dicho aminoderivado (9-

amino-b-rnetil-2,4-dihidrooxazolo[5,4,3-i,j]quinolin-4-ona> a metilvinilcetona en

presencia dc cloruro de zinc y de hierro, seguido de calentamiento con PPA. Se obtuvo

un compuesto tetraciclico fUertemente fluorescente, intermedio adecuado para la síntesis

de deoxinibornicina1< (esquema 141)

CFI1

N l)c1-11c0cH=CE-!2/znckIFea3

2)PPA. [(MC

le-[2N N O

O

Esquema1141

La mayoria de los métodos de síntesis en [osque un grupo amino contiguo a un

sistema quinónico ha de actuar como A’-nucleófllo 6 corno enamina C-nucleófila, emplean

precursores reducidos de tipo dimetoxianilina. Los derivados asi obtenidos pueden

demetilarse oxidativamente empleando varios procedimientos, siendo el más utilizado el

uso de nitrato cérico amónico (CAN). Asi, la oxidación de 5,S-dimetoxicarbostirilos con

CAN es un proceso usual para la obtención de carbostirilquinonase-” Aunque como

acabamos de ver con los ejemplos anteriores, sí exiten antecedentes bibliográficos de

reactividad de 6-arnino-5,8-dimetoxicarbosíirilos, y a pesar de que su oxidación parece

un proceso viable, lo cual permitida obtener 6-amínocarbostirilquinonas susceptibles de

reaccionar con electrófilos, no existe ninguna referencia bibliográfica acerca de estos

procedimientos.

179

I<es¡wiga¿4,s u ~/Ísdu¶¡e-,’n

(‘orno hemos visto en el caso de la síntesis de la nibomicina, los esfuerzos de Forbis

y colaboradores para hacer posible Ja ciclación de Knorr, resultaron infructuosos. Sin

embargo, ya se ha dicho que en 1988, Kelly” consiguió realizar con éxito una doble

condensacion análoga en la p¡irnera síntesis total de diazaquinomicina. Tras una primera

aproximación a esta estructura a partir del producto de condensación de 2,5-dimetoxi-

1 3-bencenodiamina con el 13-oxoéster corie-espondiente, se ensayó la ciclación utilizando

diversas combinaciones de catalizadores ácidos, solventes y temperaturas. Mientras la

primera ciclación de Knorr procedia sin problemas para dar la estructura monolactámica,

las mismas condiciones de reacción hidrolizaban el segundo anillo lactámico para dar 7-

arnino-3-metil-5,8-dimetoxi-4-propiicarbostirilo (esquema ¡42).

o

X~O,-OCH2CH2O-

Esquema142

Ya que los timoles son más reactivos en sustituciones electrofilicas aromáticas que

los anisoles, se preparó la diacilaminohidroquinona en dos pasos como se indica en el

esquema ¡43 De esta lonna, no sólo se obtuvo un excelente sustrato para la doble

ciclación de Knorr, sino que el triciclo intermedio se oxidó espontaneamente en las

condiciones de reacción para dar la diazaquinomícina.

H

180

l?esuhcuks vcljscu¡site-n

(e-) <e-)

OMe

2)Ie-I~0~

jo]

o

Esquema 143

le-En la bibliografia no se describe ninguna reacción de 2,6-diamino-I,4e-e-

benzoquinona (5) (estructura centra] de la diazaquinomicina) con p-dielectrófilos, y sólo

se menciona algún ejemplo en el que se produce un primer ataque de la aminoquinona

como N-nucleófilo. como el reflejado en el esquema 144 para su isómero 2,5-diarnino-

1 ,4e-benzoquinona.

¡-EN Nie-l2

MOM

O

‘It

(e-) O

181

V <hSte-US/(J/)

(e-)

112N

NIe-L

o

(U-TU+

Ph—HC=N

O

leí

Ph ‘N N Ph

N ~ O

Esquema 144

En la obtención de sistemas tricíclicos a partir de benzoquinona, se incorpora

directamente la cadena latera!, corno ocurre en la síntesis de 1,2,3,5,6,7-hexahidroe-1,5-

diazaantraceno-4,8,9,L0-tetraona20 que se prepara por ciclocondensación de .p-

benzoquinona con f3-alanina en etanol, tal y como se refleja en el esquema 145.

o

¡ 1

O

H2NCH2CH2COOH

EtOH

Esquema145

N=CH—PII

O O

182

Res,tlu,,t-js u dÑe-c;,s,ón


Recordemos que las reacciones de 2-amino-l.4-naffoquinona (1) con

etoximetilenmajonato de dietilo (EMME) proporcionan 4e-oxoderivados con buenos

rendimientos, por ello estudiamos en primer lugar el comportamiento de 2 y 3 con este

I3-dielectróU~Io El etoximetilennialonato de dietilo se hizo reaccionar con 6- y 7-

aminoquinolinaquinona (2) y (3), en dos tipos de experimentos. Uno de ellos se llevó

a cabo por fusión de los reactivos a 1500 C, utilizando un exceso de dielectrófilo (1:4),

y otro se efectuó por calentamiento a reflujo en ácido trifluoroacético, utilizando

cantidades casi equimoleculares (1:1,1) de ambos reactivos. En las dos experiencias se

obtuvieron los productos de N-alquilación 37 y 38, incrementándose notablemente los

rendimientos con el medio ácido al igual que ocurría con 1. De cualquier modo, estas

reacciones son menos productivas que con aquella aminoquinona, resultado que puede

razonarse debido a que la presencia del nitrógeno piridinico disminuye más la nucleofihia

de 2 y 3 en comparación con le-

Ya que el efecto electrón-atrayente del nitrógeno quinolínico incrementa la

electrofilia del carbonilo en 8, y este efecto se transmite a través del sistema «JI-insaturado a la posición 6, resuJta lógico pensar que el gmpo amino en esta posición es

menos nucleóf¡lo que cuando se encuentra en posición 7 y, por tanto, los rendimientos

con la 7-aminoquinolinaquinona son ligeramente superiores a los obtenidos con su

isómero en posición 6.

La ciclación de 37 y 38 se realizó calentando el intermedio a reflujo en

tflclc)robenceno obteniéndose así los sistemas triciclicos 39 y ~*acon un rendimiento del

50% y 45’/¿ respectivamente <esquema 146).

183

/~Q 4U/L1’L¿N e-l e-. <¡INC e-

O

C6H3cI45O%

o

ItN NH2

o

EMME .1500<2.3 h20%

EMMFfl’FA,45>

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:3

OEtO2C CO2Et

—e>

NH

O38

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Esquema 146

EMMEE. 1 500C,2h

7< >0/o

2

Et

37

39

O O

CO2Et

40

184

Resultados u discusión

Resultados similares se obtuvieron utilizando el ácido de Meldnim y ortoformiato

de tri metilo como electrófilo En ambos casos la reacción se practicó con cantidades

e(luimolecularcs de la correspondiente aminoquinona, obteniéndose los productos de

N-alquilación 41 y 42, que se ciclaron fácilmente a las (IH)-diazaaníraceno-4,9,IO-

teraonas 43 y 44 por reflujo en difeniléter (esquema 147).

o

()

<, /(C1110)e-,CH

481i,3(>%

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44

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I85

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O2

O O

<e-)

‘342

Esq ¡mema 14~7

I&SUft(hI,>e-% le -d¿scue-~¡<e-»?

Sin embargo, cuando se intentaron obtener productos de N-aiquilación con

estrt¡ctura de acetoacetamida, empleando dioxinona como equivalente de dicetena al

igual que habíamos hecho para la 2-aminoe-l,4-nafloquinona (1K los resultados no

l’uerori los deseados LI manejo dc la dioxinona requiere emplear disolventes con puntos

de ebullición superiores a 1000(7, y se sabe que los mejores rendimientos se obtienen

utilizando concentraciones entre 1 y 10 mrnol de dioxinona por ¡nl de xileno,

disminuyendo considerablemente cuando se emplean soluciones más diluidas.2’ Ya que

la solubilidad de la 6-aminoquinolinaquinona en este disolvente es bastante infbrior a la

de la 2-amino-l,4-nafioquinona (1), puede explicarse que cuando la 6-

aminoquinolinaquinona (2) se hizo reaccionar con dioxinona enpresencia de xileno, se

obtuviese el compuesto 45 tan solo en un 23% (esquema 148). Estos hechos unidos a

la menor reactividad del anillo de quinolína, terminan de explicar los malos resultados

de la reacción, que fueron nulos cuando se intentó llevar a cabo con la 7-

aminoquinolinaquinona (3), todavía más insoluble.

Para superar el problema de la solubilidad se utilizaron otros disolventes de a]to

punto de ebullición como dioxano, DMF ó diglima, en los que las

aniinoquinoiinaquinonas 2 y 3 se solubilizaron parcialmente, pero en ningún caso se

obtuvo producto de reacción. Cuando e] derivado acíclico 45 se intentó ciclar en las

mismas condiciones que el análogo derivado de 2-amino- 1,4e-e-naftoquinona(agitación

en ácido sulfúrico a temperatura ambiente>, se produjo la hidrólisis de la amida,

recogiéndose 6-aminoquinolinaquinona (2). El mismo resultado se obtuvo al emplear

ácido sulfúrico y ácido acético a 60~C (esquema 148). Es lógico pensar que la

protonación del nitrógeno quinolínico hace inviable la ciclación de ¡<non.

186

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Esquema148

Para la obtención de compuestos de estructura de 1 ,5-diazaantracenotetraona, se

utilizó como aminoquinona de partida 6-amino-4 -metilcarbostirilquinona (4)e -Comoen

el caso de las otras aminoquinonas, 4 se componó como N-nucleófilo en su reacción

con etoximetilenrnalonato de dietilo en ácido trifluoroacético, originando el derivado

46. que se cicló por reflujo en difeniléter a 47 (esquema 149>.

187

45

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~‘‘e-~ e -‘he-’<e -II=W le -e-

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EMMETFA20e

-

o 67%EtO2C

I’II2CYáj60%

Esquema 149

Cuando se utilizó ácido de Meldrum en ortoformiato de trimetilo se obtuvo

igualmente el producto de Ve-alquilación 48, que se cicló a 49 en las mismas condiciones

que en cl caso anterior (esquema 150).

188

4 46

47

p—I97

Result* i~,s je- ~ii~cflshn

lEN

«QbOhC¡e-í. 24h

Esquema 160

Fin ambos procesos los rendimientos de productos de N-alquilacién (46 y 48)

le-ucron similares a los obtenidos en las mismas reacciones con 6-aminoquinolinaquinona.

En este caso la disponibilidad electrónica del grupo amino debe ser semejante, como

corresponde a la estructura 4 derivada de 2—hidroxiquinolina.

189

04

Ph2O/a,j, 50%

O O

49

p-e-~t97

I&SUIhj~lo, le-

(e-uando se quiso llevar a cabo la reacción de 4 con dioxinona en xileno, nos

encontrarnos con los mismos problemas de solubilidad que para las

aminoquinolinaquinonas. por lo que tuvo que emplearse diglima como disolvente. En

este caso, afortunadamente, su empleo resultó satisfactorio tanto por la rapidez de la

reacción (5 minutos> como por cl rendimiento (66%), a diferencia de la experiencia con

la 6-aminoquinolinaquinona, menos soluble en diglirna y en xileno que 4. La

acetoacetamida 50 asi obtenida, intentó cicLarse por agitación a temperatura ambiente

en ácido sulíbrico, pero de nuevo se produjo la hidrólisis de ésta, recogiéndose la

amino(]uinona de panida (esquema 151)

l-tN /díglúna

66%

1-12SO4

4

O

Esquema I5’1

191.)

4H3C O

50

p—I 9~7

Pe-”re-’”e>”4’xvdisciesic>,,

LI compuesto 47 se obtuvo también por un método alternativo, a partir de 6-

amino-5,8-clirne¡oxi-4-metilcarbostirilo (7), ya que tal y como se recoge en la

bibliogralia este tipo de sistemas aromáticos reaccionan bien con reactivos electrofihicos

corno el acetilacetato dc etilo o la dicetena ‘~ Quisimos de este modo estudiar si el

utilizar compuestos de naturaleza de aminoquinona como nucleáfilos ofrecía ventajas

sobre Jas arilaminas para llegar a análogos de diazaquinomiema.

Ie-in este sentido cuando 7 se hizo reaccionar con EMME, el ataque de la amina

aromática al electrótilo condujo al aminocrotonato SI, que fUe posteriormente ciclado

a 52 por retltóo en ditenileter (esquema 152)

0(714, CFb 0(7143 CH1

Hl-12N N

“‘e-

“e-,-’ 98%N O e-” N OH EtO2C CO2Et H

OCH1 OCH3

7 51

Ph2Oe-A4 67%

52Esq tierna 152

191

o

Un resultado similar se obtuvo al emplear como electrófilo ácido de Meldrum en

ortolormiato de trinietilo El derivado acíclico 53 se cicló a 54 en las mismas

condiciones que para el caso anterior (esquema 1 53).

0Cl-b CH3

l-12N x

N OLe-e-’

OC1-¡~

y

98%

54

Esquema 1573

/(<2Ie-130)3 CH. 24h

75%

H

HCH3

53

192

/?es,,haden u discusión

[-a reacción de 7, bastante soluble en xileno, con dioxinona en este disolvente

produjo la aceroacetarnida 55 le-e-os intentos de ciclación de ésta en medio ácido como

sullurico ti polílosloríco tracasaron, hidroliie-~ndose la amida al producto de partida

(esguenela 154) Este resultado es similar al comentado anteriormente relacionado con

los intentos de síntesis de nibornicina. ‘‘

0(71-1, CH3

~e-~2NA-

N O

1-liO(7l-b

o

o4

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83%

7

OCR, CH,

O UN

A-

N O

H,C OCH, H

55

t

Esquema 15A

Al igual que ocurre con la 2-arnino-l,4-natloquinona (1), cl empleo de dioxinona

como agente acetoacetilante dc 7 produce mejores rendimientos (83%) que el

acetilacetato de etilo (74%> Por otra parte, cuando se empleó 2-metilacetoacetato de

etilo, no pudo aislarse ningún producto de su reacción con le-

193

/?~e-~,j/flfl/;e-fl ~e -the-tt ¡VN/Oh

De la dernetilación oxidativa del compuesto triciclico 52 con nitrato cérico amónico

(CAN), se obtuvo la quinona 47 en un 50% de rendimiento (esquema 155). Pero

considerando que la preparación de Jos productos de partida resulta mucho más

laboriosa para cl aminocarbostirilo 7 que para la aminoquinona 4, y que los

rendimientos de las reacciones necesarias para llegar a los análogos de diazaquinomicina

a partir de 4 son aceptables, la estrategia en la que se utiliza aminoquinona como

material de partida es mucho más conveniente

O(71l~ CH3

50%EtO2C e-O

52

Esquema 155

Sin embargo en los tres casos comentados, las reacciones de condensación entre

la amina aromática 7 y los reactivos 13-dielectrófilos procedieron con mejores

ren(linhientos que para el caso de la aminoquinona 4, como cabia esperar por el caracter

de “amida viniloga’ de esta última.

47

194

Ree-s.dtcub~s y d:.rcue-s¿ón

Aune-iuc los resultados obtenidos y expuestos anteriormente volvieron a

contirmarnos la dificultad de la ciclación de Knorr para obtener compuestos triciclicos.

tanto desde sistemas biciclicos aromáticos como quinónicos. quisimos estudiar la

je-cactividad de la 2.6-dianiino-l,4-benzoquinona (5) frente a reactivosj3-oxoacetilantes

para ensayar a continuación la doble ciclación de Knorr de Los productos de

c()nd cimacio n

(e-unjo hemos comentado en el apanado 2. 1 acerca de la sintesis de amínoquinonas,

nos encontrarnos con un problema añadido: la imposibilidad de aislar la 2,6-diaminoe-

¡ 4-benzoquinona (5), sustrato dc partida, ya que cualquier intento de oxidación y

liberación <le la base a partir de su precursor aromático, el bishidrocloruro de 2,6-

diamino-l,4-benzohidroquinona (10). conducía a productos intratables, fruto de

posibles polimerizaciones Sc intentó la reacción de acetoacetilación liberando la

díarnína (5) en cl mismo medio de reacción. Así, cuando a una solución de 10 y

acetilacetato de etilo (1:4) calentada a ¡300(7, se añadió gota a gola la cantidad

suliciente dc trietilamina para neutralizar el ácido clorhídrico del medio, se volvieron a

recoger los alquitranes intratables ya conocidos.

Estos malos resultados nos llevaron a la utilización de óxido de propileno como

aceptor de ácido clorhídrico ~ En estas condiciones, se adicionó esta vez EMME,

como electrótilo, agitando la reacción a temperatura ambiente en etanol absoluto. Se

obtuvo así el bís-aminocrotonato 56 Sin embargo, cuando éste se calentó a reflujo en

difeniléter para su delación, sólo se recogió el producto de partida (esquema 156).

(‘oncluimos que el uso de esta diaminoquinona no resulta un método adecuado para la

síntesis de análogos de diazaquinomícina y no se realizaron más experiencias con ella.

95

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A-$ +

Ni-!3

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EMME/ le-e-le>-ET1 w274 592 m299 592 lSBTEtOI-I

H2Nole-’

o

10

‘Ir EMME

oCO2Et EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et

FIN NH

o56

Esquema 156

5

1 96

ues,¿Igados y discusión


Los compuestos obtenidos se caracterizaron en base a sus espectros de ‘H RIvIN

y ‘3C RMN, así como de absorción en el IR.

La sustitución en el nitrógeno en los compuestos 37, 41 y 45 obtenidos a partir de

6-aminoquinolinaquinorla (2), y los compuestos 38 y 42 obtenidos a partir de 7-

aminoquinolinaquinona (3). no varía los desplazamientos de los átomos de hidrógeno

del anillo piridíníco H2, H3 y H4 en sus espectros de ‘H RMN, Los valores de

desplazamiento químico son semejantes a los de los productos de partida (2) y (3)

(tablas 18,19). Solamente el átomo cte hidrógeno en a al carboniio de] anillo quinónico

se desplaza a campo bajo con la sustitución en el nitrógeno, al igual que ocurría en los

derivados N-sustituidos de 2-aminc-1,4-naftoquinona, siendo mayor este

desplazamiento en el derivado amídico 45 (aproximadamente 2 ppin), que en los

enamínicos 37, 38, 41, 42 (0,5-0,9 ppm).

En cuanto a los espectros de ‘3C RMIN, cabe destacar solamente que la sustitución

en el nitrógeno hace que las sefíales correspondientes a Los grupos carbonilo quinónicos

se diferencien notablemente respecto a las de los compuestos de partida 2 y 3, y que el

carbono en posición a al carbonilo quinónico también se desapantalle

considerablemente (8-15 ppm).

Los datos de estos compuestos se recogen en las tablas 20 y 21, mientras que los

de absorción en el IR se recogen en la tabla 22.

Para los compuestos triciclicos 39, 40, 43, 44, la tabla 23 recoge los datos de los

espectros H RMN, mientras que la 24 recoge los de k3c RiMN, y la 25 los de absorción

IR.

197

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Tabla 22.

Compuesto C5

2 1690 ¡620

3 V700 1620

37 1690 1670

38 1680 1660

41 1695 1665

42 1700 1670

45 1680 1660

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Tabla 25

Compuesto Qy C10

37 I700y ¡685

40 J7IOyI6SO

43 Ió9Oy 1670

44 I700yJ660

205

Rps,,hn,/ns y disúu,si,Sn

Para los derivados de 6-amino-4-metilcarbostirilquinona (4), de los datos de ‘H

RMN de los compuestos tI-sustituidos 46,48 y 50 recogidos en la tabla 26, indicar de

nuevo, que todos poseen un patón similar en el que los &tomos de hidrógeno del anillo

lactámico tienen valores 8 similares a 4, y sólo el átomo de hidrógeno H7 se desplaza

considerablemente a campo bajo (l-2ppm) con la sustitución en el nitrógeno si se

compara con 4. Los datos de espectroscopia ‘3C RMN de los compuestos 46 y 50 se

recogen en la tabla 2~, observándose como los grupos carbonilo quinónicos, que en la

amina de partida se observaban diferenciados, tienen desplazamientos muy similares ,ya

que aquí los dos grupos carbonilo están sometidos al mismo efecto por parte de los

átomos de nitrógeno sustituidos.

Los datos para los compuestos tricíclicos se recogen en la tabla 28 para la

espectroscopia ‘1-1 RMN y en la tabla 29 parala de “C RMN. Los de los derivados N-

sustituidos de 6-amino-4-metil-5,8-dimetoxicarbostirilo (7), se especifican en las tablas

.30 y 3d.

Las frecuencias de absorción IR de los grupos carbonílicos de estos compuestos

(tabla 32) también merecen un pequeflo comentario. Ambos se observan como dos

bandas diferenciadas, como en el resto de los compuestos aquí sintetizados, y cl

carbonilo lactámico posee valores similares a los de los grupos carbonilos de lactamas

saturadas de 6 eslabones, que absorben alrededor de 1672 cm’, valor más bajo que el

correspondiente a amidas secundarias de cadena abierta (1685 cm’), lo que se atribuye

a su configuración obligada cis.23 La fbsión con otro anillo no aFecta a la frecuencia de

absorción en estos casos.

206

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1’? ,‘M~Ifrtr/oÑ y. clisous lón

Tabla 32.

Compuestos c, ~ C=Olactámico

1690 y 1620

1680 y 1640

1680 y 1630

1690 y 1635

1680 y 1640

1680 y 1630

4

46

47

48

49

50

1675

1 660

1660

1670

1660

1660

243

Ra<¿liarlos y discusión

2. 4. 4. Bibliografía.

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215

lic sitUados s.’ discusión

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216

I?nxulindrxs y riiscnsicSn

2. 5. Estudio de los potencialesredox de compuestos representativos.

2, 5.1. Antecedentes.

Las estructuras quinónicas participan en diversos procesos biológicos, entre los

que se encuentra su activación como cofactores redox de enzimas que intercambian

electrones entre sustratos, conocidas como óxido-reductasas. En efecto, además de los

cofactores conocidos NAD(P)t’NAD(P)H y FAD/FADH derivados de lasmás 2’

vitaminas niacina y riboflavina, se conocen varios cofactores quinónicos, como el ácido

4,5-dioxo-( lJ/$pirrolo[2,3-flquinolina-2,7,9-tricarboxílico (“pirroloquinolinaquinona”

6 “PQQ’), y residuos de proteínas como 6-hidroxifenilalanina-3,4-diona (‘TPQ’) ó 4—(2’-

triptofanil)triptófano-6,7-diona (TTQ”), cofactores de aminoxidasas procariotas y

cucariotas.’ El alto potencial redox de PQQ se ha correlacionado con su actividad.23

CO2H

—HN-CH-C0

HO

PQQ TPQ

Cualquier quinona con un potencial redox adecuado es capaz de generar radicales

OH- que pueden ocasionar un gran número de lesiones celulares. EJ oxígeno> el aceptor

electrónico biológico más eficiente que se conoce, forma en el transcurso de diversas

reacciones redox el radical superóxido, que se transforma por la enzima superóxido

dismutasa en peróxido de hidrógeno y oxígeno (ecuaciones ¡ji] y L21).

H—NH~

“ITQ

219

ResuIraclce-s y

R-X + 02~ ‘—~ R-X + O~ ¡jI]slt;>C<Ne-XiLIo

di e-mu e-e-e-ti2 02 + 2H~ —~ 1’{202 + 02 [2]

El peróxido de hidrógeno puede eliminarse por la catalasa (ecuación [3]) ó la

glutation peroxidasa (ecuación [4]), pero en presencia de un metal de transición

(normalmente Fe ó Cu), forma el radical hidroxilo (ecuación {5])~4

cte-IaLasa2 1-1202 ““““~ 2 1-120 + 02 [3]

H202 + 2GSH gle-e-te-ilion peroxidase-z 20850 + 2 1-120 [4J

H202 + Fe> —~ 01-1- + 0H + Fe3~ [5]

Este radical, además de interaccionar con enzimas y lípidos de membrana,

reacciona con bases ó nucleótidos de ADN, conduciendo finalmente a la ruptura de éste.

Si no se separa la hebra de ADN, el compuesto responsable de la generación de radicales

hidroxilo resulta ser citotóxíco, mutagénico yio cancerígeno.

Entre las estructuras de tipo anión-radical implicadas en la ecuación [1] destacan

las de semiquinona, originadas en la adición de un electrón a una quinona. Este es uno

de los mecanismos propuestos para explicar la acción antitumoral de las antraciclinas, la

estreptonigrina y otros antibióticos de estructura quinónica. 5.1<)

Ya liemos comentado que ciertas quinonas, como la mitomicina C, se bioactivan

a través de su reducción a hidroquinonas. Por todo ello, las propiedades redox de las

quinonas heterocíclicas han sido consideradas de gran interés para entender su papel

biológico.11”7

Los estudios electroquímicos de quinonas permiten conocer la facilidad con que

se reducen en función de las variaciones estructurales y, por tanto, establecer

correlaciones con su actividad biológica. Así por ejemplo, se ha demostrado para una

se¡-ie de aza y diazaquinonas biciclicas relacionadas con el sistema AB de estreptonigrina,

que sus potenciales de reducción se correlacionan con la velocidad a la que degradan el

220

I?rxuJtue-dns y discusión

ADN¡ti i’i/z-o.’8

Dado que el potencial de reducción de una quinona depende de su estructura y

sustituyentes, podrían postularse para el dise~o de quinonas antitumorales estructuras

con un alto potencial redox (que se reducen más facilmente). En disolventes no acuosos,

las quinonas se reducen en dos pasos sucesivos de adición de un electrón, que son casi

reversibles bajo condiciones polarográficas normales. En la primera adición que se

corresponde con el primer potencial, se forma el anión radical ( 6 semíquinona),

adicionándose el segundo electrón a potenciales más negativos (ecuación [6]).

Como es lógico, los sustituyentes electrón-aceptores elevan los potenciales redox,

haciéndolos menos negativos y a la inversa los electrón-donantes,

Por todo ello se ha considerado de interés estudiar en este trabajo los potenciales

de inedia onda de algunos conmpuestos representativos.

221


2.5.2. Métodos y resultados.

Estos potenciales se obtuvieron mediante voltamperometría cíclica en

dimetilsulfóxido, perclorato de tetrabutilamonio como electrolito y electrodo de

calomelano saturado como electrodo de referencia, los datos obtenidos se reflejam en la

tabla 33 y se comparan con los de antraquinona (1) descritos en la bibliografla’9 y en

algún caso con modelos fijos sustituidos en el átomo de nitrógeno (111) y (IV). Como

puede observarse, los valores de los potenciales redox medidos (la semisuma del

potencial del pico anódico y catódico en cada caso), sobre todo para el par menos

negativo, dependen de la estmctura. Todos los compuestos con estructura de (1114-1-

azaantraceno-4,940-triona mostraron tres picos diferenciados (E1’1~, E ~ y E

21~), a

diferencia de lo que ocurre en antraquinona (1)<9 y en los compuestos con estructura de

(IH)-l-azaantraceno-2,9,10-triona (II) y 22, De los valores citados los dos primeros

pueden deberse a la existencia dedos especies quinánicas diferentes: la estructura 4-oxo

(A) a la que corresponderia el valor E’<~ y la estructura 4-hidroxi (B) a la que

correspondería el valor E’,~. Esta interpretación se basa en los datos obtenidos para

compuestos en los que las formas B no son posibles <m y IV), ya que en estos sólo se

observan dos valores, siendo muy semejantes los que se corresponden con el primer

potencial de media onda (E«,~). Los valores adicionales, siempre menos negativos deben

corresponder por tanto, a la ganacia de un electrón de la forma B que seria más

facilmente reducible que la forma 4-oxo (A>.

La estabilidad termodinámica de los aniones radicales (semiquinonas) originados

en la adición del primer electrón se ha determinado a partir de la diferencia entre el

preimer y el segundo potencial de reducción (tE) utilizando los valores de log

K=AEIO,058.2> El mejor aceptor es el compuesto 39 como corresponde a su estructura

piridínica (aceptor de elctrones respecto a 14 y a la presencia adicional del grupo ester

aceptor de electrones. Le sigue el compuesto 43, más facilmente reducible como era de

esperar , que sus análogos mononitrogenados. Si se comparan los valores E’<,2 de 4-

222

Resallados u disr,¿sión

metil-(l/-I)-l-azaantraceno-2,9,l0-triona con II se observan valores muy análogos,

siendo ligeramente más fáciles de reducir los 4-oxo (forma A) que los 2-oxoderivados

(0,50 V en II frente a 0,54 en 19). Dado que las formas A son las más probables según

los datos espectroscópicos, los valores menos negativos del primer potencial redox

(E’<,,) son interesantes en el sentido de que la voltamperometría cíclica podria utilízarse

para detectar equilibrios tautomerícos.

223

Resit liados í•’ clisúzisión

Tabla

Datos de voltamperonietría cíclica

Compuesto -E’<,2

33

(voltios frente a electrodo

-E’1~ -E2<,,

de calomelano saturado)

~E log K

1 0,78 1,45 o,67 11,55

1,18

1,13

1,09

1,09

1,00

1,18

1,12

0,93

0,82

0,67

0,63

(0,74>0,55

(0,72)0,54

0,71

(0,54)

0,60

0,56

(0,71)0,56

(0,66) (1 l,38)0,56 9,65

22

II

0,50

0,50

19

25

(0,35)

(0,37)

0,2943

0,54

0,55

(0,46)

0,58

0,56

0,37

0,26

III

Lv

14

11,55

10,86

12,759,48

12,41(9,31)12,24

(9,31)

10,34

9,65

(12,24)(9,65)

3<)

(0,22)

(0,16)

224


2. 5. 3. Bibliografia.

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225


2. 6. Actividad biológica.

Los resultados experimentales de actividad antitumoral in vi/ro se han realizado en

los laboratorios Pharina Mar SA. por la Dra. Dolores García Grávalos mientras que Los

ensayos bioquimicos han sido realizados por la Dra. T. García de Quesada.

Los primeros se han realizado con los compuestos 14, 19, 22, 25, 31, 39, 10, 43,

44 y se han comparado con los obtenidos para el antibiótico diazaquinomicína A,

utilizado como patrón. Se han ensayado cuatro lineas celulares:

- Carcinoma humano de pulmón (A-549).

-Mejanoma humano (Mel-2).

-Carcinoma humano de colon (HT-29).

-Linfoma de ratón (P-388).

La actividad se ha cuantificado en términos de concentración inhibitoria unicamente

es decir, de la concentración molar que produce una reducción del 50% de la

supervivencia de la célula (en mmoles/ml). Si comparamos las tablas 34 y 35 puede

deducirse que los compuestos con estructura (IH)- 1 -azaantraceno-2,9, 1 0-triona poseen

una actividad muy semejante a la de sus anMogos con estructura de (1114-1-azaantraceno-

4,9,1 0-triona. Centrándonos en los compuestos 22 y 25, que poseen el mismo

sustituyente y solo se diferencian en su estructura de a óy-Iactama, merece ser destacado

el hecho de que en el primero se observa una mayor selectividad que en el segundo en

cuanto a su acción citotáxica sobre tumores sólidos, como son el carcinoma humano de

pulmón y de colon, respecto a tumores difusos, como el linfoma de ratón. Así por

ejemplo 22 es lO veces más activo frente a carcinoma de pulmón que frente a linfoma,

mientras que 25 es sólo 2 veces más activo. Una selectividad de este tipo puede

interpretarse como prueba de una citotoxicidad discriminada y, por tanto, de mejores

indicen terapéuticos.

227

Resz.hlIa~l0s y discusión

Es igualmente importante resaltar que los tumores sólidos son mucho más dificiles

de tratar por quimioterápicos que los di%sos, por lo que la selectividad mencionada

posee un interés manifiento.

Comparando los compuestos de la tabla 35 con los de la tabla 36, con estructura

de 1 ,5-diaza y 1 ,8-diazaantraceno-4,9, 1 0-trionas, puede decirse que la susitutución del

anillo bencénico por uno de piridina aumenta la selectividad hacvia el carcinoma humano

de pulmón pero en estos compuestos la presencia de un grupñio éster los hace menos

activos y menos selectivos.

El sistema de doble lactama al que corresponde 47 (tabla 37) es más selectivo que

su análogo monolactámico 39 (tabla 30) pero no supone ninguna mejora respecto a los

sistemas mononitrogenados con estructura decc-lactama (tabla 34 ) 6 y-lactam(tabla 35).

De cualquier modo resultan másselectivos que el antibiótico diazaquinomicína A (tabla

38 ).Por último, el compuesto 31 e- representante de los sitemas 6-azapentacénicos con

estructura de diquinona, mostró una gran actividad y una buena selectividad frente a

carcinoma humano de pulmón, siendo el compuesto más activo en esta línea celular (tabla

39 ).En una pi-linera aproximación a la determinación del mecanismo de acción

cítotóxica, se han realizado ensayos bioquímicos de inhibición de diversas enzimas como

timidilatosintetasa, dihidrofólico reductasa, ADNy ARNpolimerasas, topoisomerasas

1 y 11, que han resultado negativos, al igual que los ensayos de inhibición dem biosíntesis

de proteínas, ADN y ARN.

Tampoco se encuentra una relación aparente entre la acción antitumoral y el primer

potencial redox(E,, apartado 2.5) que podría ser indicativo de la facilidad para dañar al

ADNpor radicales OH.

228

Resuuitados y dycus¡c}ii

22 2,09 10,48

Tabla 34

(actividad antitumoral C150 mmol/mI)

Compuesto A-St N4el-28 HT-29 P-588

1,04 -

Tabla 35

(actividadantitumoral C150 mmol/mI)

Compuesto A-549 Mel-28 HT-29 P-588

14 1,68 - 6,73 6,73

25

19

2,09

2,22

4,1 8

4,44

10,45

4,44

4,18

4,44

Tabla 36

(actividad antitumoral C150 inmol/mI)


43 0,53 11,05 11,05 4,42

8,3839

44

40

0,44

4,02

0,44

33,53

33,53

2,2l

16,76

33,53

4,42

4,02

229

1? (‘51111tJ¿105 1’ (ltSC,fXIO/I

LibIa 37

(actividad antitumoral CI5~ mmol/mI)

Compuesto A-549 MeI-28 HT-29 P-588

47 3,04 7,61 15,23 15,23

Tabla 38

(actividad antituinoral CI~ minal/mi)


Diazaquinonlícina 2,82 5,64 5,64 5,64

230

3. PARTE EXPERIMENTAL.

3.PARTE EXPERIMENTAL.

3.1 Síntesis orgainica.

Los puntos de fisión se han determinado en capilar abierto en un aparato de

inmersión Bflchi y figuran sin corregir.

Los análisis elementales se han realizado en el Servicio de Microanálisis de

la Universidad Complutense en un microanalizador Perkin Elmer 2400 CHIN.

Los espectros de absorción en el infrarrojo se han realizado en los

espectrofotómetros Pci-km Elmer 577, Perkin Elmer 283 y Buck Instruxnents 500, con

las muestras sólidas en forma de comprimidos (bromuro potásico).

Los espectros de ‘H-RMN y <3C-R.MN se han realizado en los

espectrómetros Brucker AC-250 y Varian VXR-300, en solución en CDCI3, DMSO-d6

con TMS como patrón interno.

Para la cromatografia en capa delgada se han empleado placas de Silicagel

Merck 60 F254 y Sharlau Sí254, Las separaciones por cromatografla líquida preparativa

se han efectuado en columnas de Silicagel (Merck 0,063-02 mm) y de alúmina (Merck

0,063-0,2 mm).

Todos los reactivos empleados en los procedimientos descritos son de

procedencia comercial (Merck, Aldrich, Probus) mientras no se indique lo contratno.

233

Porte axiwiít)I<Jn¿Ol

2—Am¡no—l.4—¡¡aftogiíinoiia (1

)

Una solución de Sg (3 1.6 mmol) de 1,4-nafloquinona en 50 mIde ácido acético

glacial, se introduce en un baño precalentado a 40 0C con agitación. A continuación, se

añaden gota a gota, 3.4 g de azida sódica en lO ml de agua y se continúa la agitación

durante 1.5 h. Tras enfriar, el sólido marrón precipitado se filtra y se lava con agua. Se

obtienen 4.4 g (81 %) de ¡ que se purifica por sublimación.

Punto de fusión: 2060C (lit.’ 2060C)

Análisis elemental:

calculado para C<~>H,NO2: C, 69.36; H, 4.04; N, 8.09

encontrado: C, 69.78; H, 4.12; N, 8.07

IR (KBr): 3380, 1690, 1620 cm~’.

H-RMN<300 MIt, CDCl3): 8.07 (m, 21-1, H-5, H-8); 7.73 y 7.64 (2t, 2H, H-6,

H-7); 6.00 (s, 11-1, H-3); 5.20 (s, 2H, N112) ppm.

3C-RMN (75 MI-lz, DMSO-dj: 181.8y 181.7 (C-1, C-4); 150.3 (C-2); 134.5 y

132.0 (C-6, C-7); 133.0 y 130.3 (C-4a,C-8a); 125.6 y 125.1 (C-5,C-8); 102.1 (C-3)

ppnl.

1 .4-Díoxo-2-naft¡laminonletilenhnaloflato de dietilo (11

)

Mótodoa:

Una soluci6n de 1.5 g (8.7 mmol> de 7! y 1.87 mi (9.3 mmol> de

etoximetilenmalonato de dietilo en 10 ml de ácido trifluoroacético, se calientan a

reflujo 20 mm. Tras enfriar a t.a, el producto precipitado se purifica por

233

J’c¡i.ft> gIW/7fl¡é>fltCJ.1

cromatografía en columna de silicagel, utilizando como eluyente eter de

petróleo/acetato de etilo (7:3). Se obtienen 2.67 g (90%) de 11.

Mótodo b:

Una suspensión de 1 g (5.78 mmol) de 1 y 4.7 ml (23.1 mmol) de

etoximetilenmalonato de dietilo sc calientan a ¡60 ‘e-C (lurante 2 h. Tras enfriar a t.a,

se recoge una mezcla de 11 y 12 que se separa por cromatografía en columna de

silicagel utilizando como eluyente eter de petróleo/acetato de etilo (9:1), recogiéndose

0.8 g (40%) de 11 y trazas de 12.

Punto de fusión: 151 0C (lit.2 151.5W)


calculado para C,8H17N06: C, 62.97; 1-1, 4.95; N, 4.08

encontrado: Ce- 63.00; H, 4.81; N, 4.08

IR(KBr): 3060, 1710, [680, 1660cm’.

H-RMN (300 MHz, CDC!3): 11.21 (cl, J13.2 Hz, IH, NH); 8.20 (cl,

J= 13.2 Hz, IH, NHCU); 8.16 y 8,13 (me- 28,1-1-5, H-8); 7,77 (m, 28, 8-6, 8-7);

6.5 (s, 11-1, 8-3); 4.39 (e, 1=7,1 Hz, 28, CH2); 4.29 (ce- 1=7.1 Hz, 2H, CH2); 1.42

(te- 1=7.1 Hz, 3H, CH3); 1.36 (t, 1=7.1 Hz, 38, CH3) ppm.

3C-RMN (75 MHz, CDCI3): 183.5 (C-4); 180.0 (C-1); 166.7 y 164.3 (2 CO2);

145.0 (Nl-lCR>; 142.1 (C-2); 135.0 y 133.4 (C-6, C-7); 132,3 y 130.2 (C-4a, C-8a);

126.9 y 126.5 (C-5, C-8); 110,1 (C-3); 102.7 (CH=C); 61.4 y 61.0(2 CH2); 14.3

y 14.2 (2 CH3) pprn.

234

Paile c’xpe,hnental

(Z)3-( 1 .4-dioxo-2-naftila,n¡no)acrilato de etilo (I2~

Punto de fusión: 168W


calculado para C15H~3NO<: C, 66.42; H, 4.79; N, 5.16

encontrado: C, 66.23; H, 4,68; N ,5.35

IR(KBr): 3220, ¡700, 1680, ¡630 cm’~.

‘H-RMN (250MHz, CDCI2): 10.75 (d, Jz=12.2 Hz, IR, NH); 8.12 (me- 2H,

1-1-5, H-8); 7.74 (m, 2H, H-6, H-7); 7.04 (dde- J=12.2Hz, J=S.7 Hz, IH, CENH);

6.27 (s, 11-1, H-3); 5.28 (cl, J=8.7 Hz, 11-1, =CH-CO2); 4.27 (o, J=7.1 Hz, 2H,

CH2); 1.35 (t, J=7.l Hz, 3H, CH3) ppm.

‘3C-RMN (63 MHz, CDC~: 183.6 (C-4); 180.0 (C-]); 168.5 (CO2); 142.7

(C-2); 136.7 (CIJNH); ¡34.8 y 132.9 (C-6, C-7); 132.6 y 130.3 (C-4a, C-Sa); 126.7

y 126.2 (0.5, C-8); 106.4 (C-3); 98.3 (=C-CO2); 60.4 (CH2); 14.3 (CH3) ppm.

3-(3-amino-1 .4-dioxonaft¡I-2)-2-pronenoato de etilo (13

)

Una solución agitada de 2 g (11.6 mmol) de 1 y 2.79 ml (13.92 mmol) de

etoxirnetilenmalonato de dietilo en 5 ml de ácido acético, se calientan a reflujo

durante 24 h. tras enfriar a t.a, la mezcla de reacción se separa por cromatografía en

columna de silicagel utilizando como eluyente una mezcla de éter de petróleo/acetato

de etilo (7:3). Se obtienen 0.1 g (3%) de 13.

Punto de fusión: 176-9<’C

.1

235

[>rule <3\’flepjfl> en/al

‘1-1 RMN (300MHz, (~DCl~): 8. 15 y 8.07 (dd, 2H, H-5 y H-8); 7.76 y 7.05

(rn, 2H, H-6 y H-7); 7.69 (d, J=l6. 1 Hz, IH, 1-1-2); 6.9 (d, 1=16.1 Hz, IH, 1-1-3);

4.30 (c, 2H, CH,); 1.35 (t, 3H, CH3> ppm.

1 H-1-azq-4.9.1O-trioxoantraceno-3-cprboxilato de etilo (14

)

Una solución de 0.6 g (1.7 mmol) de 11 en 40 ml de triclorobenceno, se

calientan a reflujo durante 7 h. Tras enfriar a t.a, el sólido precipitado se fdtra y se

purifica por cromatograf<a en columna de silicagel, utilizando como eluyente acetato

de etilo. Se obtienen 0.31 g (60%) de 14 como cristales amarillos.

Punto de fusión: 226W (110 2240C>


calculado para C16H«NO~: C, 64.64; H, 3,70; N, 4.71

encontrado: C, 64.5 1; II, 3.84; N, 4.54

IR(KBr): 3430, 1720, 1680, 1630 cm’.

H-RMN (300 MHz, COCí3): 13.7 (s, 11-1, NR); 9,29 (s, 11-1, 1-1-2); 8.34 (m,

2H, H-5, H-8); 7.89 (m, 2H, H-6, H-7); 4.75 (c, J=7.2 Hz, 2H, CH2); 1.44 (t,

1=7.2Hz, 3H, CH1) ppm.

3C-RMN (75 MHz, DMSO-d6): 179.7 (C-9, C-10); 171.2 (C-4); 163.7

(CO2); 143.8 (C-2); 135.6 y 132.9 (C-6, 0.7); 133.4 y 130.3 (C-8a,C-lOa); 126.4

y ¡25.8 (C-5, C-8); 120.0 (C-3); 60.5 (CH2) y 14.1 (CH3) ppm.

236

I’aiic exnerifllCJltcJI

Z/E 3<1.4-dioxo-2-naftilamino)-2-nitroacrllato de etilo <15

)

Una solución dc 0.68 g (3.9 mmcl) de le- 0.8 g (4.2 mmol) de 3-etoxi-2-

nitroacrilato de etilo (EENA)3 en 3 ml de ácido trilluoroacético se calientan a reflujo

20 mm. Tras enfriar, el sólido precipitado se ftltra y se lavacon metano] obteniéndose

0.74 g (60%) de 15e- mezclade isómeros EIZ (3:1).

Análisiselemental:

calculado para C<5H<2N206: Ce- 56.96; He- 3.79; N, 8.86

encontrado: Ce- 56.86; He- 3.83; N, 8.77

IR (KBr): 3350, 1720, 1670, 1645 cm~<.

H-RMN (250 MHz, CDC!3): 10.96 (de- IR, NR); 8.73 y 8.27 (2d, 2H,

NHCH); 8.16 (me- 4H, H-5, H-8); 7.81 (me- 4H, 1-1-6, H-7); 6.69 y 6.67 (2s, 21-1, H-

3); 4.45 y 4.39 (2c, 41-1, CH2); 1.45 y 1.39 (2t, ÓH, CH3) ppm.

‘3C-RMN (63 MHz, CDCI

3): 183.1 (0-4); 179,5 (C-1); 162.4 (CO2); 142,6

(NHCR>; 141.3 (C-2); l35.4y 133.8 (C-6, C-7); 132.1 y 129.9< C-4a, C-Sa); 127.]

y 126.7 (C-5, C-8); 112.4 (0-3); 62.7 (CH2); 14.1 (CH,) ppni.

(Z.E~ 3<2-Naftilamino>DropeflOatOde metilo <161 y <17

)

Una solución de 1.8 g (10.4 mmol) de 1,1.7 ml (20.8 nimol) de propiolato de

metilo, 3 gotas de trietilamina en 30 ml de dioxano se calientan a reflujo durante 4

Iv Tras enfriar a ta, el sólido precipitado se flítra y se purifica por cromatografía en

columna de silicagel utilizando como eluyente acetato de etilo/eter de petróleo (2:8).

Se obtienen 0.8 g (30%) del isómero 13(16) y 0,4 g (15%) del isómero Z(17).

237

j

¡‘cite e.vfleiit>itnital

Compuesto 16:

Punto de fusión: 244 0C


calculado para C<4H<1N04: Ce- 65.36; H, 4.28; N, 5.44

encontrado: C, 65.18; 1-le- 4.34; He- 5.28

IR(KBr): 3180,1725,1680,1640cm’.

H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.11 (iii, 2H, H-5, 14-8); 7.73 (me- 2H, H-6, H-

7); 7.70 (d, J== 13.1 Hz, NHCR); 6.34 (se- lH, H-3>; 5.65 (de- J=13.1 Hz, IH,

= CH-CO2); 3.77 (se- 3H, CH3) ppm.

‘~C-RMN (63 MHz, DMSO-d6): ¡82.8 (C-4) y 18l.2 (C-1); 167.0 (CO2);

143.9(0.2); 139,4 (CIINII); 134.8 y 133,1 (C-6, C-7); 132.0 y 130.3 (C-4a, C-8a);

126.2 y 125.4 (C-5, C-8); 107.1 (C-3); 102.0 (=CH-CO2); 50.9 (CH3> ppm.

Compuesto (17):

Punto de fusión: 200t)C


calculado para C<4H NO4: Ce- 65.36; He- 4,28; N, 5.44

encontrado: C, 65.32; He- 4.35; N, 5.28

IR (KBr): 3180,1720, 1680, ¡640 cm’,

‘H-RMN (300 MHz, CDCI3): 10.74 (de- J=12.0 Hz, IR, NH); 8.1 (m, 2H,

H-.5, H-8); 7.72 (me- 2H, H-6, H-7); 7.05 (dcl, J=~l2.0 Hz, J=~8.5 Hz, CJINH); 6.27

(se- IR, H-3); 5.3 (de- J=8.5 Hz, iHe- =CRCO2); 3.80 (se- 3H, CH3) ppm.

‘3C-RMN (75 MHz, CDCI

3): 183.5 (C-4); 180.4 (Cd); 168.8 (CO2); 142.6 (C-2);

137.0 (CJINH); 134.7 y 133.0 (C-6, C-7); 132.5 y 130.2 (C-4a, C-8a); 126.7 y

126.3 (C-5, (3-8); 106.5 ((3-3); 97.7 (=CH-CO2); 51.4 (CH3) ppm

238

Par/e exveriifleflra/

2.2-Dimetil-5<2-naftilaminomet¡len)1 .3-dioxan-4.6-diona<18~

Una solución de 0.84 g (5.8 mmol) de ácido de Meldrum en 22 ml (201.1

mmol) de trimetilortoformiato, se calientan a reflujo durante 2 It Pasado este tiempo,

se añade una solución de ¡ g (5.8 mmol) de 1 en 60 ml de trimetil ortoformiato y se

mantienen a reflujo durante 7 h más. Al enfriar a t.a, se forma un precipitado

cristalino anaranjado que se filtra obteniéndose ¡.47 g (78%) de 16.

Punto de fusión: 2430(3


calculado pata C17H<3N06: (3, 62.38; H, 3.97; Ne- 4.28

encontrado: Ce- 62.17; He- 4.08; He- 4.23

IR(KBr): 3250, 1735, 1690, 1660 cm~’.

‘H-RMN (250 MHz, CDCI1>: 11.60 (cl, J = 13.9 Hz, IR, NH); 8.54 (d,

J=13.9 Hz, lH, NHCH); 8.17 (me- 2H, H-5, H-8); 7.83 (me- 211, H-6, 11-7); 6.75

(se- IR, H-3); ¡.78 (se- 6H, CHOppm.

‘3C-RMN (63 MHz, CDCl

3): 183.1 ((3-4); 179.3 ((3-1); 164.0 ((300); 148.6

(NHCJ-t; 141.1 ((3-2); 135.4 y ¡33.9 ((3-6, (3-7); 132.1 y 130.0 (C-4ae- (3-Ea); 127,1

y 126.7 (C~~5e- (3-8); 113.5 ((3-3); 105.9 (=C-COO); 93.9( CMe2); 27.4 (CH3) ppm.

1 ll-1-aza-4.9. 10-antracenotrione (19

)

Una solución de ¡.2 g (3.6 mmol) de 18 en 35 ml de dife.nileter se calientan

a reflujo durante 3 h. Tras enfriar a La, el sólido precipitado se filtra y se purifica por

cromatografía en columna de silicagel utilizando como eluyente acetato de etilo. Se

obtienen 0.6 g (74%) de 19.

Punto de fusión: > 300<’(3

239

Paiiís «xv«pimentaL


calculado para C13H7N03: (3, 69.33; H, 3.11; N, 6.22

encontrado: (3, 69. 18; He- 3.26; N, 6. [9

IR (KBr): 3500,1710, 1690, 1645 cm’.

H-RMN(300 MHz, (3DCI3): 12.67 (se- ¡He- NR); 8.82 (de- J =5.5 Hz, IR, H-

2); 8.40 y 8.33 (2d, 2H, H-5, H-8); 7.90 (me- 2H, H6e- H-7); 7.19 (cl, f=5.5 Hz,

IR, H-3) ppm.

2-Am¡no-1H-1-aza-4.9.1O-antracenotriona<20

)

Una solución de 5 g (28.9mmol) de 1 y 2.84 g (43 mmol) de malononitriloen

30 ml de ácido acético glacial, se calientan a reflujo 25 h. La mezcla de reacción se

enfría y el sólido precipitadose filtra y se purifica por cromatografía en columna de

silicagel utilizando como eluyenteeter de petróleo/acetato de etilo (8:2). Se obtienen

0.14 g (2%) de 20.

Punto de Fusión: 1500C


calculado para (3,3H8N204: Ce- 65.00; 11, 3.33; N, 11.66

encontrado: Ce- 65.13; He- 3,41; Ne- 11.54

IR(KBr): 3250, 1710, 1690, 1650 cnt’.

‘l-I-RMN <250 MHz, CDCIj: 8.37 (se- IHe- NH); 8.12 (me- 2H, 1-1-5, H-8); 7.86

(se- 11-1, H-3); 7.76 (me- 2H, H-6, H-7); 1.68 (se- 2H, NH2) ppm,

‘3C-RMN (63 MHz, (3D(319: 185.0y 181,0 ((3-9, (3-10); 169.4 ((3-4); 139.9

((3-2); ¡35.0y 133.3 (C-6, (3-7); 132.1 y 130 (C-4a, C-8a); 126.7 y 126.4 ((3-5, (3-

8); 117.2 (C-3) ppm.

240

Parte exverim «niaL

N-(1 .4-dioxo-2-naftifl-3-oxobutanam]dp (21

)

Métodoa:

En un matraz Erlen¡neyer se disuelve 1 g (5.8 rnmol) de 1 en 20 ml de xileno

y se introducen en un bailo precalentado a 120 0C. A la solución agitada se le añaden

0.8 ml (5.8 mmol) de 2e-2e-6-trimetil-1e-3-dioxin-4-ona, recientemente destilada, ya

los pocos minutos se observa la pérdida de acetona. El calentamiento se contintía

durante 1.5 h. La solución resultante se enfría a temperatura ambiente y el producto

precipitado se filtra y se recristaliza en xileno obteniéndose 1.1 g (75%) de 21.

Método b:

Una solución de0.96g (5.5 mmol) del, 1.44 g (11.1 mmol) deacetoacetato

de etilo en 15 ml de xileno seco se calientan a 130 <)C en matraz abierto, durante 3.5

h. Tras enfriare- el producto precipitado se filtra y se purifica por cromatografía en

columna de silicagel utilizando como eluyente éter de petróleo/acetato de etilo (1:1).

Se obtiene 1 g (70%) de 21.

Punto de fusión: 137<)C


calculado para (3<4H,,N04: (3, 65.36; He- 4.28; Ne- 5.44

encontrado: Ce- 65.30; He- 4.42; N, 5.33

IR(KlBr): 3260,1725,1705,1675, ¡645 cnt’.

‘H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10.22 (s, IH, NH); 8.04 y 7.96 (2 dcl, J=8,0

Hz, J=l.9 Hz, 2H, H-5e- 11-8); 7.85 (me- 2He- 11-6, 11-7); 7.69 (se- III, 11-3); 3.86 (se-

2H, CH,); 2.19 (se- 311, CH3> ppin.

3C-RMN ( 75 MHz, DMSO-d6): 202.9 (COMe); 185.1 ((3-4>; 180.3 ((3-1); 167.9

(R-CONH); 141.3 ((3-2); 134.8 y 133.6 ((3-6, (3-7); 131.2 y 130.1 (C-4a, (3-Sa);

126.3 y 125.3 (0.5e- (3-8); ¡16.2((3-3); 52.0 ((31-12); 30.2 ((3113) ppm.

11241

¡‘cite ~‘vn«r¡mci ¡tal

4-Met¡l-IH- 1-aza-2.9.iO-antracenotrionp<22

)

Una solución de 0.1 g (0,39 nimol) de 21 en 4.5 ml de 1-12S04 conc. se agita

a t.a durante 30 mint. La solución ácida se vierte sobre hielo picado con agitación

vigorosa hasta que precipita un sólido amarillo, Enfriando en baño de hielo, se

neutraliza con NH4OH. El sólido verdoso formado se fibra, se [ayacon agua y se

recristaliza en cloroformo dando 0.08 g (88%) de 22 como critales amarillos.

Punto de fusión: >3000(3


calculado para C<4H9N03: (3, 70.29; He- 3.76; Ne- 5.85

encontrado: Ce- 70.10; He- 3.88; Ne- 5.78

IR(KBr): 1685,1665, ¡650 cm~’.

H-RMN (300 MHz, CDCI3: 9.80 (se- IHe- NH); 8.21 (me- 211, H-5, 11-8); 7.83

(2t, 2H, H-6, H-7); 6.70 (se- IHe- H-3); 2.72 (se- 3M, CH3) ppm.

1C-RMN (75 MUz, DMSO-d6): 181.9 y 178.3 (0.9e- (3-10); 161.1 ((3-2);

151.0 (C-4); 135.4 y 133.9 (C-6, (3-7); 132.9 y ¡30.7 ((3-8a, (3-lOa); ¡26.7 y 126.2

(0.5, (3-8); 126.4 ((3-3); 22,1 (CH3) ppm.

3-Acetil-6-metij-4-<1 .4-dioxo-2-naft¡Iaminp)~2H-p¡ran...2.onp<23

)

En un matraz Erlenmeyer se disuelven [.5 g (8.7 mmol) de 1 en 20 ml de

xileno seco y se introducen en un baño precalentado a 120 (1(3, A la solución agitada

se le añaden 4.53 ml (34.7 ramol) de 2,2,é-trimetil-1,3-dioxin-4-ona recientemente

destilada y se continda calentando durante 2,5 h. Tras enfriar a t.ae- se recogen 0.9

g (32%) de 23 recristalizado en acetato de etilo/cloroformo (1:1).

Punto de fusión: 266W

242

¡‘nr/e exnarint ental


calculado para (318H3NO5~ (3, 66.87; He- 4.02; He- 4.33

encontrado: (3, 66.77; He- 3.97; N, 4.21

IR(KBr): ¡700, 1665, 1650e- 1620cm’.

H-RMN (300 MHz, CDCI3): ¡2.74 (se- 11-1, NR); 7.89 (me- 2H, H-5, H-8);

7.83 (se- IR, H-5); 7.60 (me- 2H, H-6, H-7); 6.21 (se- 1W H-3); 2.70 (se- 311,

COCÍ],); 2.21 (se- 3H, CH3) ppm.

‘3C-RMN (75 MHz, CDC]

3): 185.7(CO-(3H3); 180.8y 178.7(C-l, (3-4); 175.4

(COO); ¡65.1; 163.4; 141.5 ((3-2); 134.9 y 133.0 (C-6e- C-7); 132.0 y 130.3 ((3-4a,

C-8a); 126.7 y ¡26.0 (C-5, (3-8); 117.9; 116,1; 114.9 ((3-3); 21.5 (CO-C.ff); 19.4

(CH3) pprn.

3-(1.4-Dioxo-2-naftilamino)crotonatodeetilo <24

)

Una mezcla deS g (28,9 mrno]) de 1 y 1

se calientan a 160 (>(3 cori agitacidn

precipitado se filtra y se purifica por

eluyente eter de petróleo/acetato de etilo

cristales naranjas.

Punto de fusión: 170”C


calculado para (3<6H15N04: Ce- 67.36; He- 5.26; Ne- 4.91

encontrado: (3, 67.65; He- 5.44; Ne- 4.85

IR(KBr): 1720e- 1680e- 1630cm’.

1,0 ml (86.7 mmol) de acetilacetato de etilo

durante 3.5 h. Tras enfriar, el producto

cromatografía en columna utilizando como

(7:3). Se obtienen [.8 g (21%) de 22 como

‘H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.13 y 8,10 (2de- 2H, H-5, H-8); 7.73 (me- 2H,

243

¡‘cite «xperunen¡cl

H-6, H-7); 6.53 (se- 111, H-3); 5.09 (s, 111, (3=CI-1); 4.24 (c, J =7.2Hz, 2He- CH2);

2.36 (se- 3H, =(3-CH1); 1.31 ((e- J=7.2 Hz, 3H, CH3) pprn.

‘t-RMN (75 MHz, CDCI,): 184.0 <(3-4); 181.2 <(34); 168.5 ((302); 152.5

(=C-CH3); 142.5 (C-2); 134.6 y ¡32.9 ((3-6, C-7); 132.1 y 130.1 ((3-4a, (3-Sa>;

126.8 y 125.9 ((3-5, C-8); 110.6 ((3-3); 98.5 <=CH-CO2); 59.9 (CH2); 21.9 <C-

CH1); 14.2 (CH3) ppm.

2-Metil-lH- 1 -aza-4.9. 10-a ntracenotr¡ona (25

)

Una solución de 0.4 g (¡.4 mniol) de 24 en 5 ml de difenileter se calienta a

reflujo durante 1.5 Ii. Tras enfriar a t.a, el sólido precipitado se Piltra y se purifica por

cromatografía en columna de silicagel utilizando como eluyente acetato de etilo/eter

de petróleo (2:8). Se obtienen 0.2 g (60%) de 25.

Punto de fusión: 26 ¡0(3


calculado para (314H~N03: (3, 70.29; He- 3.76; N, 5.85

encontrado: (3, 70.13; He- 3.91; He- 5.69

IR (KBr): 3530, ¡720, 1700, 1665 cm’.

H-RMN (250 MHz, DMSO-d6): 8.12 (me- 2H, 11-5, H-8); 7.91 (me- 211, H-6e-

H-7); 6.86 (se- ¡He- H-3); 2.44(s ,3H, CI-I~) pprn.

N-(1 .4-dioxo-2-naftil)-2-niet¡l-3-oxobutanamida (26

)

Una solución de 1 g (5.8 mmol) de 1, 1.63 ml (11.5 mmol) de 2-metil-3-

oxobutanoato de etilo en 15 ml de xileno seco se calientan a 130 0(3 en matraz abierto

244

1Y2e-Ie c2rflÉfliItIefltPJI

durante 2 Ii. Tras enfriar a t.a, el producto precipitado se filtra y se purifica por

cromatografía en columna de silicagel utilizando como eluyente eter de

petróleo/acetato de etilo (¡:1). Se obtienen 0.76 g de 2-amino-l ,4naftoquinona y 0.1

g (27%) dc 26 como cristales naranjas.



calculado para C15H1;N04: (3, 66.42; He- 4.79; He- 5.16

encontrado: (3, 66.23; He- 4.96; Ne- 4.98

IR(KBr): 3320e- 1720, 1700, 1675, 1650cmt

‘H-RMN (300 MHz, CDCID: 9.38 (se- 1W NH); 8.[1 (m, 21-1, H5e- H-8); 7.83

(se- ¡He- H-3); 7.76 (me- 2H, H-6, 11-7); 3.67 (qe- J=7.2 Hz, 11-1, CH); 2.34 (se- 3He-

CH1CO); 1.55 (de- J=7.2 Hz, 31-le- (3H47!!;) ppm.

N-( 1 .4-dioxo-2-naft¡li-3-oxphexpnpirjdp<27

>

Una solución de 0.7 g (4.0 nimol) de 1,1.3 ml (8.1 mmol) de 3-oxohexanoato

de etilo en 20 ml de xileno seco se calientan a reflujo durante 24 h. Tras enfriar a ta,

el producto precipitado se filtra recogiéndose 0.73 g (64%) de 27 corno cristales

amarillos.

Punto de fusión: 176<’C


calculado para C16H2~NO4: (3, 67.36; 11, 5,26; Ne- 4.91

encontrado: (3, 67.14; He- 5.04; Ne- 4.92

IR (KBr): 3230, 1765, 1700, 1665, 1640 cm’.

‘H-RMN (250 MHz, CDC]3): 10.12 (se- 11-1, HE); 8.13 (me- 2H, 11-5, H-8>; 7.84

(se- IHe- H-3); 7.76 (ni, 2He- H-6, 11-7); 3.65 (se- 2He- COCHtO); 2.50 (te- .P=7.1 Hze-

2He- CH,CO); 1.69 (me- 2H, CH2); 0.98 (te- J=7.4 Hz, 311, CH3) ppm.

/

245

Pcnte QXflc’rifli «nial

‘t-RMN (63 MHz, CDCIO: 205.8 (CO-Prop); 185.5 ((3-4); 181.0 ((3-1); ¡65,1

(R-CONH); 140.0 ((3-2); 134.9 y 133.4 <(3-6, (3-7); 132.0 y 130.3 (&4ae- (3..Sa)’

126.8 y ¡26.3 (C5e- (3-8); 117.9 ((3-3); 49.5 <COCH/O0); 46.0 (CM/JO); 16.8

(CH,); ¡3.5 (CH3) ppm.

2-amino-! .4-naftoauinona-1-monoximp<28

)

A una solución de 0.6 g (3.46 rnmol) de 1 en 15 ini de acetonitrilo, se añaden

0.24 g (3.46nimol) de clorhidrato de hidroxilamina y 0.27 g (6.93 mmol) de NaOH

en 1 ml de agua. Se calientan a 90 0(3 durante 7 h y tras enfriar a t.a, el sólido

precipitado se filtra y se purifica por cromatografía en columna de silicagel utilizando

como eluyente eter de petróleo/acetato de etilo (¡:1). Se obtienen 0.3 g (42%) de 26

como cristales amarillos,

Punto de fusión: 239’->C


calculado para C,0R~N2O2: (3, 63.82; 11, 4.25; Ne- 14.8

encontrado: (3, 63.63; 14, 4.42; Ne- 14.78

IR (KBr): 3455, 3300, 1625, 1590 cm~1.

H-RMN (250 MHze- DMSO-d6): 13.42 (se- 1 He- OH); 8.92 y 8.00 (2d, 1 =7.9

Hz y J =7.9 Hze- 2H, H-5, H-S); 7.55 (m, 2He- H~~6e- 14-7); 6.72 (se- 211, Nl-!2); 5.64

(se-IR, H-3) ppm.

‘3C-RMN (63 MHz, DMSO-d¿: 180.5 ((3-4); 155.1 ((3-1); 139.7 ((3-2); 131.6

y 131.1 ((3-6, C-7); l?3O.Oy 129.4 (C-4a, (3-Sa); 126.8 y 125,2 ((3-5, (3-8>; 99.4 ((3-

3) ppm.

246

evflc,hnenlnl

2-butilidenamlnoflaflalenOl4.d¡ol <29

)

A una solución de 2 g (11.56 mmol) del en 35 mIde ácido acético, precalentada

a 1000(3, se añaden 5,71 ml (64.24 mmol) de butiraldehido seguido de 10 inI de 11(31

conc. continuándose el calentamiento durante 20 minutos más. Pasado ese tiempo, la

solución se viene sobre 500m1 de agua. Tras la extracción con 60 ml de éter etílico, la

capa orgánica se seca con Na,S04 anhidro, Tras evacuar el solvente a vacio, el crudo

se purifica por cromatografia en columna de siiicagel utilizando acetato de etilo como

eluyente. Se obtienen 0.26 g (10%) de 29 como cristales blancos.

Punto de fisión: 1940(3


calculado para C14H15N02: (3,

encontrado:

IR(KBr): 1648,1588, 1560cm’.

73.36; 11, 6.55; Ne- 6.11

C, 73,39; 11, 5.85;N, 6.03

‘H RMN(250 MHz, (3DCI): 10.32 (se- IHe- (311N); 830 y 8.09 (cl, J 8,32

y 8.15 Hz, 2H, H-5e- H-8); 7.67 y 7.55 (te- 2H, H-6 e- H-7); 7.15 (se- IR, H-3); 2.96

(te- 2H, CH2); 1,87 (me- 2He- CH2)~ 1.02 (te- 311, (3H3) pprn.

~C-RMN(63 MHz, DMSO-dj: ¡65,9 (CH=N);

(C-l y (3-4); 127.3, ¡24.2, 123.4, 122.6, 119.7,119,3

(CH,); 19.9 (CH2); 13.5 (CH3) ppm.

150.8 ((3-2); 139.2 y 137.5

(benceno); 99.2 ((3-3); 29.7

13-Prop¡l-6.1 3-dih¡dro-6-.azapentaceno-5.7.12.14-tetranna(30

)

Una solución de 0.6 g (3.46 nimol) de 1, 0.33 ml (3.77 mmol) de

butiraldehído y 3 ml de ácido trifluoroacético, se calientan a reflujo con agitación

247

«V(’/‘¡IIIenla¡

durante 20 mm. Tras enfriare- el precipitado formado se Piltra y se ¡aya con etanol

absoluto recogiéndose 0.1 g (¡5%) de 30 como cristales rojos,

Punto de fusión: 272<~C


calculado para C24H17N04: (3, 75.19; 1-1, 4.43; N, 3.65

encontrado: (3, 75.32; He- 4.39; Ne- 3.57

IR(KBr): 3410, 1670, 1620 cm’,

‘H-RMN (250 MHz, CD(313): 8.32 (se- 111, NR); 8.13 (te- 411, H-1, FI-li y H-

4, H~8); 7.73 (ni, 41-le- H-2e- FF10 y H3, 1-1-9); 4.67 (te- ¡He- H-13); 1,58 (ni, 2He-

t7.12. 14-Tctrppxo-6.13-dihídro-6-azsoentaceno-l3cprbpx¡¡áíúde etilo

~fl

Una solución de 0.4 g (2.31 mmol) de 1, 0.44 ml (2.48 nimol) de dietoxiacetato de

etilo en 3 ml de ácido trifluoroacético, se introducen en un baño precalentado a 80

con agitación durante 15 mm. Tras enfriare- se añaden 15 ml de aguay se realiza

una extracción con acetato de etilo (30 mi), La fase orgánica se deseca con Na2SO4

anhidro, se evapora el solvente a vacío y se puri Pica por cromatografía en columna

de silicagel utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/éter de petró]eo

(1:1). Se obtienen 0.1 g (20%) de 31 como cristales rojos.

Punto de fusión: 210<>(3


calculado para C24H1~NO6: (3, 69.73; He- 3.63; N, 3.38

encontrado: (3e- 69.41; He- 3.72; Ne- 3.65

IR (KBr): 3440,1750, 1700,1640 cm’.

~ti51

51

U

248

Parte exnerinwnial

H-RMN (250 MHz, COCí3): 8.10 y 8.02 (2d, ¡=7.4 Hz y ¡=7.5 Hz, 4H, 14-

1, H-l 1 y H-4, H-8); 7.71 y 7.60 (2t, Jz=7,4 Hz y J=7.5 Hz, 4H, 1-1-2, 11-10 y 11-

3, H-9t 6.25 (se- IR, NH); 5.52 (se- 11-1, H-13); 4.22 (e, J=7.l Hz, 2!-!, CH2); 1,23

(te- J=7. 1 Hz, 311, CH3) ppzn.

LSCRMN(63 MHz, CDC)3): 183.4 ((3-12, (3-14); 181.1 ((3-5, (3-7); 169.6

(CO2); 148.9 (C-Say C-óa>; 134.8 y 132.3 ((3-2, (3-10 y (3-3, 0.9); 133.5 y 130.2

(C-4a, (3-la y (3-lía, (3-14a); 126.7 y 126.3 ((3-le- C-1 1 y (3-4, (3-8); 110.5 (C-12a,

C-13a);61.3 (CH2); 37.6 (C-[3); 14.2 (CHi) ppm.

13-Metil-6.13-d¡hidro-6-azaventaceno-5.7.12.14-tetreona<32

)

Una solución de 0.7 g (4.04 mmol) de 1, 0.62 ml (4.35 inmol) de 1,1-

dietoxietano en 3 ml de ácido trifluoroacético, se introducenen un baño precalentado

a 80 0(3 con agitación durante 10 mm. Tras enfriar, el sólido precipitado se filtra y

se lava primero con agua y después con metanol, recogiéndose 0. 1 g de 32 como

enstales rojos. Las aguas madres se concentran y se cromatograflan en columna de

silicagel utilizando como eluyente una mezcla de acetato de etilo/hexano (1:1)

obteniéndose 0.02 g más de 32 (R=~ 18%) corno cristales rojos.

Punto de fusión: 274<>(3


4?

calculado para C221-113N04: (3, 74,36; 11, 3.66; N,3.94encontrado: Ce- 74.03; He- 3.63; Me- 3.92

IR (KBr): 3440, 1670, 1630 cm’.

249

¡‘cite «DL? /iflIÚ>/I1G/

1-1-RMN (250 MHz, CDCIj: 8.31 (se- IHe- NH); 8.15 <te- 4W MI, Hl 1 y H-

4,11-8); 7.75 ti, 411, H-2, 1110 y H-3e- H~9); 4.63 (e, J6.6 Hz, IR, H-13); L3[

(de- J~=6.6 Hz, 3He- CH3> pprn.

‘3C-RMN (63 MHz, CD0

3): 182.2 ((3-12, 014); 179.1 ((3-5, (3-7); 137.5 ((3-

5a, C-óa); 134.8 y 133.0 ((3-2, (3-lO y (3-3, (3-9); 132.7y ¡30,2 ((3-4a, (3-7a y (3-

lía, C-14a);126.6y 126.3 ((3-1, (3-11 y (3-4, (3-8); 120.6 ((3-12a, C-¡3a>; 29.7 (C-

13); 21.9 (CH1) ppm.

13-Fenil-6.1 3-dihidro-6--azaDentaceno-5.7.12.14-tarsana<33~

Una solución de 1.5 g (8.67 mmol) dcl, 0.96 ml (9.42 mmol) de benzaldehfdo

y 5 ml de ácido trifiuoroacético, se calientan a reflujo con agitación durante 5 mm.

Tras enfriare- el sólido precipitado se Piltra y se lava con metano!, recogiéndose 0.3

g (17%) de 33 como cristales naranjas.

Punto de fusión: > 300W.


calculado para C27H1~NO4: (3, 77.69; He- 3.59; Ne- 3.35

encontrado: (3, 77.35; 11, 3.55; Ne- 3.75

IR (KW): 3490, 1690cm’.

H-RMN (250 Ml-lze- CDCI3): 8.46 (se- 111, NR>; 8.14 y 8.06 (2d, J=7.0 Hz

y 1= 7.5 Hz, 4H, 1-1-1 e- Hl 1 y 11-4, 11-8); 7.72 (m, 411, H-2, 11-10y 1-1-3, 11-9);

7.47 (d, J=6.7 Hz, 2He- [1-23;7.26 (t, 21-1, 11-39; 7.20 (de- 11-!, H-49; 532 (s, 111,

11-13) ppm.

250

¡‘ap It? CttflC>v,flrntn(

5.1 O-Dioxo-lH~2.4~djhiclrpnarÉor2 3~4J1 .3-oxpzinp-2.4-dicprbo..xilatp de

Una solución de 1.0 g (5.78 mmol) dele- 5 ml (28.17 nimol) de dietoxiacetato

de etilo, 0.2 ml de 1-12S04 conc. en 5 ml de cloroformo se agita a t.a durante 6 días.

El crudo de reacción se cromatografía en columna de silicagel utilizando como

eluyente una mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo (1:1). Se obtienen 0.4 g

(20%) de 34 como cristales amarillos.

Punto de fusión: l22~(3


calculado para C181117N07: (3, 60.16; He- 4.73; N, 3.89

encontrado: (3, 59.95; He- 4.77; ST, 3.77

IR (KBr): 3430, 1750e- 1690e- 1655 cm’.

‘H-RMN (250 MHz, CDC): 8.09 (me- 2He- H-6, 11-9>; 7.76 y 7.70 (2te- 1=6.2

Hzy J=6.l Hz, 2H, H-7, H-8); 6.68 (se- ¡He- NR); 5.77 (se- IHe- H-2); 5.57 (se- 111,

H-4); 4.40 (ce- J7. í Hz, 211, CH2); 4.28 (ce- J7. 1 Hz, 2He- CH2); 1.40 (te- 1=7.1

Hz, 3H, CH1); ¡.34 (te- J=7,l Hz, 31-le- CH3) ppm.

3CRMN (63 MHz, CD(313): 179.7 y 179.3 (0.5, (3-10); 169.9 y 166.1 (2

(302); 141.4 ((3-lOa); 135.0 y 132,6 (0.7e- 0.8); 132.8 y 130.3 ((3-Sa, (3-9a); 126.5

y 126.4 ((3-6, (3-9); 109.2 ((3-4a); 75.9 ((3-2); 70.2 ((3-4); 63.3 y 62.2 ((3RO; 14.2

(CH3) ppm.

251

Pci/e CI>CIi/)> en/c¡

2.4-Dimetil-1H-2.4-dih¡dronaUp¡2.3.-dl1 .3-axaz¡na-5.10-diana(35~

Una solución de 1.0 g (5.78 mmol> del, 4,05 ml (28.5 mmol) de dietoxietano, 0.2

ml de H2S04 conc. en 5 ml de cloroformo, se agita a La durante 6 días. El crudo de

reacción se cromatografía en columna de silicagel utilizando como eluyente una

mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo (2:8). Se obtienen 0.5 £ <36%) de 35

como cristales naranjas.



calculado para C14H11N0,: Ce- 69.13; U, 5.34; Ne- 5.76

encontrado: (3, 69.01; He- 5.19; N, 5.61

IR (KBr): 3360, 1690, 1635 cm’.

‘H-RMN (250MHz, CD(3l2): 8.07 y 8.02 (2d, J=7.5Hz y 1=7.5 Hz, 2H, 1-1-

6e- H~~9); 7.72 y 7.61 (2t, J=7.5 Hz y i=7.5 Hz, 2H, Hl ,H-8); 5.95 (se- IR, NH>;

5.10 (me- 2H, H-2, H-4); 1.55 y [.52 (2de- 6He- (3,-CH1y (34-CH1> ppm.

‘~C-RMN (63 MHz, (3D(313: ¡80.4 y 180.0 ((3-5 y (3-10); 141.8 ((3-lOa);

134,7 y 132.0 ((3-7, (3-8); 133.2 y 130.3 ((3-Sa, C-9a); 126.1 y 125.9 ((3-6, C9t

116.0 (C-4a); 72.6 ((3-2); 67.6 ((3-4); 20.9 y 20.6 ((3H3) pprn.

2.4-Difenil-1H-2.4.-dihidrpnpfto¡23..dlIjoxaz¡np..51odiona <36

)

252

gj.flp>~¡,fl en tal

Una solución de ¡.5 g (8.67 mmo¡) de 1, 4.42 ml (43.35 mmol> de

benzaldehído, 0.3 inI de 112504 cone. en 7 ml de cloroformo, se agita a ta durante

8 días. El crudo de reacción se cromatografía en columna de silicagel utilizando

coinoeluyente una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Se obtienen 0.5

g (16%) de 36 que recristaliza en etanol absoluto como cristales naranjas.

Punto de fusión: I99~C


calculado para C24H17N03: (3, 78.47; He- 4.63; N,3.8l

encontrado: (3, 78.34; ¡-1, 4.64; N, 3.92

IR (KBr): 3370, 1690e- ¡630 cm~’.

‘J-L-RMN (250MHz, CDCI2): 8.10 (te- 21-1, 8-6, H-9); 7.75 y 7.66 (2t, J~7.5

Hzy J=7.4 Hze- 2He- 11-7, 14-8); 7.42(m, 1011, 2 (3d~5); 6,24 <se- 111, 11-2); 6.19

(se- IR, NH); 5.48 (se- ¡[1, 8-4) ppm.

3C-RMN (63 MHz, CDCI2): ¡80.1 y ¡80,0((3-5, (3-10); 142.9 ((3-lOa); 134,8

y 132.2(C7e- (3-8); 133.1 y ¡30.5 ((3-Sa, (3-9a); 126.5 y 126,1 ((3-6, (3-9); 139.8,

136.8, 129.9,128.9,128.7,128,6, 128.5 y 126.9(2C~FI~); 112.2((3-ti); 78.1 ((3-

2); 73.3 (C-4) ppm.

253

6-Aíninopuinolina-5.8-dionp(2

)

A una solución de 4,7 g (29.55 rnmol) de qu¡nolina-5,8-quinona’ en 150 ml de

dimetilformamida seca, se añaden 3.78 g (3 2.83 inmol) de trimetilsililazida, La mezcla

de reacción se agita a temperatura ambiente durante 15 h. Tras enfriar se purifica por

cromatografia en columna de silicagel utilizando como eluyente acetato de etilo. Se

obtienen 4.37 g (85%) de 2 como cristales rojos.

Punto de Ibsión: 259~C


calculado para C9H6N,02: (3,62.06; 1-1, 3.44; N, 16.09

encontrado: (3,61.98; H, 3.40; N, 16.12

IR (KBr): 3450, 1690, 1620 cm’.

‘H-RtvfN (250MHz, CDCI1): 9.02 (cl, .fr 3.6 Hz, 111, 11-2); 8.38 (cl, .k 7.3 Hz,

11-1, 11-4); 7.61 (ni, IH, H-3); 6.19 (s, 111, 11-7); 5.23 (s, 2H, NH2) ppm.

‘t-RMN (63 MHz, DMSO-d~): 181.8 y 180,4 ((3-5, (3-8); 154.2((3-2); 149.9(0-

6); 148.6 ((3-Sa); 133.7 ((3-4); 127.4 (C-4a); 126.4 ((3-3); 103.5 ((3-7) ppm.

7-Am¡nogu¡nolina-5.8-pu¡nona(3

)

Una solución de [.4 g (8.8 nimol) de quinolina-5e-8-quinona’, 8 ml de ácido

acético y 20 ml de tetrahidrofurano, se introducen en un bailo precalentado a 40 0(3

bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación se añaden lentamente 0.56 g (8.6!

nimol) de azida sódica en 3.6 ml de agua y se agita durante 1.5 Ji a t.a. La mezcla de

reacción se enfría y el sólido precipitado se filtra. El espectro de ‘H-RMN del crudo

muestra una mezcla de 2 y 3, La separación de ambos se realiza por cromatografía en

columna de silicagel utilizando como eluyente acetato de etilo. Se obtienen 0.30 g

(20%) de 3 y 0.91 g (60%) de 2.

Punto de fusión: 263 0(3


254

Patie cxne,’b,, pntn¡

calculado para C9H6N202: (3, 62.06; He- 3.44; Ne- 16.09


IR (¡<Br): 3460, 1700e- 1620 cm’.

H-RMN (250 MHz, CDC13): 8.94 (de- J 4.1 FIze- IHe- H-2);8.42(cl, J= 6.5

Hz, IHe- 14-4); 7.66 (me- IR, H-3); 6.08 (se- IHe- 11-6); 5.30 (se- 2H, NH2) ppm.

‘3C-RMN (63 MHz, DMSO-d~0: 180.8 y 180.0 ((3.-Se- (3-8); 152.4 ((3-2); 151.0

((3-7); 146.6 ((3-Ea); 133.2 ((3-4); 130.1 ((3-4a); 128.3 ((3-3); 101,5 ((3-6) ppm.

6-Amino-4-metil-(1JA.-2.s.8..puinojinatiipna<4

)

Una solución de 1.7 g (9 mmol) de 4-metilcarbostirilquinona2 en 20 ml de

dimetilformamida se introducen en una baño precalentado a 60 0(3 y se agita

vigorosamente. A continuación, se añaden 1.2 ml (9 mmol) de trimetilsililazida y se

continúa agitando a esta temperatura durante 1.5 Ji. La mezcla de reacción se vierte

en 30 ml de agua. El precipitado formado se filtra recogiéndose 1.1 g (60%) de 4.

Punto de fusión: > 3000(3


calculado para C,0H8N203: Ce- 58.82; 14, 3.92; Ne- 13.72

encontrado: (3. 59.16; 11, 4.02; Ne- 13.80

IR (KBr): 3290e- 3200, 1690e- ¡675, 1620 cm”.

1-1-RMN (250 MHz, DMSO-d6): 11,28 (se- ¡He- NI-!); 6,34 (s, IR, H-3); 5.61

(se- 111, 1-1-7); 2.44 (se- 31-!, CH3) ppm.

‘3C-RMN (63 MHz, DMSO-d): 179.4 y 174.7 (0.5, (3-8); 160.4 ((3-2); 151.8

((3-6); ¡50.2 ((3-4); 142.9 ((3-Ea); 122.5 ((3-3); 110.7 ((3-4a); 96.9 ((3-7); 21.6 (CH3)

ppm.

255

Pci/e evner¡nien tal

6-Amino-4-inetil-5.8-dimctox¡-(IH)-auinolin-2-ona<6

)

Una suspensión de 6.3 g (23.86 mmol) de X, 50 g (22,16 mmol) de SnCl2.2H20

y 200 ml de 11(31 conc. se agitan en matraz tapado a t.a durante 12 Ji. La suspensión

lechosa se basifica (pH = 8) con NH4OH, y el residuo orgánico se extrae con

cloroformo. Tras concentrar a vacio, se obtienen 3.12 g (56%) de 6 puro.



calculado para C12H14N,03: (3, 61.53; He- 5.98; N, 11.96

encontrado: (3, 61.23; He- 5.78; Ne- 11.75

IR (¡<Br): 3500, 3450, 1675, 1660e- 1635e- 1620 cm~1.

H-RMN ( 250 MHz, (3DCI3): 9.03 (se- IR, NR); 6.54 (se- 111, 11-3); 6.44 (se-

iHe- H-7); 3.87 y 3.72 (2s, 611, 0(3113; 2.65 (se- 3M, CH3> pprn.

‘3C-RMN (63 MHz, CDG

3): 160.7 ((3-2); ¡48.2 ((3-4); 142.4 y 136.7 ((3-5,

(3-8); 134,4 ((3-6); 123.1 ((3-3); 121.9 ((3-Ea); ¡¡5,2 ((3-4a); 101.5 ((3-7); 60.4 y 56.0

(0(31-1,); 22.6 (CH3) ppm.

4-Metil-8-rnetoxicarbOstiril-2.5 .6-triona <7~

A una solución agitada a t.a de l.OEg (4.61 nimol) de 6 en 10 ml de agua y 25

ml de acetonitrilo, se añaden 7.5 g de CAN. Se continua agitando durante 1 h. Tras

extraer con 50 ml de cloroformo, la capa orgánica se deseca, se evapora a vacio y se

purifica por cromatografía en columna de silicagel utilizando como eluyente una

mezcla de acetato de. etilo/metano1 (8:2). Se obtienen 0.3 g (30%) de 7.

256



calculado para C111-19N04: (3, 60.27; He- 4.10; Ne- 6.39

encontrado: (3e-60.03; ‘le- 4,18; He- 6,42

‘H RMN (250 MHz, (3D(3l3): 6.45 (se- 111, 8-3); 6.00 (se- IHe- H-7); 4.05 (se-

3He- 0(3113); 2.59 (se- 311, CH3) ppm.

5.8.-Dioxo.-6.-ouinolilaminometilenmfllOflato de dietilo <37

)

Una solución de 1.2 g (6.89 mmol) de 2, 1.59 g (7.36mmcl) de etoximetilenmalonato

cJe dietilo en 5 mIde ácido trifluoroacético se calienta a reflujo durante 30 mm. Tras

enfriare- se añaden 5 ml de éter etílico, El sólido precipitado se filtra y se purifica por

cromatografía en columna de siticagel utilizando como eluyente acetato de etilo. Se

obtienen 1.6 g (70%) de 37.

Punto de ñ.isión: 165”C.


calculado para C17H1~N206: Ce- 59e-30 14, 4,65; He- 8,13

encontrado: (3, 59,27; 11, 4.70; Ne- 8.09

IR (¡<Br): 1720e- 1690, 1670 cnt’.

H-RMN (250 MHz, (3DCI3): 11.27 (de- J ¡3.1 Hz, ¡He- NF!); 9.09 (cl, J~

4.69 Hz, IH, 11-2); 8.50 (cl, i= 7.89 Hz, IR, H-4); 8.23 (de- J= ¡3.1 Hz, 114,

NHCR>; ‘7.71 (me- 111, H-3); 6.71 (se- ¡He- 11-7); 4.40 y 4.29 (2c, 411, (31-12); 1.42 y

1.36 (2te- 611, CH-~) ppm.

‘t-RMN (63 MFIz, CDCI3): 181.8 y 179.9 ((3-5, (3-8); 166.7 y 164.1 ((300;

155.5 ((3-2); 147.9 ((3-Ea); 144,6 (NHCR); 141.9 ((3-6); 134.9 ((3-4); 127,4 ((3-3>;

110.6 ((3-7); 103.6 (C=zCII); 61.6 y 61.1 (CH2); 14.3 y 14.2 ((3113) ppm.

257

¡><Ii/e, ex/Un inwn/(J¡

5.8-Dioxo-7-guinol¡laminometilenmalúflato de dietilo <38

)

Una solución de 0.27 g (1.55 nimol) de 3, 0.35 g (1.65 mmol) de

etoximetilenmalonato de dietilo y 3 ml de ácido trifluoroacético se calientan a reflujo

durante 45 mm. Tras enfriare- se añaden 3 ml de eter etílico. E] sólido precipitado se

flítra y se purifica por cromatografía en columna de silicagel utilizando como eluyente

acetato de etilo. Se obtienen 0.4 g <75%) de 38.

Punto de fusión: ¡75((3


calculado para (317H16N206: Ce- 59.30; He- 4.65; Ne- 8.13

encontrado: Ce- 59.36; He- 4.33; Ne- 8,16

IR (KBr): 3180, 1720, 1680e- 1660 cm”.

‘H-RMN (300 MHz, CDCI.1): 9.06 (de- J 4.6 Hz, IR, 11-2); 8.46 <de- J 7.9

Hz, IR, 11-4); 8.22 (de- J ¡3.1 Hz, 11-le- NH(3R); 7.74 <me- IH, 14-3); 6.61 (se- IH,

11-6); 4.40 y 4.29 (2ce- 4H, CH2); ¡.42 y 1.36 (2t, 6He- CH3) ppm.

‘3(3-RMN (75 MHz, CD(31): 182.4 y 178,4 ((3-5, (3-8); 166.0 y 164.4 ((300;

154.3 ((3-2); 146.4 ((3-Ea); 144.2 (NHCFO; 142.6 ((3-7); 134.5 ((3-4); [29.6 (C-4a);

12E.5 ((3-3); 109.3 ((3-6); 103.8 (C(3H); 61.6 y 61,2 (CH2); 14.3 y ¡4.2 ((3Fl~)

ppm.

1.5.-Diaza.-(1Ifi~4.9.1O~trioxoantraceflO-3-CarbOX¡latO de etilo f~9I

Una solución de 0.5 g (1,45 mmol) de 35 en 40 ni] de triclorobenceno se

calienta a reflujo durante 2 h. Tras enfriar, el sólido precipitado se filtra y se purifica

por cromatografía en columna de silicagel utilizando acetato de etilo como eluyente.

Se obtienen 0.21 g (50%) dc 39.

258

¡~0p~a evner¡nI«nial



calculado para (31~H1<N2O~: (3, 60.40; 11, 3.35; He- 9.39


IR (KBr): 3440e- 1740e- 1700e- 1685 cm’.

H-RMN(300 MHz, DMSO-d3: 9.08 (de- J= 3.0 Hz, IR, H-6); 8.46 (de- J

6.8 Hz, 111, H-8); 8.24 (se- IFIe- 11-2); 7.86 (me- IHe- 8-7); 4.24 (ce- J= 7.2 Hz, 28,

CH2); 1.28 (te- J= 7.2 Hz, 3H, CH) ppm.

“C-RMN (63 MHz, DMSO-d~): 180.0y 178.4(C-9, (3-10); 171.2(0.4); 163.8

((302); 155.3 ((3-6); 148.0 ((3-2); 1341) ((3-8>; 127.8 ((3-8a); ¡27.5 ((3-7); 60.4

(CH,); 14.0 ((3113 pprn.

i.8-Diazp-(lIfl-4.9.1O-tr¡pxopntraceno-3-cprbox¡IaLo de etilo (40

)

Una solución cJe 0.11 g (0.31 mmol) de 36 en 20 ml de triclorobenceno se

calientan a reflujo durante 7 h. Tras enfriar, el sólido precipitado se Piltra y se purifica

por recristalización en etanol. Se obtienen 0.04 g (45%) dc 38.



calculado para (3151110N205: (3, 60,40; 11, 3.35; N, 9.39

encontrado: (3, 60.30; 11, 3.38; ST, 9.07

IR(¡<Br): 3275, 1720, 1710, 1680cm’.

‘H-RMN (300 MHz, DMSO-da: 8.94 (de- J 4.5 Hz, [He-W7); &43 (me- 2H,

11-2 y 11-5); 7.82 (me- 11-1, H-6); 4.18 (ce- 211, (3112); 1.26 (te- 311, (3H,) ppm.

6[5<2.2-Diniet¡l-4. 6-dioso-1 3-dioxuniliden)metilaminol-5.8 -

259

¡‘cf/e prnr~i~flen/al

ouinolinaauinona (41

)

Una solución de 1.5 g (10.4 mmol) de ácido de Meldrum en 38 ml (347.34

mmol) de ortoformiato de trimetilo, se calientan a reflujo durante 2 h. Después, se

añade una solución de 1.8 g (10.3 mínol) de 2 en 38 mIde trimetilortoformiato y se

continúa calentando durante 48 Ji. Tras enfriar, el precipitado amarillo se filtra y se

purifica por cromatografía en columna de silicagel utilizando como eluyente una

mezcla de acetato de etilo/metano1 (9: l).Se obtiene 1 g (30%) de 41.

Punto de fusión: > 300~C


calculado para C16111?N,06: (3, 58.53; 1-le- 3.65; Ne- 8.53

encontrado: Ce- 58,41; 11, 3.85; N, 8.66

IR (¡<Br): 32¡0e- ¡740, 1695, 1665 cmt

‘H-RMN (300 MHz, (3DC13): ¡1.57 (de- J= 13.0 Hz, 11-1, NR); 9.13 (de- J

4.6 Hz, IHe- 11-2); 8.55 (de- J ¡3.0 Hz, NHCI-O; 8.53 (de- J 7.73 Hz, IHe- 11-4);

7.75 (me- 111, FF3); 6»] (se- 111, H-7); 1.78 (se- 611, CH3) ppm.

‘3C-RMN (63 MI-Ii, (313(313): 181.6 y ¡79.6 (C~~Se- (3-8); 162.0 ((300); 155.8

((3-2); ¡48.3 (NHCR); 146.4 ((3-Sa); 1413 ((3-6); 135.0 ((3-4); 127,7 ((3-3); 127.4

(C-4a); 113.8 (C-7); 106,1 (C=(3H); 94.6 (CMeO; 27.5 ((3113) pprn.

7[5(2.2~dinietil-4.6-di0X0-4 ~

Una solución de 0.13 g (0.9 inmol) de ácido de Meldrum en 3.4 ml (3.1 mmol)

de ortoformiato de trimetilo, se calientan a reflujo durante 2 h. A continuación se

260

PaUL> pvflr>’iflIC?TIOl

añaden 0.16 g (0.91 mmol) de 3 en 3.4 ml de trimetil ortoformiato y se contirnia el

reflujo durante 3 h más. Tras enfriare- el sólido amarillo se filtra y se purifíca por

cromatografía en columna de silicagel utilizando como eluyente una mezcla de acetato

de etilo/metano! (9:1). Se obtienen 0,1 g (35%) de 42.



calculado para C~d412N2O6: (3, 58.53; He- 3.65; Ne- 8.53

encontrado: (3, 58.78; He- 3.80; Ne- 8.47

IR (¡<Br): 3300, 1730, 1700e- 1670cm1.

11-I-RMN (250 MHz, (313(3(3): ¡¡.59 (de- J~ 13.7 Hz, IHe- NR); 9,10 (d, f

4.6Hz, iHe- l{~2); 8.54 (de- 1= 13.7 Hz, LHe- NHCI~; 8.49 (de- J== 7.9 Hz, 111, H-

4); 7.78 (me- IHe- ¡-1-3); 6.83 (se- ¡He- 11-6); 1.78 (s, 61-le- (31-13) ppm.

‘t-RMN (63 MHze- (313(31,): 182.2 y ¡77.6((3-5, (3-8); 163.9 y 162.2 ((300);

154.8<(3-2); 148.2 (NHCJ~; 146.8 (C-8a); 141.8 ((3-7); 134.7 ((3-4>; 129.5 ((3-4a);

128,8 ((3-3); 112.7 ((3-6); 106.0 (C=CH); 94.6 (CMe,j; 27.5 ((3RO ppm.

1 .5-Diaza-(1<M-4.9.1O-antracenotriona<43

)

Una solución de 2 g (6.09 nimol) de 39 en 70 ml de difenileter se calientan a reflujo

durante 2 Ji en corriente de nitrógeno.Trasenfriar, sefiltra el sólido precipitadoy se

purifica por cromatografía en columnautilizando como eluyente una mezcla de acetato

de etilo/metano! (9:1). Se obtienen 0.75 g (55%) de 41.

Punto de fusión: > 3000(3.


calculado para (312H6N20,: (3, 63.71; He- 2.65; He- 12.38

encontrado: (3, 63.73; He- 2.82; Ne- 12.01

IR (KBr): 3455, 1690, 1670 cm’.

261

Pci/e exnerimenial

‘H-RMN (300 MHz, DMSO-dj: 12.26 (se- IHe- NR); 9.07 (cl, IFI, 11-6); 8.48

(de- IHe- H-8); 8.01 (me- 111, H-2); 7.85 (me- IR, 11-7>; 6.71 (de- 1Ff, H-3) ppm.

1 .8-D¡aza-(IJfl-4.9.IO-antracenotriona <441

Una solución de 0.8 g (2.40 mmol) de 42 en 20 ml de difenil éter se calientan

a reflujo durante 2 h bajo corriente de nitrógeno. Tras enfriar, el sólido precipitado

se filtra y se purifica por cromatografía en columna de silicagel utilizando como

eluyente una mezcla de acetato de etilo/metanol (9:1). Se obtienen 0.27 g (50%) de

44.

Punto de fusión: > 300W


calculado para C12H6N,O;: (3, 63.71; 11, 2.65; Ne- ¡2.38

encontrado: (3, 63.69; 11, 2.57; He- 12.32

IR (¡<Br): 3460, 1700, 1660 cm’.

H-RMN (300 MHz, rnetanol-d4): 9.12 (de- J= 4.7 Hz, 111, 11-7); 8.76 <de- J~z

7.9 Hz, IR, 11-5); 8.64 (de- J= 7.2 Hz, 111, H-2); 8.03 (me- IHe- 11-6); 7.53 (de- J

7.2 Hz, IHe- 11-3) ppm.

N-[6-<5.8-dioxoguinolill-3-oxobutanamida <451

Una solución de 0.7 g (4.02 mmol) de 2 en 25 ml de xileno se introduce en un

baño precalentado a 1300C. A continuación, se añaden 0.57 g (4.02 minol) de 2e-2,6

trimetil-l,3-dioxin-4-ona y se continúa calentando en matraz abierto y con agitación

durante 2 Ji. Tras enifiare- el sólido precipitado se filtra y se purifica por cromatografía

en columna de silicagel utilizando como eluyente acetato de etilo. Se obtienen 0.23

g (23%) de 45.


262

Poile exi,t?9¡t>iC91ta1


calculado para C,j-l,0N204: (3, 60.46; ¡-1, 3.87; Ne- 10.85

encontrado: (3, 60.31; He- 3.98; Ne- 10.50

IR (KBr): 3250e- 1740e- ¡680, 1660e- ¡620 cm’,

‘H-RMN (250 MHz, CDCl~): 10.15 (se- IR, NH); 9.08 (de- IHe- 14-2); 8.48 (de-

lH, 11-4); 8.04 (se- IR, H-7); 7.70 (me- IR, H-3); 3.70 (se- 21-1, (31-12); 2.37 (se- 3W

CH3) pprn.

3C-RMN (63 MHz, CDCl~): 203,6 (COMe); 183.7 y 180.5 ((3-5, (3-8); 164.9

(R(3ONH); 155.4 ((3-2); 139.7 ((3-6); 134.7 ((3-4); 127.3 ((3-3); 118.5 ((3-7); 49.9

(CH2); 31.3 (CHe-) ppm.

4-Metil-il )?I)-2 . 5.8-tripxo-6-puinplilaminometileninalonato dc dlietIlo <46

)

Una solución de 1 g (4.90 nimol) de 4e- 1 ml (4.99 mniol ) de

etoximetilenmalonato de dietilo y 6 ml de ácido trifluoroacéticoe- se calientan a reflujo

durante 20 mm. Tras enfriar a t.a se añaden 15 ml de agua. El precipitado formado

se fibra y se purifica por cromatografía en columna de silicagel utilizando como

eluyente acetato de etilo. Se obtienen 1.2 g (67%) de 46.

Punto de fusión: 255 (3(3


calculado para (318H,8N207: (3. 57.75; He- 4.81; Ne- 7.48

encontrado: Ce- 57.69; He- 4.73; Ne- 7~44

IR(KBr): 1710,1680, 1660, 1650,1640cm’.

‘H-RMN (250 MHz, (313(313): 11.43 (de- J= 13.0 Hz, IHe- NR); 8.11 (de- J=

13.0 Hz, 11-le- NHCII); 6.57 (se- IHe- H-3); 6.37 (se- IH, 11-7); 4.39 (ce- 1= 7.1 Hz,

211e- CH,) y 4.30 (ce- f 7.1 Hze- 211, (3112); 2.61< se- 3Ff, CH~-C4; 1,40 (te- J= 7.1

263

Pejie execran enial

Hz, 3H, CHe-) y ¡.35 (te- 7.1 Hz, 3H, CH-e-) ppm.

‘3C-RMN (63 MHz, (3DCl~): 177.7 y 177.0 ((3-5 y (3-8); 166.6 y 164.0 ((302);

160.2 ((3-2); ¡51,4 ((3-4); ¡43.8 (CHNH); ¡43,0 ((3-6); 139.9 ((3-Sa); 125.7 ((3-3);

[12,5 (C-4a); ¡05.0 ((3-7); ¡03.9 (C=CH); 61.7 y 61.3 (CH2); 22.2 (CHrQ); 14.2

y 14.1 (CH) ppm.

8-Metil-1 .5-dih¡dro-4.6.9. 10-tetraoxo-1.5-diazaantraceflo-3-carboxilatO

de etilo <47

)

Métodoa:

Una solución de 0.5 g (1.33 mmol) de 4 en 30 ml de difenileter, se calientan a

reflujo durante 1 Ji. Tras enfriar a t,a, el sólido precipitado se filtra, se lava con eter

de petróleo y se purifica por cromatografía en columna de silicagel utilizando como

eluyente una mezcla de acetato de etilo/metanol (1:1). Se obtienen 0.26 g (60%) de

47.

Método Ir

A una solución de 0.07 g (0.2 mmol) de 52 en 0.4 ml de agua y 1 ml de

acetonitrilo, se le añaden0.31 g de CAN. Tras agitar a t,a durante 20 minutos, se

añade 1 ml de agua, De la extracción con acetato de etilo, se obtienen 0.03 g (50%)

de 47.



calculado para C16H12N206: (3, 58,53; 11, 3.65; N, 8.53

encontrado: (3, 58.15; FI, 3.26; N, 8.33

IR(KBr): 1740, 1700, 1685, ¡680,1660, 1630 cm’.

‘H-RMN (250MHz, DMSO-d6): 12.48 (s, IHe- NR); 11.94 (se- IR, NR); 8.12

ji2

264

Peire exoerhnental

(se- 111, 11-2); 6.52 (se- IR, 11-7); 4.21 (c, J=7.O Hz 2He- (3H2); 2,49 (se- 3He- CH~

Ca); ¡.25 (t, J=7.0 Hz, 31-1, CHe-) ppin.

‘3C-RMN <63 MHz, DMSO-d6): 177.0 y 175.0 (C-9e- (3-10); ¡70.6 ((3-4); 163,5

((302); ¡60.8 ((3-6); 149.8 ((3-2); 124.7 ((3-7); 60.5 ((3112); 21.5 (CH1-C~); 14.0 ((3113)

ppm.

6[5(2.2-DinietiI-4.6-dioxo- 1 .3-d¡oxpniliden)metilaminol-4-metil-<llfi-2.5.8

-

guinolinatriona (48

)

$1

Una solución de 0.72 g (4.99 mmol) de ácido de Meldrum en IB mIde ortoformiato

de trimetilo, se calientan a reflujo durante 2 h. A continuación se añade 1 g (4.9

mmol) de 4 y se continúa agitando a reflujo durante 24 Ji. Tras enfriar, el sólido

precipitado se filtra y se purifica por cromatografía en columna de silicagel utilizando

como eluyente una mezcla de acetato de etilo/éter de petróleo (2:8). Se obtienen 0.5

g (28%) de 48.

Punto de fusión: > 3000C.


calculado para (3,7H14N201: (3, 56.98; 11, 3.91; Ne- 7.82

encontrado: (3, 56.57; 11, 3.80; Ne- 7.91.

IR (¡<Br): 3230, 1710, 1690, 1670, 1635 cm”,

‘H-RMN (250 MHz, DMSO-d6): 11.48 (de- J= 13.8 Hz, liJe- NR); 8.82 (de- J

13.8 Hze- IHe- N}ICJÚ; 7.30 (se- 11-1, FF7); 6.55 (se- 18, 11-3); 2,50 (se- 38, CH~C4);

1.70 (se- 611, (3113) ppm.

265

4-Melil- 1 .5-dihidro- 1 .5-diazaanlraceno-2.S.9. 10-tetragna <49

)

Una solución de 0.5 g (1.39 mmol) de 47 en 40 ml de difenil éter, se calientan a

reflujo durante 1 h. Tras enfriar, el sólido precipitado se filtra, se lava con éter etílico

y se purifica por cromatografía en columna de silicagel utilizando como eluyente

acetato de etilo. Se obtienen 0.17 g (50%) de 49.



calculado para C,31-18N201: (3, 60.93; 8, 3.12; Ne- 10.93

encontrado: (3, 60.83; Re- 3.25; Ne- 10,72

IR (¡<Br): 3450e- 1740e- 1680e- ¡660, 1640 cnt’.

‘H-RMN (250 MHze- DMSO-dJ: 7.80 (de- 1=6.5 Hz, IHe- 8-6); 6.44 (se- 111,

H-3); 6.36 (de- J~6.5Hze- ¡Ile- 11-7); 2.48 (se- 311, (3Hz) ppm.

4-MetiI-6(3-oxobutanpilam¡no)-(1II)-2.5.8-cjuinplinpcriona <50

)

Una solución de 0.3 g (1.47 mmol) de 4 en 5 ml de dietilenglicoldinietileter se

introduce en un bailo precalentado a 140 0(3 con agitación. A continuación se añaden

0.19 ml (1.47 mmol) de 2,2e-6-trimetíl-l,3-dioxin-4-ona recientemente destilada y se

agitan a esta temperatura durante 5 mm. Tras enfriar, el sólido formado se filtra y se

purifica por cromatografía en columna de silicagel utilizando acetato de etilo como

eluyente. Se obtienen 0.28 g <66%) de 50.



calculado para C,4R,2N205: (3, 58.33; [-1,4,16; Ne- 9.72

encontrado: Ce- 58.13; 11, 4.29; Ne- 9.39

IR (Kl3r): 33104725,1680,1665, 1660, 1630cm”.

266

Parre exnertmenra¡

‘H-RMN <250 Mze- DMSO-d6): 7.49 (se- 111, 11-7); 6.50 (se- 1.11, H3); 3.91 (se-

21-1, CH,); 2.48 (se- 31-1 e- CH?-CJ; 2.17 (se- 311, (3F1~) ppm.

‘3C-RMN (63 MHz, (313(310:198.3 ((3OMe); ¡73.8 ((3-5, (3-8); 160.1 ((3-2);

¡60.0 (R-CONH); ¡54.0 (C-4); 146.3 ((3-6); 121,2 ((3-3); ¡06.7 ((3-7); 44.5 ((3112);

26.0 ((3113); 24.0 (CHrC4) ppm.

4-Metil-5.8-dimeto,d-<1Ifl-2-oxo-6-guinol¡lam¡nometilenmalona- tú de dielila

(51

)

Una suspensión de 0.3 g (1.28 mmol) de 6 y 0.77 ml (3.84 mmol) de

etoximetilenmalonato de dietilo se introduce en un baño precalentado a 120v (3y se

agUa a esta temperatura durante 10 mm. Tras enfriar, se añaden 5 ml de éter de

petróleo. El precipitado formado se filtra recogiéndose 0,51 g (98%) de 49.

Punto de fusión: l92~(3.


calculado para (320H24N207: (3, 59.40; He- 5.94; Ne- 6.93

encontrado: Ce- 59.38; 11, 5.86; Ne- 6.36

IR (¡<Br): 3260, 1720, 1670, 1660, 1650, 1630 cm~’,

‘11-RMN (250 MHz, (313(310: 11.43 (de- J~= 13.8 Hz, IR, NH); 9.19 (se- 111,

NH); 8.52 (de- J= ¡3.8Hz, 111, 1411(310; 6.90 (se- IR, 1-1-7); 6.51 (se- ¡11, [1-3); 4.31

(me- 411, CR,); 4.01 y 3,79 (2s, 611e- O(3H3); 2.67 (se- 311e- CH~C4); 1.37 (me- 611,

(3113) ppm.

‘t-RMN (63 MHz, CDC],): 168.7 y 166.3 ((300; 160.7 ((3-2);

((3111411); 148.1 ((3-4); 142.9 y 140.7 ((3-5, (3-8);

150.7

127.0 ((3-Sa); 126.5 ((3-6); 124.3

((3-3); 115.2 (C-4a); 98.9 ((3-7); 94.1 (C=CH); 62.3 y 56.5 (0CH3); 60.5 y 60.3

((3112); 22.5 (CRfC4); 14.4 y 14.3 (CH3) ppm.

267

Pci/e L’XDQ)¡DI en/cf

8-Metil-9.1O-dimetoxi-4.6-dioxo- 1 .5-d¡bidro-1.5-diazaantraceno-3

carboxilato de etilo <52

)

Una solución de 1.7 g (4.20 mmol) de 51 en 30 mIde difenil éter se calientan

a reflujo durante 1 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, el sólido precipitado se

ultra y se purifica por cromatografía en columna de silicagel utilizando como eluyente

una mezcla de acetato de etilo/metano] (1:1). Se obtiene 1 g (67%> de 52.



calculado para C18H1~N2O6: (3, 60.33; 11, 5.02; Ne- 7.82

encontrado: (3e- 60.03; He- 4.92; Ne- 7.55

IR (KBr): 3420, 3340, 1725, 1670, 1660, 1645, 1625 cm’.

‘H-RMN (250MHz, DMSO-d6): [1.76 (s, IHe- NR); 10.93 (se- iHe- NI{>; 8.32

(se- IHe- H-2); 6.47 (se- lHe- 11-7); 4.21 (ce- 1= 7.0 Hz, 2He- (3112); 3.81 (Se- 6He- OCH3);

2.67 (se- 311, CHrCg); ¡.28 (te- J=7.0 Hz, 31-1, (31-13) ppm.

‘3C-RMN (63 MHz, DMSO-d

6): 172.8 ((3-4); 164,4 (CO2); 160.6 ((3-6); 146.0

((3-2); 143.9y 142.4 (C9e- 0.10); 140.7 ((3-8); ¡29.4 ((3-lOa); 12&4 (C-9a); 125.8

((3-7); 122.2 (C-4a); 117.1 ((3-Sa); 109.4 ((3-3); 63.5 y 62.2 (OCR3); 59.4 ((3112);

5.8-Dimetoxi-6[5(2 .2-dimetil-4.6-dioxo-1 .3-dioxaniliden) metilamlnol-4

-

metil-<1H)-2-ouínol¡nona <53

)

Una solución de 1.38 g (12.09 mmol) de ácido de Meldrum en 35 ml (320

mmol) de ortoformiato de trimetilo se calienta a reflujo durante 2 Ji. A continuación

se añaden 2.17 g (9.27 nimol) de 6 en 35 ml de trimetil ortoforniiato y se continúa el

268

Parteexner/nIpn ial

reflujo durante 4 li más. Tras enfriare- el sólido precipitado se filtra y se purifica por

cromatografía en columna de silicagel utijizando como eluyente una mezcla de acetato

deetilo/metanol (1:1). Se obtienen 2.7 g (75%) de 53.



calculado para (319H,~N207: (3, 58.76; 11, 5.15; Ne- 7.21

encontrado: (3, 58.65; 1-1, 5.17; Ne- 7.13

IR(KBr): 3300, 1735, 1670e- 1660, 1650e- i63OcnV’.

‘11-RMN (250 MHz, CDC13): 11.84 (de- J= 1.4.1 Hz, 1H, NH); 9.29 (s, iHe-

1411); 8.69 (de- .1= 14.1 Hz, 111, CHNH); 6.99 (se- iFIe- H7); 6.54 (se- 111, H-3); 4.14

y 3.83 (2s, 611e- 0(3113); 2.69 (s, 3Ff, CH3-Q); 1.78 (se- 611, CH3) ppm.

‘3(3-RMN (63 MHz, (313(313): 165.5 y 163.7 ((300>; 160.7 ((3-2); 150.7 (CHNIH);

148.0 ((3-4); 143.2 y 141.5 ((3-5 y (3-8); 128.0 ((3-Sa); 125.4 ((3-6); 124.6 ((3-3);

115.2 (C-4a); 105.3 (C=CH); 98.5 ((3-7); 87.5 (CMe2); 62.9y 56.7 (O(3H3); 27.0

(CH3); 22.4 ((3HrC4) ppm.

4-Met¡I-9. 1O-dixnetoxi-1 .5-dihidro- 1 .5-diazaantraceno-2.8-diOnS<5’B

Una solución de 1.5 g (3.86 mmol) de 51 en 30 ml de difenil éter, se calienta

a reflujo durante 1 h. Tras enfriar, el sólido precipitado se filtra y se purifica por

cromatografía en columna de silicagel utilizando como eluyente una mezcla de éter de

petróleo/metanol (9:1). Se obtienen 1.08 g (98%) de 52,

Punto de fusión: > 300 0(3


calculado para C1~1114N2O4: Ce- 62.93; Re- 4.89; N, 9.79

encontrado: (3, 62.63; 11, 4.62; N, 9.42

IR (KBr): 3430e- 3240, 1730, 1680, 1670e- ¡660, 1625 cm~’.

269

Par/e exIe¡¡nien/t’I

11

‘H-RMN (250 MHz, Metanol-d4): 7.88 (de- J=7.3 Hz, IR, H-6); 6.54 (s, IR,

H-3); 6.22 (de- J=7.3 Hz, lH, H-7); 3.91 y 3,88 (2s, 611, 0CM,); 2.77 (se- 31-le- CFI,)

ppm.

3C-RMN (63 MHze- Metanoi-d~): 180.4 ((3-8); 159.0((3-2); 149.7(C-6); 144.6

y142.0(C-9,C-10); 141.1 (C-4); 129.4((3-9a); 126.3 ((3-lOa); 124.6(C-3); 122.0

((3-Ea); 119.4 (C-4a); 110.8 ((3-7); 64.4 y 63.7 (0(311,>; 23.0 (CH~(34)ppm.

Una solución de 1 g (4.27 mmol) de 6 en 20 ml de xileno seco se introduce en

un baño precalentado a 120 0(3 con agitación. A continuación se añaden 0.56 ml <4.27

mmol) de 2e-2e-6-trimeti¡-¡ e-3dioxin4ona recientemente destilada y se continúa

agitando a esta temperatura durante 30 mlii Tras enfriar, el sólido precipitado se filtra

y se recristaliza en xileno obteniéndose 1.1 g (83%) de 55.

Punto de fusión: [77 0(3


calculado para C16H1~N2O,: (3, 60.37; He- 5.66; Ne- 8.80

encontrado: (3, 60.02; FI, 5.62; Ne- 8.67

IR (KBr): 3400, 3200e-[730e- 1680, 1670, 1625 cnt’.

H-RMN(250 MHz, (313(31,): 9.72 (se- IR, NR); 9.08 (se- 1Ff, NH); 8.14 (se- 114,

11-7); 6.48 (se- IHe- H-3); 3.95 y 3.78 (2s, 6H, 0CR~); 3,68 (se- 2He- (3112); 2.68 (se-

3H, CH~C4); 2.37 (se- 3Re- (30(3113)ppm.

‘C-RMN (63 MHz, (313(31,): 205.2 (COMe); 163.6 (R-(3ONH); 160.8 ((3-2);

148.2 ((3-4); 141.7 y [40.3 ((3-5 y (3-8); 125.9 ((3-Sa); 125.7 (C-6); 123.6 ((3-3);

114.2 (C-4a); 104.7 ((3-7); 62.5 y 56.3(0(3113); 49.6 ((3112); 31.4 ((31-13(30); 22.5

(CH<C4) ppm.

270

J>ar¡e exoerile en ial

2.6~Bis(2.2~dietoxicarbonilCteflhIaIfliflO)-l .4-benzoguiflofla<56

)

A una solución agitada a temperatura ambiente de 0.4 g (1.87 mmol) de

bisclorbidrato de 2e-6-diamino-le-4-hidroquiflona3 (8) y [.12 ml (5.63 mmol) de

etoximetilenmalonato de dietilo en 5 ml de etanol absoluto, se afiaden lentamente0.38

ml (5.63 mmol) de metiloxírano y se continúa la agitación durante 45 mm. Tras

enfriare- el crudo de reacción se cromatografía en columna de alúminae- utilizando

como eluyente tina mezcla de acetato de etilo/eter de petróleo (1:1). Se obtienen 0,2

g (21%) de 56.



calculado para (322H2~N2O10: Ce- 55.23; 11, 5.43; Ne- 5.85

encontrado: (3, 55,21; 11, 5.67; Ne- 5.53

IR (KBr): 3465e- 1745, 1710e- 1690, ¡670cm1.

H-RMN(250 MHz, (3D(313): 11.06 (de- h43.1e- 211, NH); 8.13 (cl, 113.1

Hz, 211e- CHNH); 6.29 (se- 211, H-3, 11-5); 4.36 <2ce- J~7.0l Hz, 4H, (382); 4.27 (2ce-

J7.06 Hz, 411, (3112); 1.39 (2te- J7.09e- 61-le- (3W); 1.33 (2t, J7.06e-611, CH~)

ppm.

271

3.2. Ensayosde actividad antitunioral ¡it Vi/Po.

Para los ensayos de actividadantitumoral in vi/ro se ha utilizado e] siguiente

instrumental:

Microscopio invertido NIKON

Incubador CO~ FIERAUS

Contador de partículas COULTER ZM

Recipiente N2 NALGENE

Centrifuga BECKMAN

Pipeteador automático TE(3NORAMA

Los materiales y reactivos empleados se describen a contínación:

- Multiplacas para cultivo celular de 24 pocillos 16 mm/diámetro, NUNC 42001

- Frascos Roux para cultivo celular de 80 cm2, NLJINC 42004

- Frascos Roux para cultivo celular de 175 cm2,NUN(3 42005

- Minirnum Essential Medium de Eagle<EMEM/NEAA>, SEROMED T- 437-10

con Earles Balanced Salts

con L-Glutamina 2,0 mM

con Amino Acidos no esenciales

sin Bicarbonato sádico

- suplementado con:

5% Suero Fetal Bobino (FCS) SEROMED S 0115

¡~.2 M. Bicarbonato sádico. PANREAC 141638

0,1 g/l Penicilina O-. SIGMA PEN-NA

0,1 g/l Sulfato de estreptomicina. SIGMA S-650 1

- Tripsina. SEROMED L 2103

- Cristal Violeta. MERCK 35940

Líneas celulares:

P-388 (ATCC CCL 46), línea oñghia] asilada de un neoplasma linfoide, inducido en un

ratón de raza DBA/2 (Dawe, (3.1. y Potter, M., 1957).

A-549 (AT(3C CCL 185), línea celular iniciada por implantación de un cultivo de tejido

adenocarcinoma de pulmón humano (Giard, D.J. y col., 1972).

}IT-29 (ATCC HTB 38), líneaaisladaen 1964 (Fog,J. y Trempe,0,, 1975),mediante

explantación de tejido de un adenocarcinoma de colon humano en grado II.

SK-MEL-28 (ATCC HTB 72), línea aislada por T. Takahashi de un melanoma maligno

de origen humano (Carey, T.E y col., ¡976).

Muestra:

Los compuestos Iberon disueltos en DMSOfAcetona/MeOH (1:4,5:4,5),

probándose todos ellos a varias concentraciones (diluciones 1/2) basta determinar la 1C50.

Ensayos:

Los cultivos se mantuvieron en fase de crecimiento logarítmico en el medio de

cultivo, suplementado con un 5% de suero fetal bovino. Para la realización de los ensayos

de actividad se usaron los métodos siguientes:

lÓ.~ Para lineas celulares que crecen en suspensión (P-388):

Las células fUeron sembradas en placas de 24 pocillos de 16 mm de diámetro a una

concentración de 1. 1 ~ células por pocillo, en alícuotas de 1 ml de medio IdEM SFCS,

conteniendo diferentes concentraciones de las muestras en estudio. Se sembraron varios

pocillos con células sin muestra, como control del crecimiento celular. Después de 3 días

de incubación a 3~C y 10% de COZ, se observaron las p[acas de ensayo, a través de un

microscopio invertido, para ver la posible actividad de las muestras, comparando el

crecimiento de los pocillos donde se encuentran éstas con el de los pocillos de control

de crecimiento.

279

2o.~ Para lineas celulares que crecenen monocapa (A-549, FIT-29 y MEL-28):

Las células se sembraron en placas de 24 pocillos de 16 mmde diámetro, a una

concentración de 2. io~ células por pocillo en alicuotas de 1 ml de medio MEM 5FCS,

conteniendo diferentes concentraciones de las muestras en estudio, Se sembraron varios

pocillos con células sin muestra, como control del crecimiento celular.

Después de 3 dias de incubación a 370C y ¡0% de CO2, las células se fijaron con

formalina al 0e-4% y se tiñeron con cristal violeta al Ce- 1%, comparando posteriormente

el crecimiento celular de cada uno de los pocillos con muestra, con el que presentan Jos

pocillos de control de crecimiento, para detrerminar el posible grado de inhibición que

la muestra produce al interferir en el crecimiento celular.

3.3 Estudios de voltamperonietria cíclica.

Las medias de voltamperometria cíclica se realizaron enun

potenciostato EG & O- PAR Versostat utilizando software 250 ElectrochemicaL Analysis.

Se utilizó como electrodo de indicador un electrodo de carbon vitrificado Metrohm

6.084.10 y electrodo de referencia fUe un electrodo de calomelanos saturado sumergido

en una sQlución 0,1 molar de perclorato de tetrabutilamonio en dimetilsulfóxido.

4. ESPECTROS

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5. CONCLUSIONES.

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5. CONCLUSIONES,

1. Se ha puesto a punto la síntesis de diversas aminoquiflOflas algunas de las cuales

no eran conocidas.

En contraste con otros compuestosp~aminE2carbOniliCOSctp..insaturados

relacionados, que suelen reaccionar en primer lugar como C-nucleófiloS, las

aminoquinonasestudiadassiemprereaccionancomo N-nucleóflloscon reactivos 11-dielectrófilos.

Su reactividad sigue el orden 2-amino-1,4-naftoquiflofla > 6—

anxinoquinolinaquinona> ~ 7~an-úfloquinOliftaqU¡flona

> 2,6-diaminobenzoquiflofla.

2. Se han optimizado las condiciones de las reacciones de adición 6 condensación

que originan los intermedios acíclicos así como las de cic]ac¡ón de éstos a sistemas

tricíclicos análogos del antibiótico Diazaquinomicina A.

Aunquelos rendimientosde adición 6 condensacióncon dielectrófilosno son tan

buenoscomo cuandose utilizan anilinas,la estrategiaaquídesarrolladacompitecon

ventajacon procesosalternativosqueutilizan comonucleófilosanilinasprecursorasde

quinonay los productossuften una oxidaciónfinal. La2,6-diaminobenzoquinOnano

resultaútil paraestospropósitos.

La reacciónde 2-amino-l,4-naftoquifloflacondioxinonacompitecon ventajacon

el procedimiento alternativo de ciclaciónDiels-Aiderparala obtencióndel análogo22.

Los datos espectroscópicos confirman la estructura de 4-piridona para los

derivadostricíclicos con ffinción carbonilicaen 4, apesardequelos cálculosteóricos

indican la forma tautómerade 4-hidroxipiridina.

3. Sehaencontradounanuevamodificaciónde la reaccióndeHa.ntzsohpara1,4-

dihidropiridinaspor reacciónde 2-arnino-1,4-naftoquinonaconaldehídos6 acetales,

Estosprocesosoriginanazapentaceflósno descritosen la bibliogra.tla. Si las reacciones

transcurrenen medio ácido seoriginancompuestoscondensadosde tipo 1,3-oxazina,

desconocidostambiény altamenteestables.

4. En los estudios de voltamperometría cíclica se han encontradostres picos

diferenciados en los compuestos con estructura de y-lactama, el segundode los cuales

se atribuye al primer potencial redox de la forma 4-oxo, y essimilar a los valores

encontradosparadicho potencialen los sistemasde a-lactama.El pico menosnegativo,

ausenteen modelosN-sustituídos,seatribuye al primer potencial redox de formas

tautámeras hidroxiladas.

5. De los datosde actividadbiológica in vitro no puede proponerse todavia un

mecanismo para justificar la acción antitumoral encontradá para estos compuestos, en

la quedestacala selectividadde sranpartede los mismoshaciacarcinomahumanode

pulmón.

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FRENTE A ELECTROFILOS. SINTESIS DE ANALOGOS DE