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Há benefícios do antagonismo da aldosterona para a proteção renal?
Disciplina Nefrologia Departamento Clínica Médica
Faculdade de Medicina Botucatu-UNESP Presidente Anterior da SBH
Professor Titular Dr. Roberto Jorge da Silva Franco
De acordo com a RDC 96/08 existe potencial conflito de interesses na forma de: patrocínio de transporte e/ou hospedagem em c o n g r e s s o s , e s t u d o s c l í n i c o s e / o u e x p e r i m e n t a i s subvencionados, ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados, participar em comitês normativos de estudos patrocinados, receber apoio institucional, preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pelas seguintes instituições farmacêuticas: ● AstraZeneca ● Servier ● Novartis ● ACHÉ ● Lilly-Boehringer Ingelheim
Saliento, entretanto, que tal potencial conflito de interesses em nada influirá na presente apresentação
Conflito de Interesses
Cortisol e aldosterona requerem 11β-hidroxilação de seus precursores, mas esses passos são catalizados por isoenzimas diferentes: 11β-hidroxilase (CYPIIβI) e
aldosterona sintetase (CYPII β2), respectivamente
Figura 1 – Relação entre aldosterona e ingestão de sódio. Fonte: Bomback, AS; Kshirsagar, AB; Ferris, ME; Klemmer, PJ. Disordered aldostererone-volume relationship in end-stage kidney disease. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2009; 10(4):230-36.
Ruptura de Bloqueio da Aldosterona
ñ Níveis DRC/preditor da progressão de IC/HVE
Ruptura de Bloqueio da Aldosterona
(Stella et al., 2008; Kusnetzova et al., 2009)
(Schrier, 2010)
Efeito da aldosterona e da espironolactona na hipertrofia ventricular esquerda em pacientes com doença renal crônica em hemodiálise
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Ouabaína Endógena
Polimorfismos Aducina Receptores para o Fator de Crescimento Epidermal Estresse Hipóxia Exercício Físico
(Blaustein, 2008)
A B 1
2 3
4 5 6 7
8 9 10
C D 11 12 13 14 15 16 17
Anel Lactônico
Núcleo Esteroide
Ouabaína
OH OH
O O
O OH R
R = ramnose
OH OH
Efeitos Deletérios da Aldosterona A1vação SRA Potassium
Aldosterona
Perda K+ Retenção Na+
Perda Mg++ ↑PAI-‐1
Efeitos Pro-‐inflamatórios da COX-‐2
e osteopon1na
Liberação Norepinefrina
Disfunção Endotelial ↓ Complacência Vascular
● AVE ● Insuficiência renal ● DAC ● IAM
Progressão para IRC, ICC e disfunção endotelial
NF5/6
NF5/6 + Enal + Los
NF5/6 + Enal + Los +Aldo
Greene EL et al. JCI 1996, 98:1063-68
Role of Aldosterone in Progressive Renal Disease
Greene EL et al. JCI 1996, 98:1063-68
Role of Aldosterone in Progressive Renal Disease
Biachi S et al. Kidney Intern 20063, 70: 2116-23
Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease
Biachi S et al. Kidney Intern 20063, 70: 2116-23
Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease
Biachi S et al. Kidney Intern 20063, 70: 2116-23
Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease
Biachi S et al. Kidney Intern 20063, 70: 2116-23
Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease
% Alte
ração da M
ediana da Proteinú
ria
Placebo Eplerenone 50 mg Eplerenone 100 mg
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
< 61 61- 73 74- 84 > 85 Filtração Glomerular estimada basal (ml/ min/ 1,73 m2)
* * +
#
#
*P < 0,001 vs placebo # p < 0,01 vs placebo + p < 0,03 vs placebo
Alteração da proteinúria de acordo com a FG estimada basal: Ação do Eplerenone
Epstein M et al Clin J Am Soc Nephrol 1: 940-51, 2006
Risco de morte na DRC é maior do que a progressão da doença para os estádios finais!
Keith DS et al .JAMA 2004; 164: 659-63
1,1 1,3
19,9 19,5
24,3
45,7
0
10
20
30
40
50
2 (60-89) 3 (30-59) 4 (15-29)
Out
com
es (%
of p
atie
nts)
Progression to RRT Death
CKD Stage: eGFR: (mL/min/1.73 m2)
Polimorfismos Aducina Receptores para o Fator de Crescimento Epidermal Estresse Hipóxia Exercício Físico
(Blaustein, 2008)
A B 1
2 3
4 5 6 7
8 9 10
C D 11 12 13 14 15 16 17
Anel Lactônico
Núcleo Esteroide
Ouabaína
OH OH
O O
O OH R
R = ramnose
OH OH
Ouabaína Endógena ñ Níveis DRC/preditor da progressão de IC/HVE
Ruptura de Bloqueio da Aldosterona
(Stella et al., 2008; Kusnetzova et al., 2009)
(Schrier, 2010)
(independente da pressão arterial ou diurese)
(Bomback et al., 2009)
(Finoti & Palatini, 1981)
A B 1
2 3
4 5 6 7
8 9 10
C D 11 12
13 14 15 16
17 Anel Lactônico
Núcleo Esteroide
Ouabaína
OH
OH
O
O
O OH R
R = ramnose
OH OH
X
Ruptura de bloqueio da aldosterona associada a hipertrofia ventricular
esquerda inadequada em pacientes em hemodiálise
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Avaliação inicial para outro ensaio: 6 pacientes
Critérios de Exclusão: 172 pacientes Pacientes Elegíveis:
37 pacientes Recusas antes da avaliação inicial:
16 pacientes Pacientes Incluídos Pré-Tratamento: 21 pacientes
Pacientes em Hemodiálise que atendiam aos critérios de inclusão: 209 pacientes
Pacientes Incluídos na Avaliação Transversal: 27 pacientes
Estudo Transversal
↓ Med - Grupo 1 14 pacientes
Mediana da Aldosterona
↑ Med - Grupo 2 13 pacientes
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Resultados
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Resultados
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Conclusões F Pacientes com DRC em hemodiálise que demonstram níveis
inapropriadamente elevados de aldosterona, apresentam
tendência a aumento da pressão arterial e aumento
significativo do índice de massa ventricular.
F Observou-se uma associação direta entre os níveis de
aldosterona e massa ventricular, independente de outros
fatores de confusão testados, o que é consistente com o
papel desse hormônio na patogênese da HVE.
Espironolactona reverte hipertrofia ventricular esquerda em pacientes
com DRC em hemodiálise
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Recusas após a avaliação inicial: 2 pacientes
Delineamento Experimental
Critérios de Exclusão: 172 pacientes Pacientes Elegíveis:
37 pacientes Recusas antes da avaliação inicial:
16 pacientes Pacientes Incluídos Pré-Tratamento:
21 pacientes
Pacientes em Hemodiálise que atendiam aos critérios de inclusão: 209 pacientes
Estudo de Intervenção
Após 24 semanas de Tratamento: Grupo A: 8 pacientes
Grupo A: 10 pacientes
Grupo B: 9 pacientes
Após 24 semanas de Tratamento: Grupo B: 9 pacientes
Desistência após 1 semana de tratamento: 1 paciente
Reação adversa possível após 8 semanas de tratamento: 1 paciente
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
p = 0,039
Resultados
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Conclusões F O uso da espironolactona em pacientes com DRC em
tratamento hemodialítico é eficaz em reverter a HVE, um
importante fator de risco para eventos cardiovasculares
nesses pacientes.
F A eficácia da espironolactona em reverter a HVE e a
segurança de seu uso, tornam-na uma potencial
ferramenta farmacológica para antagonizar os efeitos
prejudiciais da aldosterona sobre o coração nesses
pacientes. Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Uso seguro de espironolactona quanto à ocorrência de hipercalemia
em pacientes com doença renal crônica em hemodiálise
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Recusas após a avaliação inicial: 2 pacientes
Delineamento Experimental
Critérios de Exclusão: 172 pacientes Pacientes Elegíveis:
37 pacientes Recusas antes da avaliação inicial:
16 pacientes Pacientes Incluídos Pré-Tratamento:
21 pacientes
Pacientes em Hemodiálise que atendiam aos critérios de inclusão: 209 pacientes
Estudo de Intervenção
Após 24 semanas de Tratamento: Grupo A: 8 pacientes
Grupo A: 10 pacientes
Grupo B: 9 pacientes
Após 24 semanas de Tratamento: Grupo B: 9 pacientes
Desistência após 1 semana de tratamento: 1 paciente
Reação adversa possível após 8 semanas de tratamento: 1 paciente
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Resultados
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano
Conclusão
F O uso da espironolactona em pacientes com DRC em
tratamento hemodialítico, é seguro quando feito com o
monitoramento farmacoterapêutico, sendo esse essencial
para a manutenção de níveis aceitáveis de calemia.
Greicy Mara Mengue Feniman De Stefano