FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTRO-ESOFÁGICASsocial.stoa.usp.br/articles/0016/5529/Gastrite-_prof_Veni.pdf · FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA +++Os antiácidos que

FÁRMACOS PARA

TRATAR DOENÇAS

GASTRO-ESOFÁGICAS Profa. Veni Maria Andres Felli

[email protected]

OBJETIVOS DA AULA

Fármacos disponíveis para o tratamento

Estrutura química dos principais

Relação entre a estrutura química e a

atividade biológica

FÁRMACOS PARA TRATAR DOENÇAS GASTROESOFÁGICAS

Fármacos que atuam na secreção gástrica

Fármacos que atuam na motilidade gástrica

FÁRMACOS QUE ATUAM NA SECREÇÃO GÁSTRICA

1 – FÁRMACOS QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO

Antiácidos

2 – FÁRMACOS QUE INIBEM A SECREÇÃO ÁCIDA

Anticolinérgicos

Bloqueadores H2

Bloqueadores da bomba de prótons

3 – FÁRMACOS CITOPROTETORES

Bismuto

Sucralfato

Prostaglandinas



Introdução no século XIX

Ação: Neutralizar o ácido gástrico Elevar o pH (> 5,0) Inibir a atividade péptica

Principais fármacos: hidróxido de magnésio

hidróxido de alumínio

bicarbonato de sódio

Associações: Vantagem: alívio mais rápido dos sintomas

Desvantagens: alterações intestinais (diarréia / constipação)

alcalose ( pH do sangue)

múltiplas dosagens

Antiácidos



Antiácidos

Mg(OH)2

NaHCO3

Mg(OH)2 + 2HCl MgCl2 + 2 H2O

NaHCO3 + HCl NaCl + H2O + CO2

Al(OH)3 + 3HCl AlCl3 + 3H2O

Bases fracas que reagem com o

ácido gástrico formando sal e água

- no tratamento da dispepsia

- alívio sintomático da úlcera péptica

- diferem quanto a capacidade de

neutralização


Os antiácidos que contêm sais de Al+++ e Mg++ juntos têm vantagens

pois um complementa o outro.

Sais de Mg++ atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente.

Al(OH)3 dissolve-se lentamente no estômago e começa a atuar

gradualmente, proporcionando um alívio prolongado.

Simultaneamente Al+++ e Mg++ oferecem o melhor de ambos: alívio

rápido e prolongado com menor risco de diarréia e constipação.

No entanto, foi questionada a segurança, a longo prazo, dos

antiácidos que contêm alumínio. O uso prolongado pode debilitar

os ossos ao esgotar o fósforo e o cálcio do organismo.

SECREÇÃO ÁCIDA NAS CÉLULAS PARIETAIS

Caminho

do Ca2+

Caminho

do AMPc

PPIs

bloqueiam

Papel da Bomba de próton na

secreção do ácido clorídrico



Bloqueadores H2 – (anti-histamínicos H2)

Bloqueadores da bomba de prótons



Introdução – 1970

Ação – Inibe secreção ácida induzida pela histamina e gastrina

Principais fármacos: cimetidina

ranitidina

nizatidina

famotidina

Vantagem: posologia e poucos efeitos colaterais

Desvantagens: cimetidina - interação com outros fármacos

- ginecomastia

Bloqueadores H2 – (anti-histamínicos H2)

1 – Anti-histamínicos H2

Antagonistas do receptor H2

Inibem a produção de ácido pela competição

reversível com histamina pelos sítios

receptores H2 na membrana basolateral das

células parietais


NNH

NH3

+

pKa = 9, 40

+ H3O+

HNNH

NH3

+

+

pKa =

+ H2O

5,80

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE NA HISTAMINA

Monocátion- suficiente para atividade agonista

Protonação do anel heterocíclico não é essencial

Anel imidazólico - pode ser trocado por triazol, tiazol e

piridina, embora com menor potência


Conformações da histamina em solução aquosa

N

N

NH3+

H

H

N

N

H

NH3+

H

H

HH

H

trans preferida em H1 e H2

gauche preferida em H3

trans gauche


Interação com o receptor Interação forte

Histamina

Anti-histamínico



1 – Anti-histamínicos H2

CH3

seletivo para H2

cadeia com 4 átomos, entre eles um

S, e unidade polar não básica

S maior potência que C

Substituinte guanidina

Y = grupo que puxa elétrons

(diminui basicidade da guanidina

que então não protona em pH

fisiológico)

Anel

imidazólico


1 – Anti-histamínicos H2 de 1ª geração

HNN

X

NH NHCH3

R

Y

- metabolismo de 1o passo

- biodisponibilidade oral de 50%

cimetidina

Anel imidazólico - inibe citocromo P450 e

altera metabolismo e concentração de

fármacos

famotidina

N

SN

NH2

H2N SO2NH2N

NH2S

CH3

CH3

NN

S S NH NHCH3

CH NO2

nizatidina

O

S

N

CH3

CH3

ranitidina

NH NH

NO2


- T ½ = 1,5 - 4 horas (ação curta)


- mais potente, mais usada

- metabolismo de 1o passo


1- Anti-histamínicos de 2ª geração

Troca do imidazol por outro anel

fármacos úteis

Troca do aminociano por

nitrometileno aumento da potência



2 – Inibidores da bomba de prótons (antisecretores)

São os mais eficazes supressores da secreção ácida gástrica e

os mais empregados

Inibem a produção de ácido clorídrico e, portanto, aumentam o pH do

estômago que atinge valores de 5.0

A verdadeira acloridria 7.0 nunca é atingida

Vantagens: - inibição mais potente da secreção

- posologia 1X dia

- poucos efeitos colaterais

Desvantagem: - interação com absorção de outros fármacos


2 – Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ - ATPase)

Piridil metilsulfinil benzimidazois

piridina

ligante

metilsulfonil benzimidazol


Composto líder

Análogos para

achar composto

com maior

atividade

CH2 S-

Substituintes

que aumenam

basicidade

do anel

piridínio são

bons para

atividade

CH3 e COOCH3 –

composto extremamente potente mas

quimicamente lábil

Outros análogos com substituintes

variados para balancear a potência, estabilidade química e acessibilidade sintética

Planejamento do omeprazol


2- Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ -ATPase)

Pantoprazol Omeprazol

Lansoprazol Rabeprazol

Piridilmetilsulfinil

benzimidazol

benzamidazol

pKa ~ 4


2 – Inibidores da bomba de prótons (H+, K+ - ATPase)

Piridil metilsulfinil benzimidazois

pKa ~ 4

Forma ionizada

- Não passa pela membranas

- Acúmulo nos canalículos

secretores das células

parietais onde pH 2

-Tomado oralmente

- Absorvido para o sangue

- Alcança células parietais


Ex: Omeprazol

(pró-fármaco)

2 – Inibidores da bomba de prótons (PPIs)

pKa1 = 4,0 (anel piridínico)

pKa2 = 1,0 (benzimidazol)

Dentro dos canalículos, devido ao alto conteúdo ácido,

o fármaco é estruturalmente modificado, sendo o pró-

fármaco convertido a sua forma ativa sulfenamida,

seguida pela ligação irreversível à bomba de próton,

inibindo a secreção.

Rabeprazol

pKa2 = 5,0 ativado em pH mais alto

pKa1 = envolvido com acúmulo nos canalículos

pKa2 = está envolvido com ativação

A forma neutra é base fraca, quimicamente estável e

lipossolúvel. Alcançam as células parietais através

do sangue e se difundem até os canalículos, onde

se tornam protonadas.

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Omeprazole2.png

Ativação dos inibidores da bomba de prótons


Bomba de prótons com

resíduos cisteína (Cys 813, Cys 892 e Cys 821) específicos

Omeprazol se liga a 2

resíduos Cys 813 e Cys 892

Lansoprazol se liga aos

3 resíduos de cisteína

Ativados em condições

ácidas Pequena atividade quando células parietais estão em

repouso

H+/K+ -ATPase só em células parietais

Meio

ácido

Centro de assimetria

Enatiômero do omeprazol

S-enantiômero → Esomeprazol

- isômero ativo

- melhor composto

- melhor perfil farmacocinético

- pode ser usado em duas doses/dia - diferença no metabolismo

- alto nível plasmático


Omeprazol - racemato

In vivo, sofre um deslocamento quiral convertendo o R-enantiômero

inativo no S-enatiômero ativo,

dobrando a concentração da forma

ativa.

O deslocamento quiral é

acompanhado pela isoenzima

CYP2C19 da citocromo P450.

Metabolizadores lentos

Caucasianos – 10% Asiáticos- 10%

Ilhas do Sul do pacífico – 70%


2 - Inibidores da bomba de prótons

Preparações orais:

grânulos encapsulados

comprimidos para liberação entérica (sal magnésico)

liberação em meio alcalino para não degradar (c/ bicarbonato de sódio

como tampão) Omeprazol + bicarbonato de sódio – liberação prolongada

Preparações Intravenosas (sal sódico)

pantoprazol que é mais estável á ácido - 80mg tem efeito por 21 horas

Anti-histamínico H2 intravenoso é preferido

Instáveis em pH ácido do estômago


Administração pela via oral em altas

doses e por infusão

Alcançam pH 6,0 de maneira

semelhante Ex: omeprazol,

pantoprazol, rabeprazol

PPIs

Não PPI


PPI

Via oral

infusão

Estudo mostra a melhor

atuação dos PPIs em relação

aos não PPI na neutralização

Biodisponibilidade

Omeprazol – 30 a 60 % ( oral e IV)

Lanzoprazol - 80% ou mais (oral e IV)

Rabeprazol – 52 % ( só oral)

Pantopazol – 77% (oral e IV)





Bismuto

Sucralfato

Prostaglandinas

Potencializam os mecanismos de defesa

ou formam uma barreira protetota



Bismuto – preparações coloidais

Formam películla protetora na base da úlcera

devido às ligações com glicoproteínas

Adsorve pesina inibindo sua atividade

Estimula a produção local de prostaglandinas

e bicarbonato

Bactericida que age sobre a membrana do

Helicobacter pylori

Al6Bi2O12


Octanosulfato da sucrose com

hidróxido de polialumínio

Molécula complexa com parte

orgânica e parte inorgânica


Sucralfato

Em meio ácido pH < 4

Molécula fica mais aniônica

1. Sofre extensiva ligação

cruzada

2. Polimeriza

3. Produz gel viscoso

4. Gel adere firmemente ao

epitélio das células

5. Adere mais fortemente nas

crateras de úlceras

6. Age por 6 horas após dose

simples



Sucralfato

Reduz a degradação do muco pela pepsina

Limita a difusão do Hidrogênio

Inibe a ação da pepsina

Estimula a secreção de bicarbonato e prostaglandinas

Desvantagem: interação com outros fármacos


MISOPROSTOL: Análogo de prostaglandina: (Cytotec®)

C1 éster aumento na potência e na duração do efeito anti-secretório

OH C15 C16 e C16 CH3

- aumento na atividade oral

- aumento na duração de ação

- aumento no perfil de segurança

Inibição da secreção

gástrica é proporcional

à dose

Pró-fármaco (éster)

Fármaco (ácido)

HO

O

COOCH3

H3C OH

1

20

Derivado sintético de PGE1

16 15



Misoprostol (análogo estável de prostaglandina)

Inibe a secreção gástrica basal e estimulada

Aumenta o fluxo sanguíneo

Aumenta a secreção de muco e bicarbonato

Desvantagem: Efeitos colaterais (diarréia e contrações uterinas)

TRATAMENTO DA INFECÇÃO POR H. pylori

Terapia combinada:

- omeprazol, amoxacilina e metronidazol

Outras combinações:

- omeprazol + claritromicina e amoxacilina

ou

- tetraciclina + metronidazol e quelatos de bismuto

FÁRMACOS PROCINÉTICOS (promotores da motilidade)

Estimulam a motilidade coordenada do trato

gastrintestinal

Favorecem o trânsito do bolo alimentar

Em consequência menos refluxo

Usados no tratamento do Refluxo Gastroesofágico


FÁRMACOS QUE ATUAM NA MOTILIDADE GÁSTRICA

metoclopramida

domperidona

cisaprida

bromoprida

granisetrona

dimenidrato



Metoclopramida

Cl

H2N OCH3

CONHCH2CH2N(C2H5)2

Bloqueador dopaminérgico

Possui também ações periféricas aumentando a motilidade do

estômago e do intestino, contribuindo para o efeito antiemético

Via oral ou parenteral

Benzamida



Domperidona

Antagonista dos receptores da

dopamina

Fármaco antiemético

No tratamento de distúrbios do

esvaziamento gástrico e no refluxo

gástrico crônico

Via oral

Benzamida



Cisaprida

Bromoprida

Liga-se ao receptor 5HT4 nas

terminações nervosas pós

ganglionares, e acetilcolina é

liberada no trato gastrointestinal

Aumenta contração muscular do

esôfago e estômago, resultando

em um aumenta do transito

peristáltico

Via oral



Dimenidrato Anti-histamínico H1 da

classe das etanolaminas

De acordo com a

apresentação pode ser

administrado por via oral,

IM e IV

A duração da ação varia

entre 3 a 6 horas

sal cloroteofilinado da difenilidramina

Difenidramina 8-cloroteofilina



N

CH2

O

CH3

N

N

H3C

Ondasetrona 1990s

N

O

HC

CH3

O

O

N

Dolacetrona

N

N

CH3

C NHO N CH3

Granisetrona

Receptores 5-HT3 estão presentes em muitos locais críticos envolvidos

na emese, incluindo vago aferente, núcleo do trato solitário (NTS), área

prostema

ANTAGONISTAS

DO RECEPTOR 5-

HT3

QUESTÕES

1 – Explique o mecanismo de ação dos Inibidores da Bomba de Prótons

e como sua estrutura está envolvida neste mecanismo

2 – Nos anti-histamínicos H2, como sua estrutura está relacionada com o seus

efeitos adversos?

3 - Qual a vantagem do uso combinado de Mg(OH)2 e Al(OH)3 ?

HNN

CH3 S

NH NHCH3

NC N

cimetidina

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Omeprazole2.png

RESPOSTAS

1 – Ativação in vivo com envolvimento de dois pontos de ionização (pKa1 e

pKa2) e interação com ATPase- H+/K+

2 – Os anti-histamínicos atravé do anel imidazólico interagem com a CIP450

3 - Mg(OH)2 e Al(OH)3

- O magnésio pode provocar diarréia e o alumínio constipação

- Sais de Mg++ atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente.

- O Al(OH)3 dissolve se lentamente no estômago e começa a atuar gradualmente,

proporcionando um alívio prolongado.

- Simultaneamente Al+++ e Mg++ oferecem o melhor de ambos: alívio rápido e

prolongado com menor risco de diarréia e constipação..

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