Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en

Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Instituciones de Bogotá

Luz Alejandra Vargas Espíndola

Universidad Nacional de Colombia Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna

Ciudad, Colombia 2021

Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Instituciones de Bogotá

Luz Alejandra Vargas Espíndola

Estudiante de posgrado de Medicina Interna Universidad Nacional de Colombia

Trabajo de grado presentado como requisito parcial para optar al título de:

Especialista en Medicina interna

Directora Sonia Isabel Cuervo Maldonado, MD, MSc

Especialista en Infectología Magíster en Educación

Profesora Titular Departamento de Medicina Interna

Cogestores del proyecto

Ricardo Sánchez Pedraza, MD José Leonardo Enciso, MD

Julio Cesar Gómez Rincón,MD Katherine García Guzmán, MD

Leydy Jiménez Cetina, María José López Mora, MD

Carlos Arturo Álvarez Moreno,MD Jorge Alberto Cortes Luna, MD Javier Ricardo Garzón Herazo

Línea de Investigación: Infecciones fúngicas en pacientes con cáncer

Grupo de Investigación:

GREICAH Grupo de Investigación en Enfermedades infecciosas en cáncer y alteraciones hematológicas

Universidad Nacional de Colombia

Facultad de Medicina, Departamento Medicina Interna Bogotá, Colombia

2021

A Leonardo, mi bello compañero y el amor de mi vida.

A mi mamá y mi familia que son mis incondicionales

A la Universidad Nacional de Colombia que me ha dado tanto.

Agradecimientos

A la Dra. Sonia Isabel Cuervo por su apoyo en la construcción de protocolo de investigación y en la construcción de este documento Al Dr. Leonardo Enciso por su colaboración en la construcción del análisis estadístico A la Dra. Katherine Garcia Guzman por su ayuda en la recolección de las historias clínicas y comunicación con instituciones.

Resumen y Abstract 6

Resumen

Introducción: La incidencia de fungemias tiene alta morbimortalidad especialmente en pacientes con neoplasias hematológicas. El objetivo del estudio es describir las características epidemiológicas, clínicas y microbiológicas en pacientes adultos con fungemias con neoplasias. Materiales y métodos: En esta cohorte retrospectiva las historias clinicas y los reportes microbiologicos de todos los pacientes con neoplasias hematológicas y fungemias entre el 2012 al 2019 fueron identificados en instituciones de Bogotá. Resultados: Se identificaron 105 fungemias, edad promedio 48 años (DE 19.03); la mayoría en contexto de leucemias agudas (45%) y linfomas (37%). En 42% la enfermedad hematológica estaba en recaída/refractaria, 82% ECOG >3 y 35% recibían profilaxis antifúngica; 57% presentaron RAN <500 células/mm3, con una duración promedio de 21,78 días. Como factores de riesgo identificados 40% presentó infección relacionada con CVC, 17% mucositis y 13% uso de corticoides; 98% de los aislamientos correspondieron a levaduras y 2% a hongos miceliales; la mortalidad global fue del 50%. El total de los hongos miceliales identificados correspondieron al género Fusarium spp mientras el total de las levaduras 82% (86 pacientes) fueron por Candida spp y 18% por otras levaduras; 61% Candida no albicans de las cuales Candida tropicalis (28%) Candida parapsilosis 17% y Candida krusei 12% se identificaron. La probabilidad de supervivencia al día 30 para los pacientes con diagnóstico de leucemia fue del 59% (IC de 46-76) y en el grupo de linfoma/MM del 41% (IC 29-58), p=0.03. En el análisis univariado, la edad (HR 1,01 p=0.043), diagnóstico por grupo Linfoma/MM (HR 1,86 p=0,029), ingreso a UCI (HR 3,14 p=<0.01) y choque séptico (HR 1,38 p=<0.01) estuvieron estadísticamente asociados con incremento de la mortalidad. En el análisis multivariado el grupo diagnóstico (HR 1,72 p=0.04) y el ingreso a UCI (HR 3.08 p=<0.01) se relacionaron con mortalidad con significancia estadística. Conclusiones: las fungemias son un problema relevante en pacientes con neoplasias hematológicas con una mortalidad global significativa. El perfil epidemiológico ha cambiado con mayor frecuencia de aislamientos de C. tropicalis. Conocer los factores de riesgo de mortalidad es fundamental para un abordaje apropiado de estos pacientes. Palabras clave: Candida, fungemias, neoplasias hematológicas, candidemia

Fungaemias in patients with hematological malignancies in Bogotá

Abstract

Introduction: The incidence of fungaemia has high morbimortality especially in patients with hematological malignancies. The goal of the study is to describe the epidemiological, clinical and microbiological characteristics in adult with fungemia and cancer Materials and methods: an observational retrospective cohort multicenter. We retrospectively reviewed charts of hospitalized patients with in which a documented fungaemia was diagnosed between 2012 and 2019 in hospitals in Bogota. Results: we recorded 105 fungal bloodstream infections. Average age 48 years (SD 19.03); most in the context of acute leukemias (45%) and lymphomas (37%). In 42% the hematologic disease was relapsed/refractory, 82% ECOG >3 and 35% were receiving antifungal prophylaxis; 57% presented RAN <500 cells/mm3, with an average duration of 21.78 days. The identified risk factors were, 40% had CVC-related infection, 17% had mucositis and 13% had corticosteroid use; 98% of the isolates corresponded to yeasts and 2% to moulds; overall mortality was 50%. The total of moulds identified corresponded to Fusarium spp while the total of yeasts 82% (86 patients) were Candida spp and 18% other yeasts; 61% non-albicans Candida of which Candida tropicalis (28%) Candida parapsilosis 17% and Candida krusei 12%. The probability of survival at day 30 for patients with a diagnosis of leukemia was 59% (CI 46-76) and in the lymphoma/MM group 41% (CI 29-58), p=0.03. In the univariate analysis, age (HR 1.01 p=0. 043), diagnosis by Lymphoma/MM group (HR 1.86 p=0.029), ICU admission (HR 3.14 p=<0.01) and septic shock (HR 1.38 p=<0.01) were statistically associated with increased mortality. In the multivariate analysis, the diagnostic group (HR 1.72 p=0.04) and admission to ICU (HR 3.08 p=<0.01) were statistically significantly associated with mortality. Conclusions: Fungaemia are a relevant problem in patients with hematological malignancies with significant overall mortality. The epidemiological profile has changed with a higher frequency of C. tropicalis isolates. Knowing the risk factors for mortality is essential for an appropriate approach to these patients. Key words: Candida, fungaemia, hematologic malignancies, candidemia.

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Contenido 9

Contenido

Pág. Tabla de contenido

AGRADECIMIENTOS ...................................................................................................................... 5

RESUMEN ..................................................................................................................................... 6

ABSTRACT ..................................................................................................................................... 7

CONTENIDO .................................................................................................................................. 9

LISTA DE FIGURAS ....................................................................................................................... 11

LISTA DE TABLAS ......................................................................................................................... 12

LISTA DE SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS ....................................................................................... 13

INTRODUCCIÓN .......................................................................................................................... 15

CAPÍTULO 1. FUNGEMIAS EN NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS .................................................... 18

CAPÍTULO 2. MÉTODOS .............................................................................................................. 22

2.1 DEFINICIONES........................................................................................................................ 22 2.2 OBJETIVOS............................................................................................................................ 23 2.2.1 OBJETIVO GENERAL .............................................................................................................. 23 2.2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ........................................................................................................ 24 2.3 DEFINICIÓN DE SUJETOS DE ESTUDIO: ......................................................................................... 24 2.4 CRITERIOS DE INCLUSIÓN ......................................................................................................... 24 2.5 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: ........................................................................................................ 24 2.6 TAMAÑO DE MUESTRA ............................................................................................................ 24 2.7 CONSIDERACIONES ÉTICAS ....................................................................................................... 25

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Título de la tesis o trabajo de investigación

2.8 SITIO DE INVESTIGACIÓN:......................................................................................................... 25 2.9 DESCRIPCIÓN DE LAS INTERVENCIONES: ...................................................................................... 25 2.9.1 PROCEDIMIENTOS: ............................................................................................................... 25 2.10 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ........................................................................................................... 26

3 CAPÍTULO 3. RESULTADOS DESCRIPTIVOS ............................................................................ 28

3.1 CARACTERÍSTICAS DE LA POBLACIÓN .......................................................................................... 28 3.2 OTRAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y FACTORES DE RIESGO PARA FUNGEMIAS .................................... 29 3.3 DIAGNÓSTICOS ONCOLÓGICOS Y TRATAMIENTO QUIMIOTERAPÉUTICO .............................................. 31 3.4 RECUENTO DE NEUTRÓFILOS..................................................................................................... 36 3.5 CATÉTER VENOSO CENTRAL E INFECCIÓN POR DISPOSITIVO ............................................................. 37 3.6 COMORBILIDAD ASOCIADA Y PRESENTACIÓN CLÍNICA .................................................................... 37 3.7 DISEMINACIÓN ORGÁNICA ....................................................................................................... 38 3.8 MICROORGANISMO IDENTIFICADO ............................................................................................ 38 3.9 TRATAMIENTO ANTIFÚNGICO ................................................................................................... 40 3.10 COMPLICACIONES ................................................................................................................ 40

4 CAPÍTULO 4. RESULTADOS ANALÍTICOS ................................................................................ 41

4.1.1 SOBREVIDA GLOBAL.............................................................................................................. 41 4.1.2 SOBREVIDA GLOBAL POR GRUPOS DE MH ................................................................................. 42 4.1.3 SOBREVIDA GLOBAL POR MICROORGANISMO ............................................................................. 43 4.2 ANÁLISIS DE MORTALIDAD GLOBAL ............................................................................................ 43 4.2.1 ANÁLISIS UNIVARIADO .......................................................................................................... 43 4.2.2 ANÁLISIS MULTIVARIADO ....................................................................................................... 44

5 CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ................................................................................ 46

5.1 CONCLUSIONES ...................................................................................................................... 46 5.2 RECOMENDACIONES ............................................................................................................... 48

ANEXO: TABLA DE VARIABLES .................................................................................................... 49

BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................. 54

Contenido 11

Lista de figuras

Pág. Figura No. 1 Edad por diagnóstico 28 Figura No. 2 Diagnósticos oncológicos 30 Figura No. 3 Esquema de tratamiento 31 Figura No. 4 Recuento de neutrófilos por grupo diagnóstico 35 Figura No. 5 Microorganismo identificado 38 Figura No. 6 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global 40 Figura No. 7 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global por grupos de MH 41 Figura No. 8 Curva log-log por terapia 44 Figura No. 9 Prueba de residuos de Schoenfeld 44

Contenido 12

Lista de tablas

Pág. Tabla No. 1 Características clínicas y factores de riesgo 29 Tabla No. 2 Características por neoplasia hematológica 33 Tabla No. 3 Comorbilidad asociada y presentación clínica 36 Tabla No. 4 Diseminación orgánica 37 Tabla No. 5 Microorganismo identificado 37 Tabla No. 6 Sobrevida por microorganismo 42 Tabla No. 7 Análisis univariado para mortalidad global 42 Tabla No. 8 Análisis multivariado para mortalidad global 43

Contenido 13

Lista de Símbolos y abreviaturas

Abreviaturas Abreviatura Término

5-AZA Azacitidina 7+3 Arabinósido de citosina (Ara-C), daunorrubicina ABVD Doxorrubicina, sulfato de bleomicina, sulfato de vinblastina y dacarbazina ANOVA Análisis de varianza Blu Flu Busulfan Fludarabina CHOEP Ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina, etoposido y

prednisona CHOP Ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona CVC Cateter venoso central CYBORD Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametasona DE Desviación estandar DHAP Dexametasona, Citarabina y Platino DLBCL Linfoma B difuso de célula grande ECOG Eastern Cooperative Oncology Group GRAALL Daunirubicina, Vincristina, L-Asparaginasa, Ciclofosfamina y prednisona HCVAD Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Dexametasona HR Hazard ratio HYDAC Citarabina, daunorrubicina IC Intervalo de confianza IDA-FLAG Fludarabina, Citarabina, Idarubicina IDSA Infectious Diseases Society of America IGEV Ifosfamida, gemcitabina, vinorelbina, prednisolona IMI Infección micotica invasora INC-ESE Instituto Nacional de Cancerología- Entidad Social del Estado KRD Carfilzomib, lenalidomida y dexametasona LLA Leucemia linfoide aguda LLC Leucemia linfoide crónica LMA Leucemia mieloide aguda

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Título de la tesis o trabajo de investigación

LMC Leucemia mieloide crónica LPA Leucemia promielocitica aguda MF Mielofibrosis MM Mieloma múltiple NF Neutropenia febril NFPQ Neutropenia febril postquimioterapia PAD Bortezomib, doxorrubicina y dexametasona PETHEMA Vincristina, Daunorubicina, L asparaginasa PTCL Linfomas perifericos de células T RAN Recuento absoluto de neutrofilos RCHOP Rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y

prednisona RESHAP Etopósido, metilprednisolona, citarabina y cisplatino RGEMOX Rituximab, clorhidrato de gemcitabina y oxaliplatino SNC Sistema de nervioso central TAFA Terapia antifúngica anticipada TAFE Terapia antifúngica empírica TAMO Trasplante de médula ósea TCH Trasplante de células hematopoyéticas

Introducción

En Latinoamérica y el mundo la incidencia de infecciones por hongos ha aumentado en los últimos años como consecuencia del incremento de las condiciones de inmunosupresión, por lo que hongos considerados como saprófitos se han identificado que pueden producir enfermedades severas especialmente en pacientes debilitados como aquellos con cáncer, trasplante de órgano sólido, de células hematopoyéticas (TCH) y pacientes en quimioterapia especialmente aquellos con malignidad hematológica tipo leucemias y linfomas Hodgkin y no Hodgkin(1–3). Estas infecciones se pueden presentar de diversas maneras desde infecciones superficiales hasta sistémicas y diseminadas. Para el caso de las infecciones micóticas invasoras (IMI), como las fungemias en el paciente inmunosuprimido, representan alta morbimortalidad que puede ser superior al 50% pese a los avances en las últimas décadas en cuanto diagnóstico y tratamiento(4). Por estas razones se han implementado esfuerzos a nivel mundial para optimizar la prevención, diagnóstico temprano y tratamiento dirigido. Las fungemias son consideradas enfermedades oportunistas puesto que afectan a pacientes que presentan fallas tanto en número como en la funcionalidad de las células que componen el sistema inmune, como es el caso de los pacientes con cáncer, tanto por la enfermedad per se, como por los procedimientos quirúrgicos, la quimioterapia, radioterapia y otras medidas terapéuticas invasoras como es el caso del uso de dispositivos médicos que se utilizan para su tratamiento y control. Estas infecciones no solo aumentan el riesgo de mortalidad, también empeoran el pronóstico de la neoplasia hematológica. Por estas razones las IMI, con una de sus manifiestas como las fungemias, se consideran un desafío diagnóstico y terapéutico para los profesionales de la salud que atienden este tipo de pacientes en diferentes centros oncológicos, al considerarse una causa importante de morbimortalidad asociada y cuya incidencia ha aumentado en los últimos años como resultado del desarrollo tecnológico en medicina dado por uso de agentes quimioterapéuticos, dispositivos invasivos y de agentes antimicrobianos de amplio espectro(5). Por estas observaciones se ha buscado estratificar a los pacientes de alto riesgo para desarrollar IMI de tal manera que se puedan beneficiar del uso de profilaxis antifúngica y en aquellos casos que presenten IMI a pesar de recibir la profilaxis antifúngica el inicio del tratamiento antifúngico más temprano. (4).

16 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Instituciones de Bogotá

Las infecciones Micóticas Invasoras (IMI) se definen como la afectación del sistema nervioso central (SNC), senos paranasales, de otros órganos y sistemas corporales y del torrente circulatorio (fungemias). Estas IMI han tenido mayor impacto en especial en aquellos pacientes con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) menores de 500, siendo más graves si se prolonga por más de 7 días, situación que es frecuente posterior al uso de quimioterapia denominada neutropenia febril postquimioterapia (NFPQ)(1) y que se define como un RAN<500 asociada a fiebre con T >38.3 ºC en una única toma o 38 ºC sostenida por una hora(5,6) Dado el aumento de la prevalencia de IMI como la alta morbimortalidad asociada en pacientes con NFPQ con sospecha de infección fúngica se recomienda la búsqueda temprana y cuidadosa por el laboratorio de micología, para elaborar el diagnóstico definitivo, así como el empleo temprano de la terapia antifúngica sistémica (5). En la neutropenia febril los aislamientos por hongos se presentan en aproximadamente 6% de los aislamientos microbiológicos(1). Si bien, este porcentaje es menor a los aislamientos virológicos y bacterianos, su significado para la condición clínica del paciente así como los costos del tratamiento hace que sean un desafío en la práctica médica (7). Las fungemias tienen un mayor impacto durante la fase inducción para el tratamiento de la LMA (Leucemia mieloide aguda)(2), lo mismo que para el caso del síndrome mielodisplásico llegando afectar al 61% de los pacientes. La NF prolongada mayor de 10 días representó un mayor riesgo de fungemia en un 69% vs. 31% con NF <10 días, así como cuando fue severa (RAN menores de 100) presentándose en el 95% a diferencia del 5% en los pacientes con NF moderada(1) Las fungemias en su mayoría son causadas por levaduras tipo especies de Candida spp con incidencias de candidemia en 1.4-1.5% en pacientes con neoplasias hematológicas (25). La epidemiología de fungemias por Candida spp ha cambiado en los últimos años como consecuencia del uso de antifúngicos para profilaxis y para tratamiento, favoreciendo la frecuencia de infecciones por Candida no albicans como C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, entre otras, las cuales son frecuentemente resistentes a los azoles y a algunas equinocandinas lo que representa un desafío terapéutico por el cambio en el perfil de susceptibilidad antifúngica (2–9) Las fungemias por mohos son menos frecuentes y representan pobres resultados clínicos con tasas de mortalidad reportadas superiores al 70% (6). La mayoría de los estudios epidemiológicos de fungemias en pacientes con y sin cáncer se han realizado en el hemisferio Norte, por lo que no se ha logrado comprender extensivamente el patrón de presentación en Latinoamérica(10) . En Estados Unidos y Europa la epidemiología de las candidemias ha cambiado en las últimas décadas y su presentación se relaciona con factores como región geográfica, grupo etario, morbilidad asociada y profilaxis antifúngica utilizada(2), con aumento de las fungemias por

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Candida no albicans y cambios en los perfiles de susceptibilidad antifúngica el cual puede incidir en el cambio de la elección del antifúngico para tratamiento. En Norteamérica y Europa Candida glabrata es un patógeno emergente mientras Candida parapsilosis prevalece en el Sudeste europeo, Suramérica y Asía (3) De acuerdo al estudio realizado en América Latina por Nucci y colaboradores que reporta incidencias de candidemia de 2.49 – 3,9 casos por 1000 admisiones hospitalarias cifras que contrastan con las bajas incidencias reportadas en el Hemisferio Norte con tasas que oscilan entre 0.17-0.95 casos por 1000 admisiones(7). La incidencia de cada especie varía de acuerdo al tipo de población y la región geográfica. En América Latina, las especies más comunes de las candidemias y después de C. albicans son C. parapsilosis y C. tropicalis; C. glabrata se aísla con mucha menos frecuencia de lo que se ha observado en América del Norte (10–12) En el estudio de Colombia de Cortés y col(8) que incluye 27 hospitales de 5 ciudades, encontró que de las infecciones del torrente sanguíneo en pacientes hospitalizados 4.1% correspondieron a fungemias, 99% producidas por C albicans seguido de C parapsilosis, C tropicalis y Cryptococcus neoformans. En el INC-ESE (Instituto Nacional de Cancerología- Empresa Social del Estado) se desarrolló una cohorte retrospectiva entre 1999 y 2009 en la que se encontró que del total de las fungemias 79,1% fueron por especies de Candida spp; 42% C tropicalis; 38% C. albicans; 8% C. parapsilosis y 20,9% por fungemias no Candida siendo C. neoformans el agente más frecuentemente aislado. La mortalidad asociada a candidemia fue de 52% y de fungemias no Candida de 59,5%(1) Debido a la amplia variabilidad de la epidemiología descrita, la escasez de estudios de fungemias en pacientes con cáncer en nuestro medio, los cambios en el perfil epidemiológico, en el patrón de susceptibilidad antifúngica y la alta morbimortalidad que representan las fungemias en los pacientes con neoplasias hematológicas es de interés preponderante ampliar el escenario investigativo desarrollando estudios en Colombia. Para lograr el mejor conocimiento epidemiológico en este grupo de pacientes, así como la necesidad de llevar a cabo la vigilancia epidemiológica activa sobre recolección prospectiva y permanente de información que permita conocer las características epidemiológicas, clínicas y microbiológicas y los factores de riesgo asociados a mortalidad en pacientes con neoplasias hematológicas que desarrollan fungemias. El objetivo de este estudio tipo cohorte retrospectiva es determinar las características epidemiológicas, clínicas, microbiológicas, análisis de la mortalidad y perfil de susceptibilidad antifúngica en pacientes con neoplasias hematológicas con fungemias en el periodo comprendido entre el 1° de enero 2012 al 31 de diciembre de 2019 en centros de referencia a nivel local.


Capítulo 1. Fungemias en neoplasias hematológicas

La fungemia es la presencia de un agente micotico en el torrente sanguíneo. Esta no debe ser visto como un contaminante y requiere la búsqueda de la fuente de infección, ya sea por diseminación o infección relacionada con dispositivo(9) La mayoría de las fungemias son causadas por especies de Candida (12). La candidemia es la presencia de especies de Candida en la sangre y candidiasis invasiva es la infección por Candida sistémica, con o sin presencia de candidemia. Algunos expertos han propuesto dividir la Candidiasis invasiva en tres subgrupos: candidemia sin afectación profunda o visceral, candidemia con infección profunda o visceral y candidiasis profunda (visceral) sin candidemia (10) Los pacientes con candidemia deben someterse a una evaluación de la infección metastásica; las manifestaciones de la enfermedad incluyen endoftalmitis, endocarditis, afectación osteoarticular, hepatoesplenica entre otras(11) Los agentes infecciosos más frecuentemente relacionados con las IMI son C. albicans y A. fumigatus; sin embargo ha habido un cambio en la epidemiologia en Latinoamérica y el mundo(12–16) aumentando el aislamiento de especies de Candida no albicans en las últimas décadas(2,17–23) En el 2015 Cornely et al. informaron en 27.195 pacientes con neoplasias hematológicas y solidas que la incidencia de fungemias fue 0,23% (333 pacientes) y en trasplante de progenitores hematopoyéticos de 1,55%(13). En la encuesta SEIFEM 2015(6) se encontraron 215 fungemias; de las cuales 92% (198 aislamientos) eran causadas por levaduras; se identificó Candida spp en 81% de los pacientes. En orden de frecuencia y según la especie fue Candida albicans, C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei y otras Candida; 8% (17) de los aislamientos eran causadas por mohos; 65% por Fusarium spp y 15% por Aspergillus fumigatus. En otros estudios realizados como la cohorte prospectiva multicéntrica que incluyó 13 centros de 8 países, así como un estudio realizado en Norteamérica encontraron un aumento en las especies no Candida albicans siendo responsables del 54%-76% de las candidemias (13,15). En un estudio de vigilancia multicéntrico realizado en Norteamerica entre 2004 y 2008, el 54% de los aislamientos del torrente sanguíneo de 2019 representaban Candida spp no albicans y el 46% representaban C. albicans. C. glabrata fue responsable del 26% de todos los casos de candidemia, seguido de C. parapsilosis (16%), C. tropicalis (8%) y C. krusei (3%)(22).

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Por otro lado en Latinoamerica los aislamientos varian respecto a norteramerica y Europa; las especies más comunes relacionadas con candidemia después de C. albicans son C. parapsilosis y C. tropicalis, y C. glabrata que se aísla con mucha menos frecuencia(2,7,24). Con relación a las neoplasias hematológicas en un estudio retropectivo realizado de 635 pacientes con candidemia en un centro oncológico entre 1993 y 2003, C. glabrata y C. krusei fueron las causas más comunes de candidemia, representando el 31 y el 24 por ciento de los episodios en pacientes(25). Por otro lado se encontro que C. krusei y C. tropicalis fueron las especies más comunes aisladas en los pacientes con neoplasias hematológicas o que habían recibido un trasplante de células hematopoyéticas a diferencia de tumores solidos donde C. glabrata fue más frecuente(13). Es imprescindible conocer la prevalencia de las especies de Candida no albicans porque la susceptibilidad a los antifúngicos varía entre las especies. Por ejemplo, todos los aislados de C. krusei son resistentes al fluconazol, y una proporción cada vez mayor de C. glabrata es resistente al fluconazol. Además, se ha encontrado resistencia al fluconazol en una baja proporción de los aislamientos de C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis(26). La tasa de mortalidad global asociadas a fungemias es cercana al 50% ya sea por la infección o por la progresión de neoplasia hematológica u otras complicaciones asociadas. La mortalidad es mayor por mohos (70%) que por levaduras (39%)(4,13,22,27–33). Entre los factores asociados a mortalidad se han descrito el uso previo de esteroides, la sintomatología respiratoria y gastrointestinal, deterioro renal, choque séptico, aislamiento de mohos vs. levaduras y un puntaje en la escala ECOG >2. Como factores protectores se describen la recuperación de la neutropenia durante el tratamiento, profilaxis antifúngica, remoción del CVC, tratamiento antifungico precoz y remisión de neoplasia de base (6,13,15). Las fungemias se pueden presentar tanto en los pacientes con o sin neutropenia febril, sin embargo, la neutropenia es factor de riesgo clave en el desarrollo de las mismas (14) en pacientes con neoplasias hematologicas. Los cultivos para hongos son un método diagnóstico esencial que permite probar etiológicamente la IMI. El aislamiento microbiano, su identificación y perfil de susceptibilidad permiten la implementación de una terapia dirigida que puede repercutir en la recuperación del paciente(16). Debido a la importancia de la identificación microbiológica de la fungemia para precisar el diagnóstico y definir el tratamiento adecuado, se han desarrollado en las últimas décadas métodos automatizados como Microscan WalkAway RYID®, Vitek YBC® , Vitek 2 ID-YST® and BD Phoenix™ y Yeast ID que permiten un mejor rendimiento en la identificación del patógeno responsable(17). Los cultivos tienen limitaciones significativas: en hongos filamentosos pueden requerir tiempos prolongados de incubación y en candidiasis diseminada se puede perder >50% de los pacientes con infección documentada (18) o ser positivos tardíamente, además su identificación se realiza entre 24-72 horas. En aspergilosis diseminada los cultivos de sangre


frecuentemente son negativos y con otros hongos menos comunes su identificación dependerá de la experticia del personal del laboratorio(19). El tratamiento de las fungemias consiste la instauración de terapia antifúngica y en la decisión individualizada sobre la retiro del CVC si esta presente(34). Si bien se considera que el retiro unicamente del dispositivo central no es suficiente para el tratamiento de la candidemia(11). Se han descrito tasas de mortalidad sin tratamiento de más del 60%(35). Con tratamiento esta mortalidad disminuye a un 25-40%(10,13,34). Este intervención terapeutica debe instaurarse de manera precoz(11,36–38) porque su demora se relaciona con aumento en la mortalidad y mayor tiempo en la depuración de la candidemia(36–38). En un estudio retrospectivo se incluyeron 230 pacientes con candidemia, el número de días entre la identificación de la candidemia y el inicio del fluconazol se correlacionó con un aumento de la mortalidad: cero días (15%), un día (24%), dos días (37%) y tres días (41%)(37). En general en el tratamiento de las fungemias se podria utilizar antifungicos tipo azoles, equinocandinas y anfotericina B. No hay ensayos aleatorios con la potencia adecuada para evaluar la eficacia del tratamiento antifúngico entre los pacientes neutropénicos con candidemia(11); se considera que en pacientes neutropenicos debe optarse por el uso de equinocandinas, dado el uso generalizado de profilaxis antifungica en pacientes neutropénicos y el consiguiente aumento de la prevalencia de especies de Candida no albicans con reducida susceptibilidad al fluconazol(11). El tratamiento antifungico combinado no ha mostrado beneficio respecto a la monoterapia. En un ensayo que incluyo 219 pacientes con candidemia asignados aleatoriamente en tratamiento con Fluconazol como monoterapia comparado con fluconazol con anfotericina las tasas globales de éxito del tratamiento fueron similares(39). El control se realiza con hemocultivos los cuales deben realizarse diariamente o cada dos días posterior al inicio de la terapia antifungica, si estos continuan siguen siendo positivos debe buscarse la presencia de focos infecciosos persistentes, y se considera tratamiento por 14 días después del primer hemocutlivo negativo (11). En pacientes con MH y neutropenia febril postquimioterapia existen tres estrategias terapéuticas para disminuir la presentación de fungemias, la terapia antifúngica empírica (TAFE) en casos de fiebre persistente o recurrente después de cuatro a siete días del uso de antibióticos de amplio espectro (11,20), la terapia antifúngica anticipada (TAFA) y la profilaxis primaria en pacientes de alto riesgo. No existe consenso mundial sobre el uso TAFE; de acuerdo a las guías IDSA se deben considerar en pacientes con fiebre persistente o recurrente después de cuatro a siete días del uso de antibióticos de amplio espectro (11,21) así como en pacientes en quienes se espera que la neutropenia dure más de siete días. Por otro lado, se encuentra que la TAFA evita el tratamiento innecesario en pacientes con

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fiebre de causa no micótica y que se basa en la combinación de los hallazgos clínicos, serológicos e imagenológicos para el inicio de un antifúngico. Con el uso de esta estrategia Maertens logró disminuir del 35% al 8% el uso de antifúngico en pacientes neutropénicos, quienes habían recibido TAFE sobre el criterio de fiebre persistente (1,22). Se define la eficacia de la terapia antifúngica como la resolución completa de la clínica compatible con fungemia así como se considera remisión de la NFPQ con RAN sostenidos por encima de 1.000 (6). Respecto a la retirada del cateter central en contexto de candidemia, la IDSA proporciona que la orientación en pacientes neutropenicos debe ser una decisión individualizada en un contexto de riesgo-beneficio considerando la fuente probable de la candidemia (por ejemplo relacionada con CVC versus gastrointestinal por presencia de mucositis) y el riesgo de retirada del cateter (hemorragia asociada a trombocitopenia y perdida de dispositivo central)(7,11,40,41) Con relación a la profilaxis se debe tener en cuenta que la aparición de IMI en el paciente con neutropenia febril de alto riesgo es directamente proporcional al tiempo de duración de la neutropenia y a la profundidad del RAN. Por tal motivo se puede recomendar la profilaxis antifúngica primaria en pacientes de alto riesgo postquimioterapia, en trasplante alogénico de progenitores de células hematopoyéticas y en la fase de inducción en la leucemia aguda (1). Por último, se debe mencionar que la prescripción inadecuada de antifúngicos constituye un problema que ha venido en aumento. Dicha prescripción se ha informado entre 26,9 a 74% de las formulaciones y expone a los pacientes a efectos adversos, interacciones medicamentosas y al aumento de la resistencia antifúngica, con el consecuente aumento de los costos en la atención de salud; por lo que se recomienda que se cuente con programas dirigidos al uso adecuado de medicamentos antifúngicos en los centros oncológicos y en los hospitales en los cuales se usen. (23,24)

Capítulo 2. Métodos

2.1 Definiciones Infección micotica invasora (IMI): se define con el compromiso pulmonar, sistema nervioso central, senos paranasales y fungemias. De acuerdo con EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) se clasifican en infecciones confirmadas, probables o posibles (12) Fungemia: cultivo positivo de levaduras o mohos asociado a manifestaciones clínicas causadas por patógenos fúngicos como fiebre, hipotensión, dificultad respiratoria y síntomas gastrointestinales, entre otros.(6) Fungemia de intervalo: cualquier fungemia que se presenta durante la exposición de un antifúngico, incluidos por hongos fuera del espectro antimicótico, el momento se define como el primer signo/síntoma clínico, hallazgo micológico o característica radiológica(42). Fungemia asociada a catéter: se considera si el crecimiento del aislamiento del catéter venoso central (CVC) fue más rápido que el periférico (con una diferencia en la positividad de 2 horas) o un aislamiento positivo de la punta del dispositivo (26). Neutropenia febril postquimioterapia: La fiebre en pacientes neutropénicos se define como una temperatura oral única de ≥38,3°C (101°F) o una temperatura de ≥38,0°C (100,4°F) sostenida durante un período de una hora y la neutropenia grave como un RAN <500 células/µL. o un RAN que se espera que disminuya a <500 células/µL en las próximas 48 horas (27,28) Neutropenia profunda: RAN <100 células/ µL. El riesgo de infección aumenta a medida que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 500 células/microL y es mayor en aquellos con una duración prolongada de la neutropenia (>7 días) (27,28). Recuperación de la neutropenia: RAN sostenido por 48h superior a 1.000 células/ µL (6) Perfil de susceptibilidad: proporciona una medida in vitro de la susceptibilidad y la resistencia al determinar la concentración de fármaco necesaria para inhibir un organismo hasta un grado específico, denominando una concentración minima inhibitoria (MIC)(13) ECOG: escala de funcionalidad que fue desarrollada por el Eastern Cooperative Oncology Group publicada en 1982. Describe el nivel de funcionamiento de un paciente en términos de su capacidad para cuidar de sí mismo, su actividad diaria y su capacidad física(14)

Capítulo 2 23

La escala ECOG valora la evolución de las capacidades del paciente en su vida diaria manteniendo al máximo su autonomía. Este dato es muy importante cuando se plantea un tratamiento, ya que de esta escala dependerá el protocolo terapéutico y el pronóstico de la enfermedad. La escala ECOG se puntúa de 0 a 5 y sus valores son:

ECOG 0 El paciente se encuentra totalmente asintomático y es capaz de realizar un trabajo y actividades normales de la vida diaria.

ECOG 1 El paciente presenta síntomas que le impiden realizar trabajos arduos, aunque se desempeña normalmente en sus actividades cotidianas y en trabajos ligeros. El paciente sólo permanece en la cama durante las horas de sueño nocturno.

ECOG 2

El paciente no es capaz de desempeñar ningún trabajo, se encuentra con síntomas que le obligan a permanecer en la cama durante varias horas al día, además de las de la noche, pero que no superan el 50% del día. El individuo satisface la mayoría de sus necesidades personales solo.

ECOG 3 El paciente necesita estar encamado más de la mitad del día por la presencia de síntomas. Necesita ayuda para la mayoría de las actividades de la vida diaria como por ejemplo el vestirse.

ECOG 4 El paciente permanece encamado el 100% del día y necesita ayuda para todas las actividades de la vida diaria, como por ejemplo la higiene corporal, la movilización en la cama e incluso la alimentación.

ECOG 5 Fallecido.

2.2 Objetivos

2.2.1 Objetivo general Describir las características epidemiológicas, clínicas y microbiológicas de pacientes con neoplasias hematológicas que desarrollan fungemias en instituciones de referencia oncológica en Bogotá entre el 1° de enero 2012 al 31 de diciembre de 2019.

24 Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá

2.2.2 Objetivos específicos

● Describir las características epidemiológicas de los pacientes que desarrollan fungemias en instituciones de referencia oncológica en Bogotá.

● Describir la presentación clínica de los pacientes con neoplasia hematológica y diagnóstico de fungemias.

● Describir factores de riesgo asociados al desarrollo de fungemias de los pacientes con neoplasia hematológica y diagnóstico de fungemias.

● Describir el tratamiento antifúngico así como los perfiles de resistencia de los pacientes que desarrollan fungemias.

● Calcular la mortalidad a 30 días de los pacientes con neutropenia febril y sin neutropenia febril que desarrollan fungemias.

2.3 Definición de sujetos de estudio: Hombres y mujeres mayores de 18 años con neoplasias hematológicas que desarrollan fungemias entre el 1° de enero 2012 al 31 de diciembre de 2019, en diferentes centros oncológicos de la ciudad de Bogotá

2.4 Criterios de inclusión ● Hombres y mujeres mayores de 18 años. ● Diagnóstico confirmado de neoplasia hematológica de novo, en tratamiento activo

del cáncer, en recaída o refractarios que hayan recibido o se encuentren recibiendo tratamiento de quimioterapia

● Diagnóstico de fungemia reflejado en cultivo de sangre positivo para hongos.

2.5 Criterios de exclusión: ● Diagnóstico de SIDA. ● Cáncer de órgano sólido.

2.6 Tamaño de muestra No hay cálculo de muestra porque el tipo de muestra se realiza por conveniencia: es decir, se tomaron los resultados del laboratorio de microbiología de las diferentes instituciones participantes entre el 1° de enero 2012 al 31 de diciembre de 2019.

Capítulo 2 25

2.7 Consideraciones éticas El presente estudio, de naturaleza retrospectiva, en el cual se utilizan métodos de investigación documental de carácter retrospectivo, es considerado una investigación sin riesgo de acuerdo a las pautas expuestas en el artículo 11 de la resolución 8430 de 1993 expedida por el Ministerio de Salud(43), igualmente y en consonancia con dicha resolución en su artículo 8, y en el artículo 23 de la declaración de Helsinki(44) se garantizará la privacidad de cada individuo no revelando ningún detalle personal de estos, siendo la investigadora principal quien asegure la custodia de los datos. En cuanto a la necesidad o no de consentimiento informado se considera el presente estudio cumple con los criterios para solicitud de exención del mismo por parte del comité de ética, de acuerdo a lo expresado en las pautas número 4 y 10 del CIOMS, esto debido a que se trata de una investigación de carácter retrospectivo, no tener riesgo para los sujetos incluidos en el estudio, y la necesidad de incluir un consentimiento informado limitaría la cantidad y calidad de datos que se pueden obtener.

2.8 Sitio de investigación: El presente estudio se realizó en centros de referencia oncológica de la ciudad de Bogotá, con el Instituto Nacional de Cancerología como fuente de principal datos; se incluyeron pacientes de los siguientes instituciones de salud: Clínica de Marly, Hospital Universitario San Ignacio, Clínica Universitaria Colombia y Clínica Reina Sofía.

2.9 Descripción de las intervenciones: Se trató de un estudio observacional retrospectivo en el cual no se realizó ninguna clase de intervención en los pacientes, se recogió información documental anotada en las historias clínicas electrónicas, asegurando su confidencialidad

2.9.1 Procedimientos:

Para la realización del presente estudio se obtuvo registro individual de los pacientes con fungemias atendido en instituciones de Bogotá en los años 2012-2019. Partiendo de los datos consignados por el grupo de microbiología del Laboratorio Clínico de cada institución, de los pacientes con resultados positivos para hongos, posteriormente en cada una de las plataformas con el número de historia clínica el investigador consultó los datos de interés para diligenciar el formato de recolección de datos en la plataforma RedCAP en el cual se


digitaron las variables del estudio por parte de dos investigadores de forma independiente, cruzando dichas bases de datos al finalizar el estudio y se buscaron discrepancias las cuales se resolvieron consultando la historia clínica electrónica. El servicio de Monitoria del INC E.S.E corroboró la calidad de dato y avaló los datos recogidos.

● De la lista de los aislamientos de microbiología que brindó el laboratorio de cada institución se depuraron los números de historia clínica de los pacientes que reunieran los criterios de inclusión.

● Una vez identificados los pacientes se buscaron en los sistemas de información correspondiente.

● La información incluida fueron datos demográficos, factores de riesgo, clasificación de patología oncológica (de novo, recaída o remisión), agente quimioterapéutico utilizado, tratamiento antifúngico utilizado y desenlace de mortalidad.

● Se describió qué tipo de terapia antifúngica recibió el paciente y se define si la terapia fue iniciada de manera precoz (<48h)

● Se determinó el tipo de aislamiento y el perfil de susceptibilidad del mismo. ● Se determinó la supervivencia a los 30 días después del evento de fungemia y se hizo

un análisis de los factores relacionados al desenlace.

2.10 Análisis estadístico El objetivo del estudio es describir las características clínicas de los pacientes así como el tratamiento instaurado y la prevalencia de factores de riesgo relacionados con fungemia en el contexto de neoplasias hematológicas. Los resultados se expresan como medias, desviaciones estándar (DE) o medianas (IQR) (variables continuas) o como porcentajes del grupo (variables categóricas) Para encontrar diferencias en el promedio de edad por diagnóstico se realizó un ANOVA de una vía(45), así como para identificar las diferencias significativas entre grupos de diagnostico se realizó una prueba de Tukey(46). Teniendo en cuenta los resultados del análisis descriptivo sobre el conjunto de datos se decidió optar por una prueba de hipótesis no paramétrica(47) para contrastar las diferencias entre las dos poblaciones de interés (linfomas/MM y leucemias), puntualmente, se implementó la prueba de rangos con signo de Wilcoxon(48), la cual tuvo como hipótesis nula que las dos poblaciones son iguales en contraste con la alterna que hay diferencias en los procesos generadores de las dos muestras.

Capítulo 2 27

En línea con lo anterior se implementó el estimador de Kaplan Meier (no paramétrico)(49) para determinar la probabilidad de sobrevida tomando como variable de interés: la sobrevida global, sobrevida discriminada por los dos grupos de interés diagnóstico (linfomas/MM y leucemias) y por microorganismo aislado. Para el análisis de factores de riesgo asociados a mortalidad, en una primera instancia se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox(50) con las siguientes variables seleccionadas siguiendo recomendaciones encontradas en la literatura:

● Género (categoría de referencia hombre) ● Edad ● Grupo diagnóstico: originalmente se contaba con tantas categorías las cuales fueron

agrupadas en dos grupos diagnósticos leucemias y linfomas/MM (categoría de referencia leucemias)

● ECOG ● Ingreso a UCI (categoría de referencia no) ● RAN <500 (categoría de referencia no) ● Choque séptico (categoría de referencia no) ● CVC (categoría de referencia no)

Una vez ajustado el modelo de riesgos proporcionales de Cox al conjunto de datos anteriormente descrito, se encontró que eran estadísticamente significativas 4 de las 8 categorías consideradas, esto motivó a considerar un modelo reducido. Para llegar a este modelo se utilizó el algoritmo de selección de variables Backward Elimination(51). Posteriormente con el modelo reducido se utilizó el criterio de información de Akaike (AIC) para elegir el modelo que mejor ajusta el conjunto de datos. En este caso se tiene el modelo saturado (modelo con 8 variables) y el modelo reducido (modelo resultante después de aplicar el algoritmo de selección de variables), el criterio de información de Akaike se debe comprender como indicador (entre más bajo sea su valor, el modelo ajusta mejor los datos), en este caso el AIC indica que el modelo más apropiado es el modelo reducido. Una vez seleccionado el modelo que ajustaba mejor los datos se procedió a estudiar la calidad de ajuste del modelo para esto se implementó la prueba de residuos de Schoenfeld con bandas de confianza y la representación log-log por terapia. En ambos casos los resultados mostraron un ajuste adecuado a los datos.

Fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá

3 Capítulo 3. Resultados descriptivos

3.1 Características de la población En las cinco instituciones de salud de referencia oncológica en Bogotá entre el 1° de enero 2012 al 31 de diciembre de 2019, se obtuvieron un total de 105 aislamientos de hemocultivos positivos para hongos; 50 (47.6%) eran hombres. El promedio de edad para toda la población fue de 48 años (DE 19.03), sin diferencias entre hombres y mujeres (50.7 y 42.25 años, respectivamente). En consideración de que fueron incluidos pacientes con diferentes diagnósticos hematológicos, cuya edad promedio de presentación es distinta, se exploró el comportamiento de la edad por diagnóstico. Se realizó un ANOVA de una vía para el promedio de edad por diagnóstico, encontrando un valor significativo (P-Valor < 0.0001), indicativo de que al menos un grupo tenía un promedio de edad diferente. Para identificar las diferencias significativas entre grupos se realizó una prueba de Tukey, encontrando que el promedio de edad fue diferente con significancia estadística entre LLA - DLBCL (p = 0.0011965), MM-LLA (p=0.0008493) y otro linfoma - LLA (p=0.0005635). Se muestra la distribución por edades y diagnósticos en la Figura No. 1.

Capítulo 3 29

Figura No. 1 Edad por diagnóstico

DLBCL Linfoma B difuso de célula grande, LLA: leucemia linfoide aguda, LLC: leucemia linfoide crónica, LMA: leucemia mieloide aguda, LMC: leucemia mieloide crónica, LPA: leucemia promielocitica aguda, MF: mielofibrosis, MM: mieloma múltiple, PTCL: linfomas perifericos de células T.

3.2 Otras características clínicas y factores de riesgo para fungemias

Otras características de los pacientes, así como la distribución de los factores de riesgo para fungemias, se presentan en la tabla 1.


Tabla No. 1 Características clínicas y factores de riesgo Total n 105 Género = Mujer (%) 55 (52.4) Edad (mean (SD)) 48.38 (19.03) Estadio diagnóstico de la neoplasiahematológica (%) Activo 47 (44.8) Consolidación 3 (2.9) Inducción 7 (6.7) Recaida / Refractario 42 (40.0) Remisión 6 (5.7) Radioterapia = Si (%) 3 (2.9) ECOG* (%) 0 4 (3.8) 1 2 (1.9) 2 4 (3.8) 3 43 (41.0) 4 39 (37.1) Sin dato 13 (12.4) Profilaxis antifúngica = Si (%) 35 (33.3) RAN (mean (SD)) 260 (11019.97) NF = Si (%) 64 (61.0) Duración de la neutropenia días (mean (SD)) 21.78 (16.13) Episodios previos de NF = Si (%) 29 (27.6) Factor de riesgo = Si (%) 37 (35.2) RAN<500 = Si (%) 57 (54.3 TMO = Si (%) 9 (8.6) Corticoides = Si (%) 13 (12.4) Ciclosporina = Si (%) 10 (9.5)

Inmunodeficiencia grave congénita = Si (%) 1 (1.0)

CVC = Si (%) 70 (66.7) Nutrición parenteral = Si (%) 5 (4.8) Mucositis = Si (%) 17 (16.2)

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group, RAN: recuento absoluto de neutrófilos, TMO: Trasplante de médula ósea, CVC: catéter venoso central

Con relación al estadio del diagnóstico 45% (47/105) estaban en manejo activo, 40% eran casos de enfermedad en recaída/refractaria al tratamiento y 7% estaban en tratamiento de inducción. Respecto al estado funcional de los pacientes, el 78% (82/105) tuvieron ECOG 3-4. Un 97% y 91% no recibieron radioterapia, ni tuvieron procedimientos quirúrgicos previos, respectivamente. La mayoría de los pacientes (67%) no recibieron profilaxis antifúngica y los que la recibieron fue con Fluconazol. Los pacientes que tuvieron neutropenia febril postquimioterapia corresponden a 61% de los pacientes. La duración de la misma fue en promedio de 21,8 días con un intervalo de 0 hasta 90 días. Se identificó la presencia de algún factor de riesgo en 35% de los pacientes. Los cuales fueron en orden de frecuencia, RAN <500 por más de diez días en 57 pacientes (54%),

Capítulo 3 31

uso de corticoides a dosis de ≥ 0,3 mg/kg/día durante > de 3 semanas en un 12% (13 pacientes), uso de inmunosupresores anti-linfocitos T como ciclosporina, anti-TNF, alemtuzumab o análogos nucleósidos durante los 3 meses previos en un 10% y trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos que correspondió a una población de 9 pacientes. Dentro de otros factores de riesgo reportados 16% de los pacientes tuvieron mucositis y 67% tenían presencia de catéter venoso central (CVC). Solamente 5% de los pacientes recibieron nutrición parenteral.

3.3 Diagnósticos oncológicos y tratamiento quimioterapéutico Los diagnósticos de los pacientes se presentan en la Figura No. 2

Figura No.2 Diagnósticos oncológicos

LLA

DLBC

L

LMA

Otro li

nfoma MM

HODG

KIN PTCL

FOLIC

ULAR LL

C

LMC

LPA

Burki

tt

Histioc

itosis

LINFO

BLAS

TICO MF

Otra le

ucemia

Porcen

taje

0

5

10

15

20

25

30


Los diagnósticos oncológicos fueron en orden de frecuencia: leucemia linfoide aguda 30% (32/105); Linfoma B difuso de célula grande 14% (15/105), leucemia mieloide aguda en un 13%, otros linfomas 10% y mieloma múltiple 8%. Las leucemias agudas tanto linfoide como mieloide fueron el diagnóstico más frecuente, representaron un 45% de la población observada mientras que los linfomas un 37% de la población. Con relación al tratamiento quimioterápico administrado el esquema más utilizado después de la categoría de otro esquema, fue R-CHOP y GRAALL en 9 pacientes (10%) respectivamente, HCVAD en 7 pacientes (8%) e IDAFLAG en 5% de los pacientes. Un 5% (5 pacientes) recibieron TAMO como se puede apreciar en la Figura No. 3

Figura No. 3 Esquema de tratamiento

RCHOP: rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona, GRAALL: Daunirubicina, Vincristina, L-Asparaginasa, Ciclofosfamina y prednisona, HCVAD: Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Dexametasona, TAMO: transplante de medula osea, IDA-FLAG: Fludarabina, Citarabina, Idarubicina, DHAP: Dexametasona, Citarabina y Platino, 5-AZA: Azacitidina, 7+3: arabinosido de citosina (Ara-C), daunorrubicina, Blu Flu: Busulfan Fludarabina, PETHEMA:Vincristina, Daunorubicina, L asparaginasa, CYBORD: Bortezomib+Ciclofosfamida+Dexametasona, HYDAC: Citarabina, daunorrubicina ABVD: doxorrubicina, sulfato de bleomicina, sulfato de vinblastina y dacarbazina, RESHAP: etopósido, metilprednisolona, citarabina y cisplatino, IGEV: Ifosfamida, gemcitabina, vinorelbina, prednisolona, KRD: carfilzomib, lenalidomida y dexametasona, RGEMOX: rituximab, clorhidrato de gemcitabina y oxaliplatino, PAD:

Capítulo 3 33

bortezomib, doxorrubicina y dexametasona, CHOP: ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina y prednisona, CHOEP: ciclofosfamida, clorhidrato de doxorubicina, sulfato de vincristina, etoposido y prednisona

La tabla No. 2 muestra las características de los pacientes con relación al tipo de neoplasia hematológica; 62.5% de los pacientes con LMA tuvieron un tratamiento para enfermedad en recaída/refractaria mientras un 75% de los MM estaban en tratamiento activo. Más de la mitad de los pacientes con leucemias tanto LLA como LMA tenían ECOG de 3-4; 30% de los pacientes aproximadamente con LMA recibieron profilaxis antifúngica vs, 44% de los pacientes con LLA Todos recibieron profilaxis con Fluconazol. Dentro de los factores de riesgo identificados casi el 90% de los pacientes con MM tenían al menos un factor de riesgo. La NF fue más prolongada en los pacientes con LMA con 32.7 días de duración a diferencia de linfoma folicular y DLBCL donde la duración fue de 7 y 9 días respectivamente.


Tabla No. 2 Características por neoplasia hematológica Burkitt DLBCL FOLICULAR Histiocitosis HODGKIN Linfoblástic

o LLA LLC LMA LMC LPA MF MM Otra

leucemia Otro linfoma

PTCL

n 1 15 3 1 6 1 32 2 14 2 2 1 8 1 11 5 Género = mujer (%)

0 (0.0) 8 (53.3) 2 (66.7) 0 (0.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 19 (59.4)

2 (100.0)

8 (57.1) 0 (0.0) 1 (50.0)

0 (0.0)

4 (50.0) 1 (100.0) 6 (54.5) 2 (40.0)

edad (mean (SD))

32.00 (NA) 57.47 (14.92)

49.33 (18.88) 27.00 (NA) 53.00 (19.36)

21.00 (NA) 34.34 (14.64)

75.50 (4.95)

48.64 (20.27)

55.00 (8.49)

49.50 (12.02)

53.00 (NA)

64.12 (9.39)

26.00 (NA) 61.27 (15.61)

53.20 (19.58)

est_dia (%)

Activo 0 (0.0) 8 (53.3) 1 (33.3) 1 (100.0) 4 (66.7) 0 (0.0) 8 (25.0)

1 (50.0) 5 (35.7) 2 (100.0)

1 (50.0)

1 (100.0)

6 (75.0) 0 (0.0) 6 (54.5) 3 (60.0)

Consolidación

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 0 (0.0)

0 (0.0) 2 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

Induccion

1 (100.0) 1 (6.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.2)

0 (0.0) 3 (21.4) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

Recaída / Refractario

0 (0.0) 6 (40.0) 2 (66.7) 0 (0.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 20 (62.5)

0 (0.0) 4 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

2 (25.0) 1 (100.0) 4 (36.4) 1 (20.0)

Remision 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (6.2)

1 (50.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (50.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (9.1) 1 (20.0)

Radioterapia = Si (%)

0 (0.0) 1 (6.7) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0)

ECOG (%) 0 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1

(3.1) 0 (0.0) 1 (7.1) 1 (50.0) 0

(0.0) 0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (9.1) 0 (0.0)

1 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.1)

0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

2 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.1)

0 (0.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (9.1) 0 (0.0)

3 1 (100.0) 6 (40.0) 1 (33.3) 1 (100.0) 1 (16.7) 1 (100.0) 15 (46.9)

0 (0.0) 8 (57.1) 0 (0.0) 2 (100.0)

0 (0.0)

2 (25.0) 0 (0.0) 4 (36.4) 1 (20.0)

4 0 (0.0) 7 (46.7) 1 (33.3) 0 (0.0) 5 (83.3) 0 (0.0) 9 (28.1)

1 (50.0) 2 (14.3) 1 (50.0) 0 (0.0)

1 (100.0)

4 (50.0) 1 (100.0) 3 (27.3) 4 (80.0)

Sin dato 0 (0.0) 2 (13.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (15.6)

1 (50.0) 1 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

2 (25.0) 0 (0.0) 2 (18.2) 0 (0.0)

Profilaxis = Si (%)

0 (0.0) 4 (26.7) 1 (33.3) 1 (100.0) 3 (50.0) 1 (100.0) 14 (43.8)

0 (0.0) 4 (28.6) 1 (50.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 6 (54.5) 0 (0.0)

Capítulo 3 35

RAN (mean (SD))

10.00 (NA) 11324.00 (19844.71)

625.33 (551.02)

10.00 (NA) 4383.33 (6919.93)

2.00 (NA) 614.75 (1193.57)

15.00 (7.07)

2041.29 (6325.97)

18965.00 (26707.42)

12230.00 (11483.41)

8290.00 (NA)

4079.75 (2556.87)

200.00 (NA)

5213.45 (7587.82)

17084.00 (22734.38)

NF = Si (%)

1 (100.0) 6 (40.0) 2 (66.7) 1 (100.0) 2 (33.3) 1 (100.0) 28 (87.5)

2 (100.0)

12 (85.7)

1 (50.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

2 (25.0) 1 (100.0) 4 (36.4) 1 (20.0)

Duración NF (mean (SD))

21.00 (NA) 8.67 (6.15)

7.50 (10.61) 31.00 (NA) 14.00 (8.49)

13.00 (NA) 24.75 (14.58)

20.50 (2.12)

32.75 (22.50)

10.00 (NA)

NaN (NA)

NaN (NA)

4.00 (0.00)

22.00 (NA) 12.50 (6.86)

17.00 (NA)

Episodio de NF previos = Si (%)

0 (0.0) 2 (13.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (50.0) 1 (100.0) 10 (31.2)

0 (0.0) 8 (57.1) 1 (50.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 1 (100.0) 2 (18.2) 1 (20.0)

Factor de riesgo = Si (%)

0 (0.0) 10 (66.7)

1 (33.3) 0 (0.0) 4 (66.7) 0 (0.0) 5 (15.6)

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (50.0) 1 (50.0)

1 (100.0)

7 (87.5) 0 (0.0) 5 (45.5) 2 (40.0)

RAN<500 = Si (%)

0 (0.0) 3 (20.0) 1 (33.3) 1 (100.0) 2 (33.3) 1 (100.0) 26 (81.2)

2 (100.0)

14 (100.0)

1 (50.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 4 (36.4) 2 (40.0)

TMO= Si (%)

0 (0.0) 1 (6.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 2 (6.2)

0 (0.0) 1 (7.1) 1 (50.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 3 (27.3) 0 (0.0)

Corticoides = Si (%)

1 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 7 (21.9)

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (50.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 1 (100.0) 1 (9.1) 1 (20.0)

Ciclosporina_eq = Si (%)

0 (0.0) 1 (6.7) 1 (33.3) 1 (100.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 2 (6.2)

0 (0.0) 1 (7.1) 1 (50.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

1 (12.5) 1 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

Inmunodeficiencia = Si (%)

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

CVC = Si (%)

1 (100.0) 12 (80.0)

3 (100.0) 1 (100.0) 5 (83.3) 1 (100.0) 16 (50.0)

2 (100.0)

8 (57.1) 2 (100.0)

2 (100.0)

1 (100.0)

5 (62.5) 0 (0.0) 8 (72.7) 3 (60.0)

NP = Si (%)

0 (0.0) 1 (6.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0) 2 (14.3) 1 (50.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (9.1) 0 (0.0)

Mucositis = Si (%)

0 (0.0) 3 (20.0) 1 (33.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 8 (25.0)

0 (0.0) 4 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group, RAN: recuento absoluto de neutrófilos, NF: neutropenia febril, TMO: Trasplante de médula ósea, CVC: catéter venoso central, NP nutrición parenteral.


3.4 Recuento de neutrófilos El recuento de neutrófilos para todo el grupo de pacientes tuvo una mediana de 260 células/mm3, con un IQR de 4540 y una DE de 11019,97. Se tuvieron en cuenta dos grupos de interés dada la heterogeneidad de las MH. Un grupo conformado por pacientes con leucemias (LLA, LMA, LPA y otras leucemias) y otro grupo denominado Linfoma o MM (DLBCL, Folicular, Hodgkin, otros linfomas y MM). La mediana del RAN del grupo de leucemias fue de 80 células/mm3, mientras que la mediana en el grupo de linfoma o MM fue de 2580 células/mm3. Se realizó una prueba de rangos con signo de Wilcoxon con el fin de probar la hipótesis nula de que las dos poblaciones tenían un mismo comportamiento versus la alternativa que el RAN es diferente. El P-valor fue inferior a <0.01 lo cual indica que hay suficiente evidencia estadística para rechazar la hipótesis nula a favor de la alterna, es decir se puede concluir que el RAN en la población de leucemias es diferente en la población de linfoma o MM. En la Figura No. 4 se puede apreciar la diferencia en el RAN de acuerdo al grupo diagnóstico, se observan en ambos grupos algunos valores dispersos.

Figura No. 4 Recuento de neutrófilos por grupo diagnóstico

Capítulo 3 37

3.5 Catéter venoso central e infección por dispositivo El 67% de los pacientes tuvieron dispositivos intravenosos centrales. En su mayoría (90%) fueron dispositivos de acceso central únicamente 7/70 pacientes tuvieron dispositivo central de acceso periférico. Se documentó presencia de infección en casi la mitad de los pacientes representados por 40% (28/70). En promedio la infección se presentó a los 14,7 días de inserción del mismo y el dispositivo fue retirado en la mitad de los pacientes con un tiempo promedio de 7,3 días.

3.6 Comorbilidad asociada y presentación clínica En general 44% (46 pacientes) no presentaron ninguna comorbilidad; en 56% se encontró alguna comorbilidad, HTA 20%, ICC 9% y diabetes mellitus 6%. Respecto a los dos grupos de interés en el grupo de linfoma/MM se identificó más morbilidades en relación con el grupo de leucemia, 65% vs 47% respectivamente, siendo la HTA, ICC y la IRC casi dos veces más frecuente en la población de linfoma/MM, mientras que la DM fue más frecuente en el grupo de leucemias 7.5% vs 3.8% que en el grupo de linfoma/mieloma. Con relación a las manifestaciones clínicas la fiebre fue la presentación clínica más frecuente en la mayoría de los pacientes del grupo leucemia y del grupo linfoma/MM con un 98% y 81.5% respectivamente. Seguida por manifestaciones respiratorias, en piel y la presencia de choque séptico que se desarrolló en 11/51 pacientes del grupo leucemia y 20/54 pacientes del grupo linfoma/MM.

Tabla No. 3 Comorbilidad y presentación clínica Leucemia Linfoma o MM N 53 52 Fiebre = Si (%) 52 (98.1) 42 (81.5) Gastrointestinal = Si (%) 9 (17) 6 (11.5) Respiratorio = Si (%) 18 (34) 26 (50.0) Choque = Si (%) 11 (20.8) 20 (38.5) Neurológico = Si (%) 3 (5.7) 7 (13.5) Piel = Si (%) 18 (34) 19 (36.5) Comorbilidad (%) DM 4 (7.5) 2 (3.8) HTA 6 (11.3) 15 (28.8) ICC 3 (5.7) 6 (11.5) IRC 1 (1.9) 3 (5.8) Neumopatía 3 (5.7) 1 (1.9) Ninguna 27 (52.8) 19 (34.6) Otra 7 (15.1) 8 (13.5)

DM: Diabetes mellitus, HTA: hipertensión arterial, ICC: insuficiencia cardíaca crónica, IRC: insuficiencia renal crónica.


3.7 Diseminación orgánica

La diseminación orgánica se presentó en 61% de los pacientes, siendo más frecuente la diseminación pulmonar en la mitad de los pacientes. Un tercio de los pacientes tuvieron diseminación en piel, seguida en orden de frecuencia de diseminación hepática y a sistema nervioso central donde se incluyó afectación retiniana. Ver tabla No. 5

Tabla No. 4 Diseminación orgánica Diseminación orgánica Total n (%) No 41 (39) Si 64 (61) Pulmonar= Si (%) 51 (49) Piel = Si (%) 30 (29) Hepática = Si (%) 7 (7) SNC = Si (%) 5 (5) Bazo= Si (%) 3 (3) SPN= Si (%) 3 (3) Otra 5 (5)

SNC: sistema nervioso central, SPN: senos paranasales, Otra: incluyo diseminación vascular y renal

3.8 Microorganismo identificado Respecto al microorganismo identificado 98% correspondieron a levaduras y 2% a hongos miceliales. El total de los hongos miceliales identificados correspondieron al género Fusarium spp mientras el total de las levaduras 82% (86 pacientes) fueron por Candida spp y 18% por otras levaduras tales como Cryptococcus neoformans (9%) y Trichosporum asahii (3%). Con relación a la especie de Candida spp, 21% correspondió a Candida albicans en contraste con un 61% que fueron Candida no albicans, cuya especie más frecuente fue Candida tropicalis (28%) seguida de Candida parapsilosis 17% y Candida krusei 12% como se puede apreciar en la Tabla No. 6 y Figura No. 5

Tabla No. 5 Microorganismo identificado Microorganismo Número Porcentaje 1 Candida tropicalis 29 27%

2 Candida albicans 22 21%

3 Candida parapsilosis 18 17% 4 Candida kruzei 13 12% 5 Cryiptococcus neoformans 9 8.5% 6 Candida glabrata 3 2.8% 7 Trichosporum asahii 3 2.8% 8 Fusarium spp 2 1.9% 9 Candida guillermondii 1 1% 10 Cryptococcus laurentii 1 1% 11 Geotrichum 1 1% 12 Malassezia pachydermatis 1 1% 13 Rhodotorula mucilaginosa 1 1% 14 Otro 1 1%

Capítulo 3 39

Figura No. 5 Microorganismo identificado

Cand

ida al

bican

s

Cand

ida gl

abra

ta

Cand

ida gu

iller

mond

i

Cand

ida kr

usei

Cand

ida pa

raps

ilosis

Cand

ida tr

opica

lis

Cript

ococ

o neo

form

ans

Cript

ococ

us la

uren

tii

Cryp

tococ

cus n

eofo

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Fusa

rium

SPP

Geotr

ichum

Mala

ssezia

pach

yder

matis

Otro

Rhod

otoru

la mu

cilag

inos

a

Trich

ospo

rum

asah

ii

Porc

entaj

e

0

5

10

15

20

25


3.9 Tratamiento antifúngico La mayoría de los pacientes, 85%, recibieron tratamiento antifúngico, el cual fue administrado de manera precoz, es decir, en un tiempo <48 horas de inicio en 77% de los pacientes. El antifúngico más utilizado fue una equinocandina, Caspofungina, en dos tercios de los pacientes (61%), seguido de orden de frecuencia de Anfotericina B en un 19%, Voriconazol 17% y fluconazol 16%. Con relación a las combinaciones de antifúngicos, la combinación más utilizada fue Caspofungina+Voriconazol en 10/105 pacientes; en 8 pacientes se utilizó Anfotericina+Fluconazol y Caspofungina+Anfotericina en 5 pacientes. En cuanto al perfil de susceptibilidad, se presentaron aislamientos resistentes a fluconazol en un 9.52% de los pacientes y resistencia a Voriconazol en un 1%. La mayoría de los aislamientos fueron sensibles a la terapia indicada de acuerdo al antifungigrama.

3.10 Complicaciones Con relación a las complicaciones presentadas, casi la mitad de los pacientes, 50 individuos (48%) ingresaron a UCI durante la fungemia, con una estancia en promedio de 12,9 días, con requerimiento de soporte vasopresor en 84% de los pacientes y con soporte ventilatorio en 78%. Para finalizar, la estancia hospitalaria fue prolongada con un promedio de 43 días (en un rango de 5 a 146 días). La mortalidad en general se presentó en el 50% de los pacientes.


4 Capítulo 4. Resultados analíticos

4.2 Curvas de supervivencia

4.1.1 Sobrevida global Figura No. 6 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global

De acuerdo a la Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global en pacientes con neoplasias hematológicas que presentaron fungemias, la mitad de la población después del día 20 se murió con una mediana de supervivencia global de 37 días.


4.1.2 Sobrevida global por grupos de MH

Figura No. 7 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida global por grupos de MH

Como se aprecia en la figura No. 7 la probabilidad de supervivencia al día 30 para los pacientes con diagnóstico de leucemias fue del 59% con un IC de 46-76 y la probabilidad de sobrevida en el grupo de linfoma/MM fue del 41% con un IC 29-58, con valor de p=0.03 estadísticamente significativo.

43

4.1.3 Sobrevida global por microorganismo Tabla No. 6 Sobrevida por microorganismo

Microorganismo Mediana de sobrevida Sobrevida al día 30

Candida glabrata 2 33% (IC 0.06-1)

Candida tropicalis 14 37% (IC 0.22-0.63)

Cryptococcus neoformans 17 ND

Fusarium spp 21 ND

Candida albicans 22 46% IC 0.27-0.79)

Candida krusei 37 69% IC 0.48-0.99)

Candida parapsilosis 48 67% IC 0.46-0.96)

Con relación a la sobrevida por microorganismo como se aprecia en la tabla No. 7 la mediana de sobrevida global fue menor para C. glabrata y C. tropicalis con medianas de sobrevida de 2 y 14 días respectivamente; en contraste con C. kruzei y C. parapsilosis que tuvieron medianas de sobrevida de 37 y 48 días. Cuando se exploró la sobrevida al día 30 se encontró que 33% y 37% de los pacientes con C. glabrata y C. tropicalis presentaron el desenlace de mortalidad, a diferencia del 67% y 69% de los pacientes con aislamientos de C. parapsilosis y C. kruzei respectivamente

4.2 Análisis de mortalidad global

4.2.1 Análisis univariado Tabla No. 7 Análisis univariado para mortalidad global

Variable coeficiente HR z P-Valor

Edad 0,015 1,015 2,022 0,043**

Género -0,389 0,67 -1,39 0,162

Diagnóstico por grupos: linfoma/MM

0,622 1,8629 2,175 0,029**

ECOG -0,0009134 1 -0,2 0,83

Ingreso a UCI 1,1465 3,1472 3,8 0,00014***


RAN < 500 -0,593 0,55 -2,12 0,03

Choque séptico 0,9582 2,6 3,4 0,0006***

CVC 0,3279 1,388 1,083 0,279

MM: mieloma múltiple, ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, UCI: Unidad de Cuidado Intensivo, RAN: recuento absoluto de neutrófilos, CVC: catéter venoso central ***significancia estadística mayor, **significancia estadística menor

El modelo de regresión de Cox de riesgos proporcionales para mortalidad global se describe en la Tabla No. 7. En el análisis univariado se incluyeron 8 variables de interés para el análisis de la mortalidad global, resultando como factores de riesgo para el desenlace con significancia estadística: edad (HR 1,01 p=0.043), diagnóstico por grupo Linfoma/MM (HR 1,86 p=0,029), ingreso a UCI (HR 3,14 p=<0.01) y choque séptico (HR 1,38 p=<0.01).

4.2.2 Análisis multivariado Cuando se utilizó el criterio de información de Akaike se encontró que el modelo más parsimonioso fue el modelo reducido descrito en la Tabla No. 8. Se encontró que el diagnóstico por grupo linfoma/MM y el ingreso a UCI fueron las variables que se relacionaron como factores de riesgo de mortalidad en fungemias con significancia estadística. Para el grupo diagnóstico un HR de 1.72 con un valor de p= 0.04 y para ingreso a UCI HR 3.08 con una p=<0.01.

Tabla No. 8 Análisis multivariado para mortalidad global

Variable coeficiente HR z P-Valor

Diagnóstico por grupos: linfoma/MM

0,583 1,792 2,039 0,04147***

Ingreso a UCI 1,128 3,089 3,749 0,00018***

MM: mieloma múltiple, UCI: Unidad de Cuidado Intensivo ***significancia estadística mayor

En el estudio de la calidad de ajuste del modelo se utilizó la prueba de residuos de Schoenfeld con intervalos de confianza y la representación log-log por terapia descritas en la figuras No. 8 y 9 respectivamente. En ambos casos los resultados mostraron un ajuste adecuado a los datos.

45

Figura No. 8 Curva log-log por terapia

Figura No. 9 Prueba de residuos de Schoenfeld


5 Conclusiones y recomendaciones

5.1 Conclusiones La infecciones fúngicas son un problema emergente. En las últimas dos décadas han aumentado, con un cambio de paradigma, cuando fue evidente que hongos saprófitos podrían generar infecciones en huéspedes debilitados como es el caso de pacientes con neoplasias hematológicas(15–17). Se han publicado diferentes cohortes de pacientes con fungemias y/o candidemias en Latinoamérica y en el mundo observándose un cambio en la epidemiología y la etiología de las mismas(16–20). Dentro de las características de nuestra población la mayoría fue menor de 50 años; sin embargo, con pobres estados funcionales, teniendo ECOG >3 sin otras comorbilidades adicionales. Este hallazgo es similar al encontrado en otros estudios realizados en neoplasias hematológicas (21–23) con poblaciones jóvenes con pobres estados funcionales. En la literatura las fungemias se presentan con mayor frecuencia en neoplasias hematológicas con manejos activos (inducción, recaída/refractario)(23), en concordancia con lo encontrado en esta serie los pacientes estaban en tratamiento activo principalmente con RCHOP y HCVAD esquemas de quimioterapia que se han relacionado con riesgo para desarollar infecciones fúngicas invasoras(24). La incidencia de cada especie varía en diferentes poblaciones de pacientes y regiones geográficas (10–12). En los diferentes estudios realizados en Norteamérica se han encontrado fungemias por C. no albicans con una prevalencia del 59-76% (13,15,30) siendo más frecuentes los aislamientos por C. glabrata (6,25). A diferencia, en Latinoamérica en los estudios publicados, Candida albicans es el principal agente infeccioso, seguido de Candida parapsilosis y Candida tropicalis(10–12). En nuestro estudio tipo cohorte retrospectiva se identificaron 105 aislamientos de fungemias en 5 centros de referencia oncológica en Bogotá entre 2012-2019, la mayoría de los aislamientos correspondieron a levaduras, de las cuales la más frecuente fue Candida no albicans 61%, con un cambio de la epidemiología descrita en Latinoamérica y Norteamérica, siendo la especie más frecuente aislada Candida tropicalis, seguida de Candida parapsilosis y Candida krusei, la representación de C. glabrata fue baja (2.8%) a diferencia de América del Norte. Con relación a los estudios realizados en Colombia estos hallazgos son similares a los descritos en la cohorte realizada en el INC entre los años 1999-2009(1) con predominio de candidemia por Candida tropicalis y contrastan con los resultados de candidemias en pacientes hospitalizados en Bogotá donde se incluyeron 26% de pacientes con neoplasias hematológicas y cuyo principal aislamiento microbiológico fue de C. albicans en un 66.4%(52). Lo que sugiere una relación de los pacientes con candidemia por C. tropicalis en contexto de neoplasia hematológica. En línea con la descripción de factores de riesgo

47

para candidemia por C. tropicalis como lo son: leucemia agudas, neutropenia y estancias prolongadas en UCI(53), características encontradas en la población de nuestro estudio. Hay menos información respecto a hongos miceliales. Se ha descrito el aislamiento de miceliales principalmente en pacientes con neoplasias hematológicas, siendo el principal responsable Fusarium spp(32,33) . En nuestro estudio se encontraron miceliales en un 2% de los aislamientos todos por Fusarium spp. En las diferentes publicaciones en pacientes con cáncer que desarrollan fungemias la neutropenia ha sido ampliamente reconocida como factor de riesgo, siendo de mayor riesgo el RAN así como duración de la misma(6,10,27–29). En nuestra cohorte estuvo presente en 61% de los pacientes, siendo esta prolongada de 22 días y con RAN <500; en más de la mitad de los pacientes se encontró RAN menor de 500 en el grupo de leucemias vs. linfomas/MM similar a lo encontrado en la literatura. En este estudio más de la mitad de los pacientes tuvieron CVC, 40% de estos fueron infecciones relacionadas con dispositivo y se retiró en la mitad de los pacientes. El retiro del CVC se considera una decisión individualizada teniendo en cuenta que sea la fuente de infección, así como riesgos del procedimiento y que debe ir concomitante al uso de terapia antifúngica. No hay ensayos clínicos que hayan evaluado el retiro del CVC(54), sin embargo, se ha descrito aumento de mortalidad cuando no se retira y persistencia de fungemia(31–35) La instauración de tratamiento antifúngico de manera precoz se ha relacionado con disminución de la mortalidad en los diferentes estudios(36,37). Se ha descrito mortalidades superiores al 60% sin tratamiento antifúngico(38). En nuestro estudio el 85% de los pacientes recibió tratamiento antifúngico y se instauró de manera precoz en el 77% de los pacientes. El perfil de resistencia global fue al fluconazol en 9% de los pacientes comparada con la cohorte realizada en el INC en la que se encontró que fue 11.59%. Lo anterior teniendo en cuenta estudios previos que reportan baja proporción de resistencia en los aislados de C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis, a diferencia de la resistencia global en C. krusei y en aumento en C. glabrata(29,29) En los diferentes estudios publicados se ha descrito mortalidad global por fungemias en neoplasias hematológicas a los 30 días en un 32%-68%(6,16,21–23,39–42). Nuestro estudio tuvo resultados similares con una mortalidad global del 50%, en concordancia a la descrita en la cohorte realizada del INC cuya mortalidad reportada fue del 52.4%(1). La probabilidad de supervivencia al día 30 para los pacientes con diagnóstico de leucemia fue del 59% (IC de 46-76) y la probabilidad de sobrevida en el grupo de linfoma/MM del 41% (IC 29-58), p=0.03.


En el análisis univariado la edad (HR 1,01 p=0.043), diagnóstico por grupo Linfoma/MM (HR 1,86 p=0,029), ingreso a UCI (HR 3,14 p=<0.01) y choque séptico (HR 1,38 p=<0.01) estuvieron estadísticamente asociados con incremento de la mortalidad. En el análisis multivariado el grupo diagnóstico (HR 1,72 p=0.04) y el ingreso a UCI (HR 3.08 p=<0.01) fueron las variables que se relacionaron como factores de riesgo de mortalidad en fungemias con significancia estadística. Llamativamente el recuento de neutrófilos, el tratamiento precoz, la profilaxis antifúngica y el retiro del CVC no se relacionaron con mortalidad como si se ha descrito en diferentes estudios(10,12,21,23,43) Dentro de las fortalezas del estudio se encuentran, en primer lugar se trata del primer estudio multicéntrico de fungemias en neoplasias hematológicas realizado en nuestro medio, a pesar de ser un estudio retrospectivo las variables propuestas en el estudio se encontraron en la mayoría de los pacientes y se presentaron fungemias de brecha lo que se relaciona con el grado de inmunosupresión por la enfermedad de base y los tratamientos administrados. Este estudio tiene diversas limitaciones: en primer lugar tiene un carácter retrospectivo por sesgo de información porque los datos se recolectaron de la historia clínica, en segundo lugar la presencia de datos faltantes principalmente en las variables ECOG y presencia de antifungigrama y tercero existe la presencia de efectos no controlables como comorbilidades y estado de la neoplasia hematológica que puede afectar el desenlace. En conclusión, las fungemias son un problema relevante en pacientes con neoplasias hematológicas, por su alta morbimortalidad se debe conocer el perfil epidemiológico en estos pacientes y conocer los factores relacionados con mortalidad para implementar estrategias de diagnóstico y tratamiento temprano.

5.2 Recomendaciones Es necesario conocer la epidemiología de las fungemias en pacientes con neoplasias hematológicas en Bogotá que permita proponer acciones de mejora en cuanto a disponer de las herramientas en el laboratorio para el diagnóstico y para fortalecer los programas del uso apropiado de los antifúngicos utilizados para profilaxis y tratamiento. Por otra parte, se necesitan estudios de tipo analítico que logren una aproximación con mayor precisión a los factores de riesgo y factores protectores relacionados con mortalidad. A largo plazo aunar esfuerzos para esfuerzos para construir la red a nivel nacional para el diagnóstico, seguimiento y prevención de las infecciones fúngicas invasoras en pacientes con cáncer.

Anexo: Tabla de variables

NOMBRE DEFINICIÓN TIPO MEDIDA Edad Edad en años cumplidos Cuantitativa Discreta Tiempo en años cumplidos

Sexo Sexo biológico de paciente Cualitativa dicotómica

Hombre=0 Mujer=1

Municipio de Procedencia

Lugar donde ejerce su actividad principal Nominal Sitio de Procedencia

Fecha de ingreso Día/mes y año en que ingreso a la institución de salud Nominal Fecha en día, mes y año

Fecha de egreso Día/mes y año en que egreso a la institución de salud Nominal Fecha en día, mes y año

Diagnóstico oncológico Tipo de neoplasia diagnosticada Nominal Diagnóstico Patológico

Estadio al diagnostico

Estadio de neoplasia al momento del diagnóstico de IMI Cualitativa ordinal

Inducción =1 Consolidación=2 Recaída=3 Refractario=4 Activo=5 Remisión=6

Quimioterapia

Necesidad de Quimioterapia desde diagnóstico de patología oncológica

Cualitativa dicotómica

No =0 Si=1

Radioterapia

Necesidad de Radioterapia desde diagnóstico de patología oncológica


No =0 Si=1

ECOG Escala de funcionalidad desarrollada por grupo ECOG Cualitativa ordinal

0=ECOG 0 1=ECOG 1 2=ECOG 2 3=ECOG 3 4=ECOG 4 5=ECOG 5

50


Comorbilidades Presencia de otras patologías Nominal Nombre de otras patologías

Profilaxis anti fúngica Haber recibido profilaxis antifúngica


No=0 Si=1

Recuento absoluto de neutrófilos

Recuento de neutrófilos (celulas/mm3)

Cuantitativa discreta Número absoluto de neutrófilos

Neutropenia febril Recuento de <500 celulas/mm3 con fiebre documentada mayor a 38.3ºC o 38ºC sostenida por más de una hora Cualitativa

dicotómica No=0 Si=1

Episodios de neutropenia febril previos

Antecedente de otros episodios de neutropenia febril Cualitativa


Tiene información de procesos infecciosos en episodios de NF previos

Información de tipo de infección en episodios de NF previos


No=0 Si=1

Duración de neutropenia febril

Tiempo trascurrido de neutropenia febril.

Cuantitativa discreta Duración de la NF en dias completos.

Factores del huesped Presencia de factores de riesgo para IMI

Cualitativa ordinal Neutropenia de <500 durante más de 10 dias=1 Trasplante alogenico de progenitores hematopoyeticos=2 Corticoides a dosis de ≥ 0,3 mg/kg/dia durante > de 3 semanas= 3 Inmunosupresores anti-linfocitos T como ciclosporina, anti-TNF, alemtuzumab o analogos nucleosidos durante los 3 meses previos=4 Inmunodeficiencia grave congenita (IDSC,

Anexo A. Tabla de variables

51

enfermedad granulomatosa cronica)=5

Manifestaciones clínicas

Manifestaciones clínicas presentadas

Cualitativa ordinal Fiebre=1 Síntomas gastrointestinales=2 Sintomas respiratorios= 3 Choque séptico=4 Síntomas neurológicos=5 Lesiones en piel=6

Presencia de CVC

Si había presencia de CVC


No=0 Si=1

Tipo de CVC

Tipo de CVC Cualitativa ordinal Central=1 Acceso periferico=2

Tiempo de colocación y fungemia

Días transcurridos entre la colocación del catéter y la fungemia

Cuantitativa ordinal

Días transcurridos Retiro de CVC después del aislamiento

Si se retiro el CVC después de aislamiento


No=0 Si=1

Infección por dispositivo venoso

Cumple definición de infección por dispositivo venoso


No=0 Si=1

Tiempo de retiro de CVC Dias transcurridos entre el aislamiento y el retiro del CVC

Cuantitativa ordinal Días transcurridos

Presencia de nutrición parenteral

Si habia recibido nutrición parenteral


No=0 Si=1

Presencia de mucositis Presencia de mucositis Cualitativa


Microorganismo aislado Tipo de microorganismo aislado Nominal

Genero y especie de microorganismo

52


Fecha de la toma Día/mes y año en que se tomo hemocultivo Nominal Fecha en día, mes y año

Procedimiento quirúrgico previo

Si se habia realizado cirugia Cualitativa dicotómica

No=0 Si=1

Diseminación orgánica Si hubo diseminación orgánica, en que lugar fue Cualitativa ordinal

Piel=1 Pulmón=2 SNP=3 Hígado=4 Bazo=5 Cerebro=6 Otro=7

Tratamiento antifúngico utilizado Antimicótico utilizado Nominal Nombre del antimicótico utilizado Resistencia/sensibilidad disminuida/sensibilidad anti fúngico Perfil de antifungigrama Nominal Presencia o no resistencia Ingreso a UCI Requirió manejo en UCI

(incluyendo unidad de cuidado intermedio o UCI)

Nominal dicotomica SI/NO

Días de estancia en UCI Duración de estancia en unidad de cuidados criticos

Cuantitativa discreta Duración estancia en UCI días completos

Soporte vasoactivo Uso de vasoactivo Nominal dicotomica Si/no

Soporte ventilatorio Uso de VMNI o VMI Nominal dicotomica Si/no

Días de estancia hospitalaria

Número de días hospitalizado durante episodio de fungemia

cuantitativa Discreta

Número de días

Estado al egreso

Condición final de paciente


Vivo=1 Muerto=0

Anexo A. Tabla de variables

53

Fecha de fallecimiento Día/mes y año en que se tomo hemocultivo Nominal Fecha en día, mes y año

Causa de la mortalidad Causa de mortalidad de acuerdo a la historia clínica Cualitativa ordinal

Fungemia=1 Progresión de la MH=2 Otra=3

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