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Luís Cláudio L. Jesus
Graduando em C. Biológicas 8º Período.
O CORPO HUMANO
(GUYTON e HALl, 2011 )
GLÂNDULAS ADRENAIS
(GUYTON E HALL, 2011)
• Medula Supra-renal: epinefrina e norepinefrina
• Córtex Supra-renal: Corticosteróides
Glicocorticóides: cortisol
função catabólica, no equilíbrio eletrolítico e no
metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos; além de
possuir um potente efeito antiinflamatório.
Mineralocorticóides: aldosterona
controlar a excreção renal dos eletrólitos (“minerais”),
especialmente Na+ e K+;
Androgênios: efeitos masculinizantes semelhantes aos da
testosterona;
MECANISMO DE AÇÃO DA ALDOSTERONA
(GUYTON e HALL, 2011)
SECREÇÃO DO CORTISOL
(GUYTON e HALL, 2011)
Extraído de LOPES, 2008.
Enzima 21- Hidroxilase
Codificada pelo gene CYP21A2, localizado no cromossomo 6 (6p21.3)
HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA POR
DEFICIÊNCIA DA 21-HIDROXILASE
Doença genética caracterizada por uma deficiência nas glândulas adrenais;
O tipo de mutação determina principalmente a gravidade da doença;
Autossômica recessiva; Incidência:1:14.200 nascidos 1:28.000 (grupo étnico);
Mutação no gene da 21-hydroxilase (CYP21A2) (90% dos casos);
Cortisol e aldosterona; andrógenos
Causa mais frequente de genitália ambígua ao nascimento;
Forma clássica (grave)
Perdedora de sal
(SW)
Virilizantes simples
(VS)
HAC: CLASSIFICAÇÃO
Pseudo-hermafroditismo
feminino; virilização acentuada:
aumento do clitóris ou pênis,
pubarca precoce, massa
muscular; fechamento precoce
das epífises ósseas, baixa
estatura .
afeta mais de 2/3 das crianças;
sinais de virilização pré e pós-natais
da forma virilizante simples;
comprometimento na síntese de
aldosterona: hiponatremia e
hipercaliemia; diminuição do
apetite, regurgitação, desidratação,
arritmias, convulsões;
Sem perda de sal, quase sem clínica, de diagnóstico tardio e não detectável
no período neonatal;
Forma não clássica (leve)
Manifestações clínicas: estado assintomático para formas mais graves;
Fenótipo variável: Hiperandrogenemia, pubarca precoce (PP), hirsutismo,
síndrome do ovário policístico(SOP), acne ou subfertilidade;
Dificuldade no diagnóstico: amplo espectro clinico com outras formas
hiperandrogenismo;
Prevalência mais alta do que a forma clássica: afeta de 0,6 a 9% de
mulheres com hiperandrogenismo;
Forma clássica em meninas: presença de genitália ambígua.
CLÍNICO
DIAGNÓSTICO
HORMONAL
MOLECULAR
doseamento de 17-OH- progesterona (350 ng/dl);
tipagem HLA das células;
identificação da mutação por técnicas de genética
molecular;
Forma não-clássica: sintomas e/ou sinais de hiperandrogenismo.
Pacientes masculinos: acne e infertilidade.
Falsos + e Falsos -
1.500 ng/dl
Forma não-clássica
Em homens;
normalmente não requerem tratamento;
Uso de corticóides: fechamento precoce das epífises e a baixa estatura;
Em mulheres
Corticóides;
Anticoncepcionais hormonais: evita que os ovários tornem-se
policísticos, escleróticos e secretores de androgênios;
Anti-androgênios: controle da acne e do hirsutismo;
TRATAMENTO
Forma clássica
Tratamento em crianças
Glicocorticóide (administrado como prednisolona) / Esquemas
alternativos : Dexametasona (suprime o ACTH) e hidrocortisona.
Tratamento em adultos
Suplementação de corticosteróides tanto em homens como
mulheres
OBJETIVOS
Definir as características fenotípicas de acordo com sexo e idade; o
efeito de vários genótipos na expressão fenotípica; e a validade dos
critérios hormonais atualmente aplicados para o diagnóstico de
HAC-NC.
PACIENTES E MÉTODOS
PACIENTES:
280 pacientes (235 mulheres); idade média de 17,6 anos (intervalo
0,2-66 anos) Divisão de Endocrinologia Pediátrica.
Teste Synacthen: 140 de 280 (50%) dos pacientes;
ANÁLISES HORMONAIS
RIA
amostras de sangue: cortisol e 17OHP
Administração iv. de 0,25 mg de ACTH sintético;
* Δ4 androstenodiona, testosterona e DHEAS
ANÁLISE MOLECULAR DO GENE CYP21A2:
Sequenciamento de 420 pb da região não traduzida 5´
e 200 bp da região não traduzida 3`
Southern blot e PCR alelo específico
ANÁLISES ESTATÍSTICAS
Teste Kolmogorov-Smirnov : análise de normalidade.
Student t - test : comparação das variáveis entre os grupos
ou Teste de Welch (no caso de variâncias desiguais).
P <0,05.
R
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S
DISCUSSÕES
14,6% dos 280 indivíduos com HAC-NC eram assintomáticos e identificados
através de estudos de família, com uma diferença de gênero (51,1% dos homens e
7,7% de mulheres). PP foi o sinal de apresentação principal (88,3%) em mulheres
na pré-puberdade, mas não em homens, independentemente do genótipo (CN/CN
ou C/CN).
O número de homens com HAC-NC foi significativamente mais baixa do que a do
sexo feminino, uma assimetria inesperada, considerando a forma autossômica
recessiva da doença.
Algumas características do HAC-NC pode aumentar e diminuir em vários períodos,
devido a respostas variáveis do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal a vários
estímulos ambientais.
Variabilidade fenotípica pode estar relacionado com a capacidade de resposta
do eixo CRH-ACTH a condições estressantes;
Azziz e Zacur sugeriram que valores de 17OHP abaixo de 6 nM deve excluir
HAC-NC. No entanto, no presente estudo, seis (2,1%) dos sujeitos estudados
(5 com CN/CN e um com genótipos C/NC) tinham valores 17 OHP basal
inferior ou igual a 6 nM.
Um valor basal 17OHP> 6 nM é dito como provável de diagnóstico,
enquanto um nível 17OHP basal entre 4 e 6 nM requer um teste de
estimulação do ACTH;
Os valores basais 17OHP foram maiores em indivíduos portadores do genótipo C/NC
em comparação com aqueles com o genótipo NC/NC ( P <0 · 0001), e, portanto, um
fenótipo mais grave está prevista para o primeiro.
A principal mutação encontrada foi p.V281L, identificado em 45% dos alelos
estudados;
Mutações raras foram detectadas por sequenciamento em 1,8% dos indivíduos
estudados.
CONCLUSÃO
A expressão clínica de HAC-NC está relacionada com a idade e sexo, que vão
desde um estado assintomático, especialmente nos homens, a um grau variável
de hiperandrogenismo: pubarca precoce, síndrome do ovário policístico ou
subfertilidade;
Um pico de valor de corte de 17OHP pós-ACTH inferior a 30 nM pode excluir
o diagnóstico, enquanto valores basais de 17OHP inferiores a 6 nM não
excluem o diagnóstico e, em tais casos, é necessário um teste de estimulação de
ACTH.
A genotipagem deve ser realizada em futuros pais e familiares portadores de
uma mutação clássica sendo esta informação importante para o Aconselhamento
Genético.
“ Não é o mais forte que sobrevive, nem o mais
inteligente, mas o que melhor se adapta às
mudanças.” Charles Darwin
OBRIGADO!