Genética – Aula 3

Mutações gênicas.

MUTAÇÕES

As alterações do DNA podem ser

divididas em mutações gênicas ou

aberrações cromossômicas.

Uma mutação é definida como qualquer alteração permanente do

DNA.

Pode ocorrer em qualquer célula, tanto em células da linhagem germinativa como em células

somáticas.

As mutações envolvem Mutações Cromossômicas (quebra ou rearranjo

dos cromossomos) e Mutações Gênicas.

Quando as alterações do genoma

envolve um ou alguns poucos

nucleotídeos, são denominados

MUTAÇÕES GÊNICAS.

Substituição de Nucleotídeos

A substituição de um único

nucleotídeo ( ou mutação de ponto )

numa seqüência de DNA pode alterar

o código de uma trinca de bases e

levar à substituição de uma trinca de

bases por outra.

Mutações de Sentido Trocado

Alteram o "sentido" do filamento codificador do gene ao

especificar um aminoácido diferente.

Mutações Sem Sentido

Normalmente a tradução do RNAm cessa quando um códon

finalizador ( UAA, UAG e UGA) é alcançado. Uma mutação que

gera um dos códons de parada é denominada mutação sem

sentido.

Deleções e Inserções

Causadas pela inserção ou deleção de um ou mais pares de bases.

Deleção e Inserção de Códons Quando o número de bases envolvidas não é múltiplo de três, a mutação altera a leitura da tradução a partir do ponto de mutação resultando numa uma proteína com seqüência de aminoácidos diferentes.

Quando o número de bases envolvidas é múltiplo de três, a

mutação resulta numa proteína com a adição ou falta de

aminoácidos.

Quando ocorre a inserção de elementos repetitivos há o

interrompimento das seqüências codantes

As mutações podem ser classificadas

de acordo com seu efeito...

Em:

Diretas: as substituição de bases que

resultam na troca do aminoácido

original para um novo aminoácido. Ex:

UUU (fenil) para UUA (leu);

Reversas: as responsáveis pelo

processo inverso, quando ocorrem no

mesmo ponto. Ex: UUA (leu) para

UUU (fenil).

Silenciosas: quando a mudança

implica em um códon sinônimo, que

não altera o aminoácido. Ex: UUU

(fenil) para UUC (fenil)

Neutras: quando a substituição de

base resulta em troca de aminoácido,

mas isso não afeta a atividade da

proteína.

Genética Humana

As base cromossômicas da

hereditariedade: Alterações

cromossômicas.

ABERRAÇÕES

CROMOSSÔMICAS

As aberrações cromossômicas podem ser

numéricas ou estruturais e envolver um

ou mais autossomos, cromossomos

sexuais ou ambos.

As aberrações cromossômicas

numéricas incluem os casos em que

há aumento ou diminuição do número

do cariótipo normal da espécie

humana, enquanto as aberrações

cromossômicas estruturais incluem os

casos em que um ou mais

cromossomos apresentam alterações

de sua estrutura.

Aberrações Numéricas

As aberrações numéricas dos

cromossomos são classificadas em

dois grandes grupos:

ANEUPLOIDIAS E EUPLOIDIAS

(Poliploidia)

Aneuploidias

Há um aumento ou diminuição de um ou mais pares de

cromossomos, mas não de todos. A maioria dos pacientes

aneuplóides apresenta trissomia (três cromossomos em vez do par

normal de cromossomo) ou, menos freqüente, monossomia (apenas um representante de um cromossomo).

O mecanismo cromossômico mais

comum da aneuploidia é a não-

disjunção meiótica, uma falha da

separação de um par de

cromossomos durante uma das

duas divisões meióticas.

As consequências da não-disjunção

durante a meiose I e a meiose II são

diferentes:

Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um representante de ambos os membros do par de cromossomos ou não possuem todo um cromossomo.

Quando o erro ocorre na Meiose II, os gametas anormais contém duas cópias de um cromossomo parental ( e nehuma cópia do outro) ou não possuem um cromossomo.

Euploidias

A alteração é múltiplo exato do

número haplóide (n). A sobrevivência

de um indivíduo totalmente euplóide é

impossível, e quase todos os casos de

triploidia (3n) ou de tetraploidia (4n)

somente foram observados em

abortos espontâneos. Raros foram os

casos que chegaram a termo e,

mesmo assim, eram de natimortos ou

de morte neonatal

A triploidia provavelmente resulta de

falha de uma das divisões da

maturação no ovócito ou, geralmente,

no espermatozóide.

Os tetraplóides sempre são 92, XXXX

ou 92, XXYY, resultantes em geral de

uma falha da conclusão de uma

divisão por clivagem inicial do zigoto.

Triploidia

Aberrações Estruturais dos

Cromossomos

Durante a intérfase quando os cromossomos estão mais distendidos e metabolicamente ativos, eles são mais vulneráveis a variações do ambiente que provocam rupturas de sua estrutura.

As aberrações estruturais dos cromossomos resultam de quebra cromossômica seguida de reconstituição em uma combinação anormal.

Os rearranjos estruturais são definidos como equilibrados e não-equilibrados.

Rearranjos não-equilibrados

Quando o conjunto cromossômico

possui informações a mais ou a

menos. Os rearranjos não-

balanceados envolvem:

Deleção A deleção resulta em desequilíbrio do cromossomo por perda

de um segmento cromossômico. Uma deleção pode ser terminal ou intersticial.

As deleções podem originar-se por quebra cromossômica e perda do segmento acêntrico. Em alguns casos, as deleções ocorrem por um crossing-over desigual entre cromossomos homólogos desalinhados ou cromátides-irmãs.

Duplicação

Em geral, a duplicação parece ser bem menos nociva que a deleção. As duplicações podem originar-se por crossing-over desigual ou por segregação anormal da meiose num portador de uma translocação ou inversão

Cromossomos em anel

As deleções terminais nos dois braços de um cromossomo podem dar origem a um cromossomo em anel, se as extremidades livres fraturadas se soldarem.

Os cromossomos em anel podem dividir-se normalmente durante a mitose ou meiose, mas sujeitos à degeneração

Isocromossomos

São cromossomos que apresentam deficiência total de um dos braços e duplicação completa do outro.

Uma hipótese plausível é a que considera a possibilidade de um cromossomo sofrer fratura exatamente junto ao centrômero, pouco antes da anáfase mitótica ou da meiose II.

Cromossomos dicêntricos

São cromossomos que apresentam dois centrômeros. Os cromossomos dicêntricos tendem a quebrar-se na anáfase, se os dois centrômeros estiverem próximos, se um centrômero for inativado, um cromossomo dicêntrico pode ser estável.

Translocação

Dois cromossomos sofrem quebras

e há a soldadura de um segmento

cromossômico a uma região

fraturada de outro.

Existem dois tipos principais:

Translocações recíprocas

Resultam de quebra de cromossomos não homólogos, com trocas recíprocas de segmentos soltos.

Quando os cromossomos de uma translocação recíproca balanceada se pareiam na meiose, forma-se uma figura quadrirradial (em forma de cruz).

Na anáfase os cromossomos se segregam a partir desta configuração de três maneiras possíveis:

Translocações robertsonianas

Envolve dois cromossomos

acrocêntricos que se fundem próximos

à região do centrômero com perda dos

braços curtos.

Translocação

Não recíproca

Translocação

Recíproca

Translocação

Não recíproca

Crossing-Over desigual

(Duplicação / Deleção)

Translocação

Recíproca

(Robertsoniana)

Rearranjos equilibrados

Quando o conjunto cromossômico

possui o complemento normal de

informações.Todas as informações

genéticas estão presentes, mas

acondicionadas de modo diferente.

Inversão

Inversão é a ocorrência de duas quebras em um cromossomo unifilamentoso durante a interfase e a soldadura em posição invertida do fragmento ao restante do cromossomo. A inversão é dita paracêntrica se as quebras ocorrerem em um mesmo braço cromossômico, e é denominada pericêntrica se o fragmento cromossômico invertido incluir o centrômero.

Duplicação Direta e Invertida

TRISSOMIAS

AUTOSSÔMICAS

Síndrome de Down

A Síndrome de Down ou trissomia do 21, é

sem dúvida o distúrbio cromossômico mais

comum e a mais comum forma de

deficiência mental congênita.

Geralmente pode ser diagnosticada ao

nascimento ou logo depois por suas

características dismórficas, que variam

entre os pacientes, mas produzem um

fenótipo distintivo

47, XX ou XY +21 - Características:

Prega Epicântica

Hipotonia

Hiperflexibilidade das Juntas

Baixa estatura com ossos curtos e largos

Deficiência Mental moderada

Frequência de 1/700 - 1/1000 nascidos vivos

SÍNDROME DE PATAU

Características:

47, XX (ou XY) + 13

Deficiência mental;

Surdez; Polidactilia

Lábio e/ou Palato Fendido

Anomalias Cardíacas

Ocorrência 1/10.000

88% morre no 1º mês só 5% sobrevive até o 6º mês

SÍNDROME DE EDWARDS

Características:

Deficiência mental e crescimento

Hipertonicidade

Implantação baixa das orelhas

Mandíbula Recuada

Rim duplo

Ocorrência 1/6.000 nascimentos

5% a 10% sobrevive o 1º ano

Mosaicismo 47, XX ou XY +8 /

Normal

Características:

Estrabismo, hipertelorismo

Deficiência mental variável (leve a severa) dependendo do grau de mosaicismo

Crescimento variável

Orelhas com lobos alterados

Tronco alongado e magro, escápula e esterno anormais

Pescoço curto ou alado

Mamilos muito afastados

Defeitos cardíacos

Ocorrência de mais de 100 casos relatados

SÍNDROMES DE DELEÇÃO

AUTOSSÔMICA

Síndrome do Miado do Gato (5p-)

Há uma deleção do braço curto do

cromossomo 5. Tal síndrome recebeu

esse nome em virtude do choro típico

dos pacientes afetados, o qual lembra

o miado de gatos.

Os afetados se caracterizam por apresentar assimetria facial, com microcefalia (cabeça

pequena), má formação da laringe (daí o choro lamentoso parecido com miado de gato),

hipertelorismo ocular (aumento da distância entre os olhos), hipotonia (tônus muscular deficiente), fenda palpebral antimongolóide (canto interno dos olhos mais altos do que o

externo), pregas epicânticas, orelhas mal formadas e de implantação baixa , dedos

longos, prega única na palma das mãos, atrofia dos membros que ocasiona retardamento

neuromotor e retardamento mental acentuado

DISTÚRBIOS DOS CROMOSSOMOS

SEXUAIS - Alossômicas

As anormalidades dos cromossomos

sexuais, a exemplo das anormalidades

autossômicas, podem ser numéricas

ou estruturais e apresentar-se em

todas as células ou na forma de

mosaico.

SÍNDROME DE TURNER

45, X0 - Características:

Desenvolvimento sexual retardado (indicando a necessidade de realização de análise cariotípica em adolescentes de baixa estatura que não apresentarem desenvolvimento das mamas até os 13 anos e apresentarem amenorréia primária ou secundária)

Geralmente estéreis ou subférteis

Baixa estatura;

Tendência a obesidade

Pescoço Alado

Defeitos Cardíacos

Ocorrência 1/2.500 - 1 / 10.000 nascimentos do sexo feminino

SÍNDROME DE

KLINEFELTER

47, XXY

- Características:

Homens subférteis

Desenvolvimento de seios

Timbre Feminino

Membros alongados

Desenvolvimento mental entre 85-90 em média

Problemas comportamentais

Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo masculino

48, XXXY - 49, XXXXY -

Características:

Quanto maior a aneuploidia mais severa será a deficiência mental e física.

Hipogenitalismo

Maturação óssea tardia

Desenvolvimento de seios

Problemas comportamentais, incluindo irritabilidade, agitação, hiperatividade.

Membros alongados

48, XXXY = 1 / 25.000

SÍNDROME XXX e XXXX

47, XXX ou 48, XXXX ou 49, XXXXX -

Características:

Mulheres com genitália normal e leve

retardamento mental

Geralmente há deficiência de

crescimento pré-natal, baixa estatura

(XXXXX)

Ocorrência 1/1000 nascimentos do

sexo feminino

SÍNDROME XYY

47, XYY - Características:

A maioria dos Homens com XYY fenotipicamente normais

Crescimento ligeiramente acelerado na Infância

Homens com estatura muito elevada

antigamente associada a comportamento anti-social, porém são relatados problemas comportamentais como distração, hiperatividade e crises de fúria na infância e início da adolescência, sendo que o comportamento agressivo usualmente não é problema e eles aprendem a controlar a raiva à medida que crescem.

Ocorrência 1/1.000 nascimentos do sexo masculino.