Hiperbilirrubinemia Neonatal (evitando o kernicterus) Paulo R. Margotto 60% dos RN a termo e 80% dos prematuros, em sua primeira semana de vida apresentam

Hiperbilirrubinemia Neonatal(evitando o kernicterus)

Paulo R. Margotto60% dos RN a termo e 80% dos prematuros, em sua primeira semana de vida apresentam icterícia

(pode ser patológica ou não)

Curso de Pós-Graduação em Neonatologia (Centro de Aperfeiçoamento

Profissional-CEAP-Recife)-Maceió, 11/9/2009www.paulomargotto.com.br [email protected]

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mailto:[email protected]

Etiopatogenia PRODUÇÃO

Isoimunização Rh, ABO e sub grupos; Esferocitose hereditária; Deficiência enzimática do eritrócito: G6PD; piru-vato quinase e outras; Hematomas; Policitemia; Drogas (Vitamina K 3).

CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA Jejum prolongado; Sangue deglutido; Obstrução intestinal; Íleo paralítico (induzido por drogas).

Hiperbilirrubinemia Neonatal

CONJUGAÇÃO Deficiência congênita da glucoronil-transferase; Hipotireoidismo congênito; Inibição enzimática; Drogas e hormônios (novobiocina e pregnanediol); Galactosemia (inicial); Síndrome de Lucey-Driscol; Leite humano; Recém-nascido (RN) de mãe diabética; Prematuridade; Síndrome de Down.


Classificação

ICTERÍCIA FISIOLÓGICA Inicia-se após as 24 h de vida; RN a termo

.níveis séricos até 13 mg % .pico entre 3º e 5º dia de vida .duração de 1 semana

RN pré-termo .níveis séricos até 15 mg% .pico entre o 5º e 7º dia de vida

.duração até 2 semanas


ICTERÍCIA HEMOLÍTICA Inicia-se antes de 24 horas de vida, com

valores de bilirrubina que ultrapassam 13 mg% nos RN a termo e 15mg% nos RN pré-termo e com formas eritrocitárias jovens (reticulócitos) e anormais (eliptócitos e esferócitos);

Anemias hemolíticas adquiridas: por incompatibilidade materno-fetal (ABO, Rh, grupos raros) ou associadas a infecções.

1) incompatibilidade ABO 2) incompatibilidade Rh


OUTRAS CAUSAS Icterícia induzida pelo leite materno; Policitemia; Sangue no extravascular; Defeito de conjugação de bilirrubina; Patologias que retardam o trânsito intestinal.


o aumento da bilirrubina direta traduz a presença de doença

hepatocelular ou biliar e necessita exploração urgente

influência decisiva na sobrevida e na qualidade de vida

Hiperbilirrubinemia NeonatalColestase Neonatal

Elisa de Carvalho, Renata Belém Pessoa M. Seixas, Clara Campos

http://www.paulomargotto.com.br/documentos/COLESTASE-2009.zip

Definição:Colestase é o termo utilizado para descrever os

estados patológicos que cursam com a redução do fluxo biliar, por alterações anatômicas ou funcionais

do sistema biliar Consequências: sérico da bilirrubina conjugada

(direta), os sais biliares e o colesterol Achados Clínicos:icterícia, a hipocolia ou acolia

fecal, a colúria e o prurido; Achados Laboratoriais: sérico dos sais biliares, do

colesterol e da bilirrubina direta (BD > 2,0 mg/dL ou > 20 % da bilirrubina total).

Frequência:1:2.500 nascidos vivos

Hiperbilirrubinemia NeonatalColestase Neonatal

Elisa de Carvalho, Renata Belém Pessoa M. Seixas, Clara Campos

Colestase neonatalHiperbilirrubinemia direta

Primeiras semanas de vida - desordem subjacente grave :

Sepse neonatal, infecções congênitas, atresia biliar, fibrose cística, galactosemia, cistos de colédoco, defic. de alfa1-antitripsina.

• Persistência após 1 mês - galactosemia, AVB, CMV.


Colestase neonatalDiagnóstico diferencial:

Colestase associada a infecção

Colestase intra-hepática

Doenças metabólicas

Cromossômicas

Desordens extra-hepáticas anatômicas Atresia de vias Biliares extra-hepáticas Cisto de Colédoco

ITUSepseSífilisToxoplasmoseTuberculoseCMVHerpes vírusRubéolaHIVParvovírus B19Hepatite B, C

Hepatite neonatal idiopáticaS. de AlagilleColestase intra-hepática familiar progressiva

Deficiência de alfa1-antripsinaFibrose císticaHipopituitarismo idiopáticoHipotireoidismoTrissomia E

S. de DownS. de Donahue


Colestase neonatalDiagnóstico diferencial:Distúrbios do metabolismo de carboidratos

Distúrbios do metabolismo dos aminoácidos

Defeitos do ciclo da uréiaDistúrbios do metabolismo dos ácidos biliaresDistúrbios do metabolismo dos lipídiosDistúrbios do metabolismo de metais pesadosAnatômicaRelacionada a drogasMiscelânia

Galactosemia

FrutosemiaTirosinemia


Colestase neonatalSinais importantes no diagnóstico diferencial

Peso ao nascer, exantema, adenomegalia______infecção congênitaEstado geral_______________Infecção cong.,sepse, galactos.,tiros. Alterações oftalmológ._________________toxo, rub., CMV, galactos. Fáscies típica_________________________S. de Alagille, trissomiasCardiopatia cong.___________________S. de Alagille, AVB, rubéolaS. de Poliesplenia______________________________________AVBVértebra em asa de borboleta,embriotóxon post.______S. de AlagilleMicropênis___________________________________hipopituit. Idiop.Raquitismo______________________________________tirosinemia Alteração neurológica____________________sepse, dist. metabólico Fontanela anterior ampla e macroglossia___________hipotireoidismo Petéquias ____________________________infecções ou d. metab. Micro ou macrocefalia_____________________toxo, rub.


Hemólise por incompatibilidade Rh:6-7/1000 nascimentos

Mãe previamente sensibilizada


Cinco vezes mais comum que a por Rh, porém o número de EXT realizado é muito menor;

Menos importante do ponto de vista clínico: Só se manifesta após o nascimento

20 a 25% das gestações são incompatíveis ABO.

Sangue Materno-Anti-B-Anti –A

Sangue do RN-Anti geno A-Antigeno B


Além dos sistemas ABO e Rh , as hemácias apresentam em sua superfície antígenos de menor importância;

Por serem menos comuns e terem antigenicidade menor são muitas vezes esquecidos: Kell, Duffy , Diego

Doença hemolítica perinatal


Hiperbilirrubinemia neonatal

Critérios de exclusão de Icterícia Fisiológica

Aparecimento nas primeiras 24h de vidaAparecimento nas primeiras 24h de vida Níveis de bilirrubina aumentando a uma taxa superior a 5mg/dL em 24hNíveis de bilirrubina aumentando a uma taxa superior a 5mg/dL em 24h Bilirrubina > 12mg/dL (em neonatos a termo) ou >15mg/dL (em Bilirrubina > 12mg/dL (em neonatos a termo) ou >15mg/dL (em

prematuros)prematuros) Associada à alterações clínicas (hepatoesplenomegalia, palidez)Associada à alterações clínicas (hepatoesplenomegalia, palidez) Icterícia persistente (mais de 1 semana em RN a termo e mais de 2 Icterícia persistente (mais de 1 semana em RN a termo e mais de 2

semanas em prematuros)semanas em prematuros) Bilirrubina direta > 2mg/dLBilirrubina direta > 2mg/dL História familiar de anemia hemolíticaHistória familiar de anemia hemolítica


Ao nascimento ou primeiras 24h: eritroblastose fetal, hemorragia oculta, sepse, infecções congênitas, hematomas e equimoses extensas

No 2º ou 3º dia: fisiológica, síndrome de Crigler-Najjar, do aleitamento materno

Do 3º dia à 1ª semana: sepse, citomegalovírus, sífilis, toxoplasmose, enterovírus e ITU

Após a 1ª semana: leite materno, sepse, atresia congênita dos ductos biliares, hepatite, galactosemia, hipotireoidismo, anemias hemolíticas (esferocitose hereditária, deficiência de G6PD), fibrose cística


Diagnóstico Dosagem de bilirrubinas (total e frações); Determinação de grupo sanguíneo e Rh materno

e do RN; Teste de Coombs direto do sangue do RN; Determinação do hematócrito; Contagem de reticulócitos (caso hematócrito

normal ou baixo).*CD+: risco de 4 x maior para

hiperbilirrubinemia

Yaseen H, 2005Yaseen H, 2005


Bilirrubina Total(BT),Bilirrubina Direta (BD)? Há evidência que é a BI livre que é neurotóxica

(altos níveis podem produzir kernicterus) Na ausência de icterícia obstrutiva, a BI é melhor estimada pela medida da

BT Calcular a BI descontando da BT a BD, pode ser enganoso

(altos níveis de BI pode aumentar em 10% a BD)

Diretrizes da AAP: BT tem sido relatado kernicterus em RN com: BT de 18mg% e BD de 4,1mg%; BT de 27mg% e BD de 8,7mg%

Buthani V, 2006www.paulomargotto.com.br


RN com BD > de 3-4mg% - competição com BI na albumina com aumento de BL (bilirrubina livre)

Assim, não descontar da BT a BD (exceção: BD maior que 50% da total)

Relação BT/Albumina: correlação com a medida da BLA BL está em função da BT e Albumina e aumenta assim

que a relação BT/A aumenta

Filho Alves, Jr. Reis, 2006;Ahlfors, 1994


Bebê bronzeado: BT no nível de fototerapia intensiva e não ocorrendodiminuição rápida, considerar ET.

Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica

Wennberg RP et al, 2005www.paulomargotto.com.br


Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica

Wennberg RP et al, 2005www.paulomargotto.com.br


Albumina sérica e relação bilirrubina/albumina: Considerar albumina sérica < 3g%: fator de risco para diminuir nível para a fototerapia

Se considerar exsanguineotransfusão

A relação B/A deve ser usada com a bilirrubina total e outros fatores na decisão

Nas 1as 72 h, limitação nas propriedades de ligação da albumina (assim, a bilirrubina é mais tóxica)

↓ ligação da albumina com a bilirrubina: 35 - < 38 sem < 34 sem

Buthani V, 2004www.paulomargotto.com.br


≥ 38 sem 8,0

35 – 36,6 sem ou hemólise≥ 38 sem se alto risco ou doença hemolítica

ou deficiência de G6PD7,2

35 – 36 sem alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G6PD 6,8

Relação BT/Albumina (Indicação de exsanguineotransfusão:analisar em conjunto com os

níveis de BT)


Zona I = Cabeça e pescoçoZona II = Tronco até umbigoZona III = Hipogástrio e coxasZona IV = Joelhos e cotovelos

até punhos e tornozelosZona V = Mãos e pés,

inclusive palmas e plantas

TRATAMENTO

Na indicação do tratamento, fototerapia e/ou

exsanguineotransfusão, considerar a bilirrubina total.


Aumento da ingesta enteral Fototerapia Exsanguíneotransfusão

TRATAMENTOHiperbilirrubinemia Neonatal

Mecanismo de ação: Energia luminosa entre 425-475nm

Fotoisomerização (Bilirrubina => Lumirrubina) A lumirrubina é hidrossolúvel e é excretada pela bile e

urina sem necessidade de conjugação hepática Irradiância: é a quantidade de energia luminosa

liberada. A irradiância mínima considerada eficaz é de 4 µw/cm2/nm

A biliirubina absorve luz na faixa de 425-475nm

irradiômetro


Tipos de aparelhos: Fototerapia comum: 6-7 lâmpadas fluorescentes brancas,

emite doses subterapêuticas Fototerapia com lâmpadas azuis: Irradiância = 22

µw/cm2/nm (7 lâmpadas "special blue"), absorvida rapidamente

Fototerapia de fibra óptica: Irradiância de 35 µw/cm2/nm, mais eficaz em RN <2500g

Bili-berço : Irradiância 19 µw/cm2/nm Fototerapia halógena: irradiância de 33 µw/cm2/nm a 45

cm do RN, filtra UV e IV (espectro amplo entre 380 e 600) Bilitron: super led, controle de irradiância entre 4 e 50

µw/cm2/nm, mínimo de calor irradiante, maior superfície corporal exposta que com a halógena

FOTOTERAPIA

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Fototerapia intensiva: irradiância >30µW/cm2/nm Efeito do tipo de luz e distância

AAP,2004Bilitron

Special Blue


BILITRON-Usa o Super Led (light emitting diode)-lâmpadas focadas no espectro azul-5 super Leds azuis (unitreto de índio e gálio)-irradiância:4-50 u W/cm2/nm (distância central:30 cm)-pico de espectro:450nm (vida média: 20.000 horas; halógena:2 mil horas)- Toda a luz emitida pela fototerapia LED é teoricamente utilizada na fotoisomerização da bilirrubina


Avaliação da eficácia clínica de uma nova modalidade de fototerapia utilizando diodos

emissores de luz

Bianca M. R. Martins,et al, 2007


Avaliação da eficácia clínica de uma nova modalidade de fototerapia utilizando diodos

emissores de luz A irradiância média emitida pela fototerapia equipada com

lâmpada Super LED foi significantemente maior do que a emitida pela lâmpada halógena. (37 versus 21±6, p<0,01) .

O tempo médio total de tratamento foi significativamente menor nos pacientes que receberam fototerapia Super LED do que naqueles tratado com fototerapia halógena. (36,8± 21 horas versus 63.8 ± 37 horas;p<0,01)

Consultem o artigo: Martins BM, de Carvalho M, Moreira ME, Lopes JM.

Efficacy of new microprocessed phototherapy system with five high intensity light emitting diodes (Super LED).J Pediatr (Rio J). 2007 May/June;83(3):253-258.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=17551656&ordinalpos=7&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum

• Fototerapia • A Academia Americana de Pediatria recomenda:

Realizar a medida da irradiância periodicamenteHá uma relação direta entre irradiância e a taxa da queda de bilirrubina

www.paulomargotto.com.br Tan, 1996


Importantes fatores para a eficácia da fototerapia

Maisels M and McDonagh A. N Engl J Med 2008;358:920-928


• Fototerapia na Unidade de Neonatologia do HRAS

Monografia Dra Jussara Velasco de Oliveira evidenciou:• 36 % não ascendem• 50% 1 ou mais lâmpadas queimadas

• (40% com 5 ou mais lâmpadas queimadas)

• 49% com irradiância < 4 µw/cm2/nm• 12,8% > 16 µw/cm2/nm

Procedimento de Emergência em situação calamitosa

Avaliação técnica dos aparelhos de fototerapia do Serviço de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul, Brasília, Distrito Federal

Autor: Jussara Velasco de Oliveira


http://www.paulomargotto.com.br/documentos/Jussara_monografia.ppt

http://www.paulomargotto.com.br/documentos/Jussara_monografia.ppt

Possíveis efeitos adversos relacionados à fototerapia foram monitorados

diariamente no período do estudo: perda de peso instabilidade térmica rash cutâneo Íleo( 63,4% 26/41) quando comparados com

aqueles que não receberam fototerapia (9,1 % 1/11) p=0,001.

Raghavan K et al, 2005


INDICAÇÕES DE FOTOTERAPIA (RN A TERMO SAUDÁVEIS INDICAÇÕES DE FOTOTERAPIA (RN A TERMO SAUDÁVEIS SEM DOENÇA HEMOLÍTICA)SEM DOENÇA HEMOLÍTICA)

Horas de Vida Níveis de BT24-48h >15

>48h >18

RN ictéricos com peso de nascimento < 2500 g e < 24 h de vida não são considerados saudáveisPara os RN com doença hemolítica, considerar a tabela de peso na faixa entre 2001-2500gRN com níveis de bilirrubina direta que ultrapassem 15-20% do valor de bilirrubina não serão colocados sob fototerapia


INDICAÇÃO DE FOTOTERAPIA EM RN COM PESO DE INDICAÇÃO DE FOTOTERAPIA EM RN COM PESO DE NASCIMENTO INFERIOR A 2500 GRAMAS NASCIMENTO INFERIOR A 2500 GRAMAS

Peso de nascimento

24-48h de vida

48-72h de vida

72-96h de vida

>96h de vida

<1500 6 8 8 8

1501-2000 8 10 10 10

2001-2500 12 14 14 14

Fototerapia precoce: RN <1000g com níveis de BI entre 5-6mg%


Os níveis de Bil Total Sérica que definem intervenção em RNPT (≥ 35 sem)

Risco para DNIB* (segundo AAP**)

Nível de Bil. Total Plasmática até 48 h (mg

%)

Nível de Bil. Total Plasmática ≥ 96 h (mg

%)Fototerapia Exsanguineo Fototerapia Exsanguineo

Alto Risco para DNIB em RN de 35 – 37 sem IG)

11 18 15 19

Moderado Risco (35 – 37 sem IG

sem risco de DNIB)13 20 18 22,5

Baixo Risco (RN de termo sem risco para DNIB)

15 22 21 25

Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem

DNIB* : Disfunção Neurológica induzida pela Bilirrubina. Fatores de Risco: Anemia hemolítica iso-imune, deficiência de G6PD, letargia significativa, sepse, acidose, asfixia, instabilidade da temperatura e nível sérico de albumina < 3.0 g/dl

Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem : Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para fototerapia


Antes da indicação de exsanguineotransfusão devemos levar em consideração:

idade gestacional do RN peso de nascimento fatores de risco para aumento de permeabilidade da barreira

hemato-encefálica (hemorragia intracraniana, hipoxia, hipoalbuminemia, infecção, hipercapnia)

tempo de fototerapia

Complicações Alterações dos níveis de antioxidantes alteração do volume sanguíneo cerebral


A fototerapia profilática previne a hiperbilirrubinemia em A fototerapia profilática previne a hiperbilirrubinemia em neonatos com incompatibilidade ABO e teste de Coombs neonatos com incompatibilidade ABO e teste de Coombs

positivopositivo??( ( Does Prophylactic Phototherapy Prevent

Hyperbilirubinemia in Neonates with ABO Incompatibility and Positive Coomb´s Test?)

Yaseen H, Khalaf M, et al. ( Al Qassimi Hospital, Sharjab, United Arab Emirates)

Journal of Perinatology 2005; 25: 590-594

242 RN: 102 grupo profilático/140: grupo controle


Conclusão Fototerapia profilática, quando aplicada nas 1ªs 24

horas de vida em neonatos com Coombs + e incompatibilidade ABO, está associada a um significante decréscimo na TSB nas 24 e 48 horas de vida. No entanto, esse resultado não possui benefício clínico sustentável;

Verifica-se, portanto que nossos resultados não dão suporte para o uso da fototerapia profilática com Coombs + e incompatibilidade ABO. A freqüente monitorização do TSB e a fototerapia de resgate precoce são uma estratégia de manejo adequado para esses pacientes.

Controle da temperatura;Hidratação adequada;Proteger olhos;Retirar fralda do RN;Medir irradiação da fototerapia ou verificar

tempo de uso das lâmpadas.


Muito precoce Realizada até 12 h de vida nas seguintes condições: Hb < 12,5% Htc < 40% Coombs direto + BT > 5 mg% no sangue de cordão Aumento da BT de 0,5 mg%/h, na doença hemolítica por Rh Precoce: Realizada desde o nascimento até 24 horas de vida de acordo

com os níveis de bilirrubina Horas de vida BI

<12 >10

12-18 >12

18-24 >14


RN SEM COMPLICAÇÃO COM COMPLICAÇÃO<1000g 10 10

1000-1249g 13 10

1250-1499g 15 13

1500-1999g 17 15

2000-2499g 18 17

>2500g 22 20

De uma forma geral, para os RN pré-termos, a ET deve ser realizada quando a bilirrubina sérica atingir a metade da idade gestacional. (Não realizar ET com nível abaixo de 10 mg%). Em casos de doença Rh, paciente já estável será considerado sem complicação; além disso os RN deverão já estar sob fototerapia intensiva. Devem ser dosados os níveis de bilirrubina, após 6 horas de fototerapia intensiva e, caso os níveis tenham caído 3 mg%, a ET não será indicada;


Academia Americana de Pediatria

Diretrizes para Exsanguineotransfusão USAR A BILIRRUBINA TOTAL


A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo bloqueio de receptores Fc dos macrófagos do bloqueio de receptores Fc dos macrófagos do sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de destruição dos eritrócitosdestruição dos eritrócitos

O uso da globulina hiperimune está indicado em O uso da globulina hiperimune está indicado em casos de icterícia precoce/ anemia por casos de icterícia precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto +

Observou-se que quanto mais tardio o uso da Observou-se que quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de fototerapia foi globulina mais tempo de fototerapia foi necessário. necessário.

DOSE:DOSE: 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas , repetir a 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas , repetir a dose 24-48 horas apósdose 24-48 horas após


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Outras Intervenções

Fenobarbital: Sem valorCom a fototerapia: não mais eficaz que a fototerapia isolada

Metaloporfirina:Inibição competitiva da hemo-oxigenase6 μmol/Kg/dose: Elimina a necessidade de foto em RN de risco

De Carvalho (2001)Gottstein e Cooke (2003), Kappsa (2001)www.paulomargotto.com.br


DOENÇA HEMOLÍTICAPOR INCOMPATIBILIDADE RhUso da imunoglobulina humana Rh (D)

-a proteção ocorre pelo bloqueio ou ligação no local antigênico das hemácias fetais Rh-positivas-dose: 250-300mcg IM até 72 hs após o parto (90% das imunizações acontecem no mento do parto), podendo ser feita até 28 dias após o parto). Em grandes hemorragias transplacentárias (1/1000 partos), devem ser usadas doses maiores (600 até 900mcg.)


DOENÇA HEMOLÍTICAPOR INCOMPATIBILIDADE Rh

Uso da imunoglobulina humana Rh (D)Indicações:

-mãe Rh-negativa, Du-negativa, Prova de Coombs indireta negativa

-RN Rh-positivo ou Rh-negativo, Du-positivo

-Pesquisa de anticorpos anti-Rh no sangue do cordão umbilical (prova de Coombs direta) negativa para o fator Rh

-Durante a gravidez (com 28 semanas): se o parceiro for Rh-positivo ou Rh-negativo, Du-positivo

Teoria da avó: o feto Rh-negativo recebe hemácias da mães Rh-positiva (imunização intra-útero): administrar imunoglobulina Rh (D) a toda menina recém-nascida Rh-negativa filho de mães Rh-positiva ou gêmeo, cujo irmão for Rh-positivo

....avaliem o risco na alta!


Dados recentes mostram aumento da incidência de kernicterus nos RN com alta precoce. Os RN devem ser reavaliados 5 dias após alta.

RN normais a termo: zona de alto risco (>percentil 95: probabilidade dos RN apresentar HB grave foi de 14,08), zona intermediária alta(percentil entre 75 e 95: probabilidade de HB de 3,2), zona intermediária baixa (percentil entre 40 e 75: probabilidade de HB de 0,48), zona de baixo risco (<percentil 40; a probabilidade de HB foi de 0). HB = hiperbilirrubinemia

RN com IG< 38 semanas teve a probabilidade de apresentar bilirrubina acima do percentil 95 2,6 vezes

• Modelo de Segurança de aviação

Estamos 20 anos atrasados!

• Avaliação da bilirrubina e suporte para a lactação: para todos (cinto de segurança)

• Fototerapia :procedimento de emergência

(O2 que cai no avião)

• Exsanguineotransfusão: casos extremos

(pouso de emergência)

www.paulomargotto.com.br Bulhani V, 2006


Investir no conhecimento rende sempre melhores juros. (Benjamim Franklin, cientista norte americano)

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Hiperbilirrubinemia Neonatal (evitando o kernicterus) Paulo R. Margotto 60% dos RN a termo e 80% dos prematuros, em sua primeira semana de vida apresentam