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Hormônioterapia na clínica de reprodução em cães
Hormonioterapia
• Fisiologia e endocrinologia da reprodução
• Efeitos colaterais
• Custo
• Eficácia
Fases do ciclo estral - cadelas
• Proestro
• Estro
• Diestro
• Anestro
Cio
Intervalo entre cios
PROESTRO - 3 A 21 DIAS
ESTRO - 6 A 9 DIAS
DIESTRO - 60 DIAS
ANESTRO- 120 DIAS
E
FSH P
Anestro Proestro Estro Diestro
LH
P
LH
E
FSH
P
LH
FSH
EE
FSH
LH
P
Controle populacional
Métodos
Contracepção:
Prevenção ou supressão do estro
Prevenção da gestação
Abortamento terapêutico
Prevenção ou supressão do estro
Progestágenos
• Ações gerais da Progesterona (P4):
Suprime atividade do miométrio
Estimula crescimento do endométrio
Estimula o crescimento mamário
“Feed-back” negativo sobre Prolactina
• Ações gerais da Progesterona (P4):
ação anti-androgênica
ação anti-estrogênica
ação anti-gonadotrófica
Ações sistêmicas da P4
Supressão adrenocortical
↑ GH e somatotropina: acromegalia
↑ concentrações de insulina
↑ depósito de gordura
↓ retenção de sódio
alterações dermatológicas (local aplicação): atrofia, alopécia,
despigmentação
↑ apetite, poliúria
Progestágenos como contraceptivos:
quando usar?
final anestro suprime retorno da atividade cíclica
início proestro Inibe ovulação
P4 ˂ 1 ng/mL
EFEITOS COLATERAIS DA PROGESTERONA
• Inibição da imunidade uterina
• HCE + contaminação bacteriana = Piometra
• Neoplasias mamárias
• Efeito sinérgico com os estrógenos
• Efeito antagônico da insulina Diabetes Mellitus
• Efeito teratogênico
• Masculinização de fetos fêmeas
Acetato de medroxiprogesterona
Acetato de megestrol
Proligestone
Acetato de Clormadinona
Acetato de Melengestrol
Progesterona
ACETATO DE MEGESTROL (P4 sintética)
•Único progestágeno liberado para animais (USA)
• Final Anestro: 0,55 mg/Kg/dia/32 dias (97% eficácia)
• Início Proestro: 2,2 mg/Kg/dia/8 dias (92% eficácia
nos 3 primeiros dias) maior incidência de piometra !!
Cadelas
50 mg/1mL : 2-3 mg/Kg/IM a cada 3-4 meses
ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA
(Promone-E® ; Provera®)
PROLIGESTONE
(Final anestro - Covinan®)
10-30 mg /Kg / SC / de 3 em 3 meses,
4 em 4 meses e depois
5 em 5 meses
* Linha ética
Progestágenos – outras indicações
Agressividade
Hipersexualidade em machos
Ninfomania
Anorexia psicogênica
Demarcação de território por gatos (“Urine
spraying“)
Prevenção ou supressão do estro
Andrógenos
ANDRÓGENOS
“feed-back” negativo sobre Eixo Hipotálamo - Hipófise
Influencia liberação de gonadotrofinas
EFEITOS COLATERAIS DOS ANDRÓGENOS
• Efeito teratogênico na fêmea gestante
• Hipertrofia de clitóris
• Comportamento de monta
• Seborréia
• Secreção vaginal / vaginite
• Não usar c/ doenças prévias de fígado / rim
• Fechamento precoce de epífises ósseas
MIBOLERONE (Cheque®)
• 16 vezes mais potente que P4 como atividade hormonal e 40 vezes mais potente que testosterona
Anestro Peso (Kg) mL0,5 - 12 0,313 - 23 0,624 - 45 1,2> 45 1,8 (dose máx)
Diariamente, por até 2 anos !
PROPIONATO DE TESTOSTERONA
110 mg/ 1X SEMANA / IM / 4-6 semanas
METILTESTOSTERONA
25 mg / 1x semana / IM / 4-6 semanas
Prevenção da gestação
Fases da gestação em cadelas
Fertilização Implantação Ossificaçãofetal Parto
0 21 45
AnamnesePalpação
30
US USRX
60-62
Embriogênese Organogênese Crescimento
• Alvo dos métodos
– Padrões hormonais que ocorrem no ciclo ovariano
• Princípios
– Drogas que impeçam a secreção de progesterona
– Drogas que bloqueiem a ação da progesterona
– Drogas embriotóxicas
– Drogas luteolíticas
INTERRUPÇÃO DE GESTAÇÃO
HIPOTÁLAMO ÚTERO PLACENTA
GnRH
LH
FSH
PRL
E
P
Inibidores de prolactina
Estrógenos
TUBA UTERINA
HIPÓFISE OVÁRIO
GlicocorticóidesProstaglandinasInibidores de síntese de progesterona
Isoquinolonas
ANTIPROGESTÁGENO
Antagonistas de GnRH
ANTAGONISTAS DE GnRH
• Modo de ação
– Diminuem a concentração de FSH e LH na circulação, induzindo luteólise, declínio de progesterona e interrupção da gestação
• Desvantagens
– Somente efetiva após 20 dia de gestação
– Droga cara e em pesquisas
ALCALÓIDES DE ERGOT
• Modo de ação– Inibem a secreção de prolactina pela estimulação
direta dos receptores de dopamina localizados na hipófise
– Ergotamina - Receptores 5HT e alfa dos vasos sanguíneos e útero
– Apresentam efeito luteolítico, tanto por via oral quanto parenteral
• Desvantagens– Efeitos colaterais como emese, inapetência e letargia– A cabergolina apresenta efeito similar, porém com
menores efeitos colaterais
GLICOCORTICÓIDES
• Modo de ação– Envolve os mecanismos normalmente iniciados pela
atividade adrenal fetal na ocasião do parto
– Aumento na prostaglandina endógena até níveis que são luteolíticos e ocitócicos
• Desvantagens – Administração prolongada (pelo menos 10 dias)
– Poliúria, polidpsia e polifagia
– Não se conhece o efeito dos glicocorticóides sobre gerações futuras
ABORTAMENTO COM CORTICOSTERÓIDES
• Dexametasona*: 0,2 mg /Kg / 3x dia / 5 dias e mais 5
dias c/ dose decrescente até zero (d30-45 gestação)
• Efeitos indesejáveis: anorexia, poliúria, polidipsia
PROSTAGLANDINAS
• Modo de ação
– Administrações repetidas e em quantidades suficientes
– Agem como agente luteolítico
– Atuam diretamente sobre o miométrio, causando contrações uterinas
• Desvantagens
– Efeito maior somente em gestações com mais de 35 dias
– Efeitos colaterais como salivação, vômito, diarréia, taquicardia, taquipnéia, ataxia, micção, ansiedade e dilatação das pupilas seguidas de constrição
– Cessar o tratamento no início da reabsorção ou da interrupção pode resultar em reabsorção ou interrupção incompletos, levando o restante da ninhada a termo
PGs Isoladamente (abortamento)
• Efeitos: contração miometrial e luteólise
• Cloprostenol (Ciosin®): 1-2,5 mg / Kg / SC / 48-48h
• Dinoprost (Lutalyse®) 10-100 mg / TID / Kg / SC / min 5
dias (após D30 gestação )
Cadelas US
DERIVADOS DO ESTRADIOL
• Modo de ação– Prevenção da implantação dos embriões– Impedem o transporte dos embriões nas tubas uterinas– Provoca um desequilíbrio importante no declínio da
relação estrogênio/progesterona
• Desvantagens– É necessário que a aplicação ocorra precocemente após a
cobertura, quando os oócitos ainda se encontram nas tubas uterinas (3º dia do cio até o 4º dia do diestro)
– Supressão da medula óssea, anemia aplástica, hiperplasia endometrial cística, ovários císticos, piometra, trombocitopenia, hemorragia e morte
ESTRÓGENOS: Prevenção da implantação
Cipionato de estradiol (ECP®):
Cadelas: 0,02 mg /Kg/ IM sem exceder 1 mg
Gatas: 0,25 mg / dose única / IM / até 2 a 3 dias após
cobertura
Benzoato de estradiol (RIC-BE®)
Cadelas: 0,20 mg / Kg / IM / sic
(Tsutsui et al., 2004)
EFEITOS COLATERAIS DOS ESTRÓGENOS
Aplasia medular: anemia / leucopenia
Piometra
Alterações de comportamento: proestro ou estro
prolongado e não fértil
Alterações na fertilidade futura
ESTRÓGENO
FALHA NA DIFERENCIAÇÃO DA “STEM CELL”
NÃO UTILIZAÇÃO DA ERITROPOIETINA PELAS CÉLS PRIMITIVAS
MATURAÇÃO DAS DEMAIS CÉLS DA MEDULA ÓSSSEA
EXAUSTÃO
PANCITOPENIA
HEMORRAGIAS CRÔNICAS
ANEMIAS / IMUNOSSUPRESSÃO
MORTE
ISOQUINOLONAS
• Modo de ação
– Bloqueiam a divisão celular (antimitóticos) do embrião
– Causam degeneração do embrião no período de implantação
• Desvantagens
– Efeitos colaterais: anorexia, perda de peso, vômitos, e perda de sangue pelo trato digestivo
AGLEPRISTONE– Substância ativa esteróide com atividade antiprogestágeno
– Forte afinidade por receptores de progesterona e de glicocorticóides
– Por via SC, atinge sua concentração máxima no organismo 2,5 dias após a última administração
– 80% da dose administrada são excretados durante 24 dias; a eliminação se faz de forma lenta, devido à lipofilia da droga
– 90% do total administrado é eliminado por via fecal, o que sugere que a droga seja metabolizada pelo ciclo entero-hepático
– 0,33 ml/ kg em duas aplicações com intervalo de 24 horas cada
– 95 % de eficácia
Manutenção da gestação
HIPOLUTEOIDISMO
Acetato de megestrol: 0,1 mg / Kg / 1x dia / até
60-62 dias gestação e interromper
Indução do estro / ovulação
Indução cio x indução ovulação
• Cio
– GnRH
– Cabergolina (5ug/kg/dia)
• Ovulação
– LH - 5–10 mg
– GnRH
Alterações diversas
Pseudociese
Piometra
Cistos ovarianos
Incontinência urinária
Pseudociese – gravidez psicológica
Anti-Prolactínicos
(Inibidores da Prolactina)
HIPOTÁLAMO
PROLACTINA
ADENOHIPÓFISE
(células lactotróficas)
INIBIDORES DA PROLACTINA
Prolactina
Fator luteotrófico primário
Inibidores da PRL
Prolactina
Corpo Lúteo
Progesterona
ANTI-PROLACTÍNICOS
Agonistas dopaminérgicos
• Cabergolina (Dostinex® e Galastop®)• Bromocriptina (Parlodel®)
Antagonistas da Serotonina
• Metergolina (Contralac®)
Anti-prolactínicos → Cadelas
• Cabergolina (Dostinex®, Galastop®): 5 mg / Kg / oral / 1x dia
• Bromocriptina (Parlodel®): 30-100µg / Kg / oral / 3x dia
• Metergolina (Contralac®): 100 µg /Kg / oral / 2x dia
• 5 a 10 dias
•Associados ou não a PGs para abortamentos
Bromocriptina Metergolina Cabergolina
Duração do
Pico de
atividade (hs)
4 2 6
Eficácia relativa
(referência
metergolina)
3,3 1 21
DE50 emese
(mg/Kg)
0,013 0,93 0,019
Dose média
eficaz (mg/Kg)0,02 0,02 0,005
EFICÁCIA COMPARATIVA DOS ANTI-PROLACTÍNICOS
(Fieni et al., 1998)
CABERGOLINA
Manipular em ácido acético 1%
Estabilidade por até 28 dias
(Mc Lean et al., 2007)
Piometra
PROSTAGLANDINAS
• 0.1 a 0.25 ug/kg de PGF2, SC, SID, 5 dias seguidos
• Antibiótico de amplo espectro
• Controle com ultra-sonografia
• Cuidado com refluxo para abdome e ruptura uterina
• Efeitos colaterais
– vômitos, diarréia, taquicardia, taquipnéia, ataxia,
Terapêutica anti-progestágenos
D1 D2 D8 D15
A A A A
A= aglepristone – 10 mg/kg (0.33ml/kg) SC
Terapêutica anti-progestágenos(aglepristone + cloprostenol)
D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D15
A A C C C C C A A
A= aglepristone – 10 mg/kg (0.33ml/kg) SCC= cloprostenol – estrumate 1ug/kg (0.04ml/kg) SC
Indução do parto
Após D58 da Gestação (cadela) - ?
AGLEPRISTONE → Indução parto
Aglepristone0,5 mL/Kg/SC
Início parto
4-6h
Final expulsão filhotes
24h 8h
Aglepristone0,5 mL/Kg/SC
Aglepristone (0,5 mL/Kg/SC)
+Ocitocina 2-2h (0,15 UI/Kg)
Ocitocina
ProduçãoNeurônios do hipotálamo
DespolarizaçãoLiberação da ocitocina para terminais nervosos do lobo posterior da hipófise onde é armazenada até sua liberação na corrente sanguínea
AçãoAumenta a permeabilidade ao sódio e cálcio das células do
miométrio causando contração
Ocitocina
• Doses baixas como 0.5 a 2 U são mais efetivas em aumentar a frequência e qualidade das contrações
• Doses iniciais de 0.1 U/Kg podem ser aumentadas até 2 U/Kg (sem nunca ultrapassar 20 U/kg para qualquer raça)
Efeitos colaterais da ocitocina
• Altas doses causam contrações hipertônicas que levam a:
• Ruptura uterina
• Separação placentária
• Morte fetal
• Constrição dos vasos umbilicais
• Vasodilatação e hipotensão materna
Outros alvos da ocitocina
• Células mioepiteliais – contrações – ejeção do leite
• Age como neurotransmissor do sistema nervoso central e tem importante papel em
• Comportamento materno
• Comportamento sexual
• Memória e aprendizado
• Mecanismos de tolerância e dependência
• Alimentação
• Regulação cardiovascular
• Termoregulação
Incontinência urinária
• Estriol – 1 mg – dia - ...
Cistos ovarianos
• É mesmo um cisto?
• hCG ou LH – 22 UI/kg – dia – 3 dias seguidos
• GnRH
Hipotireoidismo
Tratamento
• Iniciar com 0.02 mg/kg oral de L- Tiroxina a cada 12 horas
• Ajustar o medicamento conforme monitoramento
• Pode se manter um cão com 0.02 mg/kg uma vez ao dia
Aumentar qualidade espermática
Prostaglandinas
• 0,1 mg/kg (SC)
• Colher sêmen após 15 a 20 minutos
GnRH
• 3.3 ug/kg por semana durante 4 semanas
Hiperplasia benigna prostática
Finasteride
• Esteróide sintético inibidor da 5a-redutase
• Dose de 0.1–0.5 or 5 mg/kg
• PO cada 24 h por 16 semanas
Criptorquidismo
Criptorquidismo
• Localização
• Ética
• LH
• GnRH
Enfim.....
A vida, vista de uma maneira simplista e poética, é repleta de surpresas e
magia. Este fato é o que altera qualquer estado de dormência
hormonal.
