FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNC

04/03/2013

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QUÍMICA FARMACÊUTICA

Prof. MSc. Lincoln M. L. Cardoso

Métodos de obtenção, relação estrutura-atividade e mecanismos moleculares de ação



• Os fármacos que atuam no SNC podem deprimir, modificar ou estimular as suas funções.

• Podem ser divididos em três classes: – Depressores gerais (não-seletivos) do SNC:

• Anestésicos gerais, hipnóticos e sedativos.

– Modificadores seletivos da função do SNC: • Anticonvulsivantes, hipnoanalgésicos, analgésicos

antipiréticos e antireumáticos, antitussígenos, psicotrópicos e bloqueadores intraneuronais centrais (miorrelaxantes e antiparkinsonianos).

– Estimulantes gerais (não-seletivos) do SNC.

Introdução



Introdução

DEPRESSORES MODIFICADORES ESTIMULANTES



• ANESTÉSICOS GERAIS

• SEDATIVOS-HIPNÓTICOS

• ANTIEPILÉPTICOS

• ANTIPARKINSONIANOS

• HIPNOANALGÉSICOS

Depressores do SNC



• SEDATIVOS ANSIOLÍTICOS

• ANTIPSICÓTICOS

• ANTIDEPRESSIVOS

• FÁRMACOS PARA SINTOMATOLOGIA NEUROVEGETATIVA

Modificadores do SNC



• ANALÉPTICOS

• PSICOESTIMULANTES

• NOOTRÓPICOS

Estimulantes do SNC

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Fármacos que atuam no SNC





Obtenção de fármacos que atuam no SNC



• Inúmeros alcaloides classificados como indólicos-terpenoides, de biossíntese comum, apresentam potentes propriedades em relação ao SNC:

– Como os compostos que ocorrem nos seguintes gêneros botânicos:

• Corynanthe (Rubiaceae);

• Aspidosperma e Iboga (Apocynaceae).

• Estas substâncias são utilizadas pelos ameríndios e pelos povos africanos como bebidas sagradas em festas pagãs.

Fontes naturais



• A ibogaína foi isolada de Tabernanthe iboga (Apocinaceae), onde ocorre com certa abundância.

• O extrato desta planta era largamente empregado por tribos nativas da África, que conheciam suas propriedades psicoativas, para reduzir a fadiga e a fome.

• Sua estrutura foi elucidada em 1958 e apresenta uma unidade bicíclica nitrogenada, fundida ao anel indólico metoxilado em C-5.

Fontes naturais



• Esta subunidade heterocíclica contém, ligado à posição 3 do núcleo indólico, um grupo etilamina incluído no sistema bicíclico, que contribui para sua similaridade estrutural com a serotonina (5-hidroxitriptamina), importante neurorregulador endógeno.

• Esta similaridade estrutural assegura sua ação ao nível dos receptores serotoninérgicos centrais, provocando seus efeitos alucinógenos.

Fontes naturais

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N

N

CH3

H

H

H

H3CO

Este composto apresenta uma unidade bicíclica nitrogenada fundida ao anel 5-metóxi-indólico, o qual apresenta uma unidade etilamina similar à serotonina (5-hidroxitriptamina).

Tabernanthe iboga (L.) Nutt (Apocinaceae) ibogaína

NH

OH NH2



Fontes naturais

• Outro importante exemplo de substâncias neuroativas obtida de fonte vegetal é a mescalina:

– Estruturalmente relacionada à dopamina:

• Importante neurotransmissor catecólico produzido pela glândula adrenal.

– A mescalina foi isolada em 1896 como o principal componente químico do “peiote”:

• Poção sagrada dos astecas, preparada a partir de cactos (Laphophora williamsii – Cactaceae), muito usada em cultos religiosos devido às suas potentes propriedades alucinógenas.



• Devido ao seu padrão estrutural típico das feniletilaminas, a mescalina atua como agonista de receptores adrenérgicos centrais.

• Esta substância natural inspirou a descoberta das anfetaminas e de outras substâncias tóxicas: – Algumas anfetaminas ainda são empregadas

terapeuticamente: • Recentemente no Brasil, por meio da RDC (ANVISA) nº 52, de

06/10/2011, determinou-se a proibição dos derivados anfetamínicos anfepramona, femproporex e mazindol.

– Dentre os derivados tóxicos de uso proibido destaca-se o Ecstasy: • MDMA: 3,4-metilenodioxi-5-metoxianfetamina;

• Composto desenvolvido como supressor do apetite e que começou a ser empregado como alucinógeno na década de 1980.

Fontes naturais



Lophophora williamsii (Lem. ex Salm-Dyck) J.M. Coult. (Cactaceae)

Fontes naturais

H3CO

H3CO

OCH3

NH2

mescalina

CH3

NH2

O

O

CH3

NHCH3

OCH3(+)-anfetamina Ecstasy



• A huperzina-A, alcaloide amídico de estrutura tricíclica característica, foi isolada da erva rasteira Huperzia serrata (Thunb.) Trev. (sinonímia: Lycopodium serratum Thunb.), Família Lycopodiaceae. – Esta substância apresentou

potentes propriedades inibidoras da enzima acetilcolinesterase (AChE), caracterizando-se com um autêntico protótipo natural para o desenvolvimento de substâncias úteis no tratamento da doença de Alzheimer.

Fontes naturais

N

CH3

CH3

NH2

H

O



• Outro produto natural de origem vegetal com propriedades inibidoras da AChE é a galantamina:

– Alcaloide isolado em 1953 de Galanthus woronowii Losinsk. (Amaryllidaceae), que foi introduzido na terapêutica sob o nome comercial Reminyl®, pela empresa Jansen Pharmaceutica também para o tratamento do mal de Alzheimer.

Fontes naturais

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Fontes naturais

N

CH3

OH

O

H3CO

Galanthus woronowii Losinsk. (Amaryllidaceae).

galantamina



• O fungo do gênero Claviceps purpurea é rico em alcaloides do Ergot, conhecidos desde 1875 por suas potentes propriedades ocitócicas, identificadas pelo farmacêutico francês Charles Tarnet.

• Graças a este perfil farmacológico, a primeira edição da Farmacopeia Americana, de 1820, já os incluia como fitofármacos.

• As propriedades estimulantes das contrações do miométrio foram, algum tempo após, atribuídas aos componentes estruturalmente relacionados ao ácido lisérgico, principal componente da fração solúvel em água dos alcaloides indólicos do Ergot, que após praticamente dois séculos ainda integram diversas farmacopéias.

Fontes naturais





• Dos alcalóides do Ergot prepara-se a metisergida, fármaco semi-sintético originário da ergotamina, principal representante da fração alcaloídica do Ergot, insolúvel em água.

• As modificações estruturais introduzidas ao nível de C-8 na ergotamina modificaram seu perfil de antagonista α-adrenérgico para serotoninérgico, responsável pela principal indicação terapêutica da metisergida no tratamento preventivo da enxaqueca crônica.

• A presença da unidade N-metilindol na metisergida assegurou a proteção metabólica necessária garantindo uma vida-média adequada na biofase: – Isto preveniu o efeito conjugativo de primeira passagem.

Fontes naturais



NH

NCH3

O

NHCH3

N

O

OH O

H

N

NCH3

O

NH

OH

CH3

CH3

8

ergotamina metisergida

NH

NH2

OH

Serotonina (5-hidroxitriptamina)



• A partir dos alcaloides do Ergot, também foi possível descobrir o LSD (dietil amida do ácido lisérgico):

– Por Albert Hoffmann, nos laboratórios Sandoz em 1943, quando modificava a estrutura do ácido lisérgico visando otimizar suas propriedades ocitócitas.

• Quando Hoffmann, inspirado na estrutura da niquetamida, que possui a unidade dietilamídica, decidiu preparar derivado análogo do ácido lisérgico, não imaginava que fosse obter uma das drogas alucinógenas mais potentes da história.

Fontes naturais

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NH

NCH3

O

OH

H

NH

NCH3

O

NH H

N

CH3

CH3

N

NH

O CH3

CH3

niquetamida

NH

NCH3

O

OH

H

NH

NH2

OH

serotoninaácido iso-lisérgico

ácido lisérgicodietilamida do ácido lisérgico (LSD)



CURIOSIDADE... Segundo Barreiro & Fraga (2008), inúmeros relatos das

propriedades do LSD foram feitos, destacando-se seu poderoso

efeito “rebote”. Este efeito está relacionado à sua estrutura química

devido à sua nantureza amídica que, diferentemente do ácido de

origem, tem maiores propriedades hidrofóbica que favorecem sua

passagem pela barreira hematoencefálica (BHE) de natureza

lipofílica. No sistema nervoso central, esta substância é reconhecida

pelos receptores serotoninérgicos, visto sua analogia estrutural com

a serotonina, resultando nos efeitos alucinógenos. Por outro lado, as

amidases centrais podem hidrolisar a função amida liberando o

ácido original que, não podendo atravessar de volta à BHE,

acumula-se no SNC, favorecendo a ocorrência dos efeitos

alucinógenos depois de algum tempo do uso da droga (efeito

“rebote”).

Embora de estrutura similar à serotonina, o LSD não é substrato

para a ação da monoaminoxidase (MAO), principal enzima

degradativa da serotonina central, o que contribui para seu acúmulo

e potencializa o efeito “rebote”.



NH

NCH3

O

OH

H

NH

NCH3

O

NH H

N

CH3

CH3

N

NH

O CH3

CH3

niquetamida

NH

NCH3

O

OH

H

NH

NH2

OH

serotoninaácido iso-lisérgico

ácido lisérgicodietilamida do ácido lisérgico (LSD)



NH

NCH3

O

NHCH3

N

O

OH O

H

N

NCH3

O

NH

OH

CH3

CH3

8

NH

NCH3

O

NH H

N

CH3

CH3

ergotamina metisergida






Benzodiazepínicos

• Importante classe terapêutica de atividade ansiolítica.

• Laboratórios Roche, em Basel, Suiça.

• Início dos anos 50.

• Leo H. Sternbach.

• Clordiazepóxido:

Librium® N

+

N

Cl

O-

NH

CH3

H

H

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A descoberta do clordiazepóxido se deu à partir do estudo, por

Sternbach, de um sistema molecular

heterocíclico benzoeptoxidiazínico.

W

N

N

O

R

X

Este núcleo heterocíclico foi

sintetizado utilizando-se

compostos orto-aminoacilfenonas como matéria-prima, que

por simples condensação com

hidroxilamina fornecia as oximas

correspondentes.

W

NH2

O

R

W

NH2

N

ROH

H2NOH

Cl

O

Cl

Estes compostos, por sua vez, produziriam o sistema

benzoeptoxidiazínico desejado, por tratamento com cloreto de

cloroacetila e base.



O núcleo heterocíclico escolhido por Sternbach (benzoeptoxidiazínico) possuía características consideradas ideais para um químico medicinal

sintético, pois permitia a preparação de diversos análogos e diversas funcionalizações, resultando em novos compostos com possíveis atividades biológicas interessantes ao nível do SNC.

Assim, variando-se a natureza de R e do substituinte W do anel benzênico na orto-aminoacilfenona de partida, podia-se preparar ampla série congênere de heterocíclicos que, pela presença do

grupo clorometila X, permitiria inúmeras subsequentes funcionalizações, pelo emprego de diferentes nucleófilos

acessíveis, especialmente aminas secundárias ou primárias, aromáticas ou alifáticas, assegurando a síntese de numerosos compostos, estruturalmente relacionados, para screening de

neuroatividade.



O produto descrito como sendo formado na etapa de condensação com a oxima intermediária com cloreto de cloroacetila em base não correspondia ao anel benzoeptoxidiazínico desejado, mas sim, um sistema 3-óxido-quinazolínico funcionalizado com o grupamento clorometila X.

W

NH2

O

R

W

NH2

N

ROH

H2NOH Cl

O

Cl

W

N

N

O

R

X Nu

X = CH2Cl

WN

+

NCl

O-

R

oximas

orto-aminoacilfenona benzoeptoxidiazina

3-óxido-quinazolina

SN



Entretanto, o tratamento, conforme planejado inicialmente, do intermediário 3-óxido-quinazolínico com aminas secundárias e primárias resultaria nos

derivados aminados correspondentes, contendo desta feita o mesmo núcleo fundamental.

W

NH2

O

R

W

NH2

N

ROH

H2NOH Cl

O

Cl

W

N

N

O

R

X Nu

X = CH2Cl

WN

+

NCl

O-

R

oximas



RR'NHW

N+

NNRR'

O-

R

2-N,N-alquil-3-óxido-quinazolina

SN

Esta rota sintética permitiu a obtenção de diversos

derivados supostos como sendo 2-N,N-alquil-3-óxido-

quinazolinas, os quais não apresentaram as

propriedades farmacológicas desejadas nos ensaios

realizados.



Mediante todos os resultados frustrantes, o projeto foi abandonado. Entretanto, o “acaso” fez com que o único produto obtido pelo tratamento do intermediário 2-clorometil-3-óxido-quinazolina com amina primária, ou seja, metilamina, não tivesse sido bioensaiado.

Com a mudança de projeto a amostra correspondente ao suposto 2-N-metil-3-óxido-quinazolina ficou esquecida na bancada de Sternbach por dois anos, quando foi finalmente ensaiada em novos protocolos farmacológicos então disponíveis na Roche, apresentando-se biologicamente ativa.

Estes novos resultados despertaram novamente o interesse de Sternbach neste derivado “quinazolínico”, cujo espectro de ultravioleta indicava um cromóforo distinto daquele típico dos derivados 2-N,N-alquil-3-óxido-quinazolínicos.

Estudos de elucidação estrutural, incluindo degradação química, identificaram o novo núcleo 1,4-benzodiazepínico, formado por extensão do anel quinazolínico do derivado clorometilado por rearranjo base-catalizado que correspondia ao clordiazepóxido.



W

NH2

O

R

W

NH2

N

ROH

H2NOH Cl

O

Cl

W

N

N

O

R

X Nu

X = CH2Cl

WN

+

NCl

O-

R

oximas



RR'NHW

N+

NNRR'

O-

R

2-N,N-alquil-3-óxido-quinazolina

N+

NCl

O-

Cl

2-clorometil-3-óxido-quinazolina

H3CNH2 N+

NNH

O-

Cl

CH3

2-N-metil-3-óxido-quinazolina

N+

N

Cl

O-

NH

CH3

H

H

clordiazepóxido

SN

NH

N

12

3

456

7

8

9

núcelo 1,4-benzodiazepínico

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Outro importante exemplo de agente neuroativo descoberto por “acaso” é a clorpromazina,

primeiro representante da classe dos neurolépticos

• A partir das observações de Laborit, que estudando novas estratégias terapêuticas capazes de prevenir o choque cirúrgico, investigava o emprego de derivados fenotiazínicos, conhecidos desde a década de 1940.

• Estre trabalhos identificaram as propriedades centrais do núcleo fenotiazínico, e em 1952 os laboratórios Rhône-Poulanc lançaram a clorpromazina, protótipo que originou diversos derivados neurolépticos, contribuindo para o tratamento de pacientes psiquiátricos.



O

O

N

CH3

CH3

O

N

CH3

CH3

O N

CH3

CH3

S

N

N

CH3CH3

S

N

CH3

N

CH3CH3

S

N

N

CH3

CH3

Cl

derivado do benzodioxano (1937)

éter do tipo etanolamínico (1937)

difenidramina (1947)

dietazina (1947)

prometazina (1947) clorpromazina (1952)



Neurolépticos

• Os estudos estruturais realizados com a clorpromazina evidenciaram os aspectos conformacionais particulares deste sistema tricíclico que adota uma conformação descrita como “borboleta”, em que os anéis laterais encontram-se fora do plano do anel central heterocíclico.

S

N

R

S

N

R



S

N

R

N

R

derivados da fenotiazina derivados da dibenzazepina

N

(CH2)3NHCH3

protriptilina

S

N

N

CH3

CH3

Cl

clorpromazina






• A cocaína é uma das drogas ilícitas mais consumidas no mundo: – Isto representa um grave problema de saúde pública em

diversos países.

• A busca de fármacos que possam tratar, eficazmente, a dependência química à cocaína tem atraído o interesse de diversos grupos de pesquisa acadêmicos e industriais.

• Uma estratégia adequada para o tratamento de cocainômanos consiste na identificação de ligantes de alta afinidade que atuem como antagonistas dos biorreceptores alvo da cocaína, ou seja, as proteínas transportadoras de dopaminas (DAT): – Estes ligantes devem apresentar alta afinidade, porém

devem possuir baixa constante de dissociação e pequena, senão nenhuma, atividade intrínseca.

Inibidores das proteínas transportadoras de dopaminas

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• As enzimas receptoras (DAT), quando inibidas, desbloqueiam a reabsorção de dopamina nos neurônios, regulando a neurotransmissão adrenérgica, excessivamente ativada pela ocupação da DAT pela cocaína.

• Um processo de obtenção de ligantes do DAT consiste na modificação molecular da própria molécula da cocaína: – Alterando a natureza dos grupamentos funcionais

presentes em sua estrutura. • Esta estratégia levou à identificação de uma série de ligantes

de alta afinidade por meio de simplificação molecular da cocaína, que teve seu grupamento benzoato substituído por um anel fenílico.




N

CH3

OCH3

O

O

O

N

CH3

OCH3

O

O

O

F

cocaína

WIN-35428



• Uma unidade farmacofórica para a inibição da DAT foi identificada em derivados difenil-metoxietilpiperazínicos, representado pelo composto GBR-12909.

• Utilizando a estratégia de hibridação molecular, Kozikowski et al. desenharam o derivado difeniltropano como um híbrido dos protótipos WIN-35428 e GBR-12909.

• O derivado 2β,3α-difenilpropano apresentou elevada afinidade pelo DAT, com Ki superior à da cocaína, sendo o representante mais ativo aquele desenhado como homólogo benzílico deste derivado, que apresentou um substituinte N-feniletila, com Ki = 10,0 nM.




N

CH3

OCH3

O

O

O

F

ON

N

F

F

N

CH3

R

R

WIN-35428 GRB-12909



N

F

F

Derivado difeniltropano otimizado

N

CH3

OCH3

O

O

O



Fármacos que atuam no SNC

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Grupos farmacológicos - SNC

• Anestésicos gerais

• Sedativos-hipnóticos

• Antiepilépticos

• Antiparkinsonianos

• Hipnoanalgésicos

• Analépticos

• Psicoestimulantes

• Nootrópicos

• Sedativos ansiolíticos

• Antipsicóticos

• Antidepressivos

• Fármacos para sintomatologia neurovegetativa



Depressores do Sistema Nervoso Central



Introdução

Anestésicos gerais são fármacos que produzem

analgesia, perda de consciência, relaxamento muscular e redução da

atividade reflexa deprimindo reversivelmente o SNC.

São classificados em: anestésicos por inalação e anestésicos intravenosos.



Anestésicos são fármacos usados para abolir temporariamente, com ou sem perda da

consciência, as sensações dolorosas, a fim de que se realizem procedimentos cirúrgicos ou

outros indutores de dor, desconforto ou desprazer.

Dividem-se em anestésicos gerais ou locais.

ANESTÉSICOS GERAIS são depressores do sistema nervoso central que determinam abolição das sensações, acompanhada de perda de consciência. Anestesia geral envolve combinação dos seguintes elementos:

inconsciência, amnésia, analgesia, relaxamento muscular e bloqueio de respostas neuro-humorais ao estresse anestésico-cirúrgico.

Não há qualquer anestésico geral que, isolada e simultaneamente, atinja todos os propósitos da anestesia.



Anestésicos gerais



• Também chamados de anestésicos voláteis.

• Podem ser gases: – Exemplo: óxido nitroso.

• Podem ser líquidos voláteis: – Exemplo: halotano e isoflurano

• Alguns podem formar misturas explosivas com o ar ou outros gases.

• De acordo com sua estrutura química os líquidos voláteis podem ser divididos em éteres (e.g. isoflurano) e em hidrocarbonetos halogenados (e.g. halotano).

Anestésicos inalatórios

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• Os principais anestésicos por inalação são:

– DESFLURANO;

– ENFLURANO;

– HALOTANO;

– ISOFLURANO;

– ÓXIDO NITROSO;

– SEVOFLURANO.

• Na inalação, o oxigênio é usado como diluente.




• Éter do difluormetil-1-fluoro-2,2,2-trifluoroetil, em que o cloro do isoflurano é substituído pelo flúor.

• Consiste em um dos mais modernos anestésicos gerais empregados em Medicina.

• É anestésico geral inalatório com potência inferior à do isoflurano e maior do que a do óxido nitroso.

• Proporciona anestesia com início de ação e recuperação rápidas.

• Suprane®.


2-(difluorometoxi)-1,1,1,2-tetrafluoroetano



• Suas ações hemodinâmicas incluem:

– Vasodilatação;

– Queda da pressão arterial dose-dependente;

– Depressão da função miocárdica;

– Aumento da frequência cardíaca.

• Produz ainda diminuição da atividade eletroencefalográfica, dilatação das arteríolas cerebrais, diminuição da contratibilidade muscular e depressão respiratória.




A substituição do átomo de cloro do isoflurano por um átomo de flúor no

grupamento etila do desflurano promove redução da hidrofilicidade, do volume de

distribuição e da inflamabilidade e aumenta a estabilidade e a volatilidade. O

desflurano tem peso molecular mais baixo e pressão de vapor a 20º mais elevada do que os outros anestésicos halogenados em

uso atualmente.

Seu ponto de ebulição é muito baixo (22,8 ºC). Isto significa que evapora facilmente à temperatura

ambiente e que requer cuidados especiais de embalagem e de vaporização para não haver

desperdício.



Seu mecanismo de ação ainda não é

conhecido, mas se sabe que os anestésicos

inalatórios ligam-se às proteínas das

membranas alterando processos

relacionados com o cálcio e aumentando a

atividade do ácido gama-aminobutírico

(GABA) na transmissão sináptica.


isoflurano O F

FF

H

F

FF

O F

FCl

H

F

FF



• Tem baixa solubilidade que é expressa pelos seus coeficientes de partição nos meios orgânicos.

– Sua baixa solubilidade lhe confere características farmacocinéticas muito desejáveis e também contribui com sua estabilidade.


Anestésico Coeficiente sangue/gás Coeficiente cérebro/sangue

Desflurano 0,45 1,3

Sevoflurano 0,65 1,7

Óxido nitroso 0,47 1,1

Isoflurano 1,4 1,6

Enflurano 1,8 1,3

Halotano 2,4 1,9

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• Derivado halogenado do etano, contendo um átomo de cloro e cinco de flúor.

• Apresenta-se como líquido incolor com odor etéreo agradável, não inflamável, que deve ser conservado a temperatura não superior a 40°C em recipientes herméticos, protegido da luz.

• Enfluthane®, Etrane®.


OF

F

F

F

F

Cl

2-cloro-1-(difluorometoxi)-1,1,2-trifluoroetano



• Derivado halogenado do etano, contendo um átomo de bromo, um de cloro e três de flúor.

• Apresenta-se como líquido incolor com odor característico semelhante ao do clorofórmio e sabor adocicado.

• Deve ser conservado a temperatura que não exceda 25°C, em recipientes herméticos e protegido da luz.

• Pode ser estabilizado pela adição de timol e amônio (0,01%).

• É administrado geralmente junto com óxido nitroso, com o propósito de diminuir o risco de depressão circulatória causada por dose elevadas.




• Líquido não-inflamável;

• Não-explosivo;

• Não-irritante;

• Alta estabilidade:

– Três átomos de Flúor.

• Anestésico de escolha para asmáticos:

– Dilata os bronquíolos.

• Fluothane®, Halotano® (Aventis Pharma).


Br

Cl

H

F

FF

2-bromo-2-cloro-1,1,1-trifluoroetano



• Preparado pelo tratamento com bromo à partir do 1-cloro-2,2,2-trifluoretano.

• Preparado pelo tratamento com cloro à partir do 1-bromo-2,2,2-trifluoretano.


CF3 CH2 Cl

CF3 CH2 Br

Br2

465º C

Cl2

380º C

CF3 CH

Br

Cl

+ HBr

+ ClH



• Éter derivado de etila e metila: – Contém um átomo de cloro e

cinco de flúor.

• Apresenta-se como líquido claro, incolor, volátil, não inflamável, com odor pungente, que limita a velocidade de indução da anestesia.

• Estável entre 15 e 30°C. • Embora seja isômero

estrutural do enflurano, apresenta muitas diferenças farmacológicas.

• Forane®, Isothane®, Isoflurane®.


2-cloro-2-(difluorometoxi)-1,1,1-trifluoroetano

O F

FCl

H

F

FF



• Éter derivado de isopropila e metila, contendo sete átomos de flúor.

• Apresenta-se como líquido volátil, estável, claro, incolor e com odor etéreo agradável.

• É quase insolúvel em água, mas miscível em etanol, éter e cal sodada.

• Estável à temperatura ambiente por pelo menos três anos.

• Não é inflamável ou corrosivo.


O

FF

F

F

F

F

F1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(fluorometoxi)propano

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• Gás hilariante;

• Incolor;

• Não-inflamável;

• Sabor doce;

• Usado em misturas com oxigênio: – Causa anóxia.

• Menos tóxico.

• Decomposição térmica do nitrato de amônio.

• Doses: – Para sedação, 25%.

– Para analgesia, 25% a 50% com oxigênio.

– Para indução de anestesia, 70% com 30% de oxigênio durante dois a três minutos: • Após pré-medicação com

doses elevadas de narcótico (barbitúrico ou opioide).

Gases inalatórios

Prof. MSc. Lincoln Cardoso

N N+

O-





Anestésicos gerais



Anestésicos intravenosos

• Sólidos não-explosivos.

• Produzem perda rápida da consciência: – Porém, promovem anestesia e relaxamento muscular

insuficientes: • Por este motivo, raramente são usados isoladamente.

• Todos são empregados para anestesia basal: – Para obter certo grau de inconsciência e antes da

administração de outro anestésico.

• Os mais utilizados enquadram-se em uma destas classes: – Barbitúricos, benzodiazepínicos e opioides, entre outros

diversos e até possíveis associações.



• Único anestésico intravenoso da classe dos barbitúricos comercializado no Brasil.

• Corresponde ao ácido etilmetilbutiltiobarbitúrico.

• É análogo sulfurado do pentobarbital.

• Tem ação curta.

• Usado como sal sódico.

• Administrado por via intravenosa.

• Thionembutal®, Thiopental®.

Anestésicos intravenosos (barbitúricos)

NN

OO

S-

Na+

H

5-etil-4,6-dioxo-5-pentan-2-il-1H-pirimidina-2-tiolato de sódio



Anestésicos intravenosos (benzodiazepínicos)

N

NO

CH3

Cl

N

NO2N

O

F

CH3

1 2

3

457

flunitrazepam

diazepam

N

N

N

F

CH3

Cl

midazolam

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• São resultantes da simplificação molecular da morfina.

• Suas estruturas se assemelham.

• Atuam provavelmente como agonistas do receptor µ dos hipnoanalgésicos.

• Os disponíveis no Brasil são:

– Alfentanila;

– Fentanila;

– Remifentanila;

– Sufentanila.

Anestésicos intravenosos (opioides)



• Apresenta início de ação muito rápido e duração de ação curta.

• Pode ser usada para indução de anestesia, quer como adjuvante anestésico, quer como agente anestésico isolado.

• Usada na forma de cloridrato.

• Alfenta®, Rapifen®.

N

N

O

CH3

O

CH3

N

N

N

N

CH3

O


N-[1-[2-(4-etil-5-oxotetrazol-1-il)etil]-4-(metoximetil)piperidin-4-il]-N-fenilpropanamida



• Produto sintético resultante da simplificação molecular da morfina e 50 a 100 vezes mais potente do que esta: – Sua ação analgésica dura

menos tempo (metade ou um terço).

• Em dose baixa e moderada, produz analgesia.

• Em doses elevadas, promove a perda de consciência.

• Usada como cloridrato.

• Fentanil®


N

NO

CH3

N-fenil-N-[1-(2-feniletil)piperidin-4-il]propanamida



• Composto derivado da 4-anilidopiperidina: – Difere da fentanila, sulfentanila

e alfentanila pela adição de um grupo metiléster na posição 1 do anel piperidínico.

• Atua como potente agonista dos receptores opioides µ.

• Caracterizada por sofrer biotransformação por esterases inespecíficas: – O que não ocorre com outros

opioides anestésicos.

– Por isto, possui início e término de ação extremamente curtos: • Impossibilitando o surgimento

de efeitos adversos importantes.


N

N

O

CH3

O

O

CH3

O O

CH3

1-(3-metoxi-3-oxopropil)-4-(N-propanoilanilino)piperidina-4-carboxilato de metila



• É 7 a 10 vezes mais potente que a fentanila e 625 vezes mais que a morfina.

• Seu início de ação é igual ou mais rápido que o da fentanila e a recuperação da anestesia é significativamente mais rápida do que com dose anestésica equivalente de fentanila.

• Apresenta, também, menor tendência a acumulação.

• A extensão da analgesia é dose-dependente e pode ser ajustada de acordo com a intensidade da dor do procedimento cirúrgico.

• Usada na forma de citrato. • Fastfen®, Sufenta®.


N-[4-(metoximetil)-1-(2-tiopen-2-iletil)piperidin-4-il]-N-fenilpropanamida

N

NO

O

S



• Derivado clorado da cicloexanona.

• Induz anestesia dissociativa, isto é, estado de sedação e amnésia durante o qual o paciente, embora possa parecer desperto, está dissociado do ambiente.

• A indução da anestesia é rápida.

• O tempo de recuperação aumenta quando se administram concomitantemente diazepam, hidroxizina ou barbitúrico.

• Usada na forma de cloridrato.

• Ketalar®, Ketamin®.

Anestésicos intravenosos (diversos)

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• Pó cristalino branco;

• Odor característico;

• Altamente hidrossolúvel;

• Administração I.M. ou I.V.: – Estado cataléptico em que o paciente parece

acordado, mas está dissociado do ambiente, não responde à dor e não se recorda do que houve.

• Causa efeitos delirantes, distúrbios mentais e alucinações: – Muito empregada de forma ilícita na América do

Norte.




O

NH CH3

Cl

cetamina

2-(o-clorofenil)-2-(metilamino)cicloexanona



• Éster etílico do ácido feniletilimidazolcarboxílico.

• É hipnótico de ação curta, e parece ter efeitos semelhantes aos do ácido aminobutírico (GABA).

• Não apresenta atividade analgésica.

• Não causa liberação de histamina.

• Hypnomidate®


HN

N

O

O

CH3

3-(1-feniletil)imidazol-4-carboxilato de etila



• Corresponde ao 2,6-di-isopropilfenol.

• É hipnótico de duração curta, que se deve à redistribuição rápida desde o SNC até outros tecidos, alta depuração metabólica e alta lipofilicidade.

• Seus efeitos hemodinâmicos são geralmente mais acentuados do que os de outros anestésicos intravenosos.

• Produz também depressão respiratória: – A apneia resultante pode

persistir por mais de 60 segundos.

• Diminui o fluxo sanguíneo cerebral, o consumo de oxigênio metabólico cerebral e a pressão intracraniana e aumenta a resistência cerebrovascular.

• Em pacientes com pressão intraocular normal, diminui a pressão intraocular em 30 a 50%.

• Diprivan®, Profolen®.





2,6-di(propan-2-il)fenol




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15



• São depressores gerais ou não-seletivos do sistema nervoso central: – Empregados para o controle da inquietação e da

tensão emocional, além para indução de sono ou sedação.

• A diferença entre os efeitos sedativos e hipnóticos não é muito esclarecida: – Um mesmo fármaco pode exercer ambas as ações,

dependendo do método de uso e da dose empregada.

– Geralmente, doses baixas produzem sedação enquanto doses mais elevadas promovem efeito hipnótico.

Hipnóticos e sedativos




A diferença entre a ação hipnótica e a sedativa depende da dose: doses maiores causam efeitos hipnóticos, ao passo que

doses menores produzem somente sedação.

Em doses altas alguns destes fármacos são utilizados para induzir anestesia cirúrgica ou

como anestésicos basais.



• Antes da utilização de medicamentos hipnóticos e sedativos, deve ser avaliada a condição clínica do paciente para a determinação da real necessidade de tais medicamentos: – Muitas vezes, algumas medidas não medicamentosas são

capazes de melhorar a qualidade do sono do paciente.

• Aplicações dos sedativos: – Tensão emocional;

– Tensão crônica;

– Hipertensão;

– Potenciação de analgésicos;

– Controle de convulsões;

– Adjuvantes de anestesia;

– Narcoanálise.

• Já os hipnóticos são empregados em casos de distúrbios do sono.



• Aceita-se, geralmente, que os sedativos-hipnóticos atuam interferindo com funções do sistema ativante reticular, quer estimulando o centro do sono, quer inibindo a função do centro despertar.

• A estrutura química dos sedativos-hipnóticos é muito variada:

– Contudo, apresentam certas características físico-químicas e estruturas em comum, a saber:

• Um grupo polar muito hidrofílico;

• Coeficiente de partição octanol/água próximo de 100;

• Alta resistência à biotransformação.



• Os mais comumente utilizados na farmacoterapia atual pertencem a um dos seguintes grupos:

– Benzodiazepínicos;

– Barbitúricos;

– Ciclopirrolonas;

– Imidazopirimidínicos;

– Pirazolopirimidínicos.




- Comprometimento do sistema imunológico

- Risco de diabetes tipo II

- Aumento da frequência cardíaca e de outros problemas cardíacos

- Diminuição do tempo de reação e precisão - Tremores - Dores musculares

Outros: • Redução do crescimento • Risco de obesidade • Redução da temperatura

- Irritabilidade - Dano cognitivo, lapsos ou perda de memória - Dificuldade de julgamento e tomada de decisão - Excesso de bocejos - Alucinações - Sintomas semelhantes a ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder)

EFEITOS DECORRENTES DA PRIVAÇÃO DO SONO

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Fármacos hipnóticos-sedativos

NR1

R2

R3

R4

H

R5

12

3

457



Benzodiazepínicos

• Hipnóticos-sedativos de escolha, devido à sua eficácia e segurança.

• Superiores a outras categorias de fármacos nos seguintes critérios: – Efeitos adversos;

– Potencial para abuso;

– Dependência farmacológica;

– Interações medicamentosas;

– Letalidade causada por dose excessiva.

• Também exercem efeitos ansiolíticos, anticonvulsivantes e miorrelaxantes.

NR1

R2

R3

R4

H

R5

12

3

457



• Seu mecanismo de ação ainda não foi completamente explicado.

• Acredita-se, porém, que intensificam ou facilitam a ação neurotransmissora do ácido aminobutírico (GABA), que medeia a inibição tanto pré- como pós-sináptica em todas as regiões do SNC:

– Em consequência da interação destes fármacos com um receptor específico situado na membrana neuronal.

Benzodiazepínicos



NR1

R2

R3

R4

H

R5

12

3

457

• Descobertos por acaso:

– Início dos anos 50.

– Leo H. Sternbach: • Laboratórios Roche.

• Importante classe de ativos ansiolíticos:

– Principal aplicação.

• Clordiazepóxido: – Pioneiro.

– Librium®

• Os mais empregados como hipnóticos-sedativos são: – Estazolam;

– Flunitrazepam;

– Flurazepam;

– Midazolam;

– Nitrazepam;

– Triazolam

Benzodiazepínicos



• Não são depressores gerais do SNC como os barbitúricos, o etanol e vários outros agentes sedativo-hipnóticos e anestésicos gerais.

• Existem diferenças marcantes entre os diversos fármacos do grupo em termos de seletividade, perfil farmacológico, utilidade clínica e propriedades farmacocinéticas.

• Também não induzem um “efeito anestésico” verdadeiro, porque o paciente permanece consciente, e um relaxamento muscular total não é obtido mesmo após doses mais elevadas.

Benzodiazepínicos



• O clordiazepóxido foi comercializado em 1960 como uma inovação terapêutica para o tratamento da ansiedade.

• A partir da identificação de suas propriedades, diversos novos derivados deste grupo foram introduzidos, incluindo o diazepam, um dos fármacos mais prescritos atualmente.

Benzodiazepínicos

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Benzodiazepínicos

NH

N

12

3

456

7

8

9

N

NR1

R5

R2R3

R4

H

1 2

3

456

7

8

9

núcelo 1,4-benzodiazepínico





Benzodiazepínicos: hipnóticos-sedativos

• ESTAZOLAM

– Triazolbenzodiazepínico

– Além de hipnótico-sedativo, apresenta propriedades: • Ansiolítica;

• Sedativa;

• Anticonvulsivante (fraca);

• Miorrelaxante (fraca).

– Indicado para o tratamento sintomático da insônia leve a moderada.

– Noctal® - Abbott

N

N

Cl

N

N



• FLUNITRAZEPAM – É um dos benzodizepínicos

mais utilizados no Brasil.

– Apresenta ações hipnótica, sedativa, ansiolítica, miorrelaxante e anticonvulsivante.

– Indicações: • Via oral: tratamento da insônia;

• Via intravenosa: indução ou manutenção da anestesia;

• Via intramuscular: pré-medicação em anestesiologia.

– Rohypnol® - Roche


N

NO2N

O

F

CH3

1 2

3

457




• FLURAZEPAM

– Empregado unicamente para o tratamento da insônia.

– Tem meia-vida longa e eliminação lenta, pois seus metabólitos permanecem no sangue vários dias.

– Principal metabólito: • N1-desalquilflurazepam

– Dalmadorm® - ICN

N

NCl

O

F

N

CH3

CH3

1 2

3

457



• MIDAZOLAM

– Difere dos demais por ser solúvel em água: • Usado na forma de cloridrato.

– Empregado como hipnótico, ansiolítico, anticonvulsivante e miorrelaxante.

– Indicado para tratamento de insônias de naturezas diversas.

– Dormonid® - Roche


N

NCl

CH3

1 2

3

457

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• NITRAZEPAM

– Hipnótico-sedativo, ansiolítico, anticonvulsivante e miorrelaxante.

– Indicado para diversas naturezas de insônia.

– Sonebon® - Sigma Pharma

– Nitrazepol® - Farmasa

NH

NO2N

O

1 2

3

457



NH2

O2N

O + Br

O

Br

NH

O

Br

O

O2N

NH

O2N

O

NH2

O

9

6

8

7

NH

12

5N4

3

O2N

O

ou piridina ou amônia líquida

2-amino-5-nitrobenzofenona

brometo de bromoacetila

bromoacetamidoderivado

aminoacetamidoderivado

NITRAZEPAM

Síntese do nitrazepam

NH3



• TRIAZOLAM

– Usado unicamente como hipnótico.

– Tem meia-vida curta.

– Eliminado rapidamente ao fim do tratamento.

– Halcion® - Pharmacia Brasil


N

N

Cl

N

NCH3

Cl

1 2

345

7

2'



Fármacos hipnóticos-sedativos



• A introdução do barbital em 1903 e do fenobarbital em 1912 iniciou a era dos barbitúricos.

• Por mais de meio século estes fármacos reinaram como os agentes sedativo-hipnóticos proeminentes.

• Embora de tempos em tempos alguns não-barbitúricos tenham tentando substituir os barbitúricos, sua posição só foi desafiada seriamente com o lançamento do clordiazepóxido, em 1961.

Barbitúricos



• São derivados do ácido barbitúrico, ou malonilureia: – Composto heterocíclico (com núcleo piperidínico)

resultante da condensação da ureia com ácido malônico.

• Antes do advento dos benzodiazepínicos, os barbitúricos eram amplamente usados como sedativos-hipnóticos, apesar de suas muitas desvantagens.

• Na forma de ácidos livres são pouco solúveis em água: – Por esta razão são frequentemente convertidos em sais

sódicos, que são hidrossolúveis.

Barbitúricos

04/03/2013

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• Especialmente na forma de sais sódicos, os barbitúricos são completamente absorvidos do trato gastrintestinal:

– Distribuindo-se de maneira uniforme em todos os tecidos e atingindo concentrações mais elevadas no fígado e nos rins.

• Sua eliminação se faz principalmente na urina, nas seguintes formas:

– Inalterada;

– Parcialmente oxidados na cadeia lateral;

– E parcialmente conjugados.



• Seus efeitos sedativos-hipnóticos parecem resultar de sua ação sobre o tálamo, em que inibem a condução ascendente na formação reticular, interferindo assim com a transmissão dos impulsos no córtex.

• Os barbitúricos apresentam, em comum, as seguintes características e propriedades: – Contraindicações;

– Precauções;

– Efeitos adversos;

– Tratamento de dose excessiva;

– Interações medicamentosas.

• Os barbitúricos usados no Brasil como hipnóticos são: fenobarbital e pentobarbital sódico.



N1

2

6

NH

3

5

4

O

O

R1

R2

OR3

Núcleo barbitúrico caracterizado por uma estrutura modificada da

pirimidina.



• O método clássico é o utilizado por Fischer e Dilthey, em 1904, para preparar o barbital.

• Consiste na condensação da ureia substituída com ésteres dissubistituídos do ácido malônico em presença de etóxido de sódio.

• O maior problema neste processo de síntese é a preparação dos ésteres do ácido malônico mono ou dissubstituídos.

Síntese dos barbitúricos

NH

NH2

X R

+YO

R1

R2YO

O

O

NH

O

R1

R2

O

R

X

NaOEt

Mg(OEt)2

uréia dissubstitúida

ésteres dissubstitúidos do ácido malônico

X = O, S, Se Y = alquila R = H, CH3 R’ = H, alquila, arila R’’ = H, alquila, arila



• Para a síntese do fenobarbital, é primeiramente necessário preparar o fenilmalonato de dietila.

– Este é conseguido pela condensação do fenilacetato de etila com oxalato de dietila, na presença de etóxido de sódio, e a descarbonilação do α-cetoéster resultante, por aquecimento.

• Em seguida, ocorre a etilação do hidrogênio ativo remanescente e condensação com uréia, em presença de alcóxido de sódio ou de magnésio.



O

O CH3

+

CH3

O

O

O

O

CH3

O

O

O

CH3

O

O

CH3

O

O

O

O

CH3

CH3

O

O

CH3

CH3O

O

CH3

NH

NH

CH3 O

O

O

O

NH2

NH2

EtONa

-EtOH

C2H5Br

EtONa

160º - CO

(A)

(B) (C)fenilacetato de etila oxalato de dietila -cetoéster

CONDENSAÇÃO COM URÉIA NA PRESENÇA DE ALCÓXIDO DE SÓDIO OU DE MAGNÉSIO.

Síntese do fenobarbital

04/03/2013

20



• Para a síntese do fenilmalonato de dietila foi introduzido um método mais curto e mais simples que o anterior:

– Consiste em condensar o brometo de fenila com malonato de dietila na presença de litioamida para obter o fenilmalonato com 51% de rendimento.

• Neste processo forma-se benzino,

intermediário altamente reativo.

Síntese do fenobarbital



Br +O

O

CH3

CH3O

O

O

O

CH3

CH3O

O

BrLi

+ NH2-

(A)

(B)

(C)

LiNH2

brometo de fenila

malonato de dietila FENILMALONATO DE ETILA

benzino

(litiomida)



• Sólidos cristalinos incolores.

• P.F. entre 96 e 205ºC.

• Caráter ácido, como no caso do ácido barbitúrico: – Sistema cíclico conjugado

e simétrico na forma enólica.

– Metileno ativo entre dois grupos carbonílicos.

– Sistema diiminocarbonílico na forma tautômera.

Propriedades físico-químicas

N1

2

6

NH

3

5

4

O

O

R1

R2

OR3



NH

NH

O

O

O

NH

NH

O

O

OH

N

N

OH

OH

OH

tricetona monoenol trienol

Formas tautômeras do ácido barbitúrico



• Em barbitúricos dissubstituídos na posição 5 e trissubstituídos em 1 e 5: – Caráter ácido é conferido pelo grupo CONHCO:

• Devido à ausência de um átomo de H na posição 5.

• Como ácidos livres, os barbitúricos são levemente solúveis em água, mas muito solúveis em solventes orgânicos: – Por essa razão são frequentemente convertidos em sais

sódicos, que são hidrossolúveis.

• Na presença de ácidos, os sais sódicos de barbitúricos se precipitam como ácidos barbitúricos livres: – Para impedir isto, quando usados na forma injetável,

adiciona-se um tampão de carbonato de potássio.

Propriedades físico-químicas



5

4

6

NH3

NH1

2

R

R1

O

O

O

NH

N

O

O

OH

R

R1 N

N

O

OH

OH

R

R1

NH

N

R

R

R1

O

O

O

N

N

R

OH

R

R1

O

O

N

N

R

R

R1

O

O

OH

Formas tautoméricas do ácido barbitúrico dissubstituído.

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• Diversos hipnóticos contém C quaternário:

– Observação de Fischer:

• Sintetizou barbitúricos 5,5-dissubstituídos.

• Classificação quanto à duração do efeito:

– Duração prolongada (4 a 12 horas);

– Duração intermediária (2 a 8 horas);

– Duração curta (até 3 horas);

– Duração ultracurta (menos de 3 horas).

Relação estrutura-atividade



• A duração do efeito depende principalmente dos substituintes na posição 5:

– Conferem lipossolubilidade.

• O efeito aumenta até que o total de átomos de C de ambos os substituintes atinja oito:

– Aumento ulterior resulta em produtos convulsivantes ou inativos.

Parâmetros gerais



Efeito ultracurto: cadeia longa na posição 5 e

átomo de S em vez de O na posição 2.

Efeito curto: cadeia longa na posição 5 átomo de O

na posição 2.

Efeito intermediário: cadeia curta e

menos ramificada na posição 5 e átomo de O na

posição 2.

Efeito longo: grupo fenila ou cadeia curta e saturada na posição

5 e átomo de O na posição 2.



• Grupos alquílicos ligados nas posições 1 e 3 diminuem o efeito e dão origem a propriedades estimulantes.

• A metilação de um átomo de N aumenta a afinidade por lipídeos e tem tendência a diminuir o efeito.

• O átomo de S na posição 2 encurta o tempo de latência em razão de sua passagem muito rápida para o sistema nervoso central e diminui a duração de ação devido à rápida redistribuição no tecido adiposo.

• O grupo fenila na posição 5 confere propriedades anticonvulsivantes.

Parâmetros gerais



NH

NH

O

CH2

CH

S O

CH2 CH2 CH3

CH3

CH3

CH CH3

OH

-

CH2 C

OH

O

-

O=

álcool

ácido

pentobarbital

tiopental

Metabolismo do tiopental.



N

N

CH3

H

H

O+

O

H-

H-

N

N+

H

N

H

R

N

N

CH3

O+

H-

OH

O N+

N

N

NH-

N

H

R

N

N

O+

H-

H

O

H H

H-

N

N+

N

H

N

N

CH3

H

N

N

H

O

CH3

O

H-

O+

N+

H-

N

N

H

N

N

R

Ligação dos barbitúricos no grupamento do FAD e NADH.

timina:adenina fenobarbital:adenina

uracila:adenina fenobarbital:adenina

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Fármaco hipnóticos-sedativos



• Único fármaco desta categoria introduzido na terapêutica.

• Corresponde a um éster piridinilpirrolpirazinílico do ácido 4-metilpiperazinocarboxílico.

• Atua basicamente modulando os efeitos do ácido aminobutírico (GABA).

• Liga-se a receptores específicos: – Canal de cloreto e

receptores alostéricos benzodiazepínicos, situados no córtex cerebral, cerebelo e hipocampo.

• Constitui alternativa aos benzodiazepínicos, sobretudo a pacientes idosos e àqueles que não toleram os efeitos residuais dos hipnóticos de duração mais longa.

• Indicado para o tratamento da insônia.

• Imovane®.

Ciclopirrolonas

ZOPICLONA



Ciclopirrolonas

N

N

N

N

O

N

O

N

O

Cl

H

[6-(5-cloropiridin-2-il)-5-oxo-7H-pirrolo[3,4-b]pirazin-7-il]4-metilpiperazina-1-carboxilato

N

H

pirrol

O núcleo pirrol tem um sistema de elétrons semelhante ao do ânion ciclopentadienil. Tem quatro carbonos hibridizados em sp2, e cada um deles tem um orbital p perpendicular ao anel e contribui com um elétron . O átomo de nitrogênio também é hibridizado em sp2, e seu par solitário de elétrons ocupa um orbital p. Portanto, há um total de seis elétrons , o que torna o pirrol um composto aromático.

ZOPICLONA



• Único fármaco desta classe disponível no Brasil.

• Corresponde à acetamida de imidazopiridina.

• Atua complexando-se preferencialmente com o subtipo 1 de receptor dos benzodiazepínicos.

• Isso explica seus fracos efeitos ansiolíticos, anticonvulsivante e miorrelaxante nas doses sedativas.

• O tratamento não deve exceder quatro semanas, e a suspensão do medicamento deve ser progressiva.

• Indicado como sedativo-hipnótico no tratamento por prazo curto da insônia.

• Usado na forma de tartarato.

• Lioram®, Noctiden®, Stilnox®.

Imidazopiridínicos

ZOLPIDEM



Imidazopiridínicos

ZOLPIDEM

N

N

N

O

ácido 2,3-diidroxibutanedioico;N,N-dimetil-2-[6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]acetamida



• É hipnótico pirazolopirimidínico de curta duração.

• Liga-se seletivamente ao receptor cerebral ômega-1 da subunidade do complexo receptor GABA.

• Possui pouca afinidade pelos receptores ômega-2.

• É fármaco lipofílico.

• Possui baixa incidência d efeitos adversos em relação a outros hipnóticos e insônia de rebote mínima.

• O uso do fármaco não deve ser superior a três semanas.

• Indicado para o tratamento de curto prazo da insônia.

• Sonata®.

Pirazolopirimidínicos

ZALEPLONA

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Pirazolopirimidínicos

ZALEPLONA

N

N

N

C

N

O

N

N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etilacetamida






• CRISES PARCIAIS (crises focais):

– Crises parciais simples; crises parciais complexas; crises parciais que evoluem secundariamente para crises generalizadas.

• CRISES GENERALIZADAS (convulsivas e não convulsivas:

– Crises de ausência (tipo pequeno mal); crises mioclônicas; crises clônicas; crises tônicas; crises tônico-clônicas (tipo grande mal); crises atônicas.

• CRISES EPILÉPTICAS NÃO CLASSIFICADAS.

Classificação das crises epilépticas



• Também denominados antiepilépticos. • São fármacos que deprimem seletivamente o SNC:

– Sua principal aplicação está na supressão de crises, acessos ou ataques epilépticos sem causar dano ao SNC nem depressão da respiração.

• São eficazes em 75 a 80% dos pacientes. • Os mecanismos que levam às crises epiléptica

ainda não são muito bem esclarecidas: – Porém, sabe-se de muitos fatores que podem

desencadear tais crises: • Defeitos congênitos, traumatismos cerebrais, hipóxia natal,

fraturas cranianas, abcessos, neoplasmas, alterações inflamatórias vasculares subsequentes a diversas doenças infecciosas, administração intratecal de alguns fármacos e uso de determinados psicotrópicos.

Anticonvulsivantes



• Diversas classes químicas de fármacos possuem representantes com propriedades anticonvulsivantes:

Anticonvulsivantes



• Muitos apresentam duas características químicas comuns: – Um grupo polar (geralmente imido);

– E um grupamento lipofílico.

• O mecanismo de ação não está totalmente esclarecido: – Entretanto, é muito provável que a ação global que

muitos destes fármacos exercem resulte do efeito estabilizante da membrana neuronal.

– No plano molecular, sabe-se que alguns anticonvulsivantes (clonazepam, diazepam, fenobarbital e ácido valpróico) aumentam a atividade de sistema inibidor mediado pelo ácido aminobutírico (GABA).

Anticonvulsivantes

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• Os benzodiazepínicos têm receptores pós sinápticos que facilitam a ligação do GABA ao seu receptor, resultando em maior influxo de íons cloreto através dos canais de cloreto e assim maior inibição do neurônio pós-sináptico.

• Os barbitúricos e as hidantoínas também podem aumentar a condução de cloreto mediada pelo GABA em membranas pós-sinápticas.

• Existe possível associação entre hemorragia neonatal, com problema de coagulação semelhante à deficiência de vitamina K, em crianças nascidas de mães em tratamento com anticonvulsivantes: – Por isto, recomenda-se administração de vitamina K à

gestante durante o último mês de gravidez.



Anticonvulsivantes



• Suas principais características foram descritas anteriormente, no tópico de “fármacos hipnóticos-sedativos”.

Anticonvulsivantes: barbitúricos

• São usados na forma livre em comprimidos e na forma de sais sódicos nas preparações injetáveis e nas soluções.

• São empregados no controle da maioria das formas de epilepsia, principalmente nas crises tônico-clônicas generalizadas e nas crises focais.

• São depressores não seletivos do SNC, podendo causar excitação, sedação suave, hipnose e coma profundo.



• Seus efeitos hipnóticos e anticonvulsivantes podem estar relacionados com a sua capacidade de intensificar e/ou imitar a ação sináptica inibitória do GABA.

• Acredita-se que, como anticonvulsivantes, atuam deprimindo as transmissões mono e polissináptica no SNC, além de aumentarem o limiar para estimulação elétrica do córtex motor.

• Os barbitúricos comercializados como anticonvulsivantes (antiepilépticos) são: – Barbexaclona, fenobarbital e primidona.

• Esta última é um composto desoxibarbitúrico.




• Produto de adição equimolecular de fenobarbital ao adrenérgico propilexedrina.

• Sua ação anticonvulsivante deve-se, portanto, ao fenobarbital.

• Não apresenta, porém, o efeito hipnótico-sedativo dos barbitúricos.

• No SNC exerce apenas leve ação estimulante, graças à propilexedrina.

• Maliasin®-Abbott


NH

NHNH

OO

O

+



• É um dos anticonvulsivantes mais utilizados na prática médica.

• Usado na forma livre e de sal sódico, esta última em injeção.

• Gardenal®-Aventis Pharma; Edhanol®-Sintofarma.


NH

NH

O

O

O

5-etil-5-fenil-1,3-diazina-2,4,6-triona

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25



• Congênere do fenobarbital em que o oxigênio carbonílico da ureia é substituído por dois átomos de hidrogênio.

• É comumente usada junto com a fenitoína.

• Epidona®-Wyeth-Whitehall; Primidona®-Wyeth.


NN

OO

HH

5-etil-5-fenil-1,3-diazina-4,6-diona



Anticonvulsivantes



• Apresentam-se na forma de ácidos livres, insolúveis em água: – Por tratamento com base

forte são convertidos a sais.

• Seu uso principal é no tratamento de crises tônico-clônicas e focais.

• No Brasil é comercializada apenas a fenitoína.

Anticonvulsivantes: hidantoínas



X

2

N3

5

4

R1

R2

O

R3

O

X = NH: FENITOÍNA 5,5-difenil-2,4-imidazolidinodiona

Estrutura fundamental comum

dos fármacos anticonvulsivantes



• Corresponde à difenil-hidantoína: – Usada nas formas livre e de sal

sódico.

• Parece atuar primariamente sobre o córtex motor inibindo a propagação da crise convulsiva.

• Promovendo o efluxo de sódio dos neurônios, ela tende a estabilizar o limiar contra a hiperexcitabilidade causada por estimulação excessiva ou alterações ambientais capazes de reduzir o gradiente de sódio da membrana.

• Isso inclui perda de potenciação pós-tetânica nas sinapses, com o que os focos da crise cortical ficam impedidos de detonar as áreas corticais adjacentes.

• A fenitoína reduz a atividade máxima dos centros do tronco cerebral responsáveis pela fase tônica das crises tônico-clônicas (grande mal).

• Epelin®-Pfizer; Hidantal®-Aventis Pharma





NH NH

O

O5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona

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26



POTENCIAÇÃO PÓS-TETÂNICA (PPT) é o nome dado ao aumento transitório da amplitude das contrações musculares após estimulação indireta com alta frequência aplicada ao nervo motor. É um fenômeno característico, mas não exclusivo da junção neuromuscular, podendo também ocorrer em transmissões do sistema nervoso central. Apesar de várias teorias propostas, o mecanismo da origem da PPT não foi, pelo menos até o momento, totalmente esclarecido. Por outro lado, sabe-se que fármacos podem modificar o perfil da PPT levando a comprometimentos na eficiência das transmissões neuronais.



O

NH2

CNCO2

NH

CN

OH

O

NH

O

NH

O

NH

NH

O

O

K-CN

NH3

OH2

- +

MÉTODO GERAL DE PREPARAÇÃO DE

HIDANTOÍNAS

Consiste na reação entre cianeto de potássio,

carbonato de amônio e uma cetona (neste caso a

benzofenona), em solução de glicol etilênico durante

10 horas a 60° C.



H

O

+-CN

CN

OHH

O

---HCN

OH

O

HNO3

O

O

NH2

O

NH2

-OCl

-OH

FENITOÍNA

NH NH

O

O

+ -

+ -

SÍNTESE DA FENITOÍNA • Consiste na reação entre benzilo e excesso de ureia em solução hidroetanólica de NaOH ou KOK.

•O benzilo é preparado pela condensação de duas moléculas de benzaldeído sob a ação catalítica de NaCN, seguida da oxidação da bezoína, assim formada, com HNO3. Uma variante deste método consiste na condensação direta da benzoíla com ureia na presença de agente oxidante, tal como hipoclorito alcalino.

benzilo

benzaldeído

benzoína



Anticonvulsivantes

NR1

R2

R3

R4

H

R5

12

3

457



• São usados principalmente como sedativos-hipnóticos e ansiolíticos.

• Entretanto, dois deles comercializados no Brasil têm atividade antiepiléptica:

– CLONAZEPAM;

– DIAZEPAM.

Anticonvulsivantes: benzodiazepínicos

N

NO

CH3

Cl

N

N

O

Cl

H

O2N

clonazepam diazepam



Anticonvulsivantes

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Oxazolidinodiona

• Trimetadiona:

– Empregada no controle de acessos de abstração.

– Graves efeitos colaterais:

• Pode ser fatal.

– Síntese:

O OR

OHCH3

CH3

+ O

NH2

NH2

O

NH

CH3

CH3

O O

O

N

CH3

CH3

O O

CH3

NaOEt MeSO4



NH

O

CH3

N N

SSO2NH2

acetazolamida

N-[5-(aminossulfonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida

N

O NH2

carbamazepina

5H-dibenz[b,f]azepino-5-carboxamida

CH3

CH3

OH

O

valproato sódico

sal sódico do ácido 2-propilpentanóico



SÍNTESE DA CARBAMAZEPINA

Consiste na reação entre 5H-dibenzi[b,f]azepina

(I) e fosgênio em ambiente toluênico,

seguida por amonólise do clorocarbonilderivado intermediário (II).






• Modificadores seletivos do SNC usados no tratamento de distúrbios psíquicos.

• São também chamados de psicofármacos, psicoativos ou psicoterápicos.

• Incluem fármacos que deprimem ou estimulam seletivamente a atividade mental.

• A ação destes fármacos se exerce no hipotálamo, no tronco cerebral e provavelmente em outras partes subcorticais do cérebro compreendidas na coordenação do comportamento emocional.

• Os psicofármacos mais usados pertencem às seguintes classes: – Sedativos ansiolíticos; – Antipsicóticos (neurolépticos); – Antidepressivos; – Fármacos para sintomatologia neurovegetativa.

Fármacos psicotrópicos




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• Devido ao uso crescente deste grupo de medicamentos que, muitas vezes, são usados de forma indevida ou excessiva, muitas tentativas têm sido feitas para desenvolver antagonistas benzodiazepínicos seletivos com o propósito de tratar superdoses destes fármacos.

• Entre os primeiros fármacos com esta função encontra-se o flumazenil: – Composto quimicamente aparentado aos

benzodiazepínicos.

– Atua como antagonista relativamente específico dos ansiolíticos benzodiazepínicos.

Antagonista benzodiazepínico



Antagonista benzodiazepínico

FLUMAZENIL

N

N

N

O

O

CH3

F

OCH3

Ácido 8-fluoro-5,6-diidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazol[1,5-a][1,4]benzodiazepina-3-carboxílico

•Composto imidazobenzodiazepínico que se liga diretamente à região de reconhecimento do receptor benzodiazepínico (BDZ) no complexo GABA/BDZ . •Atua como antagonista competitivo seletivo para bloquear as ações dos benzodiazepínicos sobre o SNC.






Neurolépticos

Classe de fármacos que atuam predominantemente

ao nível dos neurotransmissores centrais, também

denominados antipsicóticos. O

protótipo desta classe foi o haloperidol.



Fármacos neurolépticos



• Descoberto em 1958, por Janssen et al.

• Foi um dos primeiros nerulépticos descobertos: – Tendo revolucionado o tratamento psiquiátrico à sua

época.

• Consiste em um composto da classe das butirofenonas: – Sua estrutura foi construída a partir dos derivados 4-

fenilpiperidínicos: • Classe de analgésicos centrais desenvolvidos a partir da

morfina.

• Inicialmente os pesquisadores buscavam modular as propriedades analgésicas desta classe de derivados, por meio de modificações moleculares na unidade N-substituída.

Haloperidol

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• Elegendo a aneliridina como protótipo, modificações moleculares foram introduzidas visando alterar as propriedades físico-químicas desta substância, de maneira a modular os efeitos centrais e o transporte através da barreira hematoencefálica.

• Estudos sistemáticos de modificação molecular destes analgésicos centrais, a partir da inclusão de grupos lipofílicos no anel piperidínico, conduziram ao derivado propiofenônico, precursor das butirofenonas neurolépticas, das quais o haloperidol foi o protótipo.

Haloperidol

N

NH2

O

O CH3



• A unidade 4-hidróxi-4-fenila-piperidina do haloperidol resultou da observação que o retroéster de derivados propiofenônicos precursores eram mais facilmente hidrolisados, conduzindo ao derivado hidroxilado em C-4 do anel piperidínico: – Este, apresentava propriedades neurolépticas que

predominantes.

Haloperidol

N

O

Cl

O

F

H





• O haloperidol passou a ser empregado em cerca de 25% do total de pacientes psiquiátricos, substituindo o tratamento do eletrochoque, o que revolucionou a terapêutica das doenças mentais.

• Como fruto do impacto terapêutico da descoberta do haloperidol, foi criada a Janssen Research Foundation, com sede em Berchem, Bélgica: – Instituição de pesquisa responsável pela

identificação de aproximadamente 100.000 compostos bioativos até 1990!

Haloperidol



• Este grande esforço de pesquisa levou também à descoberta, em 1994, da risperidona:

– Substância que caracteriza uma nova geração de agentes neurolépticos sintéticos:

• Originada das butirofenonas neuroativas.

Haloperidol



04/03/2013

30



6

9

7

8

S5

N10

3

2

4

1

CH2 CH2 R1

R

S

N

N

CH3

CH3

Cl

S

N

CH2 CH2 CH2

CF3

NN CH2CH2OH

S

N

CH2

OCH3

CH

CH2

N

CH3CH3

CH3

clorpromazina

levomepromazina

flufenazina

S

N S

CH2 CH2

CH3

N

CH3

tioridazina



NH Cl

S

NH

Cl

S

NH

Cl

+

S

N Cl

N

CH3

CH3

Cl(CH2)3N(CH3)2 NaNH2






Segundo a OMS...

• 13-20% da população mundial apresentam sintomas depressivos.

• 2-3% desse total é atribuído a indivíduos com transtornos afetivos graves:

– Destes, 15-30% cometem suicídio ou são potenciais suicidas.

• 30% dos pacientes não respondem à terapia farmacológica.



DISTÚRBIOS DO HUMOR

Classificados com base em suposições sobre suas origens.

DEPRESSÃO REATIVA OU SECUNDÁRIA

(exógena)‏

DEPRESSÃO MAIOR (endógena)‏

DEPRESSÃO ASSOCIADA COM DOENÇA BIPOLAR

(maníaco-depressiva



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PATOGÊNESE DA DEPRESSÃO MAIOR

A HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA

Alteração nos padrões de deflagração de certos grupos de neurônios que contêm aminas

biogênicas no sistema nervoso central (SNC).



O uso crônico de reserpina no tratamento da hipertensão e esquizofrenia está relacionada

ao aumento do risco de depressão em cerca de 25% dos

pacientes.

Resultado da depleção de uma ou mais aminas biogênicas no cérebro.



Principal mecanismo de ação da reserpina:

NH

N

O

OOCH3

OCH3

OCH3

OCH3

O

O

CH3

HH3CO

H

H

Inibição do armazenamento de serotonina (5-HT) e norepinefrina (NE) nas vesículas das

terminações nervosas.

Reserpina



N

NH

O

NH2

Isoniazida

Usada no tratamento da tuberculose

Alivia a depressão de pacientes com tuberculose crônica.

Efeitos resultam de sua capacidade em prevenir a degradação das aminas

biogênicas.

Inibição da enzima monoamino-oxidase (MAO)‏



HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA DA

DEPRESSÃO

“O aumento das concentrações

das aminas biogênicas

cerebrais aliviaria os sintomas

depressivos.”



TERAPIA FARMACOLÓGICA

• Terapia eletroconvulsiva (TEC).

• Inibidores da monoamino-oxidase (IMAO).

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TERAPIA FARMACOLÓGICA

• Inibidores da recaptação de aminas biogênicas:

– Antidepressivos tricíclicos (ATC);

– Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT (ISRS);

– Inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina (ISRN);

– Inibidores duais de 5-HT e NE (IRSN);

– Atípicos que agem como antagonistas de 5-HT e os inibidores de sua recaptação (AIRS).



IMAO

• Inibidores da enzima monoamino-oxidase:

– Estão entre os primeiros fármacos utilizados no tratamento da depressão.

– A maioria não inibe somente a MAO:

• Inibem também outras enzimas:

– Interferem com o metabolismo hepático de muitos fármacos.



A MAO é uma enzima oxidativa que inativa as aminas biogênicas, tais como NE, DA, 5-HT, triptamina e tiramina, convertendo-as aos

aldeídos correspondentes.



DUAS ISOFORMAS DA MAO

MAO-A

• Preferência por 5-HT e NE como substrato.

MAO-B

• Encontra-se preferencialmente nas plaquetas humanas.

• Maior afinidade por aminas mais hidrofóbicas:

– Fenetilamina;

– Benzilamina.

• DA: substrato predominante no cérebro.



PRIMEIROS INIBIDORES DA MAO

NH2NH2

NH2

Análogo hidrazínico da fenetilamina. Fenelzina

Resultante da ciclização da cadeia lateral da

fenelzina. Tranilcipromina

Ligam-se de forma irreversível e não-seletiva às isoenzimas

MAO-A e MAO-B



SEGUNDA GERAÇÃO DE IMAO

Cl

Cl

O N

CH3

CH

CH3

CH3

CH

Clorgilina Selegilina

MAO-A MAO-B

Ligam-se irreversivelmente às

enzimas.

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TERCEIRA GERAÇÃO DE IMAO

• Inibidores de curta duração de ação.

F

NH

O

N

O

N

Cl

NH

O

NH2

Clorgilina RO-19-6327

MAO-A MAO-B

Ligam-se reversivelmente às

enzimas.



Uma vez que a MAO-B, no cérebro, tem preferência por

DA como substrato, seus inibidores seletivos têm sido

úteis na terapia da deficiência dopaminérgica associada à

doença de Parkinson.



Fármacos antidepressivos



• Sabe-se que a introdução de insaturações em uma molécula bioativa altera seu arranjo geométrico e conformacional de modo importante.

• Os antidepressivos que atuam sobre os receptores serotoninérgicos ou como IMAO também sofrem grande influência deste tipo de modificação:

– Estes compostos atuam na principal rota de catabolismo de neurotransmissores da classe das aminas biogênicas ao nível do SNC.

Antidepressivos tricíclicos ISOMERIA GEOMÉTRICA NO DESENHO DE

FÁRMACOS NEUROATIVOS ANTIDEPRESSIVOS Por BARREIRO, E. J. & FRAGA, C. A. M. Química Medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos.

Porto Alegre: Artmed, 2. ed., 2008, p. 253-255.



N

CH3

CH3

• Entre os antidepressivos tricíclicos (TCA) inibidores a MAO, a amitriptilina é o principal representante.

– Este fármaco possui o sistema dibenzocicloeptenilidino com uma insaturação exo-cíclica, em C-5, que comporta a cadeia alquil-amina terciária.

Antidepressivos tricíclicos

dibenzocicloeptenilino



• Os anéis benzênicos da amitriptilina são equivalentes, não apresentando, portanto, isomeria geométrica.

• Entretanto, após metabolização oxidativa hepática das posições ativas destes anéis, a introdução de um grupamento OH pela biotransformação faz com que os anéis benzênicos não sejam mais equivalentes e, como consequência, o metabólito apresenta isomeria geométrica e os diastereoisômeros biofarmados poderão apresentar comportamentos farmacológicos diferentes.


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34



N

CH3

CH3N

CH3

CH3

OH

amitriptilina 2-hidroxiamitriptilina

10

5

2

in vivo

CYP 450

BIOTRANSFORMAÇÃO DA AMITRIPTILINA



• Modificação bioisostérica clássica no C-10 da amitriptilina pela substituição do metileno por um átomo de oxigênio, altera a natureza do anel central criando um sistema dibenzoxepínico: – Neste sistema os dois núcleos benzênicos não são

mais equivalentes.

– Formação da doxepina, antidepressivo de primeira geração obtida em 1962 como uma mistura de isômeros (E)-(Z) ao nível de C-11. • A avaliação farmacológica desta mistura

diastereoisomérica evidenciou um perfil farmacológico idêntico ao do protótipo ao nível da MAO.




N

CH3

CH3

O

N

CH3

CH3

11

amitriptilina doxepina

dibenzoxepina

ATENÇÃO: De acordo com regras de nomenclatura, a numeração deste sistema heterocíclico é distinta do sistema dibenzocicloeptadiênico do protótipo.



• Embora eficazes e amplamente utilizados, com destaque para a amitriptilina, os TCAs que atuam como inibidores da MAO apresentam efeitos sobre as enzimas oxidativas hepáticas dependentes do citocromo P450, que atuam de forma similar às três isoformas conhecidas da MAO, podendo provocar interações medicamentosas indesejáveis.

• Modificações estruturais posteriores do protótipo amitriptilina, introduzindo-se uma insaturação em C-10/C-11 e anelando a cadeia alquil-amina terciária, levaram ao ciproeptadino, desenvolvido em 1965 nos laboratóriso Merck.




• Descobertos a partir da síntese de derivados dibenzazepínicos:

– 1951

– Propriedades sedativas e analgésicas.

– Descobertos por investigação bioisostérica de grupos fenotiazínicos.

• Imipramina e amitriptilina:

– Relativamente não-seletivos em suas ações.

– Predominantemente caracterizados como inibidores da recaptação de NE e 5-HT.

Atidepressivos tricíclicos



Em geral, os metabólitos

monometilados correspondentes

como a desipramina e

nortriptilina são mais potentes e mostram ação mais rápida.

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N

N

1

2

34

5

67

8

9

10 11

a

b

cd

e

f

g

5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-diidro-5H-dibenz[b f]azepina

imipramina

N

a

b

d

c

3-(10,11-diidro-5H-dibenzo(a,d)cicloepten-5-ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina

amitriptilina



N

CH3

CH3

5

10

amitriptilina

N

CH3

CH3

OH

2-hidroxiamitriptilina

in vivo

CYP450


dibenzocicloeptenilidino



N

CH3

CH3

O

N

CH3

CH3doxepina




DERIVADOS HETEROCÍCLICOS

• Fármacos de 2ª geração:

– Introduzidos a partir de 1980:

• Amoxapina;

• Maprotilina.

– Estruturalmente relacionados aos tricíclicos clássicos.

• Fármacos atípicos:

– Trazodona e nefazodona:

• Neurofarmacologia menos definida.





INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA

O surgimento da fluoxetina, a qual se mostrou um antidepressivo altamente seletivo para inibição da

recaptação de 5-HT, além de apresentar toxicidade mínima, constituiu uma nova classe de antidepressivos.

O

CF3

NHCH3

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36



INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA

Documents

FÁRMACOS QUE ATUAM NO SNC