Aula Interações Fármacos-nutrientes e Outros Fatores Que Influenciam as Ações Dos Fármacos

Universidade Federal de Santa CatarinaCentro de Ciências Biológicas - CCB

Departamento de FarmacologiaDisciplina de Farmacologia FMC5131

Interação fármacosInteração fármacos--nutrientes e nutrientes e outros fatores que influenciam as outros fatores que influenciam as outros fatores que influenciam as outros fatores que influenciam as

ações dos fármacosações dos fármacos

Professora: Juliana Amorim Vieira Kroon

Email: [email protected]

Interações entre fármacos e nutrientesInterações entre fármacos e nutrientes

• A interação entre dois fármacos, ou entre um fármaco e um alimento (nutriente), pode alterar a cinética e/ou a dinâmica do fármaco, do alimento, ou de ambos, no organismo;

• Também é importante lembrar que o uso de um fármaco pode comprometer, mesmo que indiretamente, o estado nutricional do paciente.

Professor Leandro Bertoglio

• Fatores que influenciam as interações

fármaco-alimento:

– Ligados ao paciente:

• idade, tamanho e composição corporal, genética, estilo de vida, gênero e condição clínica;


– Ligados ao fármaco ou alimento:

• Fármaco: via de administração, dose e momento de sua administração em relação às refeições, características físico-químicas e forma farmacêutica;

• Alimento: composição



• Grupos de maior risco:

– Idosos, pacientes que fazem uso prolongado de fármacos, com doenças crônicas, aqueles que estão imunodeprimidos (ex: aidéticos e transplantados) ou recebem nutrição parenteral, gestantes, fetos em desenvolvimento, prematuros, lactentes, crianças em desenvolvimento.

• Consequências da interação fármaco-alimento:– Redução na biodisponibilidade de um fármaco, que pode tornar o

tratamento ineficiente;

– Aumento na biodisponibilidade de um fármaco, que pode agravar as reações adversas e precipitar uma intoxicação


– Tipo 1: inativação “ex-vivo”; são ocasionadas por reações químicas (ex: hidrólise, oxidação, neutralização ou precipitação) entre o alimento e o fármaco (ou sua formulação) antes mesmo da administração.

– Tipo 2: afetam a absorção; são ocasionadas pela interferência com a atividade de enzimas digestivas , mecanismos de transporte, ou complexação direta;

Interações de ordemInterações de ordem cinéticacinética

complexação direta;

– Tipo 3: afetam distribuição e/ou biotransformação; são ocasionadas pela interferência com a ligação às proteínas plasmáticas e/ou a atividade das enzimas do citocromo P450;

– Tipo 4: afetam a eliminação; são ocasionadas pela interferência em fatores que modulam a filtração glomerular, a reabsorção e/ou a secreção tubular.


Etapas da FarmacocinéticaEtapas da Farmacocinética

Adaptado de Moura & Reyes, 2002

Etapas do processo de utilização dos nutrientesEtapas do processo de utilização dos nutrientes

Adaptado de Moura & Reyes, 2002

• A presença de alimentos no estômago pode reduzir a velocidade e/ou a quantidade de um fármaco que é absorvida:

– Ex: café, sucos e alimentos reduzem em até 60 % a absorção de bifosfonados (ex: alendronato de sódio);

• Pode ocorrer uma quelação entre certos fármacos e cátions (cálcio, magnésio, alumínio, ferro, zinco):

Alimentos e a absorção de fármacosAlimentos e a absorção de fármacos

• Pode ocorrer uma quelação entre certos fármacos e cátions (cálcio, magnésio, alumínio, ferro, zinco):

– Ex: redução na absorção de ciprofloxacina pelo• (1) cálcio presente em laticínios, • (2) cálcio, ferro, magnésio e/ou zinco encontrados em suplementos dietéticos

• Taninos do café, chás e vinhos podem formar complexos com o ferro e outros metais pesados.


• Além da interação direta com fármacos, os alimentos podem reduzir a velocidade e/ou a quantidade de um fármaco que é absorvida via:

– Aumento do pH do conteúdo gastrointestinal; • O pH interfere com a estabilidade e a ionização dos fármacos

– Retardo da velocidade do esvaziamento gástrico;– Competição por sítios de absorção (ex: levodopa);– Aumento do trânsito intestinal;


– Aumento do trânsito intestinal;– Alteração do fluxo sanguíneo esplâncnico

• Lembrete: um retardo na absorção de certos fármacos, quando ingeridos com alimentos, nem sempre indica redução na quantidade final absorvida;

• Portanto, é importante conhecer quais são os fármacosafetados.


• A presença de alimentos no estômago pode aumentar a absorção de alguns fármacos:• Ex: cimetidina, cefuroxima, carbamazepina, fenofibrato, metformina,

venlafaxina


• A administração de medicamentos com as refeições, segundo aqueles que a recomendam, se faz por três motivos principais:• Possibilidade de aumento da absorção;

• Redução do efeito irritante de alguns fármacos sobre a mucosa;

• Uso como auxiliar no estabelecimento da terapia, associando sua ingestão com uma atividade relativamente fixa, como as principais refeições.


Alimento Medicamento Efeito

Leite e Derivados Quinolonas (Norfloxacino, Ciprofloxacino);

Tetraciclinas

↓ Absorção por efeito de Quelação

Alimentos Ricos em Ca+2 e Fe+2

Quinolonas (Norfloxacino, Ciprofloxacino);

Tetraciclinas

↓ Absorção por efeito de Quelação

Interações negativas na absorção de fármacosInterações negativas na absorção de fármacos

Tetraciclinas

Carnes e Alimentos Proteicos em Geral

Levodopa ↓ Absorção por competição pelo transportador de

aminoácidos

Presença de Alimentos em Geral

Levotiroxina ↓ Absorção, dificultando a manutenção de níveis

terapêuticos adequados


Inibidores da Bomba de Prótons (Omeprazol, etc.)

↓ Absorção, dificulta a ligação em seu sítio de

ação (parede estomacal)

Professor Rui Prediger

Alimento Medicamento Efeito

Alimentos Ricos em Lipídeos

Antiparasitários (Albendazol, etc.)

↑ Absorção devido a lipossolubilidade do

fármaco

Presença de Alimentos AINES ↓ dos efeitos colaterais

Interações positivas na absorção de fármacosInterações positivas na absorção de fármacos


AINES(aspirina, etc)

↓ dos efeitos colaterais estomacais


Anti-retrovirais ↑ Absorção e de seus efeitos terapêuticos


Amoxicilina + Ác. Clavulânico

↑ da Absorção e ↓ efeitos colaterais

estomacais


• Dois fármacos podem competir pela mesma proteína plasmática, bem como um pode deslocar outro com afinidade menor por ela

• Na desnutrição, há uma redução significativa da albumina sérica, que pode aumentar transitoriamente a fração livre de fármacos com alta afinidade por proteínas plasmáticas:– Exemplo: hipoalbuminemia (< 3g/dL) aumenta a fração livre de fenitoína

Alimentos e a distribuição de fármacosAlimentos e a distribuição de fármacos

– Exemplo: hipoalbuminemia (< 3g/dL) aumenta a fração livre de fenitoínamomentaneamente, aumentando o risco de toxicidade

• Em obesos, o volume de distribuição será diferente do padrão, o que pode aumentar o risco de toxicidade ou tornar o tratamento ineficaz


Condição do Paciente Medicamento Efeito

Hepatopata Medicamentos ligados fortemente a Proteínas

Plasmáticas

↑ na concentração de Fármaco Livre

Situação nutricional e a distribuição de Situação nutricional e a distribuição de

fármacosfármacos

Plasmáticas

Subnutrido Medicamentos ligados fortemente a Proteínas

Plasmáticas

↑ na concentração de Fármaco Livre


• Depende da quantidade e disponibilidade de proteínas plasmáticas.

Situação 1: Nutriente e fármaco disputam sítio

da proteína

Situação 2: Paciente com baixa concentração

de proteínas plasmáticas (ex: Desnutrição)

Situação nutricional e a distribuição de Situação nutricional e a distribuição de

fármacosfármacos

NutrienteFármaco

Proteína Plasmática - Albumina, β globulina ou Glicoproteína ácida (Inflamação)

O efeito farmacológico é promovido pelo FÁRMACO LIVRE


• Alguns alimentos podem alterar o metabolismo de fármacos porque alguns de seus constituintes são indutores ou inibidores enzimáticos:

– Indóis (repolho e couve-de-Bruxelas) e algumas substâncias químicas (ex: benzopirenos) encontradas na carne assada no carvão são indutores enzimáticos

Alimentos e a Alimentos e a biotransformaçãobiotransformação de fármacosde fármacos

benzopirenos) encontradas na carne assada no carvão são indutores enzimáticos

– Bioflavonóides e outras substâncias inibem o citocromo P450 3A4, que biotransforma, por exemplo, os inibidores da HMG CoA redutase (ex: atorvastativa) e o paracetamol

Lembrete: A indução se torna evidente em 7-10 dias, com prazo semelhante

para se dissipar com a interrupção do uso do fármaco; Já os sinais da inibição

costumam ser rápidos.


Exemplos de fármacos que afetam a Exemplos de fármacos que afetam a

biotransformaçãobiotransformação via via citocromocitocromo P450P450


• Alguns nutrientes podem alterar a excreção de fármacos:– Ex: dieta rica em sódio aumenta a excreção de lítio, pois ambos

competem na reabsorção tubular passiva. Em contrapartida, uma dieta com pouco sódio aumenta os níveis séricos de lítio.

– Dietas ricas em vegetais, leite e derivados elevam o pH da urina:• ↑ excreção ácidos (ex: fenobarbital [pKa = 7,4]) e ↓ bases (ex: anfetamina [pKa =

Alimentos e a eliminação de fármacosAlimentos e a eliminação de fármacos

• ↑ excreção ácidos (ex: fenobarbital [pKa = 7,4]) e ↓ bases (ex: anfetamina [pKa = 9,8])

– Dietas ricas em ovos, carnes e pães reduzem o pH da urina:• ↓ excreção ácidos (ex: fenobarbital) e ↑ bases (ex: anfetaminas)


Fármacos e a absorção de nutrientesFármacos e a absorção de nutrientes

• A formação de complexos entre fármacos e nutrientes impede a absorção do fármaco, do nutriente, ou de ambos:– A tetraciclina e a ciprofloxacina quelam-se com o cálcio, magnésio, ferro

e/ou zinco presente em antiácidos;– A colestiramina adsorve vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K);

• O uso prolongado de fármacos (ex: cimetidina) pode alterar o pH gástrico de • O uso prolongado de fármacos (ex: cimetidina) pode alterar o pH gástrico de forma que a absorção de ferro (anemia?) e da vits. B12 seja comprometida

• Alguns fármacos (ex: ácido acetilsalicílico) podem lesar a mucosa do estômago e intestino pelo aumento da secreção ácida e/ou redução na produção de muco e de prostaglandinas


• Alguns fármacos aumentam a demanda por nutrientes, com risco de deficiência nutricional:– Ex.: a fenitoína e o fenobarbital aumentam a metabolismo do ácido fólico

e das vitaminas D (metabolismo ósseo);

Fármacos e o metabolismo de nutrientesFármacos e o metabolismo de nutrientes

• Alguns fármacos são antagonistas de vitaminas:– Exemplo: isoniazida inibe a conversão de B6 a sua forma ativa


• Alguns fármacos aumentam a eliminação de nutrientes:– Exemplo: furosemida aumenta a excreção de sódio, potássio, cloreto,

magnésio e cálcio

• Alguns fármacos reduzem a eliminação de nutrientes:

Fármacos e a excreção de nutrientesFármacos e a excreção de nutrientes

• Alguns fármacos reduzem a eliminação de nutrientes:– Exemplo: hidroclorotiazida reduz a excreção renal de cálcio


• Alguns alimentos e aditivos têm efeitos similares aos dos fármacos, o que potencializa os efeitos terapêuticos e tóxicos do fármaco

– Exemplo 1: o consumo elevado de cafeína aumenta os efeitos adversos da

Interações de ordem dinâmicaInterações de ordem dinâmica

– Exemplo 1: o consumo elevado de cafeína aumenta os efeitos adversos da teofilina (nervosismo, tremor e insônia);

– Exemplo 2: os inibidores da MAO (ex: fenelzina) aumentam a quantidade de norepinefrina armazenada. A efedrina e a tiramina (ex: queijos fermentados) a liberam, causando uma crise hipertensiva que pode ser fatal “reação do queijo”


Interações de ordem dinâmicaInterações de ordem dinâmica

• Alguns nutrientes ou ingredientes de alimentos podem antagonizar os efeitos de alguns fármacos:

– Exemplo 1: a vitamina K (ex: brócolis) estimula a formação de fatores coaguladores que, assim, reduzem o efeito anticoagulante da varfarina;

– Exemplo 2: o efeito estimulante da cafeína reduz o efeito hipnótico dos benzodiazepínicos

• O tipo de dieta pode neutralizar o efeito de um fármaco– Exemplo: dieta rica em lipídeos “anula” o efeito da lovastatina, um

inibidor da HMG CoA redutase


• Alguns fármacos podem alterar o paladar e o olfato– Amitriptilina (reduz a salivação) causa gosto metálico e azedo;

– Claritromicina produz um gosto amargo

– Metronidazol causa um gosto metálico

– Tetraciclina pode causar candidíase por suprimir a flora bacteriana oral

Fármacos e o estado nutricionalFármacos e o estado nutricional

oral

• Alguns fármacos podem lesar as células do sistema digestório que se proliferam rapidamente– Cisplatina e metotrexato causam glossite, esofagite e estomatite


• Alguns fármacos podem irritar a mucosa gástrica causando desconforto, náuseas, vômitos, sangramento e/ou ulceração:

– Ex.: ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, analgésicos opióides e quimioterápicos

• Alguns fármacos afetam o peristaltismo intestinal


• Alguns fármacos afetam o peristaltismo intestinal

– Ex.: laxantes, anticolinérgicos (atropina), opióides

• Alguns fármacos destroem a microbiota intestinal

– Ex.: ciprofloxacina > superinfecção


• Alguns fármacos induzem um ganho de peso

• Alguns fármacos

Fármaco Uso terapêutico Aumento de peso

Olanzapina Esquizofrenia até 10 %

Clozapina Esquizofrenia até 10 %

Quetiapina Esquizofrenia até 10 %

Risperidona Esquizofrenia até 10 %

Clorpromazina Esquizofrenia até 10 %


Alguns fármacos podem reduzí-lo:– Exemplos: topiramato,

sibutramina, fluoxetina (apenas no início do tratamento)

Lítio Mania até 10 %

Valproato de sódio Mania/epilepsia até 10 %

Carbamazepina Mania/epilepsia até 10 %

Amitriptilina Depressão até 5 %

Imipramina Depressão até 5 %

Paroxetina Depressão e ansiedade até 5 %

Fluoxetina Depressão e ansiedade até 5 %


Efeito de psicotrópicos sobre o peso corporalEfeito de psicotrópicos sobre o peso corporal


Efeitos da etniaEfeitos da etnia

• Chineses diferem dos caucasianos na maneira pela qual eles metabolizam o etanol, produzindo uma maior concentração plasmática de acetaldeído, o que causa rubor e palpitações.

Efeitos da idadeEfeitos da idade

Recém nascidos:

• eliminação de fármacos menos eficiente;

Idosos:

• eliminação de fármacos menos eficiente;• fatores fisiológicos e patológicos;• alta probabilidade de interação medicamentosa

Efeitos da gravidezEfeitos da gravidez

• Albumina reduzida – ligação a proteínas plasmáticas

• Débito cardíaco aumentado – fluxo sanguineo renal aumentado

• Barreira placentária

Fatores genéticosFatores genéticos

• Farmacocinética;• Acetiladores rápidos/ lentos;• Variantes da colinesterase plasmática;

• Farmacodinâmica;• Polimorfismo nos alvos dos fármacos;

• Suscetibilidade às reações idiossincrásicas (efeito do fármaco qualitativamente anormal e geralmente nocivo, que ocorre em uma pequena proporção de indivíduos)

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