Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicosabracro.org.br/images/artigos/Garantia_de_Acceso... · favorable, teniendo en vista que el objetivo de cualquier investigación

Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos

ABRACRO – Associação Brasileira de Organizações Representativas de Pesquisa Clínica (Asociación Brasileña de Organizaciones Representativas de Investigación Clínica) São Paulo, 2011

2 ABRACRO – Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicos

Índice

Introducción .......................................................................................................................... 3

ABRACRO - Vitor Harada........................................................................................................ 4

Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz - Endocrinologista ........................................................... 7

Dr. Luis Augusto Tavares Russo - Endocrinologista ............................................................. 10

Dra. Sonia Dainesi - Endocrinologista .................................................................................. 13

Dr. Nelson Keiske Ono - Traumatólogo ............................................................................... 17

Paula Goldenstein Strassmann y Maristela Precivale - Estadísticas ................................... 19

Dra. Angela Fan Chi Kung - Abogada ................................................................................... 22

ANVISA - Patrícia Ferrari Andreotti y Fanny Nascimento Moura Viana .............................. 25

Instituto Nacional de Salud Publica (México) - Dra. Julieta Ivone Castro Romero ............. 29


Introducción GARANTÍA DE ACCESO A MEDICACIONES POST-ESTUDIOS CLÍNICOS

El suministro de medicación post-estudio es un asunto importantísimo y que requiere todavía

discusiones, para que ocurra un entendimiento entre las diversas partes envueltas con el tema en

el país.

Tienen que ser pesados en esta discusión los aspectos clínicos, éticos y jurídicos, así como

considerado el punto de vista de las CROs*, investigadores, industrias, especialistas, abogados

especializados, ANVISA** y CONEP***, y todo eso teniendo como escenario el Sistema Único de

Salud (SUS - Sistema Único de Saúde). *CROs = Contract Research Organizations u Organizaciones Representativas de Investigación Clínica

**ANVISA = Agência Nacional de VIgilância SAnitária o Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria

***CONEP = COmissão Nacional de Ética em Pesquisa o Comisión Nacional de Ética en Investigación

Con el objetivo de presentar a los interesados y a la sociedad los puntos y contrapuntos de la

discusión, la ABRACRO ha organizado esta publicación que contiene la opinión de distintos

profesionales del área de salud, de la abogada especialista en Derecho Sanitario, de estadística

especialista en Investigación Clínica, así como el punto de vista de la ANVISA, Agencia Nacional de

Vigilancia Sanitaria. Desafortunadamente, la CONEP, Comisión Nacional de Ética en Investigación,

no ha aceptado la invitación para participar de esta publicación y exponer a los interesados sus

argumentos acerca del tema.

Finalizando la publicación, es presentado el texto de la Presidente de la Comisión de Bioética del

Instituto Nacional de Salud Pública de México, uno de los principales países en la realización de

estudios clínicos en Latinoamérica.


ABRACRO - Vitor Harada

INTRODUCCIÓN

La garantía de acceso al producto bajo investigación después del estudio es necesaria en algunas

situaciones, pero puede no ser adecuada para todas las indicaciones terapéuticas. Nuestra

reglamentación necesita prever este tipo de suministro y autorizarlo solamente en algunos casos

específicos.

Actualmente, la CONEP condiciona la aprobación de los estudios clínicos a la garantía por parte

del patrocinador, de acceso gratuito e irrestricto al producto bajo investigación, si el Investigador

Principal lo prescribe al final del tratamiento. La regla es única y se aplica a todo y cualquier tipo

de estudio clínico conducido en Brasil, mismo para estudios de vacunas, profilácticos con cesación

del factor de riesgo o de indicaciones agudas, donde no existe necesidad de posterior continuidad

de tratamiento.

EL ANÁLISIS

En la investigación clínica, así como en la práctica médica, la mayoría de las intervenciones

envuelve riesgos1. Para el tratamiento de cada paciente, es hecho un gerenciamiento de riesgo

donde se evalúan dos dimensiones distintas: la eficacia o beneficio del tratamiento y la seguridad

y posibles reacciones adversas del tratamiento. Es el equilibrio entre estas dos variables que

define el valor terapéutico de un tratamiento y si él es adecuado para una dada indicación.

Al final de un estudio clínico individual, sea él de fase II o III, quizá tengamos una buena noción de

la eficacia del producto, pero generalmente no sabemos al cierto acerca de la seguridad del

mismo. Durante el estudio, se colectan todos los eventos adversos que, sabidamente, no tienen

todavía una relación causal definida con el fármaco, y es por medio de la estadística de distintos

estudios que se descubre cuales son los posibles riesgos relacionados.

Para los casos de enfermedades graves sin alternativa comprobada de tratamiento, o en casos

donde hay riesgo inmediato de vida, no hay discusión de que el acceso post-estudio se hace

necesario. En estos casos, la eficacia y posibilidad de salvarse una vida se sobreponen al riesgo,

independiente de cuales sean los problemas de seguridad.

En los demás casos, mismo cuando la eficacia es evidente, todavía no sabemos todas las

estadísticas acerca de la seguridad del producto en estudio. En ausencia de la posibilidad de

evaluarse este equilibrio entre eficacia y seguridad y habiendo alternativas comprobadas y

conocidas de tratamiento, la decisión más conservadora seria no continuar el uso de un producto

todavía en fase experimental.

1 Párrafo 8 de la Declaración de Helsinki.


ACCESO AL ESTUDIO CLÍNICO VERSUS ACCESO POST-ESTUDIO CLÍNICO

Aparentemente, hay consenso acerca del facto de que no es adecuado proveer el producto bajo

investigación post-estudio en todos los casos, pero todavía así existe un problema.

La necesidad de quizá proveer un producto todavía en investigación y sin registro de manera

prolongada puede ser potencialmente perjudicial al sujeto de investigación y tiene embasamiento

jurídico dudoso. Aunque la CONEP vea la decisión de suministro como una responsabilidad única

del Investigador; en la práctica, esta es una responsabilidad compartida entre el investigador, el

patrocinador y la institución donde el sujeto está siendo atendido.

En ciertos casos, el propio suministro sería éticamente dudoso y eso causa miedo y cohíbe los

patrocinadores de los estudios clínicos, sean de origen privado, público, académico, nacional o

internacional.

En adición al caso arriba, esa misma posibilidad de suministro en indicaciones en que ella no hace

sentido (vacunas, profilácticos, etc.), hace con que muchos patrocinadores eviten hacer estudios

clínicos en Brasil.

Se discute mucho el acceso post-estudio, pero no se discute el acceso al estudio clínico en sí

mismo. Sumando esta complicación a nuestros largos tiempos regulatorios y doble aprobación

ética, muchos pacientes terminan siendo privados de la oportunidad de participar de estudios que

son sus únicas esperanzas de tratamiento. Vea el caso de nuestro ex Vice-Presidente de la

República, que sabidamente fue a los Estados Unidos participar de un estudio clínico que podría

estar siendo conducido en Brasil.

EL CONTRAPUNTO USUAL

La declaración de Helsinki en su párrafo 33 dice que el sujeto de investigación debe recibir

información acerca del resultado del estudio y debe compartir los beneficios que resulten de él.

Nuestra reglamentación brasileña también anticipa ese retorno.

Con respecto a ese punto destaco que, al mismo tiempo, el ítem 6 dice que el bien-estar del

individuo debe prevalecer sobre cualquier otro interés.

Como explicado anteriormente, cuando abrimos la posibilidad de proveer una substancia no

comprobada, salvo las excepciones ya citadas, no estamos tomando la medida más conservativa

para la seguridad del paciente.

Existen otros beneficios indirectos, como el nivel de atención y cuidados dados a un sujeto, la

generación de conocimiento y descubierta de nuevos tratamientos.

Las patentes de medicaciones innovadoras expiran, pero el conocimiento y alternativas

terapéuticas son bienes comunes, universales y duraderos.


Aprovechando el tema, recordamos los estudios de bioequivalencia. Estos estudios son necesarios

para la aprobación de medicaciones genéricas, y es innegable que estas medicaciones son un

componente importantísimo del sistema de salud pública. Estos estudios son hechos con

voluntarios saludables y es imposible que ellos obtengan beneficio directo del objeto de estudio,

reforzando el punto de que el beneficio colectivo puede sumarse al beneficio individual directo.

EL ARBITRIO DEL PACIENTE

Nuestra legislación no permite el pago de sujetos de investigación para que no haya influencia

económica sobre la decisión de participación en el estudio, pero la promesa de posible suministro

irrestricto y permanente del producto bajo investigación es un atractivo suficientemente fuerte

para influenciar la decisión del paciente. Más fuerte que un pago monetario.

CONCLUSIÓN

El equilibrio entre permitir la garantía del bien-estar de los sujetos y el acceso a los estudios, seria

definir previamente que solamente los casos donde hay amenaza a la vida, o enfermedades

graves sin alternativa de tratamiento prevean el suministro de producto bajo investigación post-

estudio clínico.

En estos casos, no hay duda acerca del balance entre eficacia y seguridad de los sujetos de

investigación y la sugestión es que solamente estos estudios requieran la fase de garantía post-

estudio en los términos de consentimiento libre y aclarado, visando la seguridad del proprio

paciente.

Quedarían de fuera las indicaciones donde hay disponibilidad de tratamientos aprobados y

conocidos, y caso haya situaciones que huyen a la regla principal, esta exigencia podría ser hecha

individualmente al estudio clínico en cuestión, en el momento de su evaluación por el Comité de

Ética, caso a caso.

Vitor Harada

Director Presidente – ABRACRO

Director de Operaciones Clínicas de la ICON Clinical Research en Brasil


Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz - Endocrinologista

ACCESO A LA MEDICACIÓN POST-ESTUDIO CLÍNICO

La cuestión del acceso a la medicación bajo experimentación después del término de un estudio

clínico es un asunto complejo que envuelve cuestiones éticas, morales, humanitarias, económicas,

legales y principalmente médicas. Por estos motivos no es posible asumirse una posición

reduccionista, del tipo favorable o en contra, sin el cuidado de examinar cada caso en sus

circunstancias y peculiaridades.

En la investigación clínica, la medicación es utilizada estrictamente de acuerdo con un protocolo, y

es en esta circunstancia que las autoridades éticas y regulatorias han permitido su uso, adentro de

criterios bien definidos de inclusión, exclusión y rescate. La aprobación fue concedida porque se

ha juzgado que la relación riesgo/beneficio en esas circunstancias, y por tiempo limitado, era

favorable, teniendo en vista que el objetivo de cualquier investigación es generar conocimiento.

Así, mismo que un voluntario de investigación haya obtenido beneficio durante el estudio, no

significa que este sería el tratamiento más adecuado a ser prescripto. En la condición fuera del

estudio clínico, el médico debe decidir cuál es el mejor tratamiento disponible, basado en

riesgo/beneficio y costo/efectividad, conocimientos generados no por una investigación

solamente, pero por una serie de estudios que han envuelto centenas o millares de personas y

cuyos resultados fueron averiguados por las autoridades regulatorias durante el proceso de

aprobación.

Asumirse que, porque un paciente tuvo beneficio terapéutico en relación a un determinado

comparador durante un estudio clínico, este será, necesariamente, el mejor tratamiento, es un

grave equívoco que puede traer consecuencias desastrosas.

Tomemos un ejemplo de la vida real, que mi experiencia como investigador me ha permitido vivir:

Desde hace algunos años, conducimos un estudio en diabetes tipo 2 que comparaba el control

metabólico obtenido con un fármaco experimental denominado rosiglitazona comparado al

tratamiento con una sulfonilurea ampliamente utilizada hasta hoy. El estudio tenía 24 semanas de

duración y el desenlace primario era la variación de la hemoglobina glicosada entre el valor basal

y la visita de terminación del estudio. Suponga que un determinado paciente (como de facto ha

ocurrido con varios de ellos) haya atingido, con la rosiglitazona, la normalización de la

hemoglobina glicosada sin presentar hipoglicemias, facto común con las sulfonilureas. Este fue el

mayor beneficio que se ha podido obtener en este estudio. Imaginemos que en función del

resultado, el investigador continuase a proveer el fármaco experimental al ex-voluntario, ahora

paciente. Pasado algún tiempo, el desarrollo del fármaco fue descontinuado por causar cáncer de

vejiga y todos los pacientes expuestos al fármaco tuvieron que someterse por años a exámenes

de cistoscopia y exámenes citológicos de orina. Por otro lado, el referido paciente podría, a la

terminación del estudio, volver a ser tratado con metformina (gratuita en la farmacia popular),

que es tan potente cuanto la rosiglitazona y no causa hipoglicemia, pero esta medicación no era

parte del protocolo de estudio clínico.


A partir de este ejemplo queda claro que el facto de una medicación mostrarse superior en un

parámetro con respecto a un determinado comparador utilizado en un estudio clínico, no

significa que deba ser prescripto como tratamiento.

Este es un de los motivos por el cual la Declaración de Helsinki, en su párrafo 30, dice que todos

los participantes deben tener asegurado el acceso a los COMPROBADAMENTE mejores métodos

terapéuticos. Mientras que la Resolución 251/97 de nuestro CNS* se refiere a la SUPERIORIDAD

COMPROBADA (ítem m) y MEJOR RÉGIMEN de tratamiento (ítem v-3). El texto de la declaración

se refiere solamente a aquellos estudios clínicos comparativos entre dos opciones terapéuticas ya

aprobadas, cuyo perfil de seguridad es conocido, para que se pueda establecer la superioridad de

uno u otro tratamiento. *CNS = Conselho Nacional de Saúde o Consejo Nacional de Salud

Además, la dispensación de fármacos todavía no licenciados y fuera de estudios clínicos puede

configurar el crimen de ejercicio ilegal de la medicina o falta ética. Las autoridades legales y éticas

establecieron estas salvaguardas para impedir que una medicación no aprobada fuera utilizada

como tratamiento.

Por lo tanto, un paso inicial y necesario antes de establecerse la exigencia de proveer medicación

experimental post-estudio, seria el de modificar el marco legal vigente que torna el médico que

fornece la medicación un criminoso y la CONEP inductora de comportamiento criminal.

La responsabilidad de la industria en este caso es limitada, pues afuera de un estudio clínico,

solamente es responsable por lo que ocurre con el uso de su medicación si el tratamiento es

conducido según el prospecto aprobado en el país; por lo tanto, la responsabilidad es

enteramente del médico.

Es previsible que ningún médico quiera indicar un tratamiento experimental sin la protección legal

para hacerlo. Así, la exigencia indiscriminada de suministro de medicación post-estudio termina

por ser ineficaz y genera inseguridad en los investigadores, patrocinadores y en la clase médica.

Todavía, la terminación del estudio trae sin duda, un dilema ético que es la suspensión de

tratamiento que puede estar siendo eficaz.

Para situaciones que envuelvan patologías graves, con riesgo de vida o limitantes sin que haya

medicación substitutiva equivalente, o cuando hay riesgo excesivo en la substitución de la

medicación, la misma puede ser mantenida y es fornecida gratuitamente por el patrocinador,

adentro de los marcos legales del protocolo de extensión, para el paciente que obtuvo el

beneficio; con el acceso expandido estando debidamente justificado ante ANVISA o ante la

regulación de donación de medicaciones.

En estas circunstancias, el acceso gratuito de la medicación experimental post-estudio siempre ha

existido y deberá continuar existiendo.


En principio, ningún médico debería utilizar una medicación experimental como tratamiento, si

hubiera una medicación aprobada equivalente. Principalmente en un país como el nuestro, en

que el derecho a la salud es universal y garantizado por la constitución.

Si en la práctica ese derecho constitucional no es cumplido, es este el problema que debe ser

resuelto al revés de arrojarlo sobre las espaldas de la clase médica.

La responsabilidad de minorar la dificultad de acceso al tratamiento es misión del gobierno y de la

sociedad como un todo, y no puede ser resuelta de modo a que los médicos tengan una actitud

profesionalmente irresponsable o induciendo pacientes a exigir tratamientos cuya seguridad no

fue todavía comprobada.

Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

Máster en Endocrinología por la Universidad de San Pablo

Director Clínico – CPClin Centro de Investigaciones Clínicas

Director de la APCB – Asociación de Investigación Clínica de Brasil


Dr. Luis Augusto Tavares Russo - Endocrinologista

ACCESO POST-ESTUDIO: EN BUSCA DE LA SOLUCIÓN

El largo debate acerca de la responsabilidad de los patrocinadores en proveer tratamiento post-

estudios clínicos necesita de racionalización y una solución adentro de un espíritu de honestidad

intelectual y clareza científica. Después de tantos años de discusión, es hora de encontrarse

adentro de los principios éticos y de seguridad sanitaria, una solución factible y racional, lejos de

emociones e intenciones simplistas de justicia.

En el ámbito de la WMA1 (Organización Médica Mundial) y de las revisiones de la Declaración de

Helsinki siempre se ha buscado una ‘salida’ justa y plausible para la situación de post-estudio. Las

últimas enmiendas terminaron sufriendo doble interpretación: por parte de las autoridades de

países desarrollados de una manera más flexible y en los países pobres y en desarrollo de otra,

más intransigente y amplia.

En Brasil, se ha condicionado la obligatoriedad de “proveerse acceso amplio e irrestricto al sujeto

de la investigación, caso la medicación experimental muestre superioridad al tratamiento

vigente”, para aprobación ética en la esfera del comité central, para estudios que envuelvan

participación extranjera. No queda claro si el suministro será sine die, y en qué momento esta

superioridad del fármaco tiene que ser demostrada y atingida (a veces, esta necesita tiempo y

análisis más profundas), sin que olvidemos algo importante: ¿de quien sería la responsabilidad de

acompañarse, también sine die, a estos pacientes (pues ellos son acompañados de manera

controlada y especial durante la investigación)? Todavía más: ¿de quien será la responsabilidad en

caso de daños post-estudio a la salud?

El documento de ‘acceso post-estudio al fármaco experimental’ ha pasado de la condición sine

qua non a la aprobación, lo que, al final, sin duda, tornase uno de los múltiples obstáculos

(además de la burocracia y de la doble evaluación ética exigida en el país a los estudios con

participación extranjera) y causa de alejamiento de muchos patrocinadores de conducir estudios

en el país, sabidamente en franca caída de números de proyectos2.

EL MITO DEL SUMINISTRO GRATUITO

Merece atención la quiebra de algunos paradigmas y mitos como el de la real motivación de

participación por parte de la población en los estudios clínicos. La literatura demuestra que sin

duda la búsqueda ‘a la medicación y tratamiento gratuito’ no es la principal motivación de los

voluntarios. Otros factores más importantes y elevados como el puro altruismo para el bien de la

humanidad, y la clara determinación de los voluntarios en conocer más su propia condición de

salud, son motivos que se repiten en el análisis, estando adelante del ‘acceso al fármaco’ como

principales factores determinantes de la participación voluntaria en estudios. En trabajo realizado

en unidad de investigación3 no solamente se ha demostrado claramente estos datos, como

también se ha observado que el nivel socioeconómico y cultural de los participantes voluntarios

se asemejaba al perfil de la población mediana de la ciudad de Rio de Janeiro donde el estudio fue


conducido, no se tratando de una población fragilizada3 (otro mito con respecto a los sujetos de

investigación en nuestro país).

De manera semejante, también se ha discutido este aspecto del acceso al fármaco bajo

investigación en otros países, no solamente bajo la óptica de la opinión de los sujetos, pero

también de los investigadores y miembros del comité de ética en estudios multinacionales con

HIV/SIDA4. A pesar de que los voluntarios se hayan posicionado en favor de que a la ‘mayoría’ de

los participantes de los proyectos y toda la población que necesite de la medicación en todo el

mundo, se deba proveer la medicación, tanto los miembros de IRBs/REC (Independent Review

Board / Research Ethics Committee), cuanto los investigadores fueron bien más conservadores y

menos expansivos acerca de ‘a quien y como’ la medicación deba ser garantizada.

SISTEMATIZACIÓN

De esta manera, es esencial que se observe algunas reglas para condiciones que puedan

determinar ventajas y sobrepasar los riesgos de acceso post-estudio de una nueva medicación

experimental para nuestra población.

Una sistematización para el país (que sin duda, no es más, de lejos, un país de extrema pobreza y

asume cada vez más un papel de liderazgo en todos los sectores en el escenario científico), con

reglas definidas como ha ocurrido recién en amplio debate en la sociedad americana, en el

documento ‘Final Rules for Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment and Changing

for Investigational Drugs’ publicado por la FDA en 20095. En la búsqueda de una solución objetiva

y racional de estandarización embasada en evidencias científicas, con la participación de toda la

sociedad y las partes envueltas, desde las asociaciones de pacientes, hasta el orden de abogados

en el país, que pudieran opinar plenamente en este documento. Se han creado normas para

saberse en qué circunstancias debe ser cobrado el fármaco experimental, establecerse criterios

de distinto tipos de expansión de acceso y los costos a ser cubiertos para distintos grupos y

poblaciones. Como factor primordial se ha debatido qué seria la definición para condiciones

médicas graves y complejas, para entonces buscarse las condiciones que merecen análisis para

expansión del uso de medicaciones, entre ellas:

- Condiciones que causen seria incapacidad (ej.: avc, trauma encefálico y raquimedular);

- Condiciones que causen dolor intenso que impidan las actividades normales diarias (como

artritis);

- Condiciones que requieran monitoreo frecuente (como esquizofrenia y otras psicosis);

- Condiciones que puedan llevar a serias complicaciones y muerte (como cáncer);

- Se ha incluido, también, la definición en investigación de eventos adversos serios, de que sean

situaciones que envuelvan hospitalización o su prolongamiento, incapacidad, anomalías

congénitas o defectos al nacimiento;

FONDO DE ACCESO

En un mundo competitivo de naturaleza inestable, donde el exceso de investimento

abruptamente puede ser reemplazado por tiempos difíciles hasta para los más ricos, véase la


reciente crisis de 2008/09, urge la necesidad de crearse mecanismos donde de manera concreta y

consistente, se asegure acceso al fármaco en las condiciones en que se requiera, para todos los

países (no solamente los pobres).

En los moldes que en algunos países al fin de los estudios con retrovirales1,6, se han desarrollado

‘fondos’ de asistencia post-estudio, como el ‘The HIV Netherlands Austrália Thailand Research

Colaboration (HIV-NAT)’, visando buscar una solución más inmediata y que nos parece atrayente

como algo factible, principalmente para países que todavía enfrentan dificultades con la

distribución de medicaciones (sea post-estudios o mismo ya en el mercado). Estos fondos pueden,

de alguna manera, sumarse a los programas gubernamentales, y al final beneficiar a quién

nosotros investigadores dedicamos el mejor de nuestra capacidad, esfuerzos y, por qué no

decirlo, nuestra vida: beneficiar nuestros pacientes!

CONCLUSIÓN

La retórica, y las dudas acerca de a quién se debe proveer el fármaco experimental después de los

estudios clínicos, debe ser reemplazada por una acción objetiva de sistematización de las

condiciones médicas donde se deba proveer acceso al fármaco, así como a quién, como, y por

cuanto tiempo cabe el suministro. Obviamente, este facto requiere un debate amplio y

transparente entre todas las partes envueltas: autoridades, investigadores, patrocinadores y la

sociedad brasileña. La creación de un fondo de soporte al acceso a las nuevas medicaciones,

testes diagnósticos y dispositivos médicos, puede ayudar el sistema público y privado de salud y

fortalecer el sistema como un todo, para mayor expansión al acceso como dicta nuestra

Constitución.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Ananwoworanich J ET col. Creation of a drug fund for post-clinical trail Access to antiretrovirals. www.thelancet.com Vol 364 July 3. 2004.

2. Thiers F. Globalization in Clinical trials. Nature Vol 7 . Jan 2008.

3. Lacativa P, Russo LA, et col. Perfil dos Sujeitos de Pesquisa Clínica em um Centro Ambulatorial Independente. Rev. Ciencia e Saúde Coletiva, 13(3)2008.

4. Pace et col. Post-trial Access to tested Interventions: The Views of IRB/REC Chair, Investigators, and Research Participants in a Multinational HIV/AIDS Study.

5. Final Rules for Expanded Access to investigational Drugs for Treatment Use and Charging for Investigational Products. www.fda.gov/Drugs/Development.Federal Register Vol 74 . 155. Aug 2009.

6. Cianarelo et al. HIV Clin Trails 10(1):13-24;2009.

Dr Luis Augusto Tavares Russo MD. Ph.D

Director de la APCB - Asociación de Investigación Clínica de Brasil

Doctor por la FioCruz en Salud Colectiva de los Niños y de la Mujer

Profesor Asistente de la Pontificia Universidad Católica de Rio de

Janeiro en Endocrinología y Diabetes – IEDE-RJ

Director de CCBR Brasil - Centro de Análisis e investigaciones Clínicas


Dra. Sonia Dainesi - Endocrinologista

GARANTÍA DE ACCESO POST-ESTUDIO

La tendencia de globalización de los ensayos clínicos, observada en los últimos años, ha traído a la

superficie cuestiones antes no discutidas; siendo que la continuidad del tratamiento con las

medicaciones bajo investigación, después de la conclusión de los estudios, es una de ellas. En

Brasil, hace cerca de cinco años, los Comités de Ética en Investigación, CEPs, y, particularmente, la

Comisión Nacional de Ética en Investigación, CONEP, han pasado a solicitar la manutención del

suministro de la(s) medicación(es) de estudio después de su finalización. Aunque embasada en los

principales documentos éticos que orientan la investigación clínica (Declaración de Helsinki y

CIOMS, por ejemplo, y, en Brasil, las Resoluciones 196/96 y 251/97) esa solicitación presenta

dificultades prácticas para implantación, principalmente en el caso de enfermedades crónicas.

La continuidad de los cuidados médicos, incluyendo el tratamiento, se embasa en la

responsabilidad ética de compensar los individuos que voluntariamente han aceptado participar

de la investigación en favor del desarrollo de la ciencia, y que han sido expuestos a riesgos

desconocidos, a procedimientos invasivos adicionales, a cuestionamiento acerca de sus hábitos y

vida personal, entre otros. Adicionalmente, los participantes de la investigación pueden no tener,

después de la conclusión del estudio, acceso a la medicación en el servicio de salud de su país o

mismo a los cuidados de salud que necesiten. Esa preocupación es seguramente mayor en países

en desarrollo, pues los participantes de investigación (y la propia población) son particularmente

vulnerables, en consecuencia de la pobreza, analfabetismo, recursos limitados, acceso insuficiente

a cuidados de salud y falta de familiaridad o inexperiencia con investigación.

Tesis defendida en mayo de 2011, en la Facultad de Medicina de la USP, ha evaluado este tema. El

objetivo de la investigación fue identificar las cuestiones envueltas en la continuidad del

suministro de medicaciones después de la conclusión del ensayo clínico y analizar la perspectiva

de los distintos actores que componen el escenario nacional de investigación clínica, o sea,

investigadores, miembros de Comités de Ética en Investigación (CEPs), patrocinadores y

pacientes. Se ha trabajado con una muestra por conveniencia, se buscando generar muestras que

representasen, de manera adecuada, la población de la cual fueron extraídas, siendo los

elementos integrantes seleccionados por juzgamiento de valor y/o criterio de accesibilidad, y no

por cuestiones de randomización estadística.

Cuestionarios embasados en la literatura y adaptados al proyecto en cuestión han sido elaborados

y enviados por correo-electrónico (e-mail), juntamente con los respectivos Términos de

Consentimiento Libre y Aclarados (TCLE), entre octubre de 2009 y enero de 2010, a miembros de

CEPs (todos los CEPs acreditados por la CONEP en aquella fecha), investigadores (en dos áreas

terapéuticas, HIV/SIDA y Diabetes melitosa) y patrocinadores (todas las compañías farmacéuticas

que hacen investigación en Brasil y todas las Organizaciones Representativas de Investigación

Clínica, CROs). A los investigadores se ha solicitado que aplicaran el cuestionario a sus pacientes

de investigación, a través de cuestionarios en papel.


La tasa de respuesta de los CEPs fue de 20,7% (124 han contestado, de 599 cuestionarios

enviados), 20% para los investigadores (58 de 290) y 45,3% para los patrocinadores (24 de 53).

Cincuenta y cuatro pacientes invitados por sus médicos han contestado. Con respecto a la

información contenida en el TCLE, el ítem menos informado es relativo a cómo obtener la

medicación después del estudio, para todos los grupos investigados. Con respecto a la motivación

de los pacientes al participar de una investigación, 96,2% de los pacientes han contestado como

“muy importante”, en la decisión, la búsqueda de mejores cuidados médicos y atención a la

propia salud, y 94,2% el facto de colaborar para el desarrollo de la ciencia (altruismo). Sin

embargo, los demás grupos entrevistados no piensan de la misma manera: para ellos, la mayor

motivación de los pacientes, al participar de investigaciones clínicas, es la búsqueda de mejores

cuidados médicos y atención a su salud, seguido de la búsqueda por acceso a alternativas de

tratamiento para su enfermedad.

Cuando preguntados acerca de quién debería recibir la medicación bajo investigación después del

estudio, los pacientes han contestado que todas las personas deberían recibir la medicación

después del estudio (60,4%); entre los investigadores, la mayor parte (43,1%) ha contestado que

la medicación debería ser fornecida a las personas participantes del estudio y 39,7% de ellos han

contestado que la medicación debería ser fornecida a las personas que se beneficiarían de la

medicación en estudio. Ya los representantes del CEP han concordado con los pacientes de que

todas las personas deberían recibir la medicación, pero en proporción mucho más baja (35,3%).

Los patrocinadores han opinado que la medicación del estudio debería ser fornecida a los

participantes de la investigación que se hayan beneficiado de ella (50%). Hubo consenso entre los

grupos en que, habiendo la continuidad del tratamiento, esta debería ser fornecida por el

patrocinador y de manera gratuita. Al contestar la cuestión relativa a cuanto tiempo debería la

medicación ser fornecida, los investigadores y patrocinadores han considerado que la medicación

debería ser fornecida hasta estar disponible en la red pública, mientras que los miembros del CEP,

han opinado que eso debería ocurrir durante el período que el paciente hubiera sido beneficiado.

Los pacientes han contestado que el beneficio debería ser mantenido por toda la vida.

Debido a las varias limitaciones del estudio (representatividad de la muestra, población restricta a

usuarios de Internet, estudio conducido solamente en Brasil, en dos enfermedades solamente),

sus resultados no pueden ser generalizados, pero contribuyen para la discusión del tema, al

analizar los puntos de vista de distintos actores del escenario nacional de investigación clínica.

La mayoría de las directrices internacionales (y nacionales) no fornece orientación específica a los

investigadores acerca de las obligaciones post-estudio. No hay leyes explícitas a ese respecto, de

manera que las discusiones usualmente se limitan a normas/directrices éticas y/o morales. La

continuidad del suministro de medicaciones bajo investigación, después de la conclusión del

estudio, es obligatoria cuando hay beneficio al paciente y él no tiene alternativa de tratamiento.

Seria deshumano, además de antiético, descontinuar el tratamiento, hasta entonces bien

sucedido. Ese caso configura la situación de “necesidad”, y no simplemente de “beneficio” y

puede, casi siempre, ser ajustada a la situación de acceso expandido (RDC 26/99). Todavía, otras

situaciones exigen distintos abordajes, como por ejemplo, en enfermedades crónicas, donde otros

tratamientos ya están disponibles. En esta situación específicamente, además del beneficio, se

debe ponderar el riesgo de continuarse un tratamiento todavía bajo investigación, fuera del


ambiente controlado de investigación, acurdándose inclusive que, según la Ley 6360/77, ningún

producto puede ser utilizado antes de su aprobación regulatoria por ANVISA, excepto en uso

experimental y bajo control de un médico responsable. Idealmente, después de un estudio de

fase III, a los pacientes que se han beneficiado del tratamiento, se podría ofrecer un protocolo

(opcional) de extensión del estudio, manteniéndose las características de un ensayo clínico

controlado. Afuera de esa situación, la monitorización de los pacientes y de potenciales eventos

adversos estaría muy perjudicada y consecuentemente, también la seguridad de esos pacientes.

No se puede pensar en beneficio solamente, desvinculado de potenciales riesgos.

El tema es suficientemente amplio e complejo para que se busque una receta única para

atendimiento de toda la diversidad de situaciones, culturas y sociedades. Probablemente, la

solución no es única y simple, en la medida que cada investigación debe tener evaluación propia,

pues tiene sus especificidades, de la misma manera que cada enfermedad tiene sus

características, y cada población, sus necesidades. Idealmente, se debe definir un proceso en el

cual los beneficios, después de la investigación sean incluidos en la evaluación inicial de todos los

ensayos clínicos de manera clara, como los demás beneficios y riesgos ya usualmente

considerados.

Si el cuidado en salud es un compromiso de cada nación, la cuestión del suministro post-estudio

existirá, pero será siempre una cuestión temporaria, con fin definido. Es el caso de las

medicaciones para HIV/SIDA en Brasil. La investigación es solamente un medio de contribuir para

la mejora del cuidado en salud. No puede ser, ni pretende ser, la salida para todos los problemas

de salud pública. Para cualquier país en desarrollo, el suministro en largo plazo para pacientes

después de los estudios clínicos, solo puede ser realísticamente mantenido después de la

aprobación regulatoria del mismo en el país y su incorporación en el sistema local de salud.

Las responsabilidades de los investigadores y patrocinadores no terminan cuando el estudio se

acaba; se debe buscar un término responsable de la investigación, así como de la relación creada

entre el investigador y el paciente.

Investigadores y patrocinadores tienen, por lo tanto, obligación de considerar el tema de la

provisión de medicaciones después de la investigación, pero no la obligación de, directamente,

proveerlas. La investigación clínica es fundamental en la generación de evidencias que,

posteriormente, se tornarán, o no, consensos y directrices de tratamiento. Y ahí ya estaremos

hablando de asistencia y no más de investigación.

Antes de eso, sería precoz (y arriesgado) ampliar el uso de medicación experimental, sin

necesidad y sin el control riguroso que habitualmente caracteriza el ambiente de investigación.

LITERATURA SUGERIDA

1. Associação Médica Brasileira. AMB. Declaração de Helsinque. [citado 18 set 2010]. Disponible en: http://www.amb.org.br/Word/helsinki_JAMB.pdf

2. Conselho Nacional de Saúde. CNS. Resolução do Conselho Nacional de Saúde 196 de 1996. [citado 18 sept 2010]. Disponible en: http://conselho.saude.gov.br/docs/Resolucoes/Reso196.doc


3. Conselho Nacional de Saúde. CNS. Resolução 251 de 07 de julho de 1997. [citado 18 sept 2010]. Disponible en: http://conselho.saude.gov.br/resolucoes/reso_97.htm

4. Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS), in collaboration with the World Health Organization (WHO). International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects. CIOMS, Geneva 2002. [citado 25 ago 2010]. Disponible en: http://www.cioms.ch/publications/layout_guide2002.pdf.

5. Dainesi SM. Suministro de medicamentos pós-pesquisa. [tese] São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo; 2011.

6. Goldim JR. O uso de drogas ainda experimentais em assistência: extensão de pesquisa, uso compassivo e acesso expandido. Rev Panam Salud Publ. 2008; 23(3): 198-206. También disponible en: http://www.scielosp.org/scielo.php?pid=S1020-49892008000300007&script=sci_arttext

7. Grady C. The challenge of assuring continued post-trial access to beneficial treatment. Yale J Health Policy Law and Ethics. 2005; 1:425-35.

8. Hamilton EP, Lyman GH, Peppercorn J. Availability of experimental therapy outside oncology randomized clinical trials in the United States. J Clin Oncol 2010; 28(34): 5067-73.

9. Mano MS, Rosa DD, Lago LD. Multinational clinical trials in oncology and posttrial benefits for host countries: where do we stand? Eur J of Cancer. 2006; 42: 2675-7.

10. Schlemper-Junior, BR. Acesso às drogas na pesquisa clínica. Revista Bioética. 2007; 15(2): 248-66.

11. Schroeder D. Obrigações pós-pesquisa. RECIIS – Rev Eletr Comum Inform Inov Saúde. 2008; 2(Sup1):S66-77.

12. Shah S. Post-trial obligations in international research. Presentación hecha en el Departamento de Biética, NIH Clinical Center, en 27 oct 2010 como parte del Curso de Investigación en Seres Humanos. [Citado 27 Dec 10]. Disponible en: http://www.bioethics.nih.gov/hsrc/

Dra. Sonia Mansoldo Dainesi

Directora Médica de la Boehringer Ingelheim

Doctora en Medicina Preventiva por la Facultad de Medicina de la Universidad de San Pablo

Miembro de la dirección de la SBMF desde 2003; Ex-presidente de la SBMF (2004-2005)

Coordinación del proyecto NAPesq (Núcleo de Apoyo a la Investigación Clínica) en el HCFMUSP de 2005 a

2007 y miembro de la Red Nacional de Investigación Clínica (MCT/MS/FINEP), por el HCFMUSP, en el mismo

período


Dr. Nelson Keiske Ono - Traumatólogo

ACCESO A LA MEDICACIÓN POST-ESTUDIO

Según la resolución n° 251/97 del Consejo Nacional de Salud (CNS), pacientes beneficiados con el

uso de medicación bajo investigación tienen acceso garantizado a la misma por el patrocinador.

Sin embargo, un número significativo de protocolos conducidos en Brasil no anticipa extensión de

las referidas medicaciones para estos fines. Así, para casos en que el paciente esté obteniendo

beneficio del fármaco, y el médico juzgue ser esta la mejor alternativa terapéutica y que no hay

una extensión del estudio, la Coordinación de Investigaciones en Ensayos Clínicos (CEPEC) y la

Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), acomodando la reglamentación del Consejo

Nacional de Ética en Investigación (CONEP) con la legislación sanitaria, recomienda que el

patrocinador permita el acceso a esa medicación por el sujeto de la investigación.

Eso todavía es un tema que necesita ser ampliamente discutido y difundido. El acceso a las

medicaciones como manera de compensar a los voluntarios que han usado fármacos

experimentales y dar continuidad al tratamiento, puede tornarse un riesgo si el patrocinador es el

único responsable por la salud post-estudio del paciente.

En un país donde la distribución de renta es extremamente desigual y, muchas veces, parte de la

población no recibe medicaciones gratuitamente, mucho menos las adquiere, esa Resolución

puede ayudar a suplirlas. De esa manera, individuos carentes, al revés de interrumpir sus

respectivos tratamientos, darán continuidad a ellos. Todavía, eso se torna un problema cuando el

suministro de esas medicaciones es usado para camuflar los defectos en el sistema de salud y en

la distribución de medicaciones.

El acceso a esas medicaciones solo es garantizado para los individuos que han participado del

estudio. O sea, se trata solamente una parcela de personas, y no la comunidad entera. Lo que

puede tornarse injusto, ya que ni todos han tenido la oportunidad de participar de la investigación

clínica y, entonces, beneficiarse. Por eso, el Council for International Organizations of Medical

Sciences (Cioms) de 2002 defiende el acceso para toda población, desde que la medicación sea

responsiva a las necesidades y prioridades de salud de aquella comunidad.

El uso de medicaciones antes de su registro en ANVISA no es recomendable. Mismo que sea

comprobada la eficacia del fármaco, no hay ningún respaldo de órganos gubernamentales.

Como esos fármacos están bajo estudio o post-estudio, no se conoce con certeza sus eventos

adversos y consecuencias a largo plazo. El facto es que, embasándose, no solamente en los

resultados de exámenes, pero también en el paciente, cabe al profesional de salud evaluar si los

beneficios son mayores que eses posibles maleficios. Debido a eso, en la mayoría de los casos, se

acaba por optar por las medicaciones convencionales.

Concluimos que esta Resolución puede beneficiar los sujetos de investigación, pues mismo que la

medicación no esté siendo comercializada, permite que el mismo continúe su tratamiento, desde


que este demuestre efectividad. Todavía, como son medicaciones en estudio clínico, aún no

tenemos los eventos adversos que pueden surgir durante un tratamiento más prolongado.


1. www.apcb.com.br/upload/pdf/52.ppt

2. www.anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/doacao_medicamento.htm

3. www.conselho.saude.gov.br/ultimas_noticias/2009/24_ago_conep.htm

Dr. Nelson Keiske Ono

Profesor Asistente Doctor de la Facultad de Ciencias Médicas de la Santa Casa de San Pablo

Coordinador del Comité de Ética en Investigación en Seres Humanos de la Santa Casa de San Pablo

Jefe del Grupo de Cuadril de la Santa Casa de San Pablo

Profesor Asistente Doctor de la Facultad de Medicina del ABC


Paula Goldenstein Strassmann y Maristela Precivale - Estadísticas

GARANTÍA DE ACCESO POST-ESTUDIO CLÍNICO - VISIÓN ESTADÍSTICA

En la realización de cualquier estudio clínico, es prácticamente imposible examinar a todos los

elementos de la población de interés. Por eso, trabajamos con muestra. La muestra pode ser

definida como un subconjunto, una parte seleccionada de la totalidad de observaciones

comprendidas por la población en estudio, a través de la cual se hace inferencia acerca de las

características de la población. Una muestra tiene que ser representativa. La toma de una

muestra bien como su manoseo, requiere cuidados especiales para que los resultados no sean

destorcidos. La inferencia estadística provee elementos para generalizar, de manera segura, las

conclusiones obtenidas de la muestra para la población. Esas conclusiones tienen un determinado

error, error ese que es inherente a la variabilidad presente en la muestra que se recoge, con el

objetivo de tomar decisiones, acerca del parámetro que estamos estudiando. Una muestra que no

sea representativa de la población se dice destorcida y su utilización puede dar origen a

interpretaciones erradas.

La justificativa teórica para el dimensionamiento de muestras es prácticamente obligatoria en

protocolos de investigación y ha sido una preocupación constante de revisores de periódicos

científicos y miembros de comisiones que juzgan proyectos de investigación.

Aunque seamos frecuentemente cuestionados acerca de este cálculo, conviene reflexionar acerca

de cuestiones importantes, tales como problemas éticos y dificultades logísticas en la obtención

de los datos. Por ejemplo, en estudios acerca de patologías raras o con limitaciones de kits de

laboratorio, la palabra que habla más alto es viabilidad. El cálculo siempre es posible, pero

observar el número de pacientes estimado en el período de tiempo disponible para colecta de

datos puede no ser viable.

¿Si la viabilidad debe ser considerada, por qué nos preocupamos tanto con el tamaño de la

muestra? Estadísticamente hablando, para interpretar los resultados de un análisis estadístico con

seguridad es necesario garantizar que el teste estadístico sea suficientemente poderoso para

detectar reales diferencias. En estudios con resultados estadísticamente no significativos, una

preocupación que surge es: ¿será que efectivamente no hay significancia o el poder estadístico es

bajo? En una revisión de 71 artículos con resultados sin significancia estadística, Freiman et al.

(1974) concluyeron que más que ausencia de significancia, había incapacidad en detectar

diferencias. Esta incapacidad es el bajo poder que está directamente relacionado al tamaño de la

muestra. Una gran preocupación es el facto de que importantes efectos terapéuticos están siendo

perdidos debido a estudios inadecuados. Moher et al. (1994) concluyeron que “la información del

poder del teste estadístico y el tamaño de la muestra necesitan ser mejorados”. Efectivamente, es

natural concluir que estudios con muchos pacientes tengan mayor poder y estudios con pocos

pacientes, probablemente, tengan bajo poder. En fin, el cálculo de la muestra es una cuestión

mucho más compleja de lo que se puede imaginar y depende mucho del conocimiento del

investigador y no solamente del estadístico.


La determinación de la muestra es una etapa fundamental en la elaboración de un proyecto de

investigación y no puede ser entendida solamente como un cálculo teórico, pero también como

un procedimiento con enfoque en la precisión de los resultados al responder a las cuestiones

científicas del estudio. La principal meta es establecer, objetivamente, cual el número de

individuos que se necesita estudiar para que se pueda tener una muestra suficiente para detectar

diferencias importantes. Es necesario realizar el cálculo del tamaño de la muestra, para que no se

estudie ni más ni menos pacientes que lo necesario para obtenerse una conclusión confiable de la

investigación, así como atender a los problemas éticos y logísticos.

Es muy importante que el investigador conozca el real papel del cálculo de tamaño de la muestra,

que debe comenzar en el planeamiento del estudio, y puede contribuir de manera importante

para la calidad de su estudio. La elección de distintos métodos de cálculo de tamaño de muestra

obedece a criterios metodológicos. Existen muchos y distintos métodos de cálculo de tamaño de

muestra que pueden ser empleados según el tipo de variables estudiadas, y dependen del tipo o

diseño del estudio, que por su vez, depende de la(s) pregunta(s) de la investigación.

En muestras mal planeadas, hay siempre los dos lados de la moneda. Muestras exageradamente

grandes, además de elevar el costo del estudio, pueden hacer con que diferencias irrelevantes del

punto de vista clínico sean estadísticamente significativas y, todavía, implican en una pérdida

desnecesaria de fuentes (tiempo, costo o hasta mismo de vidas). Mismo que la muestra sea

grande, ella debe ser no tendenciosa y representativa de la población de donde proviene. Por

otro lado, estudios con un número muy pequeño de pacientes pueden no producir una respuesta

definitiva y permitir que diferencias importantes pasen desapercibidas. Los resultados obtenidos

con pequeñas muestras no son necesariamente erróneos, aunque, los resultados obtenidos con

pequeñas muestras pueden, por veces, ser usados como una manera de “engaño” estadístico.

El facto de haber un resultado positivo en la muestra de uno de los investigadores en un estudio

multicéntrico, no quiere decir que este tenga algún significado, aisladamente. Sin la elección de

un test y interpretación adecuada, que puede (y debe) tener la ayuda del estadístico, pero que

depende principalmente del poder de la muestra considerada, cualquier conclusión o tomada de

decisión puede ser equivocada. Este resultado puede ser completamente distinto de aquel

obtenido, después del análisis estadístico de la muestra total. La utilización de un tamaño de

muestra menor que aquel calculado está directamente relacionada a la capacidad de los

resultados en proveer una respuesta confiable para la cuestión clínica.

Independientemente de cuestiones éticas, el juzgamiento del investigador en cuanto a los

beneficios clínicos de la medicación en estudio a partir de las observaciones hechas en su centro

de investigación no posee respaldo estadístico y cualquier extrapolación de los resultados para la

población es cuestionable. Los resultados obtenidos con un tamaño menor de muestra, calculado

sin análisis estadística, pueden no ser confiables, porque pueden ser producto solamente del

acaso.



1. Freiman JA, Chalmers TC, Smith H, Kuebler RR. The importance of beta, the type II error, and sample size in the design and interpretation of the randomized controlled trial: survey of 71 negative trials. N Engl J Med. 1978;299(13):690-4.

2. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, et al. (1994) Improving the quality of reporting of meta-analysis of randomized controlled trials: The QUOROM statement. Lancet 354: 1896–1900.

Paula Goldenstein Strassmann

CEO de la PGS Medical Statistics

Post-Graduada en Estadística por la USP

Responsable por el desarrollo estratégico y metodología de investigación

Maristela Precivale

Graduada en Estadística por la USP, con especialización

en Epidemiologia - Facultad de Salud Pública USP.

Estadística de la PGS, responsable por los protocolos de industrias farmacéuticas


Dra. Angela Fan Chi Kung - Abogada

GARANTÍA DE ACCESO POST-ESTUDIO

ASPECTOS LEGALES

Investigación clínica es “cualquier investigación en seres humanos, visando descubrir o verificar

los efectos farmacodinámicos, farmacológicos, clínicos y/u otros efectos de producto(s) y/o

identificar reacciones adversas al(a los) producto(s) en investigación, con el objetivo de averiguar

su seguridad y/o eficacia.” (EMEA, 2007)1. La investigación clínica está intrínsecamente

relacionada al desarrollo de la medicina, y más recientemente, representa una etapa obligatoria

en el desarrollo de la medicación que antecede el registro del producto ante las autoridades

sanitarias.

Los principios éticos que rigen la investigación clínica con seres humanos están establecidos en la

Declaración de Helsinki. Entre eses principios, están aquellos que pretenden asegurar al sujeto el

acceso a los beneficios de la investigación, después de la conclusión del estudio.

En Brasil, las obligaciones éticas post-estudio previstas en la Declaración de Helsinki, están

reflectadas en las Resoluciones del Consejo Nacional de Salud (CNS), que tratan de las normas

éticas para la investigación clínica. Según la Resolución CNS nº 196/96, la investigación

envolviendo seres humanos deberá asegurar a los sujetos de la investigación, los beneficios

resultantes del proyecto, sea en términos de retorno social, acceso a los procedimientos,

productos o agentes de la investigación. Complementa esa referida norma, la Resolución CNS nº

251/97 estableciendo que cabe al patrocinador o, en su inexistencia, a la institución, investigador

o promotor, asegurar el acceso a la medicación en teste, caso se compruebe su superioridad con

respecto al tratamiento convencional.

Las Resoluciones del CNS, todavía, no definen “acceso a la medicación en teste”, o sea, si sería la

obligación ética del lanzamiento de la medicación al mercado donde la investigación fue

desarrollada, si ese acceso sería de manera gratuita u onerosa, si el suministro sería limitado

hasta el lanzamiento comercial de la medicación, etc.

La Comisión Nacional de Ética en Investigación (CONEP) considera que después de encerrada la

investigación y antes de la aprobación regulatoria de la medicación, si hay la prescripción de la

medicación experimental por el médico investigador o cualquier médico del paciente, el

patrocinador lo debe proveer gratuitamente al paciente, independientemente de la existencia de

otros tratamientos consagrados en el mercado o del efectivo beneficio del uso de la medicación

en test por el paciente.

Por lo tanto, para la CONEP, “acceso a la medicación en test” significa suministro post-estudio

gratuito e incondicional de la medicación experimental, sin limitación de tiempo. Para garantizar

el acceso a la medicación en test a los sujetos de investigación, la CONEP exige, como condición

para aprobación ética de los protocolos clínicos, que el patrocinador, institución o investigador

1 European Medicines Agency. http://www.anvisa.gov.br/medicamentos/pesquisa/def.htm


presente una declaración, en la cual se comprometa a garantizar el suministro de la medicación

experimental, no permitiendo cualquier tipo de excepción, sea ella temporal o con relación a la

adecuación del uso.

Años pueden trascurrir entre el encerramiento de la investigación y el registro sanitario; o,

todavía, si el resultado de la investigación no comprobar la seguridad o eficacia de la medicación,

esta no es comercializada. Así, la medicación experimental es un producto todavía bajo desarrollo,

cuyo uso afuera del ámbito del estudio clínico debería limitarse a los casos en que no existe otro

tratamiento disponible.

Bajo el punto de vista jurídico, la medicación experimental es una medicación todavía no

aprobada por la autoridad regulatoria de registro, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria

(ANVISA).

La Ley nº 6.360/76, que trata de registro de medicaciones, determina en su artículo 12 que estas

solamente pueden ser cedidas al consumo si registradas en el Ministerio de Salud. Las

medicaciones nuevas, destinadas exclusivamente al uso experimental, bajo control médico, están

exentas de registro por el plazo de hasta tres años, pudiendo ser importadas mediante expresa

autorización del Ministerio de Salud. Terminado el plazo de tres años, el producto quedará

obligado al registro, bajo penalidad de aprehensión determinada por el Ministerio de Salud.

En ese sentido, la Resolución RDC nº 26/99 de la ANVISA ha reglamentado el acceso de los

pacientes, con enfermedades graves y que amenazan a la vida, a productos potencialmente

eficaces, no registrados en el País o con estudios en desarrollo en Brasil o en el país de origen, en

la ausencia de alternativas terapéuticas satisfactorias (programa de acceso expandido). En los

términos de la Ley nº 6.360/76 tales programas están limitados al plazo de exención de registro

de tres años.

Así, en los términos de la Ley No. 6.360/76 y de la Resolución ANVISA RDC nº 26/99, el suministro

de medicación experimental no registrada en Brasil, solamente puede ser realizada: (i) mediante

autorización de la ANVISA y por el plazo máximo de tres años; (ii) para pacientes con

enfermedades graves y si la ausencia de tal medicación representa amenaza a la vida; y (iii) en faz

a la ausencia de alternativas terapéuticas satisfactorias.

El suministro de medicación experimental en desacuerdo con las normas mencionadas arriba

caracteriza infracción sanitaria, en los términos de la Ley nº 6.437/77 (Ley de Infracciones

Sanitarias), así como tipifica crimen en contra la salud, crimen hediondo, según el artículo 273 del

Código Penal, alterado por la Ley nº 9.677/98.

Mismo si posible, el suministro de medicación sin registro post-estudio adentro de las hipótesis

arriba referidas, tal suministro no es exigido por el ordenamiento jurídico brasileño. Según el

principio de legalidad, expreso en el inciso II del Artículo 5º de la Constitución Federal, “nadie será

obligado a hacer o dejar de hacer alguna cosa sino en virtud de la ley”. Las Resoluciones del CNS

son reglas éticas y no normas legales.


Se percibe que la CONEP busca superar la deficiencia legal exigiendo la declaración unilateral de

garantía de acceso post-estudio, obligando el patrocinador a asumir compromiso contractual,

bajo penalidad de no aprobación ética del protocolo de investigación. Tal procedimiento, de un

lado parece atender a demanda ética, pero de otro hiere al principio de legalidad.

La CONEP, al obligar el patrocinador, institución o investigador a presentar declaración, sin

permitir cualquier tipo de restricción, incluso aquellas legales, está excediendo en sus

atribuciones y compromete la propia declaración, una vez que la validad del negocio jurídico

requiere acto jurídico perfecto que, por su vez, depende de agente capaz, objeto lícito y forma

prescrita o no defensa en ley.

En razón de la fragilidad de las normas éticas para regular de manera eficaz la conducción de

investigación clínica en Brasil, tramita en el Congreso el Proyecto de Ley nº 2.473/03 del Diputado

Colbert Martins, PPS/BA, que visa transformar los dispositivos de la Resolución CNS No. 196/96 en

ley. En el propio voto de la relatora del proyecto, Diputada Cida Diogo, se destaca que el sistema

CEP/CONEP no está amparado en la ley.

Con el propósito de asegurar que el principio ético de garantía de “acceso a la medicación en test”

sea exigible sin afronta a la legislación en vigor, la Ley No. 6.360/76 deberá ser alterada; o ley

propia, a ejemplo de la iniciativa del Proyecto de Ley nº 2.473/ 2003, deberá ser sancionada para

establecerse la obligación legal y los parámetros de suministro de medicación no registrada,

después del término de la investigación clínica.

Dra. Angela Fan Chi Kung

Abogada, socia de la oficina Pinheiro Neto Abogados

Bachiller en Derecho por la Facultad de Derecho de la Universidad de San Pablo

Máster (LL.M.) en Common Law Studies, por la Georgetown University y Especialista en Derecho Sanitario

por la Facultad de Salud Pública, de la Universidad de San Pablo

Profesora de Regulación en la Industria Farmacéutica, en los cursos de MBA Executivo de la Industria

Farmacéutica de la FGV/SINDUSFARMA y Business School de San Pablo

Profesora de derecho sanitario en el Instituto de Derecho Sanitario (IDISA)


ANVISA - Patrícia Ferrari Andreotti y Fanny Nascimento Moura Viana

PUNTO DE VISTA DE LA AGENCIA NACIONAL DE VIGILANCIA SANITARIA ACERCA DEL TEMA: GARANTÍA DE ACCESO A

MEDICACIONES POST-ESTUDIO CLÍNICO.

En Brasil, la producción, comercialización y uso de medicaciones solamente pueden ser

realizados después de la concesión de registro sanitario por el Ministerio de Salud1. Para ese

registro, existen directrices detalladas y estandarizadas que incluyen aspectos que

contemplan la calidad de los productos (producción y control), la comprobación de eficacia y

seguridad (en caso de medicaciones nuevas) y la posibilidad de intercambio (en caso de

genéricos y similares)2.

Todavía, existen situaciones en que el uso de medicaciones no registradas es autorizado,

como en los ensayos clínicos, en los programas de acceso expandido y uso compasivo y en

donaciones post-estudio. En eses casos, el producto es tornado disponible por las compañías

productoras y/o patrocinadoras, promoviendo acceso especial a pacientes o grupos de

pacientes que de otra manera, no tendrían alternativa de tratamiento en el país.

Esa demanda ha surgido en la década de 1980, con el adviento de la epidemia de Síndrome de

Inmunodeficiencia Adquirida – SIDA. Grupos de pacientes y familiares se han organizado para

posibilitar el uso asistencial de fármacos todavía en fase de experimentación por pacientes

que no participaban de los estudios por no se encajaren en los criterios de inclusión y/o

exclusión o porque no han tenido acceso al estudio por vivir lejos de los centros de

investigación. También exigían la continuidad del uso de fármacos después de la terminación

de los estudios por los participantes que se han beneficiado de la medicación3,4.

Específicamente acerca de la continuidad de uso de medicaciones por los participantes de

una investigación después de la conclusión de ensayos clínicos, la Declaración de Helsinki ya

anticipaba esa alternativa, al proponer que los protocolos de investigación debían describir

mecanismos de acceso post-estudio a los sujetos de investigación que se han beneficiado de

la intervención estudiada. La resolución nº 251/97 del Consejo Nacional de Salud (CNS),

también establece que el patrocinador debe garantizar el acceso a la medicación bajo

investigación para pacientes que se han beneficiado del uso. El CIOMS (Council for

International Ethical Guidelines) también establece que el producto debe estar

razonablemente disponible para el país o los habitantes de la comunidad que ha hospedado

el estudio, después de su conclusión. La resolución nº 196 del CNS discurre acerca del asunto,

al citar que la investigación deberá “garantizar el retorno de los beneficios obtenidos a través

de la investigación para las personas y las comunidades donde las mismas fueron realizadas”

además de “asegurar a los sujetos de investigación los beneficios resultantes del proyecto,

sea en términos de retorno social, acceso a los procedimientos, productos o agentes de

investigación”. En muchos casos, ese derecho es garantizado en la extensión del estudio, que

es definida por la ANVISA como la propuesta de prorrogación o continuidad de la


investigación con los mismos sujetos reclutados, sin cambio esencial en los objetivos y

metodología del proyecto original. Todavía, un gran número de protocolos conducidos en

Brasil no anticipa una extensión del referido estudio para estos fines.

En la garantía de eses derechos, distintas cuestiones son alzadas, como por ejemplo, por

cuanto tiempo debe durar ese acceso post-estudio, quien es el responsable por proveer y

almacenar el producto en investigación y como acompañar, reportar y monitorear los eventos

adversos afuera del contexto de un estudio clínico controlado. Además de esas cuestiones, es

importante destacar que un único estudio, difícilmente prueba la eficiencia de una

determinada intervención y los beneficios individuales, algunas veces, no corresponden a los

resultados obtenidos en el estudio como un todo. La superioridad de un nuevo fármaco debe

ser comprobada por medio de una evaluación estadística de los datos de la investigación y no

a partir de la evaluación clínica de un único paciente5,6.

Otro ítem importante se relaciona al gerenciamiento de riesgo, pues la seguridad del uso

continuado de la medicación por aquellos que se han beneficiado puede no estar

debidamente evaluada en los estudios de fases iniciales. En estas fases, los efectos del

fármaco son acompañados durante cortos espacios de tiempo y la evaluación de seguridad es

referente al período de estudio y no se extiende después de su encerramiento4.

Algunos autores han interpretado el beneficio de la investigación no solamente con relación

directa al sujeto de investigación que ha participado del estudio, sino también como retorno

de beneficios diversos a la comunidad como, por ejemplo, capacitación de los profesionales

de salud, mejorías en la infraestructura de los establecimientos de salud, suministro de

tratamiento padrón disponible, provisión de medidas de salud pública, entre otros5. Todavía,

las legislaciones dejan claro que los sujetos beneficiados clínicamente en el estudio, tienen el

derecho de continuar recibiendo gratuitamente la medicación que trajo un bien a su salud,

además de los beneficios que el estudio tenga traído a la comunidad. En estos casos, las

responsabilidades de los patrocinadores no se encierran con la conclusión del estudio, pues

estos deben proveer condiciones de seguridad y monitoreo al uso del fármaco por el tiempo

necesario, mientras el sujeto de investigación esté se beneficiando del tratamiento

experimental7.

De esa manera, para los casos en que existan pacientes se beneficiando del fármaco bajo

investigación, para aquellos en que el médico asistente juzgue ser esta la mejor alternativa

terapéutica o, todavía, para aquellos en que el protocolo del estudio que se encierra no tenga

previsión de extensión del estudio, la ANVISA, buscando conciliar su reglamentación con

aquella de CONEP, recomienda que el patrocinador proceda a la donación del fármaco. En

este mismo caso, se incluye la donación de medicación por finalización precoz del estudio.

El entendimiento de la Agencia es que el tratamiento de los pacientes con enfermedades

crónicas debe ser garantizado mientras el paciente esté se beneficiando, a criterio médico. En


el caso de tratamiento de duración definida en el protocolo, deberá ser provisionado el

producto necesario para el tratamiento completo del paciente. Es atribución del patrocinador

proveer el tratamiento completo y gratuito al paciente. Además, la preocupación de ANVISA

no es solamente con el acceso, pero con el monitoreo. De esa manera, el patrocinador deberá

encaminar reportes periódicos acerca del programa de donación post-estudio y deberá

notificar los eventos adversos graves a Anvisa. También es atribución del patrocinador,

proveer el recurso financiero de asistencia integral a las complicaciones y daños resultantes

de riesgos previstos en el programa de donación post-estudio.

Cabe al médico responsable efectuar solicitación formal del producto al patrocinador, para

cada paciente que será tratado, justificando el uso a través de laudo médico, caso tenga

interés en tener pacientes en el programa de donación post-estudio; almacenar

adecuadamente la medicación, según las instrucciones del fabricante; notificar el

patrocinador acerca de la ocurrencia de eventos adversos graves; proveer al patrocinador la

documentación necesaria para el monitoreo del programa de donación post-estudio y asumir

la responsabilidad de dar asistencia integral, juntamente con el patrocinador, a las

complicaciones y daños decurrentes de los riesgos previstos.

Todavía así, los beneficios esperados deben sobreponerse a los daños o perjuicios previstos y

la máxima primum non nocere – arriba de todo no causar daños, debe ser considerada. De esa

misma manera, el principio de justicia que engloba el merecimiento (lo que es merecido) y la

prerrogativa (aquello al cual alguien tiene derecho) debe ser preservado8. El tratamiento

justo, equitativo y apropiado debe ser garantizado a esos pacientes. Ese mismo principio

también fundamenta la exigencia prevista en la Resolución CNS Nº196/96, de que la

investigación en cualquier área del conocimiento deberá asegurar a los sujetos de

investigación los beneficios resultantes del proyecto, sea en términos de retorno social, o

acceso al tratamiento en investigación, refiriéndose a donación post-estudio.


3. BRASIL. Lei nº 6360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras providências. Diário Oficial [da] República Federativa do Brasil, Brasília, DF, 24 sept. 1976.

4. BUSS, P. M.; CARVALHEIRO, J. R.; CASAS, C. P. R. Medicamentos no Brasil: inovação & acesso. Rio de Janeiro: Editora FioCruz, 2008, p. 92, ISBN: 978-85-7541-165-0.

5. GROOPMAN, J. The right to a trial: Should dying patients have access to experimental drugs? The New Yorker, New York, 18 dez. 2006. Disponible en: <http://www.newyorker.com/archive/2006/12/18/061218fa_fact>. Obtenido en: 16 ago. 2010.

6. GOLDIM, J. R. O uso de drogas ainda experimentais em assistência: extensão de pesquisa, uso compassivo e acesso expandido. Revista Panamericana de Salud Publica, Washington, v.23, n.3, p.198–206, mar. 2008.

7. DAINESI, S. M. Como assegurar benefício aos pacientes após sua participação em pesquisas clínicas? Revista da Associação Médica Brasileira, São Paulo, v. 52, n.1, p. 5-6, jan./feb. 2006.


8. DAINESI, S. M. Como fazer valer a máxima da ética médica ‘Primum non nocere’ ao oferecer continuidade de tratamento com drogas experimentais a pacientes de pesquisa clínica? Revista da Associação Médica Brasileira, São Paulo, v. 55, n.3, p. 237-238, 2009.

9. JÚNIOR, B. R. S. Acesso às drogas na pesquisa clínica. Revista Bioética, Brasília, Conselho Federal de Medicina, v. 15, n. 2, p. 248-266, 2007.

10. CASTILHO, E. A.; KALIL J. Ética e pesquisa médica: princípios, diretrizes e regulamentações. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, São Paulo, v. 38, n. 4, p. 344-347, jul./ago. 2005.

Dra. Patrícia Ferrari Andreotti Coordinadora de Investigaciones y Ensayos Clínicos y Medicaciones Nuevas – COPEM

ANVISA – Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria

Dra. Fanny Nascimento Moura Viana

Especialista en Regulación y Vigilancia Sanitaria - COPEM ANVISA – Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria


Instituto Nacional de Salud Publica (México) - Dra. Julieta Ivone Castro

Romero

GARANTIZAR EL DERECHO DE ACCESO A LOS MEDICAMENTOS DESPUÉS DEL FIN DE ENSAYOS CLÍNICOS EN MEXICO

Mexico, como muchos otros países latinoamericanos, es considerado como un blanco importante

de la industria farmacéutica para la implementación de ensayos clínicos tanto a nivel hospitalario,

como a nivel poblacional. Esto debido a que cuenta con una de las poblaciones más numerosas de

la Región, una alta incidencia de enfermedades infecciosas y crónicas, cuenta con médicos e

investigadores competentes, tiene una estructura de salud bien establecida, cuenta leyes que

regulan el derecho a la salud de todos los individuos y la conducta de los investigadores que

realizan estudios de investigación clínica. En el capitulo V de la Ley General de Salud se establecen

además las bases éticas sobre las cuales se deben de realizar los ensayos clínicos, las cuales están

acordes a lo establecido en la Declaración de Helsinki y otras normativas internacionales.

El cumplimiento de estas leyes lo garantiza a través de la conformación de dos instituciones: 1)

Comisión Federal de Protección de Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) cuyas atribuciones son la

regulación, control y fomento sanitario a nivel nacional y la Comisión Nacional de Bioética (CNB)

cuya función es marcar los lineamientos para el desarrollo de una cultura bioética y ser rectora

para los comités estatales e institucionales de bioética, responsables finales de la revisión de los

ensayos clínicos. De acuerdo a la reglamentación vigente, para que un ensayo clínico pueda

iniciar, debe de tener la aprobación de ambas instituciones.

According to the ClinicalTrials.gov database, Mexico has participated or is participating in 1370

clinical trials supported by the pharmaceutical industry and more than 70% of these trials are

conducted in government-backed hospitals and public institutions; sin embargo México aún no

cuenta con un registro público de este tipo que permita a los médicos, participantes y población

general conocer los estudios que se realizan en el país.

En el documento de la Declaración de Helsinki (punto 30) se señala que “al final de la

investigación, todos los sujetos que participen en un estudio de investigación deben de tener la

certeza de que contarán con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos

probados y existentes, identificados por el estudio”. En el caso de la Ley General de Salud y el

Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud en México no

está contemplado ningún artículo que reglamente la normatividad contenida en la Declaración de

Helsinki relacionada con este punto. Esto quiere decir que el patrocinador/investigador no está

obligado desde un punto de vista legal a proporcionar el medicamento probado a los

participantes una vez finalizado el estudio, dejando de esta manera la responsabilidad a los

comités de ética y a COFEPRIS el garantizar que se cumpla con esta recomendación.

Actualmente COFEPRIS no establece como requisito que se cumpla con esta recomendación

cuando un investigador registra un ensayo clínico ante esta institución y los comités de ética solo

garantizan que el producto de prueba sea aplicado a los sujetos participantes del grupo control

(ya sea placebo ó el tratamiento estándar), una vez que se abra el ciego. Esta situación plantea un


problema de índole ético, ya que si bien en algunos estudios como el de vacunas no se requiere

de tratamientos largos; no es así para los productos enfocados al tratamiento de enfermedades

crónicas y degenerativas, como el cáncer, diabetes, insuficiencia renal, SIDA, entre otros.

Por lo anterior es necesario que se establezcan lineamientos claros que puedan aplicarse para garantizar el acceso a la medicación de esta población de participantes, así como a la población en general.

Dra. Julieta Ivone Castro Romero

Post-Doctorado, Universidad de Marburg, en Alemania

Máster en Bioética, CIEB - Universidad de Chile

Investigadora de Ciencias Médicas, INSP

Presidente de la Comisión de Bioética del INSP desde noviembre de 2008

Investigadora Nacional Nivel I, CONACYT

Miembro del Comité de Bioética del Estado de Morelos

Profesora de Bioética para estudiantes de post-grado, INSP

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Garantía de Acceso a Medicaciones Post-Estudios Clínicosabracro.org.br/images/artigos/Garantia_de_Acceso... · favorable, teniendo en vista que el objetivo de cualquier investigación