Supra-renal

• As glândulas supra-renais, que têm um comprimento de cerca de 5 centímetros, estão localizadas na cavidade abdominal, anterosuperiormente aos rins. Encontram-se ao nível da 12ª vértebra torácica, e são irrigadas pelas artérias supra-renais.

• Cada glândula é composta por duas regiões histologicamente distintas, que recebem aferências moduladoras do sistema nervoso.

• É constituída de 2 sistemas endócrinos: medular e cortical

• As células cromafins da medula são derivadas do neuroectoderma, enquanto as células do córtex originam-se do mesoderma

• o córtex, de acordo com a organização arquitetural das células que o compõem, é dividido em :– Zona glomerulosa: a mais externa, logo

abaixo da cápsula

– Zona fasciculada: a zona intermediária entre a zona glomerulosa e a ...

– Zona reticula: a zona mais interna, em contato com a medula

• As células da zona glomerulosa produzem aldosterona, o mineralocorticóide natural mais potente em seres humanos

• A zona fasciculada produz cortisol, o glicocorticóide natural mais potente em seres humanos

• E a zona fasciculada e reticulada produzem os androgênios supra-renais

• Esteroidogênese: tudo começa com a conversão do colesterol em pregnenolona. Esta é a primeira etapa da esteróidogênese e também a etapa limitadora de velocidade

•

• O colesterol pode ser sintetizado pelas células produtoras de esteróides a partir do acetato, porém a maioria do colesterol para a esteroidogênese provém das lipoproteínas plasmáticas circulantes

• Ele é incorporado às células através da LDL, que se liga a um receptor de superfície

• A secreção de glicocorticóides pela SR é regulada pelo ACTH produzido na hipófise

• O ACTH é liberado em surtos de secreção de amplitude variável durante o dia e a noite

• Isso reflete diretamente nos surtos de secreção de cortisol

• A secreção é mais alta ao despertar, baixa ao fim da tarde e início da noite e tem seu ponto mais baixo uma ou duas horas após o início do sono

• Resumidamente o ACTH aumenta a captação do colesterol-LDL e a produção de hormônios esteróides

• O CRH é o hormônio estimulador da secreção de ACTH

• O cortisol exerce efeito de feedback negativo sobre a secreção de ACTH e o próprio ACTH exerce feedback negativo ao nível do hipotálamo

• Os principais reguladores da secreção de aldosterona são o sistema renina-angiotensina e o potássio

Aparelho justaglomerular > renina > renina + alfa2 globulina > angiotensina I

ECA – produzida nos pulmões

Angiotensina II e III

Estimulação da secreção de aldosterona e efeitovasopressor

• Esse sistema é ativado por: privação de sódio, redução do volume sanguíneo, da pressão arterial e do fluxo sanguíneo renal

• Já o potássio aumenta diretamente a secreção de aldosterona pelo córtex da supra-renal

• Glicocorticóides: afetam o metabolismo da maioria dos tecidos, entrando dentro das células por difusão passiva e fixando-se a receptores, regulando a síntese de RNA e proteínas

• Tem efeito catabólico em: músculos, pele, tecido conjuntivo, adiposo e linfóide.

• Tem efeito anabólico no fígado, onde aumentam o conteúdo de proteínas e glicogênio.

• Androgênios: são responsáveis pelos caracteres sexuais secundários masculinos ( pêlos axilares e púbicos)

• O DHEAS é o androgênio mais abundante na circulação.

• A medula supra-renal produz catecolaminas: dopamina, epinefrina e noradrenalina.

• As catecolaminas também são produzidas no cérebro, terminações nervosas simpáticas e tecido cromafim fora da medula da supra-renal

• Patologia:

• Hiperplasia supra-renal congênita:

• É um distúrbio autossômico recessivo da esteroidogênese SR que resulta em deficiência de cortisol

• Sua deficiência aumenta a produção de ACTH, que por sua vez causa hiperplasia da supra-renal, com acúmulo de hormônios intermediários

• Deficiência de 21-hidroxilase:

• É responsável por 90% dos casos de HSRC

• Forma identificadas três síndromes distintas dessa deficiência:– Androgenitalismo perdedor de sal– Androgenitalismo virilizante simples– Androgenitalismo não-clássico, que é

assintomática ou associada apenas a sintomas de excesso de androgênios

• A síndrome perdedora de sal resulta da incapacidade de converter a progesterona em desoxicorticosterona, devido a ausência total de 21 hidroxilase.

• não há produção de aldostenora e também ocorre produção deficiente de cortisol

• Esse padrão manifesta-se pouco depois do nascimento, pois os eletrólitos ainda são mantido normais in utero pelos rins maternos

• Ocorrem perda de sal, hiponatremia e hipercalemia, que induzem acidose, hipotensão, colapso cardiovascular e possivelmente morte.

• O bloqueio concomitante da síntese de cortisol e produção excessiva de androgênios levam à virilização, que é facilmente reconhecida no sexo feminino

• É encontrado desde aumento discreto do clítoris, até fusão lábio escrotal completa e aumento acentuado do clítoris envolvendo a uretra, produzindo assim, um ógão falóide

• Em geral, recém nascidos do sexo masculino com esse distúrbio não são reconhecidos ao nascimento porém chamam a atenção clínica 5 a 15 dias após o nascimento, devido a alguma crise de perda de sal

• A Síndrome androgenital virilizante simples sem perda de sal, pode surgir com defeito parcial da 21-hidroxilase

• O nível de mineralocorticóide, ainda que reduzido, é suficiente para reabsorção de sal.

• Os níveis diminuídos de glicocorticóides não conseguem inibir por retroalimentação os níveis de ACTH

• Os níveis de testosterona estão elevados, assim como a hiperplasia da SR, devido a grande concentração de ACTH

• O virilismo supra-renal não clássico, ou de início tardio é muito mais comum do que os padrões clássicos já descritos

• Esses pacientes podem ser praticamente assintomáticos, ou exibir manifestações leves, como o hirsutismo

• O diagnóstico só pode ser estabelecido por um estudo bioquímico da esteroidogênese

• Clínica:

• Em pacientes com a variante perdedora de sal, os sintomas aparecem pouco depois do nascimento, com:– Incapacidade de recuperar o peso ao nascer– Perda de peso progressiva – Desidratação– Vômitos proeminentes– Anorexia– Distúrbios da frequência e do ritmo cardíaco,

com cianose e dispnéia

• Nas meninas, a virilização dos órgãos externos possibilita o diagnóstico correto

• Nos meninos, os órgãos parecem ser normais e as manifestações podem ser confundidas com:– Estenose pilórica– Obstrução intestinal– Cardiopatia– Intolerância ao leite

• Na HSRC sem perda de sal, o lactente apresenta-se normal ao nascimento, e sinais de precocidade sexual e somática aparecem aos seis meses de idade ou se desenvolvem de modo gradual e tornam-se evidentes aos 4-5 anos de idade.

• Observa-se:– Aumento do pênis, escroto e próstata– Aparecimento de pêlos púbicos– desenvolvimento de acne e voz grave– Músculos bem desenvolvidos– Idade óssea avançada para a idade

cronológica

• Embora pacientes com essa síndrome sejam altos na infância, o fechamento prematuro das epífises determina baixa estatura na idade adulta

• Os testículos mantêm-se em seu tamanho pré-puberal, em contraste com o pênis aumentado

• O desenvolvimento mental é normal, mas o desenvolvimento físico anormal pode causar problemas de comportamento

• Na menina com HSRC, ocorre o pseudo-hermafroditismo feminino, com variados graus de masculinização ao nascer.

• Manifesta-se por aumento do clítoris e variados graus de fusão dos lábios

• O óstio da vagina pode ter uma abertura em comum com a uretra

• Os órgãos genitais internos são de uma menina normal

• Após o nascimento, a masculinização prossegue, com:– Pêlos púbicos e axilares– Acne– Voz com timbre masculino– Ausência de menstruação e telarca– Meninas altas para a idade

• Nessa forma atenuada, observa-se:– Órgãos genitais normais ao nascimento– Pubarca precoce, desenvolvimento precoce

de pêlos púbicos e axilares– Hirsutismo, acne, distúrbios menstruais e

infertilidade podem surgir em uma idade posterior

• Diagnóstico laboratorial:• Pacientes com a variante perdedora de

sal apresentam baixas concentrações séricas de sódio e cloreto e níveis elevados de uréia e potássio

• O nível da renina é alto e a aldosterona sérica é baixa para o nível de renina

• Na deficiência clássica de 21-hidroxilase, ocorre o acúmulo de 17-hidroxiprogesterona

• Os níveis de cortisol estão baixos em pacientes com a doença perdedora de sal e também em relação ao nível de ACTH

• Os níveis urinários de 17-cetoesteróides e pregnanetriol estão elevados

• As meninas afetadas com HSRC apresentam cariótipo XX, os meninos , XY.

• A injeção de contraste no seio urogenital de pseudo-hermafroditas femininos geralmente revela vagina e útero

• A ultra-som também é útil para mostrar órgãos sexuais femininos em PHF

• Com a administração de hidrocortisona, ocorre um feedback negativo e inibição da produção de ACTH na hipófise na HSRC

• Diagnóstico e tratamento pré-natal:

• As recomendações atuais para gestações de alto risco consistem na administração de dexametasona 20-25 microgramas/Kg do peso materno antes da gravidez em duas ou três doses fracionadas

• A seguir efetua-se uma biópsia das vilosidades coriônicas no primeiro trimestre para determinar o sexo e o genótipo do feto

• A terapia só é mantida se o feto afetado for do sexo feminino

Tratamento

• A administração de glicocorticóides inibe a produção excessiva de androgênios e previne a virilização

• Recomenda-se a hidrocortisona (10-20mg/m²/24h) por V.O. em 2 ou 3 doses fracionadas

• Em geral:

• Lactentes: 2,5-5 mg 2 ou 3 X ao dia

• Crianças: 5 -10 mg 2 ou 3 X ao dia

• Deve haver monitorização do crescimento e níveis hormonais

• Os pacientes com a variante perdedora de sal precisam de um mineralocorticóide além de um glicocorticóide

• 9-alfa-fludrocortisona (0,05 – 0,3 mg ao dia) e cloreto de sódio 1-3 g, costuma ser suficiente para normalizar a atividade da renina plasmática

• Para monitorização: – Determinação de níveis urinários de 17-

cetoesteróides e pregnanetriol não são mais necessárias

– Níveis séricos de 17-OHP, androstenediona, testosterona e renina, determinados de manhã ( 8-9 hrs) antes da medicação matinal, oferecem bons índices de controle

• As crianças com a variante não perdedora de sal, sobretudo os meninos, não costumam ser diagnosticados até os 3-7 anos de idade, quando a maturação óssea pode estar 5 anos ou mais à frente da idade cronológica

• O tratamento pode reduzir a velocidade do crescimento e a maturação óssea para taxas quase normais