II CONSENSO DA SOCIEDADE PAULISTA DE INFECTOLOGIA … · Orlando Jorge Gomes da Conceição e Roberto Focaccia Estratégias de Prevenção: Vacinas e Imunoglobulinas ... EPIDEMIOLOGIA

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II CONSENSO DA SOCIEDADE PAULISTA DE INFECTOLOGIA PARA MANUSEIO E TERAPIA DA HEPATITE C - 2004 - é umapublicação da Sociedade Paulista de Infectologia, produzida e editada pela Office Editora e Publicidade Ltda. - DiretorResponsável: Nelson dos Santos Jr. - Diretor de Arte: Roberto E. A. Issa - Diretora Financeira: Waléria Barnabá - AuxiliarAdministrativo: Rodolfo B. Faustino - Jornalista Responsável: Cynthia de Oliveira Araujo (MTb 23.684) - Redação: FláviaLo Bello e Luciana Rodriguez - Gerente de Produção Gráfica: Nell Santoro - Produção Gráfica: Roberto Barnabá -Fotos: João Cláudio Cote. Office Editora e Publicidade Ltda. - Rua General Eloy Alfaro, 239 - Chácara Inglesa -CEP 04139-060 - São Paulo - SP - Brasil - Tels.: (11) 5594-5455 / 5594-1770 / 5078-6815 / 5587-5300 - Fax: (11) 275-6813 - e-mail: [email protected]. Todos os artigos assinados têm seus direitos reservados pela editora. Os artigospublicados são de responsabilidade de seus autores, não refletindo obrigatoriamente a posição desta publicação.

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SUMÁRIO

Grupo de Consenso 2004 ___________________________________________________________ 05

Mensagem do Presidente da Sociedade Paulista de Infectologia _______________________________ 06Hamilton Bonilha

Introdução _________________________________________________________________________ 07Evaldo Stanislau Affonso de Araújo

Temas Propostos ao Grupo de Consenso ____________________________________________ 08

Hepatite C: Transmissão entre Casais________________________________________________ 09Norma de Paula Cavalheiro

Hepatite C e Gestação ______________________________________________________________ 10Orlando Jorge Gomes da Conceição e Roberto Focaccia

Estratégias de Prevenção: Vacinas e Imunoglobulinas ________________________________ 10Rinaldo Focaccia e Roberto Focaccia

Resposta Imune ao Vírus da Hepatite C e Características Genéticas Determinantes ____ 11Ana Teresa Rodriguez Viso

O Álcool e a Hemocromatose como Co-Fatores de Risco na Patogenia da HVC Crônica 16Umbeliana Barbosa Oliveira e Roberto Focaccia

Manifestações Extra-Hepáticas do Vírus da Hepatite C _______________________________ 17Aline Gonzalez Vigani, Maria Helena Postal Pavan e Marcelo Nardi Pedro

Monitoramento Laboratorial Durante o Tratamento da Hepatite C _____________________ 23Aline Gonzalez Vigani

Diagnóstico Laboratorial ____________________________________________________________ 25Neiva Sellan Lopes Gonçales e Fernando Lopes Gonçales Jr.

Uso da Dinâmica Viral_______________________________________________________________ 28Evaldo Stanislau Affonso de Araújo

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Anatomia Patológica ________________________________________________________________ 29Evandro Sobroza de Mello e Venâncio Avancini Ferreira Alves

Hepatite C Aguda ___________________________________________________________________ 32Rodrigo Nogueira Angerami, Raquel Stucchi, Neiva Sellan Lopes Gonçales eFernando Lopes Gonçales Jr.

Tratamento da Hepatite C em Pacientes Virgens ______________________________________ 35Fernando Lopes Gonçales Jr.

Retratamento da Hepatite C: Não-Respondedores eRecidivantes ao Interferon/Ribavirina ________________________________________________ 38Fátima Mitiko Tengan e Evaldo Stanislau Affonso de Araújo

Abordagem dos Pacientes Co-Infectados ____________________________________________ 43Edgar de Bortholi Santos e Maria Cássia Jacintho Mendes Correa

Apresentação dos Efeitos Adversos Mais Frequentes doTratamento da Hepatite C com Interferon e Ribavirina ________________________________ 47Orlando Jorge Gomes da Conceição

Hepatite C – Desenvolvimento de Novas Drogas e Ensaios Clínicos____________________ 48Antonio Alci Barone

Custo-Efetividade da Terapia para Hepatite C ________________________________________ 53Evaldo Stanislau Affonso de Araújo

Persistência do Vírus da Hepatite C Após Cura Espontâneaou Induzida por Tratamento _________________________________________________________ 55Antonio Alci Barone

Tratamento da Hipertensão Portal ___________________________________________________ 56Azzo Widman e Maria de Lourdes Capacci

Imunização no Paciente Hepatopata Crônico _________________________________________ 58Raquel Stucchi

Rastreamento de Carcinoma Hepatocelular __________________________________________ 59Aline Gonzalez Vigani

Indicações de Transplante de Fígado na Hepatite C ___________________________________ 61Edson Abdala

Manuseio do VHC Pré e Pós-Transplante de Fígado___________________________________ 62Edson Abdala

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GRUPO DE CONSENSO 2004

• Aline Gonzalez Vigani

• Ana Teresa Rodriguez Viso

• Antonio Alci Barone

• Azzo Widman

• Edgar De Bortholi Santos

• Edson Abdala

• Evaldo Stanislau Affonso de Araújo

• Evandro Sobroza de Mello

• Fátima Mitiko Tengan

• Fernando Lopes Gonçales Jr.

• Fernando Ruiz

• Hamilton Bonilha

• Marcelo Nardi Pedro

• Maria Cássia Jacintho Mendes Correa

• Maria de Lourdes Capacci

• Maria Helena Postal Pavan

• Neiva Sellan Lopes Gonçales

• Norma de Paula Cavalheiro

• Orlando Jorge Gomes da Conceição

• Raquel Stucchi

• Rinaldo Focaccia

• Roberto Focaccia

• Rodrigo Nogueira Angerami

• Umbeliana Barbosa Oliveira

• Venâncio Avancini Ferreira Alves

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MENSAGEM DO PRESIDENTE DASOCIEDADE PAULISTA DE INFECTOLOGIA

“A Sociedade Paulista de Infectologia reuniu os principais serviços de hepatite do Estado na área

de infectologia com a finalidade de atualizar o primeiro consenso sobre o manuseio e terapia da

hepatite C. Essas diretrizes, baseadas em dados da literatura científica e na experiência desses serviços,

têm a finalidade exclusiva de oferecer, na visão desses especialistas, embasamento científico aos

colegas que lidam com essa prevalente doença, facilitando, sobremaneira, a conduta diagnóstica e

terapêutica.”

Hamilton Bonilha

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INTRODUÇÃO

A elaboração desta segunda versão de nosso consenso foi igualmente prazerosa ao grupo que

participou. Mais uma vez reunimos os três grupos de infectologistas com maior atuação no tema

Hepatites Virais, com a participação especial da diretoria da SPI.

Metodologicamente foi mantida a idéia de um elenco de temas previamente escolhidos, revisados

individualmente para discussão em plenária – a relação dos temas inicialmente propostos é expressa

a seguir. Resolvemos endereçar perguntas muito práticas, do dia-a-dia, e inserir convidados para

rever em maior profundidade as questões da doença hepática crônica avançada e do transplante de

fígado, cada vez mais presentes na nossa prática. Dedicamos ainda especial atenção aos aspectos da

imunopatogenia e manifestações extra-hepáticas associadas ao VHC.

As melhores evidências foram procuradas, porém não podemos atribuir ao nosso Consenso o

rigor metodológico de uma revisão baseada em evidências, que no caso específico da hepatite C

ainda inexistem na Literatura para várias questões que foram por nós levantadas. No entanto, o

maior mérito desta nossa experiência é ser genuinamente brasileira. Os melhores trabalhos de custo-

efetividade, em algum momento, são calibrados por um painel de especialistas. Seguramente nosso

grupo é representativo e conferiu realidade às sugestões propostas. O Grupo de Consenso é integrado

por profissionais de formação sólida, atuação em hospitais universitários, pesquisadores nas suas

instituições e em protocolos clínicos conduzidos pelas grandes companhias que produzem

medicamentos antiinfecciosos. Sua atuação se deu, ressalte-se, de forma livre e independente, sem

conflitos que interfiram com as conclusões apresentadas.

Esperamos que mais uma vez o Grupo de Consenso da SPI possa auxiliar o processo de tomada

de decisão pelos gestores e, aos nossos colegas, a melhor tratar os pacientes que merecem terapia e

aconselhamento não só adequados mas, também, sensatos!

Evaldo Stanislau Affonso de Araújo

Organizador do Consenso da SPI para Manuseio e Terapia da Hepatite C

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TEMAS PROPOSTOS AO GRUPO DE CONSENSOTemas Subitens

Epidemiologia -Aspectos de Saúde Pública

• Transmissão Vertical• Transmissão Sexual• Impacto Morbimortalidade no Brasil e no Mundo• Demais Mecanismos de Transmissão

Estratégias em População Específicas: UTI/Confinados/Trabalhadores doSexo/Moradores de Rua

• Perspectivas de Prevenção: Vacina/Ig

Patogenia

• Co-Fatores: Álcool, Ferro, Lípides/Glicose• Resposta Imune• Características Genéticas Determinantes

Diagnóstico

• Manifestações Extra-Hepáticas• Antígeno VHC• Incorporação Novos Métodos: TMA, bDNA• Monitoramento da Terapia• Rastreamento HCC• Estratégias para Bancos de Sangue - NAT• Anatomopatológica• Monitoramento Não-Invasivo da Histologia

Terapia

• Hepatite Aguda• Hepatite Crônica Virgem• Hepatite Crônica Não-Virgem• Terapia das Manifestações Extra-Hepáticas• Terapia em Presença de Co-Morbidades Hematológicas, Endocrinológicas,

Imunológicas e Psiquiátricas• Terapia Não-Medicamentosa• Manuseio dos Efeitos Adversos• Perspectivas Terapêuticas• Análise da Custo-Efetividade• Parâmetros de Respostas Virais e Não-Virais• Existe Cura? Papel de Reservatórios Extra-Hepáticos na Recidiva; Papel da Reinfecção• Há Diferença Relevante entre os PegIFN? A Troca é Possível?• A Carga Viral é Relevante na Escolha dos Pegs?• Estratégias de Otimização da Aplicação são Válidas?• Outros IFN• Manuseio na Co-Infecção VHC/HIV; VHC/VHB; VHC/VHB/HIV

Transplante Hepático eSituações Correlatas

• Indicações para o Tx• Critérios de Seleção para Tx (Cronológico vs. Gravidade) e outras Controvérsias• Terapia Anti-VHC no Pré e Pós-Tx• Terapia da Hipertensão Portal• Manuseio do Hepatopata Crônico

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EPIDEMIOLOGIA E PREVENÇÃO - DESTAQUESDois aspectos epidemiológicos nos pareceram mais relevantes para um aprofundamento. A transmissão entre casais e os

aspectos da gestação, que são apresentados a seguir, finalizando com perspectivas para prevenção.

HEPATITE C: TRANSMISSÃO ENTRE CASAISNorma de Paula Cavalheiro

LIM 47 - FMUSP

Alter MJ et al. 1989 apresentaram o primeiro trabalho onde a possibilidade de transmissão sexual do HCV foi discutida,sendo evidenciados como fator de risco múltiplos parceiros sexuais. Porém, a contribuição da transmissão sexual do HCVpermanece controversa. As informações que circulam variam muito e os números relatados estão entre 0% a 27%. Porém, agrande maioria dos estudos menciona porcentagens de transmissão sexual entre 0% a 3%. Os baixos índices relatados, associadoscom raros fatores de risco, sugerem que a transmissão sexual apresenta riscos mínimos ou mesmo inexistentes.(1,2)

Agora, pensando sobre os pacientes que não pertencem a grupos de risco, mas são portadores do HCV e seus parceirossexuais. Qual seria o risco de seus parceiros não concordantes serem infectados por via sexual? Esta questão deve ser consideradae avaliada cuidadosamente.(3)

A comparação entre parceiros sexuais com outros familiares moradores do mesmo domicílio, tendo um portador do HCV comreferência, mostra que o contato familiar é um fator importante na discussão da transmissão do HCV.(2)

Outra população que nos gera grande curiosidade seria a que não apresenta fonte definida de aquisição do HCV, em média30%-40% dos pacientes.(4)

Os trabalhos que discutem populações específicas, como clínicas de doenças sexualmente transmissíveis, atendimento ausuários de drogas, co-infectados com HIV, homossexuais e profissionais do sexo, mostram resultados que diferem da populaçãoem geral e os riscos de transmissão sexual para o HCV aumentam consideravelmente.(2)

Vários aspectos devem ser considerados quando se discute a transmissão sexual do HCV, entre eles o tempo de convivência, DSTsassociadas, número de relações sexuais, traumas durante a relação, compartilhar de utensílios de higiene pessoal, renda per capita, etc.

A transmissão sexual veiculada pelas secreções sexuais nas doenças virais sugere que existe um potencial maior de transmissãono sentido homem-mulher. Certamente, traumas na mucosa durante o intercurso sexual aumentam os riscos da transmissão,assim como altos níveis de viremia e a presença da partícula viral no sêmen.(5)

No Brasil, existem poucos relatos sobre a transmissão sexual do HCV e podemos citar Tengan FM et al. 2001, onde foramavaliados 154 doadores de sangue e seus parceiros sexuais. Nesta população, 11,76% dos parceiros foram considerados, atualmenteou previamente, infectados pelo HCV, sugerindo que a prevalência da infecção entre estes casais poderia ser atribuída, pelo menos emparte, à transmissão sexual. Outro trabalho de Cavalheiro NP, 2004, agora com observações epidemiológicas respaldadas por análisesde cunho virológico, PCR-HCV, genotipagem e análise filogenética do HCV, mostrou ao avaliar 24 casais, ambos com diagnóstico deinfecção pelo HCV, que 22 deles apresentaram alta similaridade dentre suas cadeias genômicas, média de 98,3%. Os resultadossugerem que alta similaridade encontrada entre as cadeias genômicas do HCV pode dar suporte a hipótese de transmissão do HCVentre esses casais. Porém, os altos índices de compartilhamento de utensílios de higiene pessoal (lâmina de barbear, escova de dente,cortador de unhas e alicate de manicure) relatados dificultaram a interpretação dos dados em relação à transmissão sexual do HCV. Ahipótese do sentido mais provável de transmissão do HCV, de homem para mulher, foi reforçada nas conclusões deste trabalho.(6,7)

RecomendaçõesSegundo o CDC (Centro de Controle de Controle de Doenças americano), para parceiros sexuais estáveis, heterossexuais

monogâmicos, não seriam necessárias alterações em seus hábitos e o uso de barreira de proteção (condom) deve ser discutidoentre os parceiros.(8)

O compartilhar de utensílios de higiene pessoal merece destaque. O questionamento isolado, do marido separadamente daesposa, mostrou que se um deles tem o cuidado de não compartilhar seus utensílios para evitar os riscos de transmissão, nãonecessariamente o seu par assume a mesma postura. Sendo crucial expor os riscos para o casal em uma única entrevista.(7)

Para pacientes HCV positivo, não se pode, até o presente, distinguir claramente entre os que têm potencial de transmitir o HCVpor via sexual ou não. Também, para relações de longa duração onde o caso índex claramente apresenta uma baixa viremia e cônjugediscordante, não se pode afirmar que a infecção não será transmitida no futuro.(9)

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Alter MJ, Coleman PJ, Alexander WJ, Kramer E, Miller JK, Mandel E, Hadler SC, Margolis HS. Importance of heterosexual activity in the transmission ofhepatitis B and non-A, non-B hepatitis. JAMA 1989;262:1201-15.

2. Memon MI, Memon MA. Hepatitis C: an epidemiological review. J Viral Hepat 2002;9:84-100.

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3. Zylberberg H, Thiers V, Lagorce D, Squadrito G, Leone F, Berthelot P, Brechot C, Pol S. Epidemiological and virological analysis of couples infected withhepatitis C virus. GUT 1999;45:112-6.

4. Flamm SL. Chronic hepatitis C virus infection. JAMA 2003;289:2413-7.5. Cassuto NG, Sifer C, Feldmann G, Bouret D, Moret F, Benifla JL et al. A modified RT-PCR technique to screen for viral RNA in the semen of hepatitis C

virus-positive men. Hum Reprod 2002;17:3153-6.6. Tengan FM, Eluf-Neto J, Cavalheiro NP, Barone AA. Sexual transmission of hepatitis C virus. Rev Inst Med Trop São Paulo 2001;43:133-7.7. Cavalheiro NP, Hepatite C: transmissão entre casais. Tese Doutorado. Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Departamento de Moléstias

Infecciosas e Parasitárias. 2004.8. Recommendations for Prevention and Control of Hepatitis C Virus (HCV) Infection and HCV-Related Chronic Disease. MMWR October 15,

1998;47(RR19):1-39. http://www.cdc.gov/MMWR/preview/mmwhtm/00055154.htm9. Rooney G, Gilson RJ. Sexual transmission of hepatitis C virus infection. Sex Transm Infect 1998;74:399-404.

HEPATITE C E GESTAÇÃOOrlando Jorge Gomes da Conceição e Roberto Focaccia

Instituto de Infectologia Emílio Ribas

Em diversos estudos publicados tem sido relatada positividade de anti-VHC em gestantes variando entre 0,7% a 4,4%.(1-6)

Esta prevalência variável do VHC em gestantes reflete a heterogeneidade dessa população,(7) existindo a necessidade de investigara presença de fatores epidemiológicos de risco, como antecedente de transfusão sangüínea ou uso de drogas injetáveis.

Os dados até o momento indicam que a história natural da hepatite C adquirida durante a gestação não é diferente daquelaquando adquirida fora do período gestacional. No entanto, existem indícios de que o curso clínico da doença pode ser maisbrando durante a gestação.(6)

A infecção pelo VHC, aguda ou crônica, durante a gravidez, não parece aumentar o risco de anormalidades fetais e decomplicações perinatais, quando comparado com as mulheres não infectadas.(8)

A proporção de transmissão vertical do VHC apresenta percentuais que variam entre 4% a 7%.(5,6,9) Nos diversos estudosrealizados não foram encontradas evidências para a contra-indicação de parto vaginal ou aleitamento materno em relação agestantes portadoras de hepatite C (9,10), a menos que o mamilo apresente inflamação ou soluçnao de continuidade da pele.

A realização de triagem sorológica para a hepatite C no pré-natal de todas as gestantes pode ser indicada no sentido depermitir o diagnóstico precoce de casos com orientação adequada a essas pacientes. Em muitos casos o pré-natal pode ser aúnica oportunidade de identificar uma mulher portadora permitindo sua orientação e avaliação para tratamento. As drogasutilizadas atualmente para tratamento da hepatite C são contra-indicadas durante a gravidez. Também não existe nenhumaforma eficaz de realizar profilaxia para reduzir o risco de transmissão vertical.


1. Marcellin P et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in asymptomatic anti-HIV1 negative pregnant women and their children. Dig Dis Sci1993;38(12):2151-5.

2. Marranconi F et al. Prevalence of anti-HCV and risk factors for hepatitis C virus infection in healthy pregnant women. Infection 1994;22(5):333-7.3. Leikin EL et al. Epidemiologic predictors of hepatitis C virus infection in pregnant women. Obstet Gynecol 1994;84(4):529-34.4. Hillemanns P et al. Prevalence and follow-up of hepatitis C virus infection in pregnancy. Z Geburtshilfe Neonatol 1998;202(3):127-30.5. Resti M et al. Mother to child transmission of hepatitis C virus: prospective study of risk factors and timing of infection in children born to women

seronegative for HIV-1. Tuscany Study Group on Hepatitis C Virus Infection. BMJ 1998;317(7156):437-41.6. Conte D et al. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis C virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250

pregnant women. Hepatology 2000;31(3):751-5.7. Yeung LT, SM King, Roberts EA. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Hepatology 2001;34(2):223-9.8. Lima MPJS. Hepatite C e gravidez. In: Focaccia R (ed). Tratado de hepatites Virais. Rio de Janeiro: Atheneu 2002;253-8.9. NIH Consensus statement on management of Hepatitis C. NIH Consens State Sci Statements 2002 Jun 10-12;19(3):1-46.10. Roberts EA, Yeung L. Maternal-infant transmission of hepatitis C infection. Hepatology 2002;36(Suppl): S106-S113.

ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO: VACINAS E IMUNOGLOBULINASRinaldo Focaccia e Roberto FocacciaInstituto de Infectologia Emílio Ribas

A tentativa de elaborar uma vacina eficaz contra a hepatite C é um desafio tão antigo quanto o conhecimento do VHC. Váriosobstáculos são interpostos ao seu desenvolvimento. Primeiro, o VHC apresenta grande heterogeneidade, com seis genótipos e mais de50 subtipos. Isso torna o desenvolvimento de uma vacina universal muito mais complexo, acrescido do fato de que um mesmoindivíduo infectado pode apresentar diferentes seqüências genômicas em determinada região (quasiespécies), com freqüentes mutações

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durante o curso da infecção. Segundo, o único modelo animal confiável para a infecção pelo VHC são os chimpanzés, o que torna osestudos experimentais de difícil realização e alto custo. Por fim, o conhecimento atual ainda é restrito em relação ao tipo de respostaimune do hospedeiro capaz de eliminar o vírus.(1)

As glicoproteínas do envelope do vírus (E1 e E2) são os principais componentes antigênicos na superfície do VHC, principalmentea E2, alvo promissor para indução de anticorpos neutralizantes. Até o momento, não existe uma vacina eficaz para uso emhumanos. Uma atenuação do VHC para a produção de vacina de vírus vivo atenuado ainda não foi conseguida com sucesso;entretanto, vários avanços promissores têm ocorrido. Nos últimos anos desenvolveram-se estudos de vacinas contra o VHC baseadosem biologia molecular, como proteínas recombinantes, peptídeos, DNA plasmidial e vírus defectivos recombinantes.(2-6) O princípiodestes novos tipos de vacinas envolve o conceito de que um ou vários genes de um antígeno de interesse podem ser incorporadosao genoma de um organismo não patogênico para transmissão e amplificação de imunógenos. O desenvolvimento de uma vacinaeficaz contra o VHC parece necessitar de um produto capaz de gerar tanto a produção de anticorpos antienvelope de forma intensae duradoura, como uma resposta imune celular multiespecífica, dependente de linfócitos T helper e citotóxicos.

A imunização passiva tem sido bem-sucedida na prevenção da hepatite A e B, mas a eficácia de imunoglobulinas anti-VHCainda não foi claramente reconhecida.

A produção de imunoglobulinas específicas contra o VHC poderia ter relevância em situações como a profilaxia pós-exposição ao VHC, prevenção de reinfecção pós-transplante de fígado e na transmissão vertical do vírus.

Estudos com imunoglobulinas específicas contra o VHC em chimpanzés sugerem que estes anticorpos podem prevenir ainfecção aguda do VHC e talvez tenham benefício quando administrados na fase crônica da doença.(7,8) Embora ainda comdados preliminares, já existe estudo FASE I/II em humanos avaliando segurança e farmacocinética de imunoglobulina contra oVHC na prevenção de reinfecção do VHC em transplantes de fígado em pacientes com hepatite C crônica.(9)


1. Lechman, M and Liang TJ. Vaccine development for hepatitis C. Seminar Liver Dis 2000;20:211-226.2. Hu GL, Wang RY, Han DS et al. Characterization of humoral and cellular immune responses againt hepatitis C virus core induced by DNA-based immunization.

Vaccine 1999;17:3160-3170.3. Forns X, Payette PJ, Ma XY et al. DNA immunization of macaques and chimpanzees with plasmids encoding hepatitis c virus (HCV) envelope E2 protein.

Hepatology 1999;30:769.4. Bruna-romero O, Lasarte JJ, Wilkinson G et al. Induction of cytotoxic T-cell response against hapatitis C virus structural antigens using a defective

recombinant adenovirus. Hepatology 1997;25:479-477.5. Hiranuma K, Tamaki S, Nishimura Y et al. Helter t cell deterinant peptide contributes to induction of cellular immune response by peptide vaccines against

hepatitis C virus. J Gen Virol 1999;80:187-193.6. Shang D, Zhai W, Allain et al. Broadly cross-reactive, high-affinity antibody to hypervariable region 1 of the hepatitis C virus in rabbits. Virology 1999;258:396-405.7. Krawczynski K, Alter MJ, Tankersley DL et al. Effect of immune globulin on the prevention of experimental hepatitis C virus infection. J Infect Dis 1996;173:822-28.8. Krawczynski K, Fatton A, Culver D et al. Passive transfer of anti-HCV in chronic and acute HCV infection in chimpanzees. Hepatology 1999;30:423A.9. Davis LD. New approaches and therapeutic modalities for the prevention and treatment of recurrent HCV after liver transplantation. Liver Transplantation

2003;9(3):114-119.

RESPOSTA IMUNE AO VÍRUS DA HEPATITE C ECARACTERÍSTICAS GENÉTICAS DETERMINANTES

Ana Teresa Rodriguez VisoLIM 47 - FMUSP

O vírus da hepatite C (VHC) é um vírus pequeno (aproximadamente 50 nm), envelopado que pertence à família Flaviviridae.(23)

Seu genoma é constituído por uma molécula de RNA de polaridade positiva que contém aproximadamente 9.500 nucleotídeos quecodificam as informações para a replicação viral.(28) A cadeia de RNA é composta por duas regiões terminais altamente conservadase não codificadoras (UTR) 5’ e 3’ e entre estas, uma única fase de leitura aberta (ORF do inglês open reading frame) que codifica umapoliproteína com cerca de 3.000 aminoácidos, dependendo do genótipo do VHC. Esta poliproteína é clivada, no pólo N-terminal, emtrês proteínas estruturais, o nucleocapsídeo (core), envelope um (E1) e envelope dois (E2) envolvidas na organização arquitetural doVHC. No pólo carboxi-terminal a poliproteína é clivada em seis proteínas não-estruturais, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a e NS5b,responsáveis pelo ciclo biológico do vírus.(28) Analisando-se o genoma do VHC, verifica-se grande heterogeneidade de apresentaçõesdenominadas quasiespécies. A seleção e a adaptação ao hospedeiro deram origem aos distintos genótipos do VHC, cuja classificaçãofoi proposta por Simmonds e cols.(45), baseando-se na similaridade da seqüência de nucleotídeos. Desta forma, a similaridade menordo que 72% caracteriza um novo tipo e entre 75% e 86% dá origem a um subtipo. Existem seis tipos de genótipos, numerados de 1 a6, com os subtipos 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4a, 5a e 6a que apresentam diferentes prevalências no mundo.(53)

A hepatite C apresenta várias rotas de progressão e, em geral, tem curso lento e progressivo. Aproximadamente 15% dosindivíduos infectados pelo VHC eliminam o vírus espontaneamente, 25% têm doença assintomática com aminotransferases

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persistentemente normais e lesões histológicas leves, enquanto 60% evoluirão para hepatite C crônica progressiva.(26) Alémdisto, cerca de 20% dos pacientes com hepatite C crônica evoluem para cirrose em dez ou 20 anos e podem evoluir para óbitoem decorrência das complicações da cirrose ou hepatocarcinoma.(26) Os mecanismos através dos quais VHC causa lesãohepatocelular aguda e dá início à seqüência de eventos que levam à doença hepática crônica, evoluem para cirrose e carcinomahepatocelular ainda não são bem conhecidos.(10)

Podemos dizer que a história natural da hepatite C é determinada pela ação de três pilares:1. cinética do VHC/lesão citopática do VHC2. fatores intrínsecos ao hospedeiro e a exposição do hospedeiro a fatores externos3. interação entre hospedeiro e VHC

1. Lesão Citopática Direta do VHCHá algumas evidências da lesão citopática causada pelo VHC, ainda controversas. Quando foi descrita, pensava-se que a

hepatite C só tinha efeito citopático direto, à semelhança dos outros flavivírus.(29) A observação de lesões histológicas cominfiltrado inflamatório escasso causadas pelo VHC sugeria um efeito citopático direto, como a dos outros patógenos da famíliaFlaviviridae.(1) Em nosso meio, Barone e cols.(4) demonstraram importante participação da lesão citopática direta na doençacausada pelo VHC. Outros estudos sugeriam até que determinados genótipos, como o 1b, poderiam ser mais citopáticos queoutros.(12) Sabe-se que a esteatose é um co-fator que influencia na progressão da fibrose na hepatite C crônica e diversosestudos associam diretamente a esteatose ao genótipo 3 do VHC.(43,50) Kumar e cols.(22) identificaram a redução da esteatosecomo única variável preditora de resposta virológica ao tratamento da hepatite C crônica em genótipo 3. Devido a implicaçãoda esteatose na evolução da fibrose, o genótipo 3 tem sido apontado como citopático.(22)

Em revisão da literatura, Einav e Koziel(13) constataram maior prevalência de VHC crônica em imunodeprimidos comopacientes com hipogamaglobulina (21%), co-infecção HIV (73%), transplantados de medula (45%), rins (29%) e fígado (maisde 95%). Além disto, estes pacientes apresentavam maiores viremias dos que os imunocompetentes e a doença era mais severae rapidamente progressiva.

Apesar de maior viremia VHC em imunodeprimidos, sabe-se que esta não se relaciona com lesão histológica, o que falacontra a hipótese de lesão citopática direta.(13) Além disto, a presença de viremia no soro de pacientes com VHC assintomáticosé argumento contrário ao efeito citopático direto do vírus.

2. Fatores do Hospedeiro que Alteram a História Natural da Hepatite C CrônicaDiversos fatores do hospedeiro têm sido implicados na manutenção e progressão da hepatite C. Os fatores intrínsecos relacionados

são o gênero masculino, a idade acima de 40 anos, a raça negra e algumas alterações HLA. Os fatores extrínsecos são o usoabusivo de álcool, o tabagismo, o uso de drogas injetáveis (UDI) e a co-infecção com HIV.

Sabe-se que a taxa de progressão da fibrose define a história natural da hepatite C, pois, em última análise, a progressão da fibroseleva a distorção da arquitetura hepática e a cirrose.(26) Poynard e cols.(39) identificaram fatores relacionados com taxa de progressão dafibrose na hepatite C crônica como o gênero masculino, a aquisição da infecção pelo HCV após os 40 anos de idade e o consumo de50 g álcool ou mais diariamente e duração da infecção. Além disto, a duração da infecção e a co-infecção com HIV também foramrelacionados à progressão da fibrose na hepatite C crônica.(49)

Além do uso abusivo de álcool(32) e da co-infecção com HIV citados, outros fatores externos podem influenciar curso dahepatite C no indivíduo infectado, como a aquisição do vírus por drogas injetáveis e o tabagismo. Este último foi relacionadocom o grau de fibrose e atividade inflamatória.(37)

Os dados demográficos como idade, gênero e raça/etnia têm sido discutidos em nosso meio, mas o como eles atuam aindaé desconhecido.

Recentes estudos têm apontado que a raça ou etnia do hospedeiro podem contribuir na evolução da infecção pelo VHC.Descendentes afro-americanos (AA) têm pior evolução da hepatite C, com maior propensão a cronicidade, resistência aotratamento e desenvolvimento de hepatocarcinoma do que os descendentes caucasiano-americanos (CA)(14,40). De acordocom o Censo 2000 dos EUA, a prevalência da infecção do anticorpo do VHC é significativamente maior em populações AA(3,2%) do que populações hispânicas (2,1%), que foi maior do que em CA (1,5%), sendo que a mais alta prevalência foiobservada em AA do gênero masculino entre 40 e 49 anos.(15) Além disto, a prevalência de viremia detectável foi maior emAA, do que em americanos descendentes de mexicanos, do que em CA nesta ordem. Analisando ainda populações dos EUA,a taxa de infecção pelo genótipo 1 foi significantemente maior em AA que nos outros grupos, sem diferença nos riscos deaquisição dos grupos pesquisados. Analisando 99 indivíduos cronicamente infectados e 31 que tiveram eliminação espontâneado VHC(46), evidenciaram que a etnia AA está associada a uma resposta LTCD4+ mais vigorosa que CA, ou seja, predomínioda resposta Th2 e manutenção da infecção.

As diferenças na evolução da hepatite C nas diferentes etnias poderiam ser devidas a fatores genéticos, como HLA classe-II que poderiam definir a eliminação espontânea do VHC.(2)

A suscetibilidade genética é um importante fator no desenvolvimento de uma doença, desde o reconhecimento e apresentaçãodo antígeno até o tipo de resposta Th à infecção pelo VHC.(48) Estudos apontam que a resposta a polipeptídeos do core, NS4 e

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NS5 parecem ser maiores em indivíduos que eliminaram o VHC espontaneamente e em respondedores ao tratamento cominterferon. Outros correlacionam a resposta T específica contra os peptídeos da região NS3 a eliminação espontânea do VHC.(50)

Alguns alelos de MHC-II, como o DR5, têm sido relacionados com menor incidência de cirrose em indivíduos cronicamenteinfectados pelo VHC.(48) Rehermann e cols.(41) reconheceram LTC restritos a HLA-A2 em 97% de pacientes cronicamenteinfectados pelo VHC, em contraste a 2% de controles negativos para anti-VHC.

É possível que algumas citocinas pró-inflamatórias possam estar associadas à resposta à infecção viral, bem como à expressãode determinados haplótipos.(48)

A identificação de fatores genéticos pode predizer a evolução da hepatite C, além de introduzir novos conceitos à terapia,como a genética e o desenvolvimento de vacinas contra o VHC.

3. Resposta Imune ao VHCVárias pesquisas evidenciam uma provável patogênese imunomediada, já que parte dos portadores do VHC não desenvolve

doença.(34) e alguns autores aceitam apenas o mecanismo imunomediado como responsável na lesão pelo VHC.(5,6)

3.1 Resposta inataA primeira linha de defesa contra qualquer agente viral é feita pela resposta inata, de forma inespecífica. Essa resposta é

mediada por proteínas séricas e receptores de superfície em diversas células, capazes de interagir de forma imediata a agentesinvasores como microorganismos ou substâncias estranhas. As infecções virais agudas são debeladas pela ação do interferontipo I (INF-I) ou das células NK (Natural killer), que são secretadas pela ativação celular.(42) A maioria das células infectadasreconhece a cadeia de RNA viral do VHC e responde com a produção de (INF-I) � e �.(31-47) O INF-I tem várias ações antiviraiscomo a expressão de proteínas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) que facilitam o reconhecimento de antígenosvirais pelo sistema imune, ativação de células (macrófagos e células natural killer) com habilidade de destruir células infectadase inibir diretamente a replicação viral.(47) Dados preliminares de células dendríticas em pacientes com hepatite C crônicamostraram uma diminuição da capacidade de ativar células NK em resposta ao estímulo do INF-�, sugerindo que esta diminuiçãopode afetar a resposta ao INF-� na fase aguda da infecção.(18)

Estudos em LB humanos demonstraram que para a entrada na célula-alvo, o VHC se liga à molécula de superfície CD81(molécula tetraplasmina) presente na superfície dos hepatócitos e linfócitos, após ser reconhecida pela proteína do envelope E2.(38)

A ligação dessa glicoproteína ao CD81 pode inibir as funções da célula NK bem como sua produção de INF-� após sua ativação.(36)

O INF-I induz a síntese de diversas proteínas que têm propriedades antivirais, como a PKR (Proteína Kinase), a 2’,5’-oligoadenilato sintetase (2-5OAS) e a proteína Mx. O INF se liga ao receptor de INF (IFNR) na superfície da célula parasitadae ativa a Janus kinase (JAK), que induz a fosforilação das proteínas do citoplasma chamadas STATs, 1 e 2 (Signal Transducerof Activated Transcription). As STATs formam um dímero que se dirige ao núcleo da célula onde forma um complexo com aproteína p48, chamado fator de estimulação de genes ISGF3 (INF Stimulated Gene Factor 3). Esse complexo se liga ao ISRE,que é um promotor de RNA e há produção de RNAm e estímulo dos genes responsáveis pela produção das proteínas respostaantiviral e do MHC.(47)

Diversas proteínas virais têm mostrado capacidade de escapar à ação do interferon e a alta taxa de resistência ao tratamentoda hepatite C com INF� é um exemplo disto.(47) (Tai e Katzel, 2001). Na hepatite C ocorrem múltiplas mutações no ISDR(região que determina a sensibilidade ao INF), modificando a região NS5A, que inibe a fosforilação do PKR, impedindo suaação antiviral (Tai e Katzel, 2001).

A região E2 do VHC contém uma seqüência de oito aminoácidos idênticos ao do PKR, quatro dos quais são sítios deautofosforilação do PKR. Ao lado dessa região, E2 contém outra seqüência de aminoácidos idênticos ao sítio de fosforilação doelIF2� (que inibe a translação). Essa região é conhecida como PKR-eIF2� (phosphorylation homology domain). Essa seqüênciado VHC é mais freqüente no genótipo 1 do que nos 2 e 3 do VHC, sendo uma provável causa de sua maior resistência aotratamento com INF.(47)

À semelhança do PKR, estudos sugerem que mutações na seqüência ISDR do NS5A suprimem a ação antiviral da 2-5OAS.Esta constatação foi feita após evidenciar diminuição dos níveis dessa proteína no sangue de indivíduos não-respondedores aotratamento com INF.(47)

Analisando os níveis séricos da proteína MxA em células mononucleares verificou-se que estavam elevados em pacientesrespondedores ao tratamento com INF, o que não ocorreu em não-respondedores. Desta forma, podemos inferir que a proteínaMxA pode ser um preditor de resposta ao tratamento com INF.(47)

Além das alterações descritas, alguns indivíduos têm alterações genéticas nas STATs e/ou na JAK, o que impediria aformação das proteínas antivirais (Tai e Katzel, 2001). Alterações genéticas em algumas citocinas como em determinadoshaplótipos da IL10 podem ser preditores de uma eliminação espontânea do VHC(24); entretanto, há divergências na literaturaonde outros autores não evidenciam que essa citocina pode predizer a resposta ao tratamento com interferon.(7)

Especula-se que a apresentação de antígenos pelo MHC-II seja defeituosa em células infectadas pelo VHC, pois algumas proteínasvirais inibiriam a apresentação do antígeno através da imunorregulação negativa induzida pelo INF.(47)

Além das ações antivirais citadas, o INF-I estimula a enzima óxido nítrico sintetase (NOS) que retira óxido nítrico (NO) da

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arginina. Esse óxido nítrico inibe a replicação de vírus em macrófagos de ratos, tem efeito citotóxico e participa da patogênese dedoenças inflamatórias e auto-imunes.(44) A enzima NOS é expressa em hepatócitos e macrófagos como isoforma (iNOS), produzindograndes quantidades de NO em resposta a citocinas como o IFN-�. Pacientes com VHC tratados com INF têm maiores níveis deiNOS que se correlacionam com diminuição dos níveis séricos de alanina aminotransferases. Além disto, a expressão hepática deiNOS tem forte correlação com os níveis hepáticos de HCV RNA e uma fraca correlação com a expressão de IFN-�.(47)

3.2 Resposta humoralO VHC tem habilidade de evadir a resposta imune inata incluindo a resposta imune e atividade antiviral dos interferons.

Após a infecção pelo VHC, há produção de altos títulos de anticorpos anti-VHC contra múltiplos epitopos virais que sãoinsuficientes para debelar a permanência do vírus.(47)

A expressão da região hipervariável NS1/E2 do envelope do VHC na superfície do vírus estimula os LB para produção deanticorpos neutralizantes contra o VHC. O vírus sofre pressão seletiva do hospedeiro, o que estimulará a elevada variaçãonucleotídica e o aparecimento de mutações das proteínas do envelope, resultando no escape aos anticorpos neutralizantes e,conseqüentemente, a cronicidade da doença. As diferentes mutações dão origem as quasiespécies do VHC que circulam comouma mistura de variantes imunológicas, sendo que qualquer uma delas pode passar a cepa dominante quando as outras cepascoexistentes são controladas pelo sistema imune.(23) A alta taxa de mutação do VHC cria oportunidade de seleção de variantesgenômicas, o que confere vantagem ou elimina o sítio de reconhecimento da resposta imune.(6) A ação dos anticorpos neutralizantesno controle da infecção do VHC ou sua persistência permanece incerta.(36)

3.3 Resposta celularA imunidade celular mediada por linfócitos T (LT) é um dos principais mecanismos de lesão hepática e de fundamental

importância nas doenças virais e auto-imunes.(27) Estudos demonstraram que a infiltração de células mononucleares, incluindoLT e células NK no parênquima hepático causam destruição dos hepatócitos por apoptose, levando a necrose em saca-bocado.Nessa teoria, há uma reação imunomediada que leva a liberação de citocinas que estimula a síntese de colágeno pelos fibroblastose formação de fibrose na hepatite crônica em atividade.(21) Além disso, a apoptose dos hepatócitos resulta em corpos apoptóticosque são fagocitados por células estreladas que estimulam a expressão de TGF� e colágeno, levando a fibrose hepática.(52)

Importante destacar que a resposta T observada em sangue periférico difere do que ocorre no fígado, como também sugeremoutros estudos, a chamada “compartimentalização” da resposta inflamatória que ocorre na hepatite C crônica.(30) A presença deagregados linfóides intra-portais associados a doença hepática grave fala a favor de reação imune. Os folículos linfóides de pacientescom hepatite C crônica apresentam centro germinativo com LB ativados, células dendríticas (APCs), LT CD4+ e CD8+ ativados.(17)

As células dendríticas têm importante papel na apresentação de antígenos, migração aos tecidos linfóides, co-estimulaçãode moléculas e produção de citocinas que ativam e atraem os LT. Algumas pesquisas têm evidenciado que epítopos do VHCalteram a habilidade de apresentação de antígeno das células dendríticas aos LTCD4+.(3,16)

Estudos demonstraram que a infiltração de células mononucleares, incluindo LT e células NK no parênquima hepático causamdestruição dos hepatócitos por apoptose, levando a necrose em saca-bocado. Nessa teoria, há uma reação imunomediada que leva aliberação de citocinas que estimula a síntese de colágeno pelos fibroblastos e formação de fibrose na hepatite crônica em atividade.(21)

Diversas pesquisas apontam a resposta específica ao VHC restrita a MHC classe I, através de LTCD8+ contribuem paraeliminação viral bem como o desenvolvimento de doença hepática na infecção pelo VHC.(10) Embora a resposta celular citotóxicamediada por LTCD8+ tenha, inicialmente o objetivo de eliminar a infecção viral do organismo, sua execução defeituosa é umdos responsáveis pela cronificação da hepatite C.(36)

Além dos LTCD8+, os LTCD4+ também podem estar envolvidos na lesão viral, mediados pelo aumento da expressão doMHC classe II. Os LTCD4+ ativados são essenciais para a montagem de uma resposta imune duradoura. Essas células liberamcitocinas que contribuem para o dano tecidual hepático. Há algumas evidências de que os LTCD4+ poderiam ser diretamentecitotóxicos, tal como os LTCD8+.(27) Monsier e cols.(33), encontraram aumento de LTCD4+ no trato portal estudando 31pacientes com hepatite C crônica, além de significante correlação entre LTCD3+, LTCD8+ e viremia. Carucci et al.,(8) estudandohepatite C recorrente após transplante, evidenciam que o principal componente do infiltrado inflamatório é o CD4+ e que aperda da reatividade especifica do CD4 ao VHC está associada à persistência do vírus e progressão do dano ao fígado. Discute-se a possibilidade de que a resposta mediada pelos LTCD4+ pode ser prejudicada pela infecção do VHC nas células dendríticas.(36)

Alguns estudos evidenciaram que a resposta Th1 é exacerbada na infecção crônica por VHC,(11,20) enquanto a Th2 é inibidadevido ao aumento de IL2, INF�. (19) paralelamente a diminuição de IL10 no tecido hepático.(35) Por outro lado, pesquisasdeixam dúvida quanto à polarização da resposta Th, pois apresentam tanto aumento de IL1, INF� como IL4 e IL10 no soro.(9)


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O ÁLCOOL E A HEMOCROMATOSE COMO CO-FATORES DE RISCONA PATOGENIA DA HVC CRÔNICA

Umbeliana Barbosa Oliveira e Roberto FocacciaInstituto de Infectologia Emílio Ribas

1. ÁlcoolO álcool pode exacerbar a infecção e o dano hepático provocado pelo VHC (vírus da hepatite C), levando ao “stress

oxidativo” e promovendo fibrose, acelerando a progressão da doença para cirrose. Além disso, o álcool pode exacerbar osefeitos colaterais associados ao tratamento da HVC (hepatite C) crônica e deteriorar a resposta imunológica contra o VHC.

O álcool potencializa a fibrose e os fatores que induzem a evolução para câncer de fígado. O alto consumo de álcoolacentua a capacidade de o VHC entrar e persistir no tecido hepático.

Entretanto, está bem estabelecido que o álcool deteriora a função do sistema imunológico, explicando a capacidade doVHC persistir no organismo. Esta piora do sistema imunológico pode influenciar na capacidade do vírus persistir no corpoantes de ser eliminado pelo sistema imune.

Outro mecanismo pelo qual o álcool pode favorecer a progressão da HVC é o stress oxidativo. Trata-se de um desequilíbrio entreoxidantes e antioxidantes, levando ao dano celular. Este processo está relacionado aos níveis excessivos de moléculas altamente reativaschamadas radicais livres nas células, ou a uma falta de moléculas chamadas antioxidantes que poderiam eliminar tais radicais livres.

Vários estudos têm mostrado que através de mecanismos ainda desconhecidos a infecção pelo VHC por si mesma podedesencadear o stress oxidativo, o qual contribuiria com a capacidade do VHC permanecer no organismo.

A infecção pelo VHC leva a uma reação inflamatória hepática. Este processo é causado pelo ataque do vírus às células hepáticase pelos mecanismos de defesa que são deflagrados por esta agressão. Parece que o álcool potencializa esta reação inflamatória.

2. HemocromatoseO distúrbio de absorção de ferro leva ao aumento de risco de desenvolvimento de doenças como cirrose, hepatocarcinoma,

cardiopatias e diabetes mellitus, devido ao acúmulo de ferro nos tecidos dos órgãos envolvidos. A sobrecarga de ferro ocorre naidade adulta, associada a maior demanda e menor perda de ferro nesta fase da vida.

É comum os pacientes com HVC crônica apresentarem discreta a moderada sobrecarga de ferro. Acima de 30%-40%desses pacientes podem apresentar elevação dos níveis séricos de saturação de transferrina e ferritina ou aumento da concentraçãohepática de ferro, principalmente nos pacientes em estágio avançado de HVC crônica.

Muitos fatores estão associados ao aumento de ferro no tecido hepático. Geralmente os eventos necroinflamatórios devidoao curso da infecção viral podem contribuir para o acúmulo de ferro sérico e tecidual. Por outro lado, existe a possibilidade deque a infecção viral “per se” possa modificar o transporte e metabolismo de ferro nas células hepáticas, diretamente ou atravésda resposta imunológica do hospedeiro.

Neste contexto, a predisposição genética de cada indivíduo para modificar apropriadamente o transporte de ferro, pode sercrucial, afetando a distribuição de ferro no fígado e, possivelmente, determinando a evolução da infecção. Além disso, aredistribuição de ferro aos macrófagos, uma típica resposta imunológica à invasão de vírus e outros agentes, pode subtrair oferro para a replicação viral, permitindo aos macrófagos uma resposta imunológica efetiva e produção de citocinas.


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MANIFESTAÇÕES EXTRA-HEPÁTICAS DO VÍRUS DA HEPATITE CAline Gonzales Vigani, Maria Helena Postal Pavan e Marcelo Nardi Pedro

Unicamp

A infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) está associada com numerosas manifestações extra-hepáticas, comocrioglobulinemia mista essencial (CME), glomerulonefrite membranoproliferativa, porfiria cutânea tarda, tireoidite auto-imune,doenças linfoproliferativas, síndrome de Sjögren e líquen plano. Estas amplas manifestações baseiam-se em mecanismoslinfoproliferativos e/ou auto-imunes.

1. Crioglobulinemia mista essencialA CME é uma doença multissistêmica caracterizada pela deposição de complexos imunes circulantes crioprecipitáveis (precipitação

em temperaturas abaixo de 37°C e redissolução com o aquecimento) em vasos de pequeno e médio calibres. A crioglobulinemia podeser categorizada de acordo com a composição clonal das imunoglobulinas em: tipo I (exclusivamente monoclonal, sem atividade defator reumatóide), tipo II (IgM monoclonal e IgG policlonal) e tipo III (policlonal somente). Os tipos II e III são chamadas decrioglobulinemias mistas e, frequentemente, mostram atividade do fator reumatóide. Crioglobulinemia tipo I está associada comdesordens linfoproliferativas. Os tipos I e II podem ou não estar associadas a outras patologias como doenças auto-imunes, doençahepática crônica ou infecções virais como infecção pelo vírus Epstein Barr. Pela alta freqüência de associação entre crioglobulinemiae anormalidades hepatocelulares foi postulado que vírus hepatotrópicos podem estar envolvidos na patogênese da doença.(7)

A relação entre crioglobulinemia mista e infecção pelo VHC já foi demonstrada anteriormente. A prevalência de CME empacientes com infecção pelo VHC varia de 36% a 54%.(14) Lunel e cols. encontraram prevalência de 54% em 127 pacientes comhepatite C e de somente 4% em pacientes sem infecção. Aproximadamente um terço dos pacientes com hepatite C apresentavacrioglobulinemia tipo II e dois terços tipo III.(4) É possível detectar-se o RNA-VHC em 81% a 91% dos pacientes com CME.(1-3)

Os mecanismos através dos quais o VHC promove a formação de crioglobulinas permanece desconhecido. A persistênciado VHC em células do sistema imunológico e/ ou estimulação crônica da resposta imune podem fazer parte deste mecanismofisiopatológico. Fatores genéticos, como o HLA, podem também estar envolvidos na patogênese da crioglobulinemia. Liakinae cols. relataram presença de crioglobulinemia em pacientes com infecção crônica pelo VHC, e esta foi duas vezes maisfreqüente em pacientes com cirrose hepática.(10) Especula-se que este achado deva-se à indução de crioglobulinemia pela cirrosehepática per se. O mecanismo proposto baseia-se no decréscimo da perfusão hepática e nas alterações nas células de Kupfferassociadas com a cirrose hepática, acarretando retardo na eliminação de complexos imunes circulantes. Estes achados sugeremcorrelação entre a lesão hepática induzida pelo VHC e crioglobulinemia.

A maioria dos pacientes com crioglobulinemia é assintomática. Em pacientes sintomáticos (13% a 30%) o quadro clínicopode variar de uma vasculite leve: fenômeno de Raynaud (20%-50%), e a tríade clássica: artralgia, fraqueza e púrpura, a umavasculite grave: neuropatia periférica (15%-25%), glomerulonefrite membranoproliferativa (30%-50%) e vasculite sistêmica(8%).(2,10) O diagnóstico é baseado em quadro clínico compatível e um teste sérico positivo para crioglobulinas.

A terapia antiviral com interferon (IFN) alfa é efetiva no tratamento dessa patologia quando associada à infecção pelo VHC.Ensaios controlados demonstraram eficácia no tratamento de CME. Misiani e cols. relataram, em pacientes com CME e infecçãocrônica pelos VHC tratados com IFN monoterapia, melhora estatisticamente significativa na vasculite cutânea, IgM ecrioglobulinas naqueles com níveis indetectáveis de RNA VHC quando comparado a pacientes controles não tratados. Contudo,todos os pacientes evoluíram com recaída virológica após descontinuação do IFN seguida por exacerbação ou recorrência dossintomas associados à crioglobulinemia.(6)

Em outro ensaio controlado, todos os 20 pacientes que receberam IFN alfa evoluíram com melhora da púrpura e do nívelsérico de crioglobulina, porém ocorreu um rebote dos sintomas após término do tratamento.(5) Um outro estudo que avaliou aação do IFN monoterapia em pacientes com infecção crônica pelo VHC, crioglobulinemia e vasculite demonstrou que 62%destes apresentaram remissão completa da vasculite ao final do tratamento e negativação da viremia, mas remissão a longoprazo ocorreu em apenas 10% dos casos.(8) Cacoub e cols. revelaram que a freqüência de crioglobulinemia foi cinco vezesmaior em pacientes sem resposta virológica sustentada (RVS) quando comparados com pacientes com RVS.(12)

Terapia combinada de interferon alfa e ribavirina é mais eficaz do que monoterapia com interferon em pacientescrioglobulinêmicos.(14) Em resumo, a terapia com IFN alfa diminui a viremia e melhora os sinais clínicos da crioglobulinemiae a taxa de resposta virológica parece não diferir entre pacientes com e sem crioglobulinemia.

Antiinflamatórios não-esteroidais podem ser utilizados para controle das manifestações clínicas mais leves, como artralgias. Masdevem ser administrados com precaução em pacientes com doença hepática crônica. Corticosteróides em baixa dosagem (0,1-0,3 mg/kg/dia) também podem ser utilizados para controle de púrpura, fraqueza e artralgia. Dosagens mais altas (0,5 a 1,5 mg/kg/dia) sãoutilizadas para quadros mais graves como neuropatia periférica e envolvimento renal. Em virtude do quadro hepático, corticosteróidesdevem ser utilizados com precaução, com redução da dose e suspensão sempre que o quadro clínico permitir.

Cabe lembrar que pacientes mesmo sem doença hepática ativa (ALT normal e lesão hepática leve na biópsia hepática) apresentam

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melhora dos sinais e sintomas crioglobulinêmicos associados quando tratados com IFN alfa e ribavirina devem ser, então, considerados.Os estudos aqui mencionados sugerem uma forte relação causal entre infecção pelo VHC e desenvolvimento de CME.

Desta forma, recomenda-se que pacientes com CME sejam testados para hepatite C e que sintomas de CME (como artralgia,fenômeno de Raynaud e púrpura) sejam investigados em pacientes com diagnóstico de infecção crônica pelo VHC.

O nível sérico de crioglobulinas deve ser medido se o paciente apresentar sintomas e/ou sinais de CME.(15) A erradicação do VHCestá associada com o desaparecimento de crioglobulinemia VHC-associada, logo tratamento com IFN alfa convencional ou interferonpeguilado e ribavirina deve ser instituído em pacientes com crioglobulinemia sintomática associada à infecção pelo VHC.


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2. GlomerulonefritesExistem evidências epidemiológicas que associam a infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) e doença renal.(2) A infecção

pelo VHC é uma causa de glomerulonefrites membranoproliferativas (GNMP), especialmente em países onde a infecção éaltamente prevalente. O vírus está presente em 60% dos pacientes com GNMP no Japão e em 10%-20% nos EUA.(4) Estaassociação é mais evidente em alguns países em desenvolvimento com alta prevalência de infecção pelo VHC, ondeencontramos alta prevalência de GNMP.

A patogênese da doença renal associada com infecção pelo VHC não está completamente compreendida. O principal mecanismoenvolvido parece ser a deposição de complexos imume circulantes no espaço subendotelial e mesângio do glomérulo. Yamabe ecols. demonstraram a presença do antígeno c22 do VHC em lesões golomerulares de pacientes com GNMP. Este achado foicorroborado por outros estudos, o que suporta a relação entre o VHC e GNMP.(4)

A forma mais comum de doença renal associada com infecção pelo VHC é glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP)crioglobulinêmica (54%).(21) Outros tipos incluem: GNMP não-crioglobulinêmica e nefropatia membranosa.(15)

A prevalência da infecção pelo VHC em pacientes com glomerulonefrite e crioglobulinemia varia de 60% a 81%.(6,4) Em188 pacientes japoneses com infecção pelo VHC e hepatite crônica com predomínio de cirrose, a prevalência deglomerulonefrite em exames de necropsia foi de 54,4% e o tipo mais comum GNMP.(7) Somente 12,2% desses pacientesapresentaram manifestações clínicas de glomerulonefrite no ano anterior ao óbito. Estes achados demonstraram a freqüenteassociação entre glomerulonefrite e doença hepática avançada.

Em pacientes com hepatite C crônica, envolvimento renal pode ocorrer precocemente e ocasionalmente é sintoma presenteda infecção pelo VHC. No entanto, o diagnóstico de doença renal pode não ser retardado, dada a ausência de manifestaçõesclínicas.

O paciente com infecção pelo VHC e complicações renais pode apresentar sinais e sintomas de vasculite sistêmicacrioglobulinêmica, proteinúria, hematúria microscópica, insuficiência renal aguda ou síndrome nefrótica. Hipertensão arterial,geralmente grave e de difícil controle, está presente na maioria dos pacientes no início da doença renal.

A GNMP crioglobulinêmica é comumente diagnosticada entre a quinta e a sexta década de vida e é mais freqüente emmulheres do que em homens.(15) Sintomas da CME como púrpura, artralgia, neuropatia e dor abdominal secundária a vasculitemesentérica estão presentes na maioria dos pacientes com GNMP crioglobulinêmica e manifestam-se anos antes do diagnósticode doença renal, mas também podem ocorrer simultaneamente.

A manifestação clínica mais freqüente é proteinúria isolada com hematúria microscópica, associada com insuficiênciarenal moderada em 50% dos casos.(15) Aproximadamente 25% dos pacientes afetados apresentam síndrome nefrótica, estespacientes não têm crioglobulinas circulantes. Nefrite aguda, caracterizada pela rápida deterioração da função renal, proteinúriaem nível nefrótico (proteína > 3 g /24 h) e hematúria está presente no início em 20% a 25% dos pacientes. Esta síndromenefrótica aguda é frequentemente concomitante com exacerbações dos sinais sistêmicos da CME e cursa com insuficiênciarenal oligúrica, a qual é reversível com o uso de corticosteróides e ciclofosfamida.

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Muitos pacientes com nefropatia membranosa VHC-associada apresentam-se com síndrome nefrótica, poucos têm proteinúriaisolada em nível não-nefrótico.

O curso da doença renal é variável. Remissão completa ou parcial dos sintomas renais ocorre em aproximadamente umterço dos pacientes, inclusive naqueles com insuficiência renal aguda ou síndrome nefrótica grave. Em outros 30% dos casos,a doença renal tem um curso indolente e não progride para insuficiência renal por alguns anos, a despeito de persistentesanormalidades urinárias e disfunção renal leve. Nos pacientes restantes, múltiplas exacerbações clínicas reversíveis, comonefrite aguda e síndrome nefrótica, ocorrem durante o curso da doença.(9)

Progressão para insuficiência renal terminal, requerendo diálise, é relativamente rara (cerca de 10% dos casos) mesmo apósmuitos anos do início da doença renal. Doença renal terminal desenvolve-se com maior probabilidade em pacientes mais idosose naqueles com púrpura recorrente, biópsia renal com marcante infiltração monocítica, alta viremia, proteinúria e nível séricoelevado de creatinina no momento da apresentação.(16) Óbito nesses pacientes está associado a doença cardiovascular, vasculitesistêmica ou infecção antes de atingir insuficiência renal terminal.

A monitorização periódica da função renal, incluindo dosagem de proteínas na urina, deve ser realizada em todos os pacientescom infecção pelo VHC. Em casos de doença renal, biópsia do rim deve ser considerada para identificar o tipo de lesãoglomerular presente e excluir causas não-inflamatórias (como síndrome hepatorrenal em pacientes cirróticos). Níveis baixosde complemento sérico precoce (C4, C1q e CH50) e níveis normais ou discretamente reduzidos de componente C3 estãopresentes na GNMP crioglobulinêmica.

Uma variedade de agentes farmacológicos são usados para tratar pacientes com GNMP associada ao VHC.1. Agentes anti-hipertensivos: o controle da pressão arterial pode ser feito com uma combinação de agentes anti-hipertensivos

com um importante papel na prevenção da deterioração da função renal. As drogas inibidoras de enzima conversora de angiotensinaou bloqueadores de receptor de angiotensina II são a primeira escolha, pois além da ação anti-hipertensiva têm um efeitorenoprotetor e antiproteinúrico.

2. Dislipidemia: preferência aos inibidores de hidroximetilglutaril coenzima A-redutase.3. Imunossupressão e plasmaférese: nefrite aguda ou exacerbação nefrótica com rápida deterioração da função renal e exacerbação

sistêmica da vasculite associada com crioglobulinemia devem ser tratadas com pulsos de metilprednisolona endovenosa em altasdoses (0,5-1 g/dia por três dias) e plasmaférese (três vezes por semana por duas a três semanas). A plasmaférese remove crioglobulinascirculantes e previne sua deposição no glomérulo, isoladamente não é muito efetiva, embora remova as crioglobulinas circulantes,não suprime a sua produção. Geralmente é bem tolerada, mas podem ocorrer complicações como hipotensão, sangramento,reações de hipersensibilidade e trombocitopenia. Pulso com corticosteróide intravenoso é seguido por altas doses de corticosteróideoral, o qual deve ser reduzido lentamente ao longo de três a seis meses. Em casos graves, ciclofosfamida em altas doses (2 mg/kg/dia por dois a quatro meses) pode ser associada. Longos períodos de tratamento com corticosteróides e agentes citotóxicos devemser evitados porque não protegem contra exacerbações renais e tratamento com estes agentes pode aumentar a viremia e piorar adoença hepática, especialmente em pacientes com doença hepática avançada e viremia alta.

4. Tratamento com IFN-alfa monoterapia: terapia antiviral específica com interferon alfa (IFN-alfa) é iniciada quando medicaçãoimunossupressiva é reduzida. IFN-alfa é contra-indicado em exacerbações agudas, pois sua atividade imunoestimulante pode agravar adoença renal e piorar exacerbações agudas de nefrite, síndrome nefrótica e vasculite sistêmica. Numerosos estudos demonstraram queIFN-alfa (três milhões de UI três vezes por semana por seis a 12 meses) estabiliza a doença renal, reduz proteinúria, suprime a viremia ereduz exacerbações agudas em cerca de 50% a 60% dos pacientes.(3,10-12) No entanto, estes efeitos são temporários e recaída ocorre empoucos meses após a descontinuação do tratamento. Johnson e cols. relataram resultados de uma série de 14 pacientes tratados com IFN3 MU três vezes, semana por pelo menos seis meses. O tratamento foi associado com decréscimo significativo da proteinúria e melhorados testes de função hepática, mas a função renal manteve-se inalterada. Pacientes com RNA VHC negativo apresentaram melhorresposta. Após o término da terapia todos os pacientes recaíram com doença renal e viremia presente.(3) Os resultados de IFN alfamonoterapia para GNMP VHC associada suportam a hipótese de que a eficácia terapêutica é relacionada a sua atividade antiviral. Noentanto, quando o tratamento é interrompido a função renal freqüentemente piora novamente em 6 meses a um ano.(9,10,12)

5. Terapia combinada: em pacientes com hepatite C crônica sem envolvimento renal, terapia combinada de IFN e ribavirina ésuperior a IFN monoterapia em induzir remissão prolongada. Mas este regime combinado foi pouco investigado em pacientes comenvolvimento renal, embora em alguns tenha sido demonstrado melhora sustentada da doença renal. A utilização da ribavirina requermonitorização cuidadosa, pois há o risco de desenvolvimento de anemia hemolítica e sua excreção é predominantemente renal.

Sabry e cols. avaliaram 20 pacientes com glomerulopatia VHC associada. GNMP foi a lesão renal mais comum (85%)seguido por membranosa e masangioproliferativa (10% e 5%, respectivamente). Crioglobulinemia mista foi encontrada em60% dos casos. Após 12 meses de tratamento com IFN ou IFN associado a ribavirina, 25% apresentava PCR VHC negativo,enquanto enzimas hepáticas normalizaram em 75%, proteinúria de 24 h diminuiu significativamente (de uma média de 4 g para1,10 g), albumina sérica aumentou (média 2,5 para 3,55/dl), concentrações C3 e C4 retornaram ao normal e a carga viral caiu.(8)

Alric e cols. avaliaram 18 pacientes com GNMP crioglobulinêmica tratados com IFN alfa ou IFN peguilado associado àribavirina. Doze (90%) obtiveram resposta virológica sustentada e decréscimo na proteinúria. Todos os pacientes permaneceramcom níveis séricos de creatinina estável.(17) Rossi avaliou três pacientes e Lopes dois com GNMP e infecção pelo VHC tratadoscom IFN e ribavirina, todos apresentaram RVS e decréscimo na proteinúria.(18,19) Em outro estudo, sete pacientes receberam

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INF convencional ou peguilado e ribavirina, cinco obtiveram RVS. A evolução renal foi favorável em todos os casos.(20)

Estes estudos suportam a relação entre VHC e glomerulonefrites, especialmente GNMP, e o uso da combinação de IFN eribavirina de casos selecionados de glomerulopatia relacionada a infecção pelo VHC.

Pacientes com hepatite C devem realizar exame de urina I periodicamente e aqueles que apresentarem dismorfismo eritrocitárioe/ou proteinúria devem ser encaminhados para centros de referência para investigação complementar e avaliação terapêutica.


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3. Porfiria cutânea tardiaAs porfirinas resultam de deficiências das enzimas específicas da via de biossíntese do grupamento heme da hemoglobina.

A porfiria cutânea tarda (PCT) é conseqüência de reduzida atividade da enzima uroporfirinogênio-descarboxilase (UROD-D),apesar da sua concentração normal. A URO-D converte uroporfirinogênio III em coproporfirinogênio III. Na forma esporádicada doença, tipo I, a atividade da enzima está reduzida em 50% nos hepatócitos mas não nos eritrócitos e, nos períodos deremissão da doença, a atividade catalítica da enzima pode tornar-se próxima do normal. Na forma familiar, tipo II, o defeitoenzimático ocorre também em outros tipos de células, como os eritrócitos. Este defeito enzimático é essencial mas não suficientepara as manifestações clínicas da PCT.

Os fatores extrínsecos que modulam a expressão da doença incluem infecção pelo vírus da hepatite C (VHC), álcool,estrógenos e sobrecarga de ferro.(1) A prevalência do anticorpo do VHC varia de 62% a 100% entre os pacientes com PCT.(2,4) Afreqüência da infecção pelo VHC em pacientes com PCT apresenta ampla variedade geográfica. Foi demonstrada alta prevalência(superior a 80%) do VHC na região sul da Europa (notadamente de povos de origem latina). No entanto, esta prevalência ésignificativamente menor em pacientes do norte da Europa e caucasianos da Oceania.(5)

A prevalência do VHC foi significativamente mais alta em pacientes com PCT do que em doadores de sangue saudáveis econtroles sem doença hepática.(3) Herrero e cols. relataram que 79% dos pacientes com PCT esporádica e nenhum dos pacientescom PCT familiar eram positivos para VHC.(4)

Biópsias hepáticas realizadas em pacientes com PCT e hepatite C evidenciaram alterações inflamatórias leves e grausvariáveis de fibrose e esteatose. Cirrose hepática estava presente em 15% dos casos.(6,7) Em outros estudos histológicosdemonstrou-se a presença de siderose com distribuição predominantemente periportal em mais de 80% dos casos e aumento dodepósito de ferro em mais de 60% dos pacientes.(9,10)

Pacientes com PCT, infecção pelo VHC e cirrose hepática parecem apresentar maior risco para desenvolvimento dehepatocarcinoma quando comparados a outros grupos com cirrose hepática secundária a outras etiologias.

As manifestações clínicas da PCT caracterizam-se pelo surgimento de lesões cutâneas em áreas expostas ao sol(fotossensibilidade induzida pela luz solar), principalmente dorso das mãos e dos pés, face, antebraços e pernas. Aumento dafragilidade cutânea, secundária ao acúmulo de porfirinas no tecido subcutâneo, com conseqüente aparecimento de vesículas oubolhas subepidérmicas que podem tornar-se hemorrágicas. Microtraumatismos podem anteceder a formação ou ocorrer após a

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formação de bolhas ou causar desnudação da pele. A pele acometida normalmente cicatriza-se lentamente. O espessamento, afibrose e a calcificação da pele são marcantes. Pigmentação, despigmentação, hirsutismo, hipertricose e esclerodermia (secundáriaa lesões de repetição ao longo do tempo) podem desenvolver-se com o tempo.

O diagnóstico de PCT é feito em paciente com as lesões cutâneas descritas e com alterações laboratoriais demonstrandoníveis elevados de uroporfirnas I e III na urina, coproporfirinas nas fezes e de porfirinas no plasma.

As opções terapêuticas incluem interrupção da ingesta alcoólica, do uso de estrogênio e do uso de suplemento de ferro.Outras opções baseiam-se na redução dos níveis de ferro do organismo. As flebotomias reduzem as reservas hepáticas de ferroas quais raramente estão muito aumentadas e ás vezes podem até estar normais. Portanto, a remissão da doença pode seralcançada entre cinco a seis flebotomias com a retirada de 500 ml de sangue em intervalos de uma a duas semanas, até ahemoglobina atingir 12 g/dL. Quando estão contra-indicadas as flebotomias de repetição, podem ser utilizados ciclos de cloroquinaem doses baixas (125 mg via oral duas vezes por semana para adultos). A cloroquina concentra-se no fígado e forma complexoscom as porfirinas em excesso e promove a sua remoção. A desferoxamina também pode ser utilizada no tratamento e empacientes refratários a terapêutica pode ser associada com cloroquina.

Não existem dados disponíveis para tratamento com IFN em pacientes com PCT e hepatite C crônica.Pacientes com PCT devem ser testados para VHC.


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4. Síndrome de SjögrenDoença inflamatória crônica imunomediada caracterizada por infiltração linfocítica (Linfócitos TCD4) das glândulas

exócrinas, particularmente salivares e lacrimais.Os principais sintomas associados são xerostomia e xeroftalmia. Acomete principalmente mulheres brancas no climatério e

a prevalência tem grande variação regional, sendo muito prevalente no norte da Europa.(1)

Síndrome de Sjögren é classificada na forma primária quando apresenta ceratoconjuntivite e xerostomia com confirmaçãohistológica de infiltração por linfócitos das glândulas salivares (biopsia de glândula salivar). A forma é secundária quando aceratoconjuntivite e/ou xerostomia estão associadas a doença auto-imune bem definida (artrite reumatóide, LES, esclerosesistêmica e polimiosite).(2)

O envolvimento da hepatite C na patogênese da Síndrome de Sjögren primária tem sido aventado com base nas seguintesevidências: o vírus pode ser isolado nas glândulas salivares dos pacientes com hepatite C crônica (RNA VHC +).(3,4) Existe altaprevalência de hepatite C crônica com clínica e biópsia de glândula com aspectos anatomopatológicos compatíveis com Síndromede Sjögren primária.(3-5)

Estudos mostraram que a infecção pelo VHC aparece em um subgrupo de pacientes com Síndrome de Sjögren. Metadedestes casos preenche critérios para o diagnóstico da doença de acordo com os critérios Europeu e de Manthorpe.(1,2) Háimportante variação regional na prevalência desta patologia.(1,2,6) O grupo de pacientes com hepatite C e síndrome de Sjögren écaracterizado por achado clínico constante de xerostomia, ausência de manifestações extraglandulares e pela ausência deanticorpos Anti-RO, Anti-LA.

Essas características tornam a Síndrome de Sjögren associada à infecção pelo VHC uma entidade diferente da Síndrome deSjögren primária.(2,3)

Há evidências de piora ou desenvolvimento de Síndrome de Sjögren após tratamento da hepatite C com Interferon. Apesardisto não há contra-indicação para o uso da medicação.(7,8)

A Síndrome de Sjögren é uma doença subdiagnosticada que apresenta associação à infecção pelo VHC. É necessárioatenção à sintomatologia da doença, incluindo seus aspectos na anamnese e exame físico. Na suspeita clinica está indicada arealização de auto-anticorpos, em especial anticorpos Anti-RO, Anti-LA, fator reumatóide e crioglobulina. A biopsia de glândulasalivar faz parte da propedêutica. O tratamento é apenas sintomático.(7)

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5. Hepatite C e síndrome linfoproliferativa (linfoma não-Hodgkin de células B)O vírus da hepatite C tem, além do hepatotrofismo, caráter linfotrófico que é demonstrado pela capacidade de replicação

em tecidos linfóides.(9) A prevalência do VHC em pacientes com linfoma não-Hodgkin varia de 0-38% de acordo com aregião geográfica. Há alta prevalência na Itália, Japão e EUA e baixa prevalência na França e Inglaterra.(9,10)

O PCR mostrou ser o melhor método diagnóstico de hepatite C, principalmente neste grupo de pacientes que apresentamuitas vezes imunossupressão, limitando os resultados da sorologia.(9)

O envolvimento do VHC na fisiopatogenia das síndromes linfoproliferativas, em especial do linfoma não-Hodgkin decélulas B pode ser explicado a partir do linfotropismo do VHC que se traduz na expansão de linfócitos mono ou policlonaisresponsáveis pela produção de crioglobulinas, estabelecendo a crioglobulinemia essencial mista tipo II.

A persistência do VHC no tecido linfóide promove intensa estimulação do sistema linfático com conseqüente aumento daprodução de imunoglobulinas. A partir de mutação genética, ocorre expansão monoclonal e desenvolvimento de linfoma não-Hodgkin de células B. O processo expansivo é antígeno dirigido.(10-12).

O primeiro alvo da resposta humoral na infecção pelo VHC é a proteína E2 do envelope viral. Os anticorpos Anti-E2 sãoimunoglobulinas detectadas em 88% dos portadores de hepatite C crônica e 49% dos pacientes com hepatite aguda. Estes anticorpossão relacionados a alta freqüência de mutações gênicas direcionado o processo expansivo.(11-13)

A maioria dos trabalhos concorda que não há genótipo do VHC especialmente envolvido com síndrome linfoproliferativa.O genótipo mais associado é o genótipo mais prevalente na área geográfica.(11)

Outras síndromes linfoproliferativas são associadas a hepatite C, como leucemia linfocítica crônica, macroglobulinemia deWaldenstrom, mieloma múltiplo, gamopatias monoclonais e linfoma não-Hodgkin de células T.(11)

Há importante variação regional na prevalência do VHC também nas doenças linfoproliferativas não ligadas às células B.Maiores estudos deverão ser realizados para estabelecer o papel do VHC nestas síndromes linfoproliferativas.

6. Hepatite C e disfunção da tireóideA relação do VHC com a doença tireoidiana é explicada pela sua alta prevalência em pacientes com tireoideopatias e

também pela alta prevalência de anticorpos antitireoidianos em pacientes com hepatite C.Os anticorpos antitireoglobulina, antimicrossomal e antiperoxidase são detectados ao menos em 30% dos portadores de

hepatite C.(10,11)

O interferon alfa é responsável por precipitar disfunções tireoidianas uma vez que, através do seu papel imunomodulador, estimulaa formação de anticorpos antitireoidianos contribuindo para o estabelecimento de tireoideopatias. Esses fenômenos auto-imunesocorrem principalmente em pacientes com auto-anticorpos previamente positivos.(14-16)

Em pacientes com hepatite C não tratados com interferon alfa também existe alta prevalência de doença tireoidiana. O vírusatravés do seu linfotropismo estimula cronicamente o tecido linfóide que aumenta a síntese de anticorpos levando a processosauto-imunes da tireóide.(14,15)

A disfunção tireoidiana acomete mais mulheres de meia-idade cronicamente infectadas pelo VHC. As principais doençassão: hipotireoidismo, muitas vezes subclínico, hipertireoidismo, doença de Hashimoto e doença de Gravis. A prevalência deauto-anticorpos em pacientes com hepatite C é maior quando comparada à população em geral. 70% dos pacientes com hepatiteC tem ao menos um dos auto-anticorpos positivo. Em especial, a prevalência é aumentada em relação ao fator reumatóide(38%), anticorpos antinucleares (41%) e anticorpos tireoidianos (13%).(15,16)

Os pacientes que apresentam anticorpos antitireoidianos positivos são os mais propensos a desenvolverem disfunçãotireoidiana após início da terapia com Interferon Alfa.

A função da tireóide (TSH, T4L) deve ser sistematicamente checada antes e durante a terapia com Interferon. No caso dealteração devem ser solicitados anticorpos antitireoidianos (antitireoglobulinas, antiperoxidase, antimicrossomal).

Durante o tratamento com Interferon, a função tireoidiana deve ser monitorizada a cada quatro semanas. A decisão do usodo Interferon em pacientes com anticorpo antitireoidianos positivo e disfunção da tireóide deve ser feita levando em consideraçãoa severidade da doença hepática, o benefício do tratamento e o alto risco de desenvolvimento de tireoideopatias.(17)

7. Líquen planoLíquen Plano é uma doença mucocutânea benigna que caracteriza-se por lesões papulares violáceas, principalmente nas

superfícies flexoras. Pode acometer mucosas oral e genital (lesões reticulares). Não tem etiologia definida.Estão em investigação uma possível causa viral, disfunções imunológicas, alterações neurológicas e stress.(10)

A suspeita do envolvimento do VHC na etiologia da doença é explicada pela alta prevalência do HCV em pacientes comLíquen Plano. Há grande variação geográfica na prevalência da doença (4%-38%). O Japão e o sul da Europa destacam-sepor alta prevalência, enquanto no norte da França e Alemanha a prevalência é baixa.(13,18)

O RNA-VHC foi evidenciado em lesões orais e cutâneas. Também foram detectados linfócitos T nessas lesões, sugerindoque uma resposta imunológica celular específica contra o VHC pode desenvolver o Líquen Plano.(19)

Apesar dos relatos de alguns casos de desenvolvimento de Líquen Plano e de piora das lesões preexistentes após a introdução

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de Interferon, o uso do medicamento não deve ser contra-indicado.(7,10,19)

A maioria dos pacientes não apresenta alteração da lesão prévia em virtude do tratamento com Interferon.(20)

É necessário o seguimento dermatológico das lesões cutâneas e orais para estabelecer e conduzir o tratamento sintomático.


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MONITORAMENTO LABORATORIAL DURANTE O TRATAMENTO DA HEPATITE CAline Gonzalez Vigani

Médica Infectologista do Grupo de Estudo das Hepatites. Disciplina de Infectologia/FCM - Unicamp.

O diagnóstico laboratorial de infecção pelo VHC é feito rotineiramente pela pesquisa do anti-HCV através da técnica sorológicade Elisa. Este teste é positivo em 90% dos indivíduos após três a quatro meses da infecção aguda. Pacientes imunossuprimidospodem apresentar resultados falsos-negativos. O RNA do VHC pode ser detectado pela PCR (teste da reação em cadeia dapolimerase) e sua positividade significa que o indivíduo não eliminou o vírus e portanto permanece infectado. Isto é observadoem cerca de 85% dos indivíduos.

Os sintomas da fase crônica são geralmente inespecíficos. Alguns pacientes queixam-se de cansaço fácil e adinamia. Nestafase, muitos pacientes apresentam níveis oscilantes de ALT. Devido ao caráter intermitente dessas elevações, muitas vezes énecessário realizar-se dosagens laboratoriais repetidas de ALT, a fim de determinar-se com exatidão se o paciente apresenta ounão elevações séricas persistentes da mesma.

Na avaliação inicial de todos os pacientes anti-HCV reagente e RNA do VHC positivo pala PCR devem ser solicitados os seguintesexames: AST, ALT, fosfatase alcalina, gama GT, testes de função tireoidiana (TSH e T4 livre), perfil lipídico, glicemia de jejum, testede gravidez, testes de função renal, urina I, hemograma com plaquetas, tempo de protrombina, alfa-fetoproteína e US abdominal.

Indivíduos anti-HCV reagente e RNA do VHC positivo, independentemente do nível sérico da ALT, devem realizarbiópsia hepática.

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Quando houver indicação de tratamento clínico com interferon alfa ou interferon peguilado ou do transplante hepático deveser realizado exame de genotipagem viral.

Para pacientes que vão receber tratamento com interferon peguilado devem ser realizadas dosagens quantitativas do RNAviral no início do tratamento e a seguir na 12a semana de terapia. Assim, pacientes com genótipo 1 e com RNA-VHC negativona 12ª semana serão acompanhados até a 48ª semana quando deverão, então, realizar nova pesquisa qualitativa do RNA-VHC.Se esta for negativa, indica que houve resposta virológica ao final do tratamento. Se a pesquisa do RNA-VHC for positiva nestaocasião o paciente será, então, rotulado como não-respondedor. Nova pesquisa do RNA do VHC pela PCR deverá ser realizada,novamente, 6 meses após o final da terapia, nos respondedores, para avaliar se houve resposta virológica sustentada (RNA-VHC negativo) ou se o paciente apresentou recaída (RNA-VHC positivo).

Se a pesquisa qualitativa do RNA-VHC for positiva na semana 12 e o paciente apresentar níveis normais de ALT (respostabioquímica), nova pesquisa qualitativa do RNA-VHC deveria ser efetuada na semana 24. Se esta for negativa o tratamentodeverá ser mantido, fazendo-se novos controles virológicos na semana 48 e, se for o caso, 6 meses após o final do tratamentopara avaliar-se o desenvolvimento de RVS ou se houve recaída. Se por outro lado, o RNA-VHC for positivo na semana 24, otratamento deverá ser descontinuado independentemente dos valores séricos da ALT e o paciente será considerado não-respondedor. Pacientes que na semana 12 do tratamento apresentarem positividade para a pesquisa do RNA-VHC e níveiselevados de ALT deverão ter seu tratamento suspenso.

Monitorização clínica e laboratorial durante o tratamento:• Hemograma completo com contagem de plaquetas: 15/15 dias no primeiro mês de tratamento e mensalmente após;• AST e ALT mensalmente;• Função tireoidiana: trimestral e até seis meses após o término do tratamento;• “Status” psicológico: avaliação mensal;• Avaliação de métodos contraceptivos durante e até seis meses após o término do tratamento.

Tabela. Sugestão de monitoramento laboratorial na hepatite C crônica

Exame Antes do início 1º mês Mensal 12a 24ª semana Fim do 48º mêsdo tratamento do tratamento 15/15 dias semana (Para genótipo 1)

ALT Sim Sim Sim Sim

AST Sim Sim Sim Sim

RNA-VHC qualitativo Sim Sim e seis meses após Sim e seis meses após(PCR) em infecções o final do tratamento o final do tratamentopor genótipos 2 ou 3 se for negativo se for negativo

RNA-VHC qualitativo Sim Sim Sim se o RNA-VHC for Sim e seis meses após o(PCR) em infecções positivo e a ALT for final do tratamento sepor genótipo 1 normal na semana 12 for negativo

Genotipagem Sim

Hemograma Sim Sim Sim

Plaquetas Sim Sim Sim

Tempo de SimProtrombina

Creatinina Sim

Teste de gravidez Sim

Colesterol Sim

Glicemia Sim

Urina I Sim

US abdômen Sim Sim para cirrose Sim para cirrose

AFP Sim Sim para cirrose Sim para cirrose

EDA Sim para cirrose

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DIAGNÓSTICO LABORATORIALNeiva Sellan Lopes Gonçales e Fernando Lopes Gonçales Jr.

Grupo de Estudos das Hepatites - Infectologia/DCM/FCM/Unicamp.

Testes indiretos e diretosAtualmente, duas categorias de testes são utilizadas para o diagnóstico de pacientes infectados pelo vírus da

hepatite C (VHC). Testes indiretos, que detectam anticorpos contra o VHC e testes diretos, que detectam, quantificamou caracterizam componentes da partícula viral, tais como a pesquisa do RNA do VHC e o teste de detecção doantígeno do core do VHC.

Os anticorpos anti-HCV são habitualmente detectados utilizando-se ensaios imunoenzimáticos de terceira (EIA/ELISA-3) e quarta (EIA/ELISA versão 4) gerações, os quais contêm antígenos do core e genes não-estruturais doVHC. Nos testes de EIA que detectam o anti-HCV, disponíveis no mercado, a determinação da especificidade foimaior que 99%. Já a sua sensibilidade foi de 95%-99%, sendo mais difícil de determinar devido à ausência de testespadrão ouro de alta sensibilidade.

Diferentes testes baseados em reação em cadeia da polimerase (PCR) têm sido desenvolvidos para detectardiretamente o RNA viral. A detecção qualitativa do RNA do VHC por transcrição reversa (RT) e PCR é geralmenteaceita como o teste mais sensível e padronizado, até agora. Apesar disso, existe variabilidade dos resultados entrelaboratórios, como pode ser evidenciado pela utilização de painéis internacionais de proficiência. A acurácia e aconfiabilidade dos resultados estão diretamente envolvidas com os procedimentos laboratoriais adotados na execuçãodos testes. A falta de cuidados preliminares na coleta das amostras, associada com o tempo de preparo e separaçãodas amostras, pode ocasionar resultados incorretos. É de extrema importância que todos os procedimentos laboratoriaisobedeçam às Boas Práticas de Laboratório e sigam rigorosamente os protocolos padronizados pelos fabricantes dosconjuntos diagnósticos e reagentes.

O uso cuidadoso da PCR padronizada para a detecção do RNA do VHC e dos testes EIA (especificidade aliada àsensibilidade) fazem juntos o padrão ouro.

Estudos realizados em nosso meio mostram que em EIA repetidamente reagentes com a relação da densidadeótica da mostra/valor de corte (DO/C) maior que três se associam a 100% de resultados verdadeiros positivos (valorpreditivo positivo) e apresentam em torno de 92% de positividade para o RNA do VHC por RT-PCR. O valor preditivopositivo aumenta em relação à população estudada quando associado a fatores de risco, ALT elevadas e presença dedoença hepática.

Os testes de EIA apresentam excelente reprodutibilidade em pacientes imunocompetentes, porém em pacienteshemodialisados e/ou imunocomprometidos a sensibilidade se reduz.

Em populações de baixo risco, como doadores de sangue ou em triagens populacionais aleatórias, que nãoapresentam fatores de risco para aquisição de infecção pelo VHC, o EIA negativo é suficiente para excluir a presençado VHC. Entretanto, resultados falsos-positivos podem ocorrer nestas populações. Nestes casos, a pesquisa do RNAdo VHC qualitativa deve ser realizada para confirmar o diagnóstico.

Em populações de alto risco, quando existe suspeita clínica de infecção pelo VHC, a positividade do EIA confirmaa exposição ao VHC. A pesquisa do RNA do VHC qualitativa deve ser realizada para identificar os indivíduos cominfecção crônica dos que eliminaram o VHC espontaneamente.

Em pacientes com hepatite crônica de causas desconhecidas com EIA anti-HCV negativo, em particular empacientes imunocomprometidos, a pesquisa do RNA do VHC qualitativa deve ser realizada. A presença do RNA doVHC confirma o diagnóstico, porém um resultado negativo não exclui a infecção pelo VHC. Nestes casos, uma novapesquisa do RNA do VHC é recomendada, seis meses após a primeira investigação.

A detecção do antígeno do core do vírus da hepatite C através de um EIA pode ser uma alternativa no diagnósticoprecoce da infecção pelo VHC.

O “HCV core antigen ELISA” foi desenvolvido para ser utilizado como um teste sorológico de triagem, paradetecção do antígeno do core do VHC, principalmente no período de janela imunológica, quando não são detectadosos anticorpos. Este ensaio durante estudos realizados mostrou sensibilidade próxima dos testes de amplificação deácidos nucléicos (NAT) com uma diferença média de detecção de um a dois dias.

A partir deste ensaio, um novo ensaio foi desenvolvido para detectar e quantificar o antígeno do core do VHC.Este novo ensaio através de modificações incorporadas como a dissociação de imunocomplexos, que permite adetecção de antígenos livres e antígeno do core ligado a anticorpos, e a mudança na amplificação do sinal, através damodificação do conjugado, aumentou a sensibilidade do teste. Estudos demonstram que este teste pode reduzir ajanela imunológica em 3,3 dias em relação ao teste anterior (HCV core antigen ELISA). Este aumento de sensibilidade

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tem levado a um decréscimo significativo de 58 dias no período de janela imunológica. A diferença entre este EIA ea PCR foi somente de 0,24 dias.

Pode-se considerar este teste como uma alternativa viável para a detecção direta da viremia, quando os testes deNAT não podem ser utilizados por razões de custo, organização, emergência ou dificuldades logísticas.

Recentemente, um novo EIA para a detecção simultânea dos antígenos e anticorpos do VHC em um único ensaioestá sendo desenvolvido. Segundo alguns estudos preliminares, este ensaio apresenta alta sensibilidade eespecificidade, permitindo uma segurança adicional na detecção, quando o pico inicial do vírus decai, ponto esteonde os níveis de RNA podem cair abaixo do limite de detecção dos testes de NAT, especialmente quando da utilizaçãode amostras em pool.

Até o momento, nenhum teste de pesquisa de antígeno para o VHC está disponível para uso comercial em nossopaís.

Assim, estes testes poderão ser considerados como uma solução futura plausível, em triagens de doadores desangue, programas de transplantes de órgãos e em casos de exposição ocupacional, onde um diagnóstico rápido e debaixo custo é necessário.

Os ensaios de detecção qualitativa do RNA do VHC são ferramentas importantes porque são significativamentemais sensíveis que a maioria dos testes quantitativos. Os ensaios qualitativos estão baseados no princípio deamplificação do alvo usando ou a PCR ou a amplificação mediada pela transcrição (TMA). O valor de corte (cut-off) do limite inferior de detecção do RNA do VHC destes ensaios comerciais é de 50 UI/mL e 6 UI/mL,respectivamente. A especificidade destes ensaios excede a 99%. Um único teste positivo para o RNA do VHC confirmaa replicação ativa do VHC, mas um resultado negativo isolado não garante que o paciente não é virêmico. Umseguimento clínico-laboratorial com a pesquisa do RNA do VHC deverá ser feito para confirmar a ausência dereplicação ativa do VHC. Uma vez confirmada a infecção pelo VHC, a repetição do teste qualitativo para o RNA doVHC, em pacientes em seguimento clínico, porém sem tratamento, não apresenta nenhuma utilidade diagnóstica. Amaioria dos pacientes permanece virêmicos e um resultado negativo pode meramente refletir um declínio transientena carga viral abaixo do limite de detecção do ensaio utilizado.

A quantificação do nível de RNA do VHC pode ser feita pela amplificação do alvo (PCR) ou pela técnica deamplificação do sinal (branched DNA - b DNA). Nestes ensaios comerciais, o valor de corte para quantificação doRNA do VHC, no limite inferior, varia de 600 a 615 UI/mL, e o limite linear superior é de 850.000 UI/mL e 7.700.000UI/mL. A padronização em UI não representa o número atual de partículas virais na preparação. Existem variaçõessignificativas entre ensaios comerciais. A dinâmica de cada ensaio deve ser observada e diluições apropriadas domaterial em análise devem ser feitas para garantir a acurácia da quantificação.

A determinação molecular dos genótipos do VHC pode ser feita pela análise direta da seqüência genômica, pelahibridização reversa sobre sondas de oligonucleotídeos genótipo-específica. A hibridização reversa é um testecomercial que permite a determinação fácil e rápida dos seis genótipos e seus subtipos. O ensaio é baseado nasvariações encontradas na região 5’não codificadora (5’NCR) de diferentes genótipos do VHC. Este ensaio permite ainterpretação em 100% dos casos. O seqüenciamento, considerado padrão ouro, baseado na região 5’NC, tambémdiscrimina os tipos e subtipos do VHC com segurança. Esta metodologia, comercialmente disponível para pesquisa,está associada a um programa de computador para análise e comparação dos produtos de PCR amplificados eseqüenciados. O teste de genotipagem apresenta importância clínica, principalmente em relação ao tempo e respostaà terapêutica com interferon.

Também pode ser feita a determinação sorológica dos genótipos pela detecção de anticorpos tipo-específicos,usando um EIA competitivo (sorotipagem). Este ensaio permite interpretar os resultados em 90% dos casos depacientes imunocompetentes com hepatite crônica pelo VHC. A sensibilidade deste ensaio é menor em pacienteshemodialisados e imunocomprometidos. Este teste identifica os genótipos, mas não os subtipos.

Infecção aguda e acidente perfurocortanteApós exposição ao VHC, os anticorpos anti-HCV podem ser detectados pelo EIA em 50% a 70% dos pacientes

no início dos sintomas, aumentando para aproximadamente 90% após três meses. O RNA do VHC pode ser detectado,rotineiramente, no final da primeira até a terceira semana após exposição e está presente no início dos sintomas. AALT apresenta níveis acima dos valores normais de duas a oito semanas após a infecção e cursa concomitante como início das lesões hepatocíticas.

Transmissão verticalUma questão importante é como exatamente se define a transmissão materno-infantil da infecção pelo VHC.

Muitas crianças nascidas de mães com infecção crônica pelo VHC apresentam o anti-HCV detectável (IgG) nosangue adquirido por transferência passiva placentária. Estes anticorpos adquiridos passivamente continuarão a serdetectáveis na criança nos primeiros 12 a 15 meses de vida. Assim, o critério para identificar a transmissão materno-

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infantil da infecção pelo VHC será a detecção do anti-HCV e do RNA do VHC no sangue da criança, após os 18meses de vida.

Infecção crônicaEm pacientes com doença hepática crônica, o diagnóstico de hepatite crônica pelo VHC deve ser baseado na

detecção do anti-HCV e do RNA do VHC no sangue, usando técnicas de alta sensibilidade.A perda do anti-HCV e a presença isolada do RNA do VHC é incomum em pacientes imunocompetentes com

hepatite crônica pelo VHC, porém pode ocorrer em hemodialisados e pacientes com profunda imunodeficiência.

Acompanhamento da terapêuticaSomente pacientes com RNA do VHC detectável devem ser considerados para o tratamento. A genotipagem deve

ser feita no início do tratamento para definir o tempo do tratamento. Isto porque os pacientes infectados pelo genótipo2 e 3 devem ser tratados por 24 semanas, enquanto aqueles com infecção pelo genótipo 1 devem ser tratados por 48semanas.

Uma grande limitação na avaliação dos pacientes com infecção crônica pelo VHC tem sido a falta depadronização dos testes para detecção do RNA do VHC. Tem sido observada diferença importante nos ensaiosutilizados tanto em relação à sensibilidade (limite mínimo de detecção) como na dinâmica dos ensaios. Estasdiferenças não são somente observadas com os diferentes ensaios, mas também quando diferentes laboratóriosexecutam um mesmo ensaio. Com o intuito de padronizar e uniformizar os testes, a Organização Mundial deSaúde (OMS) e o Instituto Nacional de Padrões Biológicos e Controles dos EUA (National Institute for BiologicalStandards and Controls - NIBSC) estabeleceram uma medida padrão denominada Unidade Internacional (UI).Estudos comparativos entre métodos distintos têm demonstrado discordâncias entre eles, impedindo o manejodos pacientes com segurança e garantia dos resultados. Assim, é importante que durante todo o seguimentoclínico do paciente sob tratamento específ ico se utilizem sempre os mesmos ensaios e se possível o mesmolaboratório.

A quantificação do RNA do VHC pode ser feita na amostra pré-tratamento e na 12ª semana com o propósito deavaliar o valor preditivo de resposta terapêutica.

Um esquema alternativo que compatibiliza custo x benefício seria a realização do teste de detecção do RNAdo VHC qualitativo no lugar do quantitativo, no início do tratamento e na semana 12. Assim, se o resultado fornegativo na semana 12 do tratamento, não há necessidade de quantif icar-se a amostra pré-tratamento nem aamostra da semana 12. Este resultado conf irma a efetividade do tratamento até aquele momento, dispensandoa quantif icação da amostra. No caso de um resultado positivo pelo teste qualitativo realizado na semana 12,pode-se submeter novamente a amostra ao teste de pesquisa do RNA do VHC. Neste momento deverá serquantif icada a amostra pré-tratamento e a da 12ª semana e os resultados enviados ao clínico para avaliação daefetividade da terapêutica.

A pesquisa do RNA do VHC qualitativa deverá ser feita no início do tratamento, ao final e seis meses após otérmino do tratamento (resposta virológica sustentada).


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28

USO DA DINÂMICA VIRALEvaldo Stanislau Affonso de Araújo

Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias HC/FMUSP. Ambulatórioe Laboratório de Hepatites (LIM 47). Área Temática de Hepatites Virais – SMS/São Paulo

A Dinâmica Viral, que será discutida considerando o VHC, é a análise do tempo decorrido para alterar a concentração viralno sangue – cinética – induzida pela terapia. A partir dessa análise podemos concluir, ONDE, Quando e Como os vírions sãoproduzidos ou eliminados.

A representação gráfica desse fenômeno pode ser representada como se segue:

Equilíbrio (na infecção crônica): produção e liberação viral = eliminação/clareamento. A terapia acarreta um desequilíbrio.

Características de alguns vírus:VHC: replicação elevada 1012 vírions por dia

Meia-vida curta: 1,5 a 4,6 hVHB: 1011 e 24 horas, respectivamenteHIV: 1010 e 5,8 horas, respectivamente

Fase 1.Caracterizada pela rápida redução da viremia. Reflete a eliminação dos vírus circulantes e a liberação de novos vírions.

Dura em geral as 24 h iniciais.A Fase 1 é função direta de “�” que representa a eficácia antiviral do Interferon (� = 1 equivale a 100% de bloqueio; = zero

a zero de bloqueio). A ribavirina não possui qualquer papel nessa fase, pois requer dias/semanas para atingir uma concentraçãoplasmática plena e uma saturação tecidual adequada.

Problema: Assume como verdade fatos nem sempre presentes ou comprovados. Por exemplo:Assume que o Interferon atua desde sua 1ª administração e se mantém constante na 2ª fase. No entanto, as ações do IFN são

complexas e envolvem indução de genes que interagem com múltiplas vias celulares e que por sua vez, desencadeiam muitasoutras ações. Além disso, a farmacocinética do IFN administrado uma ou mais vezes por semana talvez nunca leve a umaconcentração constante.

Fase 2.Reflete a taxa de morte ou clareamento das células infectadas (�) somada a �. A ribavirina atua nessa fase.Problemas: ALT, o melhor marcador de necrose hepatocelular, usualmente se reduz nessa fase, quando esperaríamos uma

elevação! Provavelmente a redução da viremia reflete o declínio do número de células infectadas, resultante da erradicaçãoviral (cura da infecção) nos hepatócitos, sem morte celular por necrose ou apoptose.

Variações em � podem refletir resposta de células T individuais ou clareamento de monta variável, a partir de sítios extra-hepáticos. O modelo cinético não prevê essas possibilidades.

Fase 3 (“Plateau”).Representaria uma fase de duração variável, onde há a interrupção na queda da viremia. Após o reestabelecimento de uma

resposta imunológica por parte do indivíduo, a viremia volta a decrescer.

CargaViral

Equilíbrio

Fase 2

Fase 1

Tempo (horas/dias/semanas)

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Problema: Embora seja uma explicação atrativa, é pouco provável que isso ocorra. Existem alguns relatos de reconstituiçãoimune, mas fora da fase correspondente ao término do plateau.

Aplicações da cinética viralA despeito das considerações feitas, o estudo da cinética viral é um modelo útil que pode otimizar a terapia.

Fase 1 e Fase 2.A eficiência do IFN na Fase 1 seria dose-dependente. A elevação da dose (indução) nessa fase aumentaria a chance de RVS?

Os resultados são conflitantes. Embora a queda se acentue (particularmente para o genótipo 1), isso não se traduz em benefíciosposteriores (RFT ou RVS). Já na Fase 2, o prolongamento da terapia aumentaria a chance de eliminação de todas as célulasinfectadas e reduziria a recidiva? Os dados ainda são insuficientes, mas, pacientes portadores de fibrose avançada – F4 – ou compreditividade ruim poderiam se beneficiar dessa estratégia.

Monitoramento da queda da viremia plasmáticaDose-teste com IFN: em avaliação, podendo ser considerada para protocolos clínicos e em pacientes cujo risco da terapia

seja elevado. Avalia a potência do IFN (�), permitindo a predição em 24 h, após a administração de uma dose-teste de IFN.Terapia com IFN/Ribavirina: a predição só é possível na 24ª semana de terapia.PegIFN/Ribavirina: o monitoramento na 12ª semana de terapia está estabelecido. Caso não ocorra uma queda maior ou

igual a 2 log, a terapia deve ser interrompida (VPN 97%-98%).Hepatite C Aguda: uma queda contínua da viremia nas primeiras três a seis semanas após o início dos sintomas associa-se

com o clareamento viral espontâneo. Caso isso não ocorra estaria indicada a terapia.

ConclusãoA cinética viral é útil para a predição de resposta na 12ª semana de terapia com PEG-IFN, sendo a sua melhor indicação na

prática atual.


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ANATOMIA PATOLÓGICAEvandro Sobroza de Mello e Venâncio Avancini Ferreira Alves

LIM-14 - Patologia Hepática, FMUSP

Raros são os casos de hepatite C biopsiados em sua fase aguda, ficando a atenção do patologista em grande parte focada naforma crônica da doença. A hepatite aguda caracteriza-se pela presença predominante das alterações necroinflamatórias noparênquima, em contraposição com a hepatite crônica, na qual a inflamação é predominantemente portal. O diagnósticohistológico de hepatite crônica, através da biópsia hepática, permanece de extrema importância para a condução dos pacientesinfectados pelo VHC, pois é a pedra fundamental para a detecção da presença ou não de doença hepática causada pelo vírus eda intensidade desta doença - soma-se, portanto, ao diagnóstico de infecção que é dado pelos métodos sorológicos.

O parâmetro básico para o diagnóstico histológico de hepatite crônica é a presença de infiltrado inflamatório portal,predominantemente linfocitário, usualmente com número variável de plasmócitos e histiócitos. Esta inflamação está acompanhadapor grau variável de atividade periportal (também chamada de atividade de interface ou necrose em saca-bocados), atividadeparenquimatosa (lobular) e fibrose. Para caracterização do processo histológico, é essencial a realização, além da hepatoxilina-eosina, de uma coloração para colágeno (reticulina, tricrômico de Masson ou Picrosírius) e de uma coloração para ferro (Perls).

Existem diversos sistemas de classificação (graduação e estadiamento) das hepatites crônicas(4,9,11,13,18,21,34) várias delas deimportância histórica. De acordo com a Portaria n. 863 da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo, de 4.11.2002, recomenda-

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se o uso de uma de duas classificações de hepatites crônicas: a da Sociedade Brasileira de Patologia(13) ou a METAVIR.(1,4) Estasduas classificações são na verdade muito similares, ambas levando em conta os aspectos básicos das hepatites crônicas jádestacados – atividade periportal, lobular e fibrose. Além delas, tem sido muito usada na literatura internacional a classificaçãoproposta por ISHAK em 1995(18) (que é uma atualização da classificação proposta por esse mesmo autor em 1981, que ficoumuito conhecida como classificação de Knodell,(21) que não deve ser mais usada). Uma tabela aproximada de correspondênciaentre estes sistemas está exposta abaixo, tanto para a fibrose (alteração arquitetural) quanto para a atividade:

Fibrose (alteração arquitetural)*

SBP/SBH METAVIR ISHAK

0 0 01 1 1 ou 22 2 33 3 4 ou 54 4 6

Atividade**0 0 01 1 12 1 ou 2 23 2 ou 3 34 3 4

* em ISHAK, o score de fibrose vai até 6, enquanto na METAVIR e na SBP/SBHvai até 4.**correspondendo à atividade periportal para SBP/SBH e ISHAK, e um misto deperiportal e lobular para METAVIR; na METAVIR, o score de atividade vai até 3enquanto em ISHAK e SBP/SBH vai até 4.

Natureza e tamanho da biópsia hepáticaBiópsias cirúrgicas feitas com pinças geram amostras subcapsulares e devem ser desencorajadas, pois os espaços-porta

nesta localização são frequentemente volumosos, sendo difícil ou impossível avaliar corretamente a presença de fibrose. Mesmosdurante ato operatório, portanto, a biópsia hepática deve ser obtida por agulha. Adicionalmente, a biópsia deve preferencialmenteser obtida no começo da cirurgia, para evitar as alterações secundárias à manipulação cirúrgica.

Dados da literatura demonstram que o tamanho da biópsia obtida por agulha influencia enormemente o resultado desua análise.(8,10,15,33,35) Amostras com 3,0 cm ou mais de comprimento têm como resultado uma hepatite com atividade leveem apenas 50% dos casos, com 1,5 cm em 60% e com 1,0 cm ou menos em quase 90% dos casos.(8) Outros autorestambém têm considerado 1,5 cm como o tamanho mínimo ideal para diagnóstico em biópsia hepática por agulha.(35)

Agulhas de espessura fina também obtêm resultados inferiores.(8,33) Bedossa e cols.(3) apenas alcançaram apenas atingiramum platô de precisão com 2,5 cm de comprimento. Portanto, deve ser considerado que biópsias com 1,5 cm de comprimentosão o mínimo necessário e idealmente devem ter 2,5 cm ou mais. Agulhas de calibre maior, como a trucut, também sãorecomendadas.

EsteatoseCerca de 50% das biópsias de pacientes com VHC apresentam esteatose.(17,40) Gradativamente tem-se tornado mais e mais

importante a avaliação da presença da esteatose, sua graduação e a avaliação da presença de esteato-hepatiteassociada.(6,7,12,16,19,20,24,29-32,36,40)

O espectro esteatose, esteato-hepatite e cirrose tem sido designado doença gordurosa não alcoólica do fígado (DGNA). ADGNA é comum na população geral, mas sua associação com o VHC é duas a três vezes maior do que seria esperado apenas aoacaso.(24) Em pacientes com infecção crônica pelo VHC, a esteatose tem sido atribuída a uma série de fatores usualmente associadosà DGNA, incluindo elevado índice de massa corpórea, resistência à insulina e idade avançada.(16,26,31) As evidências também seacumulam indicando que a esteatose contribui para a progressão da fibrose em um padrão similar àquele visto na DGNA.(7,16,17,40)

Tem sido sugerido que a esteatose possa também ser decorrente de efeito citopático viral, especialmente nos pacientes infectadoscom genótipo do tipo 3. Em uma série de pacientes com genótipo 3 e esteatose, a resposta sustentada à terapia implicou emregressão da esteatose em 91% dos casos, índice muito maior do que os 19% dos que não tiveram resposta sustentada,(6) dandogrande consistência ao efeito citopático como causa da esteatose. Outros autores têm obtidos resultados similares.(22,36)

Atualmente, portanto, é essencial a caracterização da esteatose e suas lesões relacionadas nos pacientes VHC+, em especiala presença e quantificação da fibrose perissinusoidal e centrolobular característica da esteato-hepatite. Da esteatose tiramos a

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lição de que a biópsia no paciente infectado pelo VHC é um instrumento para a detecção de doenças hepáticas associadas ounão ao próprio vírus, e de que devemos estar preparados para outras (provavelmente menos freqüentes) que podem estarpresentes em um determinado caso.

Predição não-invasiva de fibrose e atividadeEsta é uma área em que alguns autores têm se aventurado recentemente na literatura.(2,5,25,27,28,38) Apesar de matematicamente

obter-se valores razoáveis de concordância entre uma combinação de testes sorológicos e dados clínicos com os resultados dabiópsia, ainda não se consegue prever com segurança o estado de um paciente em particular, o que por si só torna difícil ainda,sob o nosso ponto de vista mas também o de outros,(2,14) substituir a avaliação direta do estado anatômico do parênquimahepático por alguma forma de predição. A maior parte dos estudos enfoca exclusivamente a fibrose, aparentemente não seobtendo dados consistentes quanto à atividade. Esta posição é reforçada pela baixa freqüência de complicações em pacientesque são submetidos a biópsia hepática.(23,37,39)


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HEPATITE C AGUDARodrigo Nogueira Angerami, Raquel Stucchi, Neiva Sellan Lopes Gonçales, Fernando Lopes Gonçales Jr.

Disciplina de Infectologia do DCM/FCM/Unicamp

A infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) vem se consolidando ano a ano como uma das principais causas das hepatopatiascrônicas e, por esse motivo, constitui um dos maiores desafios de saúde pública em todo o mundo.

O alto percentual de evolução para a cronificação, com taxas variando de 55% a 85%,(1,6) associado a taxas moderadas deresposta virológica sustentada ao tratamento específico, quando cerca de 54%-56% dos indivíduos tratados(2,7) conseguemeliminar o vírus da hepatite C, tem sido objeto de crescente preocupação.

Deste modo, torna-se mandatória a definição de estratégias que visem minimizar tanto o surgimento de novos indivíduosinfectados quanto a cronificação da doença naqueles já acometidos pelo vírus, além, obviamente, de promover o incrementodas opções terapêuticas a ser disponibilizadas para o tratamento da hepatite C crônica.

Diante do exposto, a detecção precoce da infecção recente, ou seja, dos casos de hepatite C ainda em sua fase aguda,sintomáticos ou não, vem sendo considerada uma importante medida a ser incorporada na prática clínica. Existem evidênciascrescentes de que quando tratada precocemente, em sua fase aguda, as taxas de resposta virológica sustentada alcançariamvalores superiores a 80% e, em algumas situações, próximos de 98%.(5)

Vale ressaltar que, mesmo em indivíduos não tratados, o clareamento viral espontâneo poderia ocorrer em 15% a 45% dosindivíduos infectados. Isso é mais freqüentemente observado nos casos sintomáticos de hepatite C aguda,(3,4) sobretudo naquelesem que a icterícia está presente clinicamente.

Aparentemente, nas infecções causadas pelo genótipo 3 a probabilidade de clareamento viral espontâneo seria aumentada.(1,9)

Outro fator que parece contribuir com maiores taxas de clareamento viral espontâneo é uma resposta imune celular CD4-mediada mais intensa na fase aguda.(11)

O clareamento viral espontâneo, quando observado, ocorre mais freqüentemente nas primeiras 12 semanas após o inícioda doença.(7)

Inúmeros têm sido os esquemas terapêuticos propostos e avaliados para o tratamento da hepatite C aguda, variando damonoterapia com interferon-� convencional ou na formulação peguilada à terapia combinada – interferon-� associado à ribavirina– ambos com posologias variadas,(8,5,10) sendo alguns iniciados precocemente e com curta duração.(8) Contudo, independente doesquema utilizado, verificou-se evidentes benefícios nos casos detectados e tratados de hepatite C aguda, sobretudo pelaselevadas taxas de resposta virológica sustentada obtidas, mesmo quando monitoradas por longos períodos, através de técnicaslaboratoriais de elevada sensibilidade.(12)

Não existem, até o presente momento, estudos definindo o melhor esquema terapêutico a ser adotado, o melhor momentopara seu início e o tempo de duração ideal. Contudo, avaliamos que o tratamento sempre deve ser considerado nos casos dehepatite C aguda e que deva haver um esforço contínuo no sentido de buscar diagnosticá-los o mais precocemente possível.

Entretanto, é fundamental que novos estudos, prospectivos e controlados, acerca da definição do melhor esquema terapêuticoa ser adotado e do tempo de seguimento pós-tratamento, devem ser elaborados.

Dentro do contexto de detecção precoce de possíveis casos de hepatite C aguda, inserem-se os acidentes com material derisco biológico, envolvendo sobretudo profissionais da área da saúde. Via de regra, tais eventos relacionam-se com um altorisco de infecção pelo VHC (risco estimado ao redor de 1,8%). Por esse motivo, consideramos ser fundamental a abordagemcuidadosa, no sentido de detectar-se laboratorial e clinicamente, precocemente, os potenciais casos de hepatite C aguda decorrentesdesta via de transmissão. Para tanto, incluímos nesse capítulo, como sugestão para monitoramento de indivíduos expostos aacidentes com material de risco biológico, um fluxograma de atendimento e seguimento.

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Recomendações:

• Quem tratar1. Indivíduos com quadro clínico de hepatite aguda, com elevação da ALT sérica e que apresentem o RNA-VHC positivo

por um período de 12 semanas após o início do quadro com ou sem sorologia anti-HCV positiva devem ser tratados. Ospacientes com positividade para o RNA-VHC que se apresentam anti-HCV positivos devem apresentar exame anatomopatológicodo fígado com alterações compatíveis com hepatite aguda.

2. Indivíduos que tenham apresentado exposição de risco para a infecção pelo HCV, com ou sem soroconversão para o anti-HCV, que passem a apresentar e mantenham RNA-HCV positivo no sangue por um período de 12 semanas após a exposição,com ou sem manifestações clínicas e/ou laboratoriais. Populações de maior risco: acidentes perfurocortantes, hemodialisadose usuários de drogas endovenosas.

• Quando iniciarDoze semanas após o diagnóstico clínico (após o início dos sintomas) ou após a exposição infectante (no caso de indivíduos

assintomáticos).

• Como tratar1. Monoterapia com peg-interferon nas doses habituais.2. Associação com ribavirina não está indicada.

• Tempo de tratamento24 semanas.

• Follow-up24 semanas; HCV-RNA + ALT.

• ProfilaxiaIFN profilático pós-exposição não recomendado.

• Hit early and hard?1. Dose de indução?;2. Início precoce (oito semanas)?;3.Necessários estudos controlados.


1. Alberti A. NIH Consensus Development Conference. Management of Hepatitis C 2002.2. CDC/MMWR/2001 in www.cdc.gov/mmwr/prewiew/mmwrhtml/rr5011a1.htm3. Fried MW et al. N Engl J Med 26:975-82.4. Gerlach JT et al. Gastroenterology 2003;125:80-8.5. Hofer H et al. Hepatology 2003;37;60-4.6. Jaeckel E et al. N Engl J Med 2001;345(20):1452-1457.7. Liang TJ et al. Ann Intern Med 2000;132:296-305.8. Licata A et al. Journal of Hepatology 2003;39:1056-62.9. Manns MP et al. Lancet 358:958-65.10. Nomura H et al. Hepatology 2004;39(5):1213-19.11. Ramsay ME. Communicable Disease and Public Health 1999;2(4):258-62.12. Wedemeyer H et al. Hepatology 2004;39(5):1201-03.13. Wiegrand J et al. Hepatology 2003;38:277 A.14. Wiegrand J et al. Hepatology 2004;40(1):98-107.

35

TRATAMENTO DA HEPATITE C EM PACIENTES VIRGENSFernando Lopes Gonçales Jr.

Professor Associado da Disciplina de Doenças Infecciosas e Parasitárias da Faculdade de Ciências Médicas daUnicamp. Coordenador do Grupo de Estudos em Hepatites Virais da Disciplina de Infectologia do Departamento de

Clínica Médica da FCM/Unicamp

Indicações e contra-indicações do tratamentoConsideráveis avanços ocorreram nos últimos anos no tratamento específico da hepatite C. Em termos práticos, o

tratamento está claramente indicado em pacientes com hepatite C que tenham alto risco de progressão para cirrose e quepreencham os seguintes critérios:

• RNA-VHC detectável no soro pela PCR ou outro teste molecular;• ALT persistentemente aumentada (> 1,5 x o valor normal);• Biópsia hepática (realizada nos últimos dois anos) com grau de fibrose ≥ 2 (METAVIR ou SBP). Não está indicado o

tratamento quando não houver fibrose (F0). Nos casos de fibrose portal (F1) está indicado o tratamento se houver, no mínimo,atividade necroinflamatória maior ou igual a A2 (Metavir ou SBP) e se o paciente apresentar dosagens de ALT persistentementeelevadas em decorrência da infecção.

• Está indicado o tratamento entre 12-70 anos de idade. Fora deste intervalo os pacientes poderão ser tratados em condiçõesespeciais em centros de referência;

• A contagem de plaquetas deve estar acima de 50.000/mm3 para tratamento com interferon convencional e acima de70.000/mm3 para interferon peguilado. Os neutrófilos, de preferência, devem estar acima de 1.500 mm3. Casos excepcionaisdeverão ser tratados em centros de referência.

O tratamento também está indicado para pacientes em situações especiais como:• Cirrose compensada• Co-infecção HIV-HCV. Estes pacientes poderão ser tratados desde que obedeçam aos critérios gerais de tratamento e

estejam com quadro clínico e laboratorial relacionado ao HIV estáveis (ausência de infecção oportunista por pelo menos seismeses, contagem de CD4 > 200 com carga viral < 5.000 ou contagem de CD4 > 500 independente da carga viral);

• Pacientes com hepatite C aguda• Pacientes com abusos de substâncias (álcool ou drogas) devem ser incluídos nos protocolos de tratamento, se apresentarem

condições de aderência à terapêutica e receberem uma atenção multiprofisssional, se necessária;• Pacientes com distúrbios psiquiátricos devem ter acompanhamento psiquiátrico regular e estar com sua doença controlada;

De maneira geral, não devem ser tratados:• Pacientes com doenças extra-hepáticas não controladas (ex: angina grave, DPOC grave);• Pacientes com cirrose descompensada;• Pacientes com doenças auto-imunes não controladas;• Mulheres grávidas ou que estejam amamentando;• Pacientes que se recusarem a fazer uso de contraceptivos durante e seis meses após o tratamento com ribavirina;• Pacientes não aderentes;• Pacientes com doença psiquiátrica grave, não controlada, particularmente depressão com ideação suicida;• Usuários de drogas ou alcoólatras ativos que sejam dependentes químicos e que não possam ser aderentes ou se beneficiar

da terapêutica;• Pacientes com quadros convulsivos não controlados;• Pacientes com ALT normal: Cerca de 30% dos pacientes com hepatite C crônica têm ALT normal e outros 40% apresentam

ALT < 2 vezes o maior valor normal. Embora a maioria apresente doença histológica leve, alguns podem progredir para fibroseavançada, ou mesmo, cirrose hepática.(1) Por isto, no paciente com hepatite C que apresenta dosagens de ALT repetidamentenormais, é necessário que o clínico investigue a presença de anormalidades que indiretamente possam estar associadas a lesõeshepáticas. Estes deverão ser submetidos à biópsia hepática se apresentarem qualquer alteração que possa evidenciar a presençade doença hepática como hepatomegalia, pancitopenia, plaquetopenia, leucopenia, ultra-sonografia com alterações compatíveiscom doença hepática crônica ou esteatose, bem como os pacientes que apresentarem infecção prolongada pelo HCV; o Grupode Consenso recomenda a biópsia para todos os portadores de Hepatite C crônica, a despeito dos valores de transaminasesnormais ou alterados.

Resposta virológica à terapêuticaO objetivo do tratamento na hepatite C crônica é conseguir-se uma resposta virológica sustentada (RVS). Considera-

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se que houve RVS quando não há detecção do RNA do HCV, no soro, pelo teste de RT-PCR, 24 semanas após a suspensãoda terapêutica.(2)

São considerados recidivantes os pacientes que apresentam resposta virológica ao final do tratamento (HCV-RNAindetectável), mas que voltam a positivar o RNA do HCV, durante o seguimento. Não-respondedores são aqueles quenunca obtêm negativação do RNA do HCV. Alguns não-respondedores apresentam uma substancial redução do RNA doHCV (1 log unidade ou mais) durante a terapia e podem ser categorizados como respondedores parciais. Às vezes, osnão-respondedores apresentam uma negativação inicial do RNA do HCV, mas voltam a ficar positivos antes do final dotratamento (“breakthrough”).

Esquemas terapêuticos na hepatite C crônicaMonoterapia com interferon-alfa: Na hepatite C crônica, o interferon-alfa exerce tanto um efeito antiviral quanto

imunomodulatório. A dose preconizada para o interferon-� é de três milhões de unidades, três vezes por semana,administrado por via subcutânea, por um período de 24-48 semanas, dependendo do caso. A monoterapia com interferon-� produz uma resposta virológica sustentada (RVS) que varia de 6%-20%.(3-8) Desde o consenso de Paris ficou estabelecidaa superioridade da associação do interferon com a ribavirina sobre a monoterapia com interferon no tratamento dospacientes com hepatite crônica pelo HCV.(5) Em grandes “trials”, a monoterapia com interferon por 48 semanas produziuRVS de 9% entre pacientes com genótipo 1 e de 31% entre pacientes com genótipo 2 ou 3.(4,7-8) Entre pacientes com cargaviral alta (> 2.000.000 cópias/ml) a RVS foi de 10% e entre pacientes com carga viral baixa (< 2.000.000 cópias/ml) foide 30%.(4,7-8) A monoterapia com interferon-� está indicada em pacientes que não podem receber a ribavirina e deve sersempre realizada com o interferon peguilado.

Terapia combinada com interferon-alfa + ribavirina: O tratamento combinado padrão é realizado com a associaçãode interferon-� mais ribavirina (análogo sintético de nucleosídeo). As doses preconizadas para o interferon-� são de trêsmilhões de unidades, três vezes por semana, administrado por via subcutânea, por um período seis a 12 meses, dependendodo genótipo viral infectante. Para a ribavirina utilizam-se doses de 1.000-1.200 mg, por via oral, (se peso < 75 kg oupeso > 75 kg, respectivamente) em duas tomadas diárias, devendo ser ingerida preferencialmente junto com alimentos. Asinfecções pelo genótipo 1, 4 e 5, independentemente da carga viral, devem ser tratadas por 12 meses. As infecções pelosgenótipos 2 e 3 devem ser tratadas por seis meses. Com esta combinação 40%-43% do total de pacientes obtêm RVS.(3,4,7,8)

Em grandes ensaios clínicos, a terapia combinada de interferon-� mais ribavirina por 48 semanas produziu RVS de 29%entre os pacientes infectados pelo genótipo 1 e de 65% entre pacientes infectados pelo genótipo 3.(4,7,8) Entre pacientescom carga viral alta (> 2.000.000 cópias/ml) a RVS foi de 38% e entre pacientes com carga viral baixa foi de 45%.(4,7,8) AsRVS entre pacientes infectados com genótipo 1a e 1b foram similares, assim como as RVS observadas entre pacientesinfectados com os genótipos 2 e 3.(4,7,8)

Os estudos com interferon + ribavirina na hepatite permitiram concluir que os pacientes com genótipo 1 se beneficiam deum tratamento mais prolongado, pois a RVS foi de 29% entre os tratados por 48 semanas contra 17% dos tratados por 24semanas.(4,7,8) Isto não ocorre com os pacientes infectados pelos genótipos 2 e 3, para os quais se encontraram taxas similares deRVS entre os tratados por 24 semanas (66%) ou por 48 semanas (65%).(4,7,8) O Grupo de Consenso recomenda a terapia cominterferon convencional para os genótipos 2 e 3.

Terapia combinada com interferon alfa peguilado + ribavirina: Recentemente uma nova formulação de interferoncomeçou a ser utilizada na hepatite C crônica: os interferons peguilados. Estes são compostos constituídos por uma moléculade interferon que se liga co-valentemente a uma molécula de polietilenoglicol (PEG) que pode variar de peso molecular (osdois produtos disponíveis apresentam peso molecular de 12 e de 40 kD). A peguilação altera as propriedades farmacocinéticasdo interferon, melhorando a absorção, reduzindo a eliminação renal e aumentando a meia-vida do medicamento, sem alterara atividade antiviral do interferon-�. Com isto, há menor desenvolvimento de resistência, pois a droga se mantém emconcentrações mais elevadas e constantes na corrente sangüínea, produzindo melhor resposta terapêutica, principalmentequando associado à ribavirina.(9-12)

Duas formulações de peguilados estão disponíveis: O interferon peguilado alfa-2a (40 kD) e o interferon peguilado alfa-2b(12 kD). Estes compostos têm como vantagem a aplicação única semanal e produzem uma melhor taxa de RVS nas infecçõescrônicas pelo HCV.(9-12)

Recentes “trials” examinaram a eficácia dos interferons peguilados associados à ribavirina no tratamento da hepatite Ccrônica.(9-12) Os interferons peguilados mais a ribavirina foram mais efetivos que o interferon convencional sozinho ou combinadoa ribavirina ou que o interferon peguilado sozinho na obtenção de RVS.(9-12) No estudo que comparou o interferon peguilado alfa-2b (dose = 1,5 ug/kg/semana) + ribavirina (dose=800 mg/dia) com o esquema de interferon alfa-2b convencional (dose = 3 MU,três vezes por semana) + ribavirina (doses: 1.000-1.200 mg/dia) por 48 semanas, obteve-se RVS de respectivamente 54% e47%.(9-11) No estudo que comparou o interferon peguilado alfa-2a (dose = 180 ug/semana) + ribavirina (dose = 1.000-1.200 mg/dia), por 48 semanas, com o esquema de interferon alfa-2b convencional (dose = 3 MU, três vezes por semana) + ribavirina(doses=1000-1200 mg/dia) obteve-se RVS de respectivamente 56% e 45%.(9,12) Os dois estudos comprovaram, portanto, que osinterferons peguilados associados à ribavirina produzem melhores RVS que o tratamento com interferon convencional + ribavirinaou que o tratamento com interferon peguilado sozinho.(9-12)

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Os dados dos estudos referidos acima mostraram que entre os pacientes com infecções produzidas pelo genótipo 1, ointerferon peguilado alfa-2b e o PEG-interferon alfa-2a associados à ribavirina, por 48 semanas, produziram RVS derespectivamente 42 e 46%. Nos pacientes com infecções produzidas pelos genótipos 2 ou 3 o interferon peguilado alfa-2be o PEG-interferon alfa-2a associados à ribavirina, por 48 semanas, produziram RVS de respectivamente 82 e 76%.(9-12)

No estudo de Manns e cols. a RVS para pacientes com infecções pelos genótipos 2 ou 3, tratados com a associação deinterferon alfa 2b + ribavirina foi de cerca de 80%, muito próxima, portanto, da RVS obtida com o interferon peguiladoalfa-2b.(11) No estudo de Fried e cols. encontrou-se 61% de RVS com o esquema de interferon-alfa 2b mais ribavirinacontra 76% de RVS obtida com a associação de interferon peguilado alfa-2a mais ribavirina.(12) Entre pacientes consideradosmais difíceis de tratar (infectados pelo genótipo 1 e com carga viral > 2.000.000 cópias/ml) a RVS com o interferonpeguilado alfa-2a mais ribavirina foi de 41% contra 33% de RVS observada entre os tratados com a associação de interferonconvencional mais ribavirina.(12)

Fatores associados com maior sucesso foram: infecções com genótipos não-1, menores cargas virais pré-tratamento,menor grau de fibrose ou inflamação na biópsia hepática e menor peso corpóreo ou menor superfície corporal. Entrepacientes com genótipos 2 e 3, as taxas de RVS obtidas com a associação de interferon convencional e ribavirina foramcomparáveis às taxas de RVS obtidas com a associação de interferon peguilado mais ribavirina. Com isto, o interferonconvencional mais a ribavirina deve ser utilizado para tratar os pacientes com hepatite C crônica infectados com osgenótipos 2 e 3.(9) O período de 24 semanas parece ser suficiente para tratamento das pessoas infectadas com os genótipos2 e 3, enquanto pacientes com genótipo 1 necessitam de 48 semanas de terapêutica. Em relação às doses dos medicamentos,interferon peguilado e ribavirina, cabem algumas considerações. Estudos de monoterapia com o interferon peguiladoalfa-2b mostraram que há grande associação entre RVS e peso do paciente, assim como com a superfície corporal.(10,11)

Também em relação à dose de ribavirina notou-se que esta foi um fator independente associado a RVS, sendo esta maiorentre os pacientes que receberam doses de ribavirina maiores que 10,6 mg/kg. Com isto, preconizou-se que a dose mínimade ribavirina deve ser de 10,6 mg/K/dia.(11) O Grupo de Consenso recomenda o interferon peguilado para o genótipo 1.

Qual o melhor interferon peguilado?Não existem evidências científicas substanciais, neste momento, que indiquem haver superioridade de um interferon

peguilado sobre o outro em termos de resposta terapêutica. Por terem sido os ensaios clínicos realizados em populaçõesnão homogêneas em termos demográficos, por envolverem pacientes com diferentes graus de lesão hepática, por estaremos pacientes estudados infectados com diferentes genótipos e diferentes cargas virais e, principalmente, por terem sidotratados com diferentes doses de ribavirina torna-se praticamente impossível uma comparação isenta e criteriosa dosresultados obtidos. Neste sentido, os produtos devem ser considerados similares em termos de eficácia terapêutica paratratamento da hepatite por vírus C. Recomenda-se que uma vez iniciada a terapia com um determinado produto deva amesma ser mantida com o mesmo até o final do tratamento, por não existirem dados científicos que respaldem a troca deformulação do interferon peguilado.


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RETRATAMENTO DA HEPATITE C:NÃO-RESPONDEDORES E RECIDIVANTES AO

INTERFERON/RIBAVIRINAFátima Mitiko Tengan1, Evaldo Stanislau Affonso de Araújo1,2

1Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do HC/FMUSP. Ambulatório eLaboratório de Hepatites (LIM 47). 2Área Temática de Hepatites

Virais da SMS/São Paulo

A. IntroduçãoI. DefiniçõesNão-respondedoresPacientes que não conseguiram negativar o HCV RNA sérico ao final do tratamento, cujos esquemas consistiram de pelo

menos 3 milhões de unidades de interferon alfa, três vezes por semana, por 24 a 48 semanas.RecidivantesPacientes que falharam em manter o HCV RNA sérico negativo após 24 semanas da suspensão do tratamento, em indivíduos

que demonstraram resposta ao final do tratamento.

II. Os estudos envolvidos nesta revisão seguiram os critérios:- Ensaios clínicos randomizados e controlados;- Metodologia: randomização adequada (alocação, cegamento, etc.)- Características pré-tratamento dos pacientes: idade, sexo, genótipo e carga viral do HCV e a proporção de pacientes

com cirrose;- Tempo de seguimento pós-suspensão do tratamento;- Definição de não-reposta e recaída.

B. Não-responsivos ao interferon-alfaI. Objetivos

• Qual é a resposta ao se repetir o esquema de monoterapia com interferon, comparando com placebo ou não intervençãonesses pacientes?

• A dose, duração ou tipo de repetição do esquema de monoterapia são importantes na determinação da resposta aoretratamento?

• Fatores pré-tratamento que possam predizer a resposta à monoterapia?• Avaliar a eficácia e segurança da ribavirina isolada ou associada ao IFN-alfa em pacientes não-respondedores ou

recidivantes.

II. Resultados(1): utilização de IFN-alfa isoladoNão-respondedores

- Interferon aumentou a chance de resposta bioquímica comparado a não tratamento;- Não houve resposta virológica;- Doses maiores que três milhões de unidades (MU) três vezes por semana não ofereceram vantagem comparadas a 3

MU três vezes por semana para resposta bioquímica sustentada;É mais provável obter resposta virológica sustentada (RVS) com 48 semanas de tratamento do que com 24;Os eventos adversos não diferem significantemente com a dose ou duração do tratamento.Recidivantes

- Nenhum dos “trials” comparou interferon com não tratamento;Doses maiores que 3MU três vezes por semana não foram mais eficazes em conseguir resposta virológica sustentada do

que 3MU três vezes por semana;- Duração de tratamento de 48 semanas foi mais eficaz em obter resposta virológica sustentada do que 24 semanas; mas

esteve associada a reduções de dosagem com maior freqüência;- Nenhum dado sobre a evolução clínica ou histológica esteve disponível nesses estudos;- Qualidade de vida e custo-efetividade: nenhum estudo relatou esses dados.

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III. Resultados(2): utilização de IFN-alfa associado à ribavirina- Comparando com placebo ou nenhuma intervenção, a monoterapia com ribavirina não ofereceu nenhum efeito sobre a

resposta virológica ou histológica; somente uma resposta bioquímica transitória;- Comparando com interferon, a terapêutica combinada aumentou a chance de ocorrer uma resposta virológica sustentada

em 33% em recidivantes e 11% em não-respondedores;- Independente de terapêutica prévia, a terapêutica combinada aumentou significativamente a chance de resposta

bioquímica sustentada ou de melhora histológica;- A terapêutica combinada aumentou significativamente o risco de descontinuação do tratamento e aparecimento de vários

eventos adversos:• anemia• tosse• dispnéia• leucopenia• faringite• prurido• rash• redução de dose• suspensão de tratamento

- Nenhum dos estudos relatou qualidade de vida, resposta histológica e ocorrência de depressão.

Conclusões• A ribavirina associada a interferon deve ser considerada o tratamento de escolha para pacientes com hepatite C crônica

que são não-respondedores ou recidivantes à monoterapia com IFN.

C. Não-responsivos à associação interferon-alfa e ribavirinaOs ensaios clínicos relacionados a esse tema que obedecem aos critérios iniciais são escassos; escolhemos analisar e

complementar os dados reportados por Bruno et al. (2004), Fried et al. (2004) e Shiffman et al. (2004).Considerando os índices de resposta virológica dos interferons peguilados, quando comparados ao convencional (fig. 1), é

natural que esses sejam a escolha natural para a nova terapia.

100

80

60

40

20

0

HCVR

NA (-

), %

Resposta virológicaSustentada

IFN IFNRBV

PEG-2aRBV

PEG-2bRBV

Figura 1. Resposta virológica e virológica sustentada a várias terapias utilizadas para a hepatite Ccrônica (IFN, PEG, RBV).

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Pacientes que não obtiveram RVS seguindo o tratamento com interferon isolado ou associado à ribavirina devem ser retratados,portanto com interferon peguilado e ribavirina, embora os dados relativos a essa abordagem sejam ainda escassos.

Finalmente, destacamos os dados preliminares do Estudo HALT-C, apresentados por Shiffman e col, que evidenciam 20%de RVS para 212 participantes que completaram o seguimento inicial de 60 semanas (não-respondedores ao IFN ou IFN/ribavirina e com cirrose ou fibrose avançada, como exige o estudo). Esses resultados contrastam com dados obtidos no Brasil,onde em um estudo não controlado, multicêntrico, ainda não publicado, a RVS para os NR ao IFN convencional, em umaanálise tipo “Intention to treat (ITT)”, foi de 33,3% ou, analisando por genótipos, 21,4% para genótipo 1 e 63,6% para o genenão 1. Ressalte-se que não havia cirróticos nessa casuística.

D. Não-responsivos ao interferon peguiladoOs ensaios clínicos relacionados a esse tema que obedecem aos critérios iniciais são escassos; escolhemos analisar e

complementar os dados reportados por Bruno et al. (2004), Fried et al. (2004) e Shiffman et al. (2004).

Comentários• O retratamento de pacientes que falharam em alcançar uma RVS durante peginterferon mais ribavirina têm baixa

probabilidade de sucesso, exceto se os fatores que levam à não-responsividade sejam identificados e corrigidos (aderência,abuso de álcool e de drogas, dose reduzida de ribavirina, etc.)

• Deve-se pensar em terapêutica de manutenção em dois grupos de pacientes: aqueles com recaída prévia que têm altaprobabilidade de continuar HCV RNA indetectável com essa terapêutica e aqueles com RV parcial e um declínio de 2 log oumais na carga viral do RNA do VHC sérico em relação ao basal pré-tratamento.

• A terapêutica de manutenção não deve ser considerada para pacientes que já desenvolveram complicações da cirrose,não-respondedores com resposta nula ou não-respondedores com inflamação discreta e/ou fibrose portal.

Tabela 1Resposta ao retratamento com Peginterferon alfa-2a e

RBN em pacientes não respondedores prévios

RVS, %Terapia prévia Interferon 30

Interferon e ribavirina 11

Raça Branco 20

Hispânico

Negros 6

Genótipo 1 14

2 ou 3 60

Viremia VHC <1.5 milhões IU/ml. 31

>1.5 milhões IU/ml. 6

Cirrose sim 11

não 23

Krawitt El. et al. Hepatology. 2002;36(suppl 1):359A.22 HCV, hepatitis C virus; RVS, Respostavirológica sustentada.

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E. Fatores predisponentes a não-responsividade

Uma proposta a ser considerada seria a de analisar os casos de acordo com seu Risco de Progressão nos próximos anos ePreditividade, bem como a possibilidade de intervenção. Propomos assim:

Risco de progressãoAlto: F3 e F4Baixo: F0 a F2

PreditividadeRuim:

• Não-respondedores prévios ao interferon• Genótipo 1• Alta Carga Viral• Ausência de queda CV de 2 logs na semana 12• Raça negra• Fibrose avançada• Idade acima dos 50 anos• Redução e/ou perda de doses (corrigir fatores desencadeantes: uso de droga, questões sociais, treinamento médico

inadequado com redução desnecessária da dose, etc.)Favoráveis:

• Resposta Não Sustentada anterior• Genótipo não 1• Baixa Carga Viral• Queda da VC maior de 2 logs na sem 12• Caucasianos• Pouca Fibrose• Adesão e doses plenas• Idade menor que 50 anos

Baseando-se nessa abordagem o seguinte fluxo decisório é proposto:

*F2: em que pese se tratar de pacientes já tratados, cujo grau de atividade inflamatória poderia ser alterado pelamesma, julgamos que portadores de F2 com atividade inflamatória periportal maior que 2 já podem ser considerados paranovo tratamento.

Retratamento?

Risco deProgressão(Fibrose)

Predição deResposta

F0 e F2*Favorável

F3 e F4Desfavorável

Favoráveis(RNS, gene não-1,

viremia baixa, etc.)

Desfavoráveis(NR, genótipo 1,

viremia elevada, etc.)

42

Portanto, o retramento aos NR ou RNS para IFN e ribavirina estará indicado a todos os pacientes comfibrose acima de F3, ou F2 com atividade periportal maior que 2. Deverá ser realizada com interferon peguiladoassociado à ribavirina, independentemente do genótipo, nas doses habituais, respeitando critérios de RespostaVirológica Precoce e duração preconizada para Gen 1 e não 1. Os critérios de segurança são os mesmos parapacientes virgens de terapia.

Devemos considerar que as recomendações acima foram feitas entre relatos ainda escassos, baseando-nosprincipalmente nos esquemas que utilizam para nova terapia o interferon alfa peguilado associado à ribavirina, umavez que outras associações (timosina, micofenolato, amantadina, interferon de consenso) além de especulativas ouem estudo, não estão acessíveis para utilização clínica de forma mais geral. Recentemente, a utilização de terapiapor períodos mais prolongados, que ultrapassam as 48 semanas, tem sido discutida, mas também inexiste evidênciapara sua adoção ou recomendação nesse momento.

A Resposta Não Sustentada prévia permanece como principal fomentador para um novo tratamento, em particularnos que possuem formas avançadas de doença, pois é o melhor preditivo de RVS na nova terapia.

Definição de fatores para decidir se o retratamento é necessário, uma reflexãoApenas porque uma nova terapia, estabelecida ou experimental, está disponível para retratamento ou um fator

potencialmente corrigido foi identif icado, isso não deve implicar que um paciente previamente não-respondedordeva ser tratado. Além de compreender os mecanismos de ação do interferon, que possui nítidas limitações,decorrentes de características genéticas e da interação com o hospedeiro, é necessário ao médico bom senso paradefinir a necessidade da terapia e sua chance de êxito. Tal decisão não pode ser tomada sem o conhecimento daseveridade da lesão hepática e do risco de progressão para cirrose no futuro próximo. Portanto, se não houveruma biópsia hepática recente, é necessário obtê-la antes de qualquer decisão – fato, naturalmente, desnecessáriose já houver a constatação prévia da cirrose estabelecida. Isso é essencial, pois o risco de progressão para umpaciente com formas histológicas brandas é pequeno em até, pelo menos, duas décadas. Embora seja aceitáveltratar um paciente, em particular se fatores passíveis de correção forem alterados, nessas circunstâncias,recomendamos que fatores fixos, como elencamos acima, sejam absolutamente considerados no processo decisório.O monitoramento clínico e laboratorial, esperando que novas drogas estejam disponíveis, é altamente recomendadopara os não-respondedores com pouca ou nenhuma fibrose hepática.


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ABORDAGEM DOS PACIENTES CO-INFECTADOSEdgar de Bortholi Santos1, Maria Cássia Jacintho Mendes Correa2

1IIER 2DMIP-HC/FMUSP

VHC e HIV compartilham os principais mecanismos de transmissão: parenteral, vertical e sexual. Dessa forma, aprevalência do VHC na população soropositiva para o HIV vai depender dos fatores de risco envolvidos na transmissãodo HIV e do VHC, respectivamente.

Os pacientes com fatores de risco para transmissão parenteral (usuários de drogas e receptores de sangue e seusderivados) apresentam alta prevalência de co-infecção HIV/VHC.

Dessa forma, pacientes infectados pelo HIV apresentam índices de prevalência para VHC muito superiores aos índicesda população em geral.

De maneira geral, cerca de um terço da população infectada pelo vírus HIV está também infectada pelo VHC (vírusda hepatite C). Esses índices podem variar de 4% a 90%.

A evolução da hepatopatia causada pelo VHC é mais rápida na população co-infectada. Dessa forma, a cirrosehepática, a insuficiência hepática e o hepatocarcinoma são muito mais freqüentes nessa população. Estes dadosrevelam a importância e urgência de se realizar um tratamento seguro e eficaz contra a hepatite C neste grupo depacientes.

Além disso, o tratamento dessa afecção também diminui as chances de transmissibilidade desse vírus, contribuindodessa forma para um melhor controle de sua disseminação.

A seguir propomos um fluxograma para o manejo e tratamento da população co-infectada.

44

Diagnóstico laboratorialEm todos os pacientes infectados pelo HIV, é fundamental a solicitação dos testes sorológicos para as hepatites virais A, B

e C. De modo geral, não se observam dificuldades para o diagnóstico sorológico das hepatites virais em pacientes infectadospelo HIV. Eventualmente, pacientes com alto grau de imunodeficiência podem apresentar resultados falsos-negativos. Devidoa isto, pode-se solicitar exames de biologia molecular (HBV-DNA ou HCV-RNA) em pacientes infectados pelo HIV queapresentem quadro clínico e/ou laboratorial sugestivo de hepatite viral, com sorologia repetidamente negativa e após descartaroutros diagnósticos. Deve ser lembrado a necessidade da solicitação da sorologia para o HTLV devido ao fato de apresentar omesmo mecanismo de transmissibilidade que os vírus hepatotrópicos, apesar de não se conhecer a importância da co-infecçãodestes vírus com esta partícula viral.

Quanto maior a imunossupressão, maior a possibilidade de resultados falsos-negativos.Portanto, uma única sorologia em pacientes infectados para o HIV não é critério suficiente para que se afaste a infecção

pelo HCV.

Biópsia hepáticaA realização da biópsia hepática nos permite identificar o grau de envolvimento histológico da doença, de tal forma que

podemos contar com o real grau de estadiamento estrutural e necroinflamatório apresentado pelo paciente.A biópsia também nos permite realizar o diagnóstico de outras co-morbidades eventualmente apresentadas por esta população:

esteatose hepática, infecções oportunistas, hepatites por outras etiologias.Poderá detectar pacientes que não necessitem de tratamento (fígado reacional). A biópsia de agulha é a preferida, pois permite a retirada de fragmentos de áreas distantes da cápsula de Glisson (as áreas

subcapsulares mostram muitas alterações inespecíficas). Além disso, a biópsia transcutânea deverá ser realizada com o auxíliode ultra-sonografia ou tomografia computadorizada. Não se recomenda a realização deste procedimento na ausência destesinstrumentos (biópsia “as cegas”).

Deverão realizar biópsia hepática os pacientes candidatos a tratamento da hepatite C.Em situações excepcionais, na impossibilidade de realização da biópsia hepática, a introdução da terapêutica deve ser

considerada.

Critérios para indicação da biópsia hepática• Investigação clínica de outras condições que não hepatite C, a critério do médico assistente.• Hepatite C crônica (HCV-RNA positivo)• Doença hepática compensada (Child A)• Contagem de plaquetas > 60.000/mm3

• Atividade de protrombina > 50%• Ausência de contra-indicação ao uso de interferon e/ou ribavirina

Critérios de indicação de tratamento• A indicação de tratamento específico será realizada levando-se em consideração a presença do RNA do VHC e o diagnóstico

histológico, e elevação das transaminases (preferencialmente a ALT). Pacientes com enzimas hepáticas dentro dos limites denormalidade deverão ser encaminhados para centros de referência.

• Serão tratados os pacientes que apresentarem a presença do RNA do VHC, elevação de enzimas hepáticas e o seguintecritério histológico: ≥ F2 e/ou atividade periportal ≥ A2.

Critérios de inclusão• Idade de 18 a 65 anos• Pacientes com diagnóstico de infecção pelo HIV, sem indicação de tratamento anti-retroviral• Pacientes com diagnóstico de infecção pelo HIV, com indicação de tratamento anti-retroviral que apresentem linfócitos T

CD4+ maior que 200 cels. e doença estabilizada pelo HIV, de acordo com critérios estabelecidos pelo Consenso Brasileiro.

Critérios de exclusão• Plaquetas < 50.000 mm3

• Neutrófilos < 1.500 mm3

• Hg < 11,0 g• Deficiência de G6fosfato• Hemoglobinopatias ou antecedente de anemia hemolítica• Doença hepática descompensada• Doenças metabólicas (diabetes mellitus, doença da tireóide, etc.) descompensadas ou não controladas• Cardiopatias severas, história pregressa ou atual de doença arterial coronariana

45

• Renais crônicos• Dependentes de álcool ou de drogas psicoativas• Doenças auto-imunes, a critério médico• Gestação ou amamentação• Parceiros sexuais de mulheres grávidas ou pretendendo engravidar• Antecedente de doença psiquiátrica: distúrbio bipolar, depressão grave, psicose ou qualquer outro antecedente

considerado grave.• Presença de qualquer doença oportunista em atividade ou de qualquer sinal ou sintoma clínico inespecífico da infecção pelo

HIV (emagrecimento, febre, adenomegalia, etc.), que na opinião do médico assistente do paciente exija investigação apropriada.

Tratamento• O tratamento de pacientes co-infectados HIV-VHC deve ser realizado por período e depende do tipo de genótipo infectante, sendo:- Para o genótipo 1, 48 semanas (12 meses)- Para o genótipo 2 e 3 com CD4 ≥ 350 24 semanas, nos pacientes com CD4 ≥ 200 e < 350 poderá ser de 24 a 48 semanas

ficando a critério médico o tempo de tratamento.As drogas de escolha serão o interferon peguilado (1,5 mcg/kg/semanas para interferon peguilado alfa 2b e 180 mcg/sem

para interferon peguilado alfa-2a, ambos associados a ribavirina na dose de 11 a 15 mg/kg/dia.- Pacientes com contra-indicação para o uso de ribavirina deverão receber interferon peguilado monoterapia, de acordo com

as doses acima assinaladas. Porém é importante enfatizar a necessidade da associação principalmente nos três primeiros mesesda terapêutica, podendo se utilizar de recursos outros que não a interrupção da ribavirina.

- Ainda não existem dados de literatura definitivos sobre o tempo adequado de tratamento para os pacientes co-infectados,que apresentem genótipos 2 ou 3.

A recomendação de menor tempo de tratamento proposta neste consenso, é baseada na experiência com pacientesmonoinfectados pelo VHC.

Existem sim dados que indicam que a recaída da hepatite C é maior naqueles pacientes co-infectados com genótipo 3 doque na população monoinfectada. Acredita-se que isso se deva a uma cinética viral do VHC, diferente nessa população. Dessaforma, alguns autores propõem inclusive prolongar o tratamento dos pacientes co-infectados para 48 semanas, mesmo naquelescom genótipos 2 e 3.

Dessa forma, o prolongamento do tempo de tratamento nesses casos poderia ser considerado.

ATENDIMENTO PACIENTES CO-INFECTADOSHIV/VHC

Anti-VHC ELISA

RNA-VHC PCR

Neg. Repetir se necessário

Repetir se necessárioNeg.

Positivo

Positivo

Alterações EstruturaisAlterações Necroinflamatórias

Fígado Racional

Biópsia

Monitorar/Repetir Biópsia GenótipoTRATAR

Paciente

Figura. Fluxo assistencial co-infecção HIV/VHC

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Rotina de monitoramento ambulatorial1ª Consulta

• Com sorologia positiva para HCV (com cut off)1. Solicitar PCR qualitativo2. Bioquímica com perfil hepático (TGO, TGP, GGT, FA, BTF, glicose, colesterol, amilase, ácido úrico)3. Eletroforese de proteína4. Coagulograma5. Hemograma6. Ultra-som abdominal

2ª Consulta (Pré-Tratamento)1. Positividade para o PCR2. Genotipagem3. Biópsia hepática4. TSH, T4 livre5. Teste de gravidez (com termo de compromisso)6. Coagulograma (TP/INR)7. Eletroforese de proteínas8. Eletrocardiograma9. Alfa fetoproteína10. FAN e Fator Reumatóide11. Fundo de olho (se diabético ou HAS)

Monitorização laboratorial durante e após terapêutica• Introdução da terapêutica

1. Hemograma semanal, nas primeiras duas semanas de tratamento, após mensal.2. Exame clínico e Bioquímica mensalmente e seis meses pós tratamento.3. TSH, T4 livre na 12ª semana, 6º mês, 12º mês e seis meses pós-tratamento.4. Endoscopia Digestiva Alta (se F3/F4)5. Ultra-sonografia 6º mês, 12º mês, e seis meses pós-tratamento.6. Acompanhamento do CD4 se possível a cada dois meses durante o tratamento (ficando à critério médico sua

solicitação).7. Dosagem de amilase e lactato durante o tratamento (á critério médico)8. Coagulograma (TP/INR) 6º mês, 12º mês e seis meses pós-tratamento. Se F3/F4 mensal.9. Alfa fetoproteína no 6º e 12º mês (se F3/F4)10. Eletroforese de proteínas 12ª semana, 6º mês, 12º mês e seis meses pós-tratamento.11. Refazer o PCR no 12º mês da terapêutica e se negativo repetir após seis meses do término do tratamento.

Efeitos colaterais• Anemia: queda de pelo menos 2 g do Hb inicial e Hb < 10 Introduzir eritropoetina, mantendo até o limite dos três

primeiros meses, após se necessário diminuir a ribavirina para 50% da dose e aumentar progressivamente de acordo com atolerância do paciente.

• Neutropenia abaixo de 1.000 neutrófilos adicionar GM-CFS (granuloquine®). Se a queda se mantiver inferior a 500neutrófilos, suspender o tratamento.

• Queda do CD4 maior que 25% do valor inicial e uma carga viral maior que 1 log reavaliar riscos, caso seja seupaciente; não o sendo, entrar em contato com o médico do paciente para reavaliação de mudança terapêutica do HIV.

• A monoterapia com ribavirina pelos dados disponíveis atualmente não é recomendada.


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APRESENTAÇÃO DOS EFEITOS ADVERSOS MAIS FREQUENTES DO TRATAMENTODA HEPATITE C COM INTERFERON E RIBAVIRINA

Orlando Jorge Gomes da ConceiçãoInstituto de Infectologia Emílio Ribas

Um dos principais fatores para a obtenção de um melhor resultado do tratamento da hepatite C é a aderência do paciente. Estaadesão ao tratamento sofre grande influência da tolerabilidade e os eventos adversos relacionados com as drogas empregadas notratamento. Entre os eventos mais freqüentes relacionados a interferon podemos encontrar: síndrome gripal, fadiga, alopecia, depressãoe outros distúrbios psiquiátricos, tosse, insônia, anorexia, tireoideopatia, reações no local da aplicação da injeção, distúrbios visuais,anemia, neutropenia e trombocitopenia. Raramente são observadas colite, pancreatite e doença pulmonar grave. A ribavirina podeprovocar defeitos congênitos ou óbito fetal. Deve ser recomendada a prática de uso de anticoncepção em pacientes mulheres ouparceiras de paciente masculino durante o período de tratamento e até seis meses após a conclusão do mesmo.

De uma forma geral, recomenda-se para o paciente em tratamento, que adote uma dieta balanceada, abstenção de ingesta debebida com álcool ou do uso de drogas ilícitas e mantenha rigoroso acompanhamento médico. A abordagem dos eventosadversos deve sempre ter como objetivo a manutenção do tratamento, de preferência sem redução da dosagem das medicações.

Síndrome gripalA síndrome gripal é constituída por uma combinação dos seguintes sinais e sintomas: febre, calafrios, dor muscular, dor

articular, cefaléia e fadiga. Refeições balanceadas e exercício podem auxiliar na fadiga. Os sintomas de dor podem ser tratadoscom o uso de acetaminofeno ou antiinflamatórios não-esteróides (ibuprofeno). A ribavirina deve ser tomada com alimento parareduzir o risco de náuseas. Diarréia associada a interferon pode ser tratada com hidratação, uso de antidiarréicos e dietaobstipante. Recomenda-se a suplementação com um polivitamínico que não contenha ferro.

AlopeciaA queda de cabelo pode ocorrer, porém geralmente é de leve intensidade e o cabelo retorna ao normal após cessar a

terapêutica. A alopecia pode ser atenuada com corte cabelo curto. Existem relatos de pacientes que obtiveram sucesso com usode minoxidil.

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InsôniaRedução dos hábitos de sono pode ser um dos primeiros sinais de depressão. Limitação de cafeína e álcool associado ao

emprego de técnicas de relaxamento podem ser medidas iniciais. Permanecendo o sintoma podem ser utilizadosbenzodiazepínicos.

DepressãoMuitos pacientes portadores de hepatite C possuem histórico de depressão ou desenvolvem o quadro durante o tratamento.

Os sintomas se iniciam geralmente a partir de quatro semanas de tratamento. A depressão pode se manifestar através de diversossintomas. Deve ser considerado quadro de depressão quando presentes a redução ou perda do interesse com duração superior aduas semanas, associadas à presença de quatro dos seguintes achados: modificação no apetite; insônia ou hipersonia; fadiga;agitação psicomotora ou lentificação; sentimento de perda ou culpa; concentração diminuída; ideação suicida.

O tratamento da depressão deve ser feito através de psicoterapia de apoio e utilização de antidepressivos, como fluoxetina,sertralina ou paroxetina.

AnemiaA ribavirina freqüentemente leva a anemia que atinge níveis de risco para o paciente, com manifestação clínica que varia desde fadiga

até manifestações cardíacas. A recomendação padrão de abordagem da anemia é a redução da dose de ribavirina quando ocorre umaqueda da hemoglobina superior a 2,0 g/dl, sendo necessário atingir nível abaixo de 10 g/dl. A ribavirina deve ser interrompida quando ahemoglobina cai abaixo de 8,0 g/dl. A primeira redução recomendada é a adequação da dose ao mínimo diário de 10,6 mg/kg.

A seguir, no sentido de não reduzir mais a dose de ribavirina, outra abordagem é a utilização de eritropoetina na dose de4.000 unidades, via subcutânea, três vezes por semana. Realizar controle laboratorial semanal até a estabilização da dose. Depreferência, manter acompanhamento conjunto com hematologista.

NeutropeniaO emprego de interferon peguilado está associado com maior freqüência com neutropenia do que o interferon padrão,

resultando em redução da dose em até 20% dos pacientes tratados.Quando a contagem de neutrófilos é inferior a 750/mm3 deve ser reduzida a dose de interferon. A redução da dose varia de

acordo com o tipo de interferon que está sendo empregado. No caso de PEG-interferon 2a reduzir a dose para 0,75 ml (135 �g)uma vez por semana; no caso de PEG-interferon 2b reduzir para 1 �g/kg/semana. Se a queda atinge níveis abaixo de 500/mm3

o interferon deve ser interrompido.Para evitar a redução ou interrupção do interferon pode ser utilizada filgrastina na dose de 300 mcg uma a três vezes por

semana, iniciando quando a contagem de neutrófilos cai abaixo de 1.000/mm3. Realizar controle laboratorial semanal até aestabilização dos neutrófilos. De preferência, manter acompanhamento conjunto com hematologista.

Disfunção de tireóideO tratamento com interferon pode causar ou agravar disfunção tireoidiana resultando tanto em hipo ou hipertireoidismo. A

função tireoidiana deve ser avaliada a cada três meses durante o tratamento e até seis meses após o término do mesmo.

Complicações ocularesPacientes com retinopatia prévia, especialmente diabetes e hipertensão, devem realizar exame oftalmológico periódico.

Qualquer queixa de visão turva, redução ou perda de visão deve ser imediatamente avaliada pelo oftalmologista.

HEPATITE C – DESENVOLVIMENTO DE NOVASDROGAS E ENSAIOS CLÍNICOS

Antonio Alci BaroneProfessor Associado DMIP - FMUSP. Médico Chefe do Ambulatório e Laboratório de Hepatites - LIM 47 - FMUSP

Embora as terapias atualmente disponíveis sejam eficientes em mais ou menos 50% dos pacientes, elas são muito caras,prolongadas, associadas com muitos efeitos colaterais e não adequadas para alguns grupos de pacientes. Desta sorte, melhoresesquemas de tratamento são necessários.

Estudos pré-clínicos1. Screening dos grupos de compostos potencialmente úteis ou desenho e síntese de novas moléculas baseados no

conhecimento de alvos potenciais dentro da estrutura conhecida;

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2. Testes rapidamente realizados para conhecer a potência e a toxicidade dos agentes potenciais, isto é, a seletividade dosagentes e dos alvos;

3. Estabilidade e ligação protéica da entidade química devem ser avaliados sob várias condições;4. Mecanismos de ação dos compostos devem ser explorados em condições apropriadas in vitro;5. Estudos toxicológicos devem ocorrer em pelo menos duas espécies animais. Se o perfil toxicológico for aceitável, então

a droga entra na “lista quente” de candidatos;6. Conhecimento do metabolismo do composto, através de estudos farmacocinéticos em animais;7. Estudos de eficácia devem ser realizados em animais;8. Finalmente, estudos de combinação de drogas in vitro e in vivo, seleção de vírus resistentes, adequação viral,

pirofosforolise e outros.

EficáciaAtualmente, o uso da PCR quantitativa em tempo real em sistemas enzimáticos ou celulares pode determinar a potência relativa de

uma determinada droga de maneira rápida e reprodutível. Modelos de eficácia incluem cultura de tecidos e modelos animais nos quais oVHC se replica de maneira eficiente e as moléculas antivirais podem ser testadas em sua capacidade de inibir a replicação viral.

Sistemas de cultura de tecidos: 1. cultura de hepatócitos humanos isolados de pacientes não infectados e infectados in vitrocom soro de pacientes infectados é o modelo mais próximo do fisiológico. 2. RNA replicons, que são partículas subgenômicasda molécula do RNA do VHC que são capazes de iniciar e manter replicação em Huh7, que são linhas de células de hepatomahumano mais fáceis de serem mantidas em cultura. São atualmente muito usadas para avaliar enzimas ou ácidos nucléicoscomo alvos de novas moléculas.

Modelos animais: são uma ligação crucial entre os experimentos in vitro e ensaios clínicos em humanos. O chimpanzé é omelhor modelo, porém apresenta problemas de manuseio, custo, disponibilidade e aspectos éticos. A tupaia (tree shrew) apresentaviremia rara e transitória. Os camundongos com fígado “humanizado” são obtidos através de transplante de hepatócitos; essesanimais são capazes de apresentar infecção com altos níveis de RNA-VHC e mantê-las por semanas ou meses e podem transmitiro vírus para outros receptores. Estão atualmente sendo testados com as novas drogas que obtiveram sucesso in vitro.

FarmacologiaOs estudos farmacológicos estão hoje sendo desviados para a demonstração precoce de atividade ou eficácia (prova de

conceito), através de métodos sofisticados que utilizam biomarcadores nas tomadas de decisão. Eles abreviam e auxiliam a fasepré-clínica dessas pesquisas.

Toxicidade e interações de drogasHá dois tipos principais de risco calculado ou seguro: 1. toxicidade baseada no mecanismo de ação; 2. toxicidade dependente

do composto, devida a ações secundárias da molécula em teste, não relacionadas com seu mecanismo de ação. A maioria dasinterações entre drogas está relacionada com inibição ou indução da atividade enzimático do citocromo P450.

Ensaios clínicosApós os árduos e longos processos pré-clínicos, alguns poucos compostos “sobreviventes” são incluídos na lista de “drogas

candidatas” para avaliação clínica, que inclui quatro tipos de ensaios, de fase I a fase IV, além das fases de cinética viral e resistência.

Alvos para novas terapias anti-VHCOs alvos ideais são representados por estruturas do RNA e de proteínas virais por ele codificadas, que são essenciais para

o ciclo vital do VHC.

Regiões não codificadoras 5’ e 3’As curtas regiões não codificadoras 5’ e 3’ do genoma do VHC contêm elementos estruturados do RNA que são de

importância relevante para iniciação da translação da proteína, assim como para reconhecimento específico das regiõesterminais das margens positiva e negativa da RdRp e subseqüente iniciação da transcrição do RNA. Duas estratégias podemser utilizadas: moléculas que clivam ou desestruturam os segmentos 5’ NC e 3’ NC ou desenvolvimento de pequenas moléculasque se ligam especificamente a estruturas desses segmentos e podem inibir a translação ou o reconhecimento da RdRp.

Proteína p7Embora sua função não seja totalmente conhecida, parece que ela forma canais iônicos na membrana do retículo endoplásmico

que são necessários para a replicação do VHC.

NS3 serina proteasePertence à classe das quimiotripsinas e tem função na clivagem da poliproteína inicialmente sintetizada em proteínas

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funcionais. Sua estrutura tridimensional, em conjunto com o co-fator NS4A foi determinada por cristalografia de RX. Sãoreconhecidas extensas áreas de contato entre a poliproteína e a protease NS3 que representam locais distintos para ligação deinibidores dessa enzima.

NS3 helicaseSua função primária é não permitir o enrolamento (espiralamento) do RNA genômico durante a replicação.

NS5B RNAdependente-RNApolimerase (RdRp)É uma proteína de 68 kDa que catalisa a síntese do RNA durante a replicação. Essa enzima apresenta um grande número de

interações moleculares que podem ser alvo de moléculas inibidoras.Atualmente, os alvos mais promissores para o desenvolvimento de novas drogas parecem ser a NS3 serina protease e

NS5B RdRp.

Alvos alternativosOutros mecanismos de infecção e doença podem ser adequados para futuros alvos de drogas. Esses objetivos podem ser: 1.

impedir a entrada do vírus na célula objetivando a estrutura receptora da célula ou; 2. interagindo com o sistema imune do hospedeirono sentido de neutralizar o vírus ou acelerando a morte da célula infectada ou ainda; 3. retardando ou revertendo a fibrogênese.

Ligação e entrada do vírus nas célulasO genoma do VHC codifica duas lipoproteínas do envelope E1 e E2, as quais se imagina serem expressas como heterodímeros

não-covalentes na superfície viral. O mecanismo pelo qual o VHC entra nas células alvo não é conhecido. A glicoproteína E2parece ser responsável pelo início da ligação e a E1 deve conter o peptídeo de fusão responsável pela fusão do vírus com asmembranas celulares. As moléculas das células do hospedeiro responsáveis pela ligação do VHC ainda não são definitivamenteconhecidas, porém algumas candidatas tem sido incriminadas, como a tetraspanina CD81, que interagiria com um receptorclasse B tipo 1 e moléculas de adesão específicas de células dendríticas e de fígado e linfonodos (DC-SIGN e L-SIGN). Umpapel também tem sido sugerido para os receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDL). Um melhor conhecimentodesses fenômenos exigiria meios de cultura convencionais mais eficientes para o VHC.

Resposta imuneA resposta imune celular desempenha um importante papel na infecção pelo VHC e pode representar um alvo atraente para

intervenções terapêuticas. Na verdade, uma resposta vigorosa e multiespecífica CD4+ e CD8+ durante a hepatite C aguda estãoassociadas com o clareamento viral e cura. A resposta de memória específica de células T se mantém por décadas. Por outrolado, a falta dessa resposta ou a sua manutenção por tempo insuficiente estão associadas com a persistência da infecção e ahepatite crônica. Nossos conhecimentos atuais deram origem a uma dúvida: deveria a terapia antiviral ser associada a umamodulação da resposta imune na hepatite crônica por VHC?

Progressão da fibroseSe o vírus não pode ser erradicado, outra abordagem alternativa seria diminuir a progressão da doença hepática. O evento patogênico

determinante da progressão da fibrose é a ativação das células estreladas (células de Hito). Esse processo se caracteriza pela produçãode quantidades aumentadas de matrix extracelular e a expressão de novo de alfa-actina de músculo liso, o que leva ao aumento dafibrogênese. Esta se caracteriza pelo aumento significante no colágeno (tipo I > III > IV) e outros constituintes da matrix extracelular,como laminina, fibronectina e proteoglicans. É uma processo de cicatrização complexo e integrado. Terapias antifibróticas novas eespecíficas podem objetivar a redução e a remoção da injúria primária, inibindo a ativação das células estreladas, estimulando adegradação da matrix, estimulando a apoptose das células estreladas ou diminuindo os efeitos de sua estimulação.

Novas drogas anti-VHC

Tabela 1. Drogas aprovadas e comercializadas para hepatite C

Nome do produto Marca Dose

Interferon alfa-2a Roferon-A (Roche) 3 MU 3 x semana, SCInterferon alfa-2b Intron A (Schering-Plough) 3 MU 3 x semana, SCInterferon alfacon-I Infergen (InterMune) 9 �g 3 x semana, SCPeginterferon alfa-2a Pegasys (Roche) 180 �g 1 x semana, SCPeginterferon alfa-2b Peg-Intron (Schering-Plough) 1,0–1,5 �g/kg 1 x sem, SCRibavirin Copegus (Roche) 0,8–1,4 g/dia, oralRebetol Schering-Plough 0,8–1,4 g/dia, oral

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Tabela 2. “The HCV Pipeline” (Novas drogas para Hepatite C)

Nome do composto e descrição Fabricante Estado

Interferon alfa Oral IFN alfa Amarillo Phase IIMultiferon Purified multisubtype human IFN alfa Viragen Phase IIOmega interferon IFN omega BioMedicines Phase IIActimmune IFN gamma InterMune Phase IIAlbuferon Fusion protein IFN alfa-albumin Human Genome Sci. Phase IPeg-alfacon Pegylated consensus IFN alfa InterMune Phase ITransfersome containing IFN alfa IDEA Phase IViramidine Ribavirin prodrug Ribapharm Phase IILevovirin L-isomer of ribavirin Ribapharm/Roche Phase IMerimepodib (VX-497) IMPDH inhibitor Vertex Phase IIANA-245 Oral IFN-like molecule Anadys Phase IMaxamine Histamine immune modulator Maxim Phase IIMacrokine Chloride matrix immune modulator Dimethaid Phase IIZadaxin Thymosin alfa immune modulator SciClone Phase IIIISIS-14803 Anti-IRES antisense oligonucleotide Isis Phase IINM-283 Nucleosidic RdRp inhibitor Idenix Phase I/IIJTK-003 Nonnucleosidic RdRp inhibitor Akro Phase IIJTK-109 Nonnucleosidic RdRp inhibitor Akros Phase IHCV-371 RdRp inhibitor ViroPharma/Wyeth Phase IBILN-2061 Protease inhibitor Boehringer-Ingelheim Phase IIUT-231-B Iminosugar p7 inhibitor United Therapeutics Phase IICivacir Pooled HClg Nabi Phase I/IIHepeX-C (XTL-002) Anti-HCV antibody XTL Phase IIHCV vaccine Structural HCV protein vaccine Chiron/CSL Phase IHCV E1 vaccine Recombinant E1 protein vaccine Innogenetics Phase IIHCV vaccine Vaccine with 5 T-cell epitope peptides Intercell Phase IIIDN-6554 (IV e oral) Anti-fibrotic pancaspase inhibitor Idun Phase IIP-501 Anti-fibrotic, purified phospholipid Indevus Phase III

Vários caminhos novos estão atualmente sendo explorados no desenvolvimento de drogas para a hepatite C; diferentesdrogas anti-VHC específicas e não-específicas atingiram a fase de desenvolvimento clínico.

Novos caminhos na terapia baseada em IFN e ribavirinaOs IFN humanos são classificados de acordo com a molécula à qual eles se ligam. Os IFN tipo 1 incluem alfa, beta, Omega

e tau. O tipo 2 é representado pelo IFN gama, com atividade antiviral, antifibrótica e imunomoduladora para as células Th1.Recentemente, três novas citocinas semelhantes aos IFNs foram identificadas e denominadas Il-28A, IL-28B e IL-29. Elas sãoinduzidas por infecções e tem marcada atividade antiviral.

Novos IFNs. Modificações nos IFNs naturais incluem alterações na seqüência primária de aminoácidos, adição depolietilenoglicol, alteração nos padrões de glicosilação e produção de proteínas de fusão.

Consensus IFN alfa é uma citocina de 2ª geração que contém os subtipos não alélicos mais freqüentes; é mais ativo in vitroe igualmente eficiente em ensaios clínicos.

Outro novo IFN tem sido produzido pela mistura de 20 seqüências codificadoras de DNA originando uma molécula 285.000vezes mais ativa.

Um novo Peg-IFN foi produzido com 20 kDa, assim como um Consensus Peg-IFN, ambos sendo testados.Uma proteína de fusão do IFN-alfa 2 com albumina humana está também em ensaios pré-clínicos. Tem atividade similar

aos IFNs porém com grande melhora na farmacocinética.O papel dos IFN gama e ômega na hepatite C também está sendo avaliado.Indutores orais do IFN. O problema com estas drogas é garantir a liberação de doses adequadas de IFN no tecido hepático.

Estes agentes incluem substâncias de peso molecular relativamente alto como poli I: C e derivados do oligonucleotídeo CpG.Em contraste, outras moléculas de baixo peso molecular apresentam as mesmas propriedades imunoestimuladoras, com umarazoável possibilidade de absorção oral, como as imidazoquinolonas: o imiquimod e o resiquimod e os análogos nucleosídeosANA245 e ANA971. Todas essas drogas vem sendo avaliadas em ensaios clínicos de fase I.

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Moléculas semelhantes a ribavirinaLevovirin é um L-açúcar análogo da RBV com atividade imunomodulatória Th1/Th2 que, embora seja um isômero não

produz no metabolismo, os fosfatos metabólitos, não inibe o IMPDH do hospedeiro nem acumula nos eritrócitos. Já passoupela fase pré-clínica e ensaios de fase I. Os estudos prosseguem.

Viramidina é uma prodroga, que é convertida em ribavirina pela adenosina deaminase. O fígado é rico neste enzima. Já seencontra em estudos de fase III.

Outros inibidores do IMPDH como o ácido micofenólico (Cellcept) e VX-497 tem mostrado pouca atividade em estudospreliminares.

Outras drogas imunomodulatóriasTêm sido usadas em combinação com IFN-alfa ou Peg-IFN-alfa, tais como o Hidroclorato de Histamina e Timosina-alfa1.

IL-10 e IL-12 falharam e mostraram benefícios e apresentaram toxicidade significativa.

Moléculas de inibidores antivirais específicosEstruturas do RNA viralISIS 14.803 desoxinucleotídeo é complementar à região do IRES; ele diminui o RNA-VHC e os níveis de proteínas em

vários modelos in vitro e in vivo. Já foram relatados dois trials em fase II.Ribozimas são moléculas de RNA catalíticos que clivam seqüências específicas de RNA. Heptazima é um ribozima sintética

estabilizada com 33-mer. Estudos de fase II mostram redução de 10% do RNA-VHC. Novas ribozimas estão sendo estudadas.RNA interferência (RHAi) é a regulação inibitória da expressão gênica através de mediação, dentro da célula, por proteínas

naturais que são RNA de dupla-hélice. O desenho racional dessas moléculas permite essa “down regulation” de virtualmentequalquer gene. Estão sendo avaliadas em fase pré-clínica.

Inibidores da p7Derivados de iminoaçúcares que agem contra o vírus da diarréia bovina (flavivírus) mostraram recentemente a capacidade

de inibir a p7 (canais iônicos). Tem baixo perfil de toxicidade em animais e um desses compostos está sendo testado em fase II.

Inibidores da protease do VHCA procura de inibidores da reação de clivagem NS2/NS3 tem sido desencorajada pela natureza hidrofóbica da proteína e

pela natureza autolítica da clivagem. Em contraste, vários inibidores baseados em peptídeos ou peptideomiméticos têm sidodesenvolvidos para a NS3 serina-protease e testados in vitro. Outros esforços em descobrir inibidores não peptídeos têmsido realizados.

BILN 2061 é um inibidor da NS3 serina protease pequeno, seletivo e potente. Essa molécula tem mostrado um modocompetitivo de inibição para os genótipos 1a e 1b que se mantém em células humanas e, no sistema replicon, uma inibiçãonanomolecular da replicação do RNA-VHC através do bloqueio do processamento protease-dependente da NS3. Tem sidousada em estudos de fase II com excelente resultados.

VX-950, outro inibidor da NS3 serina protease deverá entrar brevemente em desenvolvimento clínico.

Inibidores da NS3 helicaseAlgumas poucas moléculas têm sido relatadas com atividade in vitro, porém seus mecanismos inibitórios, especificidade e

potencial eficácia permanecem não esclarecidos.

Inibidores da RdRp do VHCPodem ser classificados em três categorias: 1. Nucleosídeo análogos, cíclicos ou acíclicos, são usualmente fosforilados em

seus correspondentes trifosfato-nucleosídeos no citoplasma das células infectadas. São então incorporados pela polimeraseviral em seu ciclo de processamento da síntese do ácido nucléico levando a uma terminação precoce e inibindo o ciclo vital dovírus. São semelhantes aos usados terapeuticamente em HIV, Hepatite B e herpesvírus; 2. Inibidores não-nucleosídeos deinteresse clínico tê sido descritos apenas para a transcriptase reversa do HIV; 3. Foscarnet (ácido fosfonofórmico) é o únicomembro aprovado na classe dos análogos do pirofosfato e tem sido usado no tratamento de infecções por herpesvírus. Interagemdiretamente com o sítio de ligação do pirofosfato na polimerase viral.

Vários desses compostos possuem um perfil pré-clínico encorajador, incluindo a capacidade de inibir a replicação do VHCem culturas de células.

Poucos inibidores da RdRp do VHC biodisponíveis estão em estudos em fase pré-clínica, entre eles o JTK-003, o JTK-109e o NM283. Este último mostrou importante atividade no tratamento de chimpanzés e está entrando em trials de fase clínica.

Terapia imuneImunoglobulina hiperimune anti-VHC (HCIg)

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Estudos em chimpanzés mostraram evidências que a neutralização de epitopos localizados na região hipervariável 1 dogene do envelope do VHC previnem a infecção em animais suscetíveis. Ela poderia ser valiosa na proteção da reinfecção defígados transplantados. Ela tem sido obtida de 460 doadores de plasma anti-VHC-positivos, 5% IgG vírus-inativada, RNA-VHC negativa. Ela é capaz de diminuir os níveis do RNA-VHC em animais cronicamente infectados e de impedir a infecçãoaguda em animais suscetíveis. Existem ensaios clínicos em andamento em pacientes transplantados de fígado para estudar suafarmacocinética e segurança.

Vacinas terapêuticasDados atuais sobre a resposta imune na infecção crônica sugerem que uma vacina terapêutica capaz de estimular as respostas

funcionais celulares TCD4+ e TCD8+ pode ser benéfica. Com esse objetivo, várias vacinas de polipeptídeos recombinantes ede DNA plasmidial têm sido testadas em primatas subumanos e mostraram ser capazes de estimular uma resposta funcional doslinfócitos CD4 e CD8.

Uma vacina recombinante E1/E2 mostrou-se capaz de estimular a indução de anticorpos neutralizantes para o VHC ea resposta Celular TCD4+, prevenindo a infecção ou a evolução para a cronicidade em chimpanzés. Outra formulação,baseada em proteína de fusão obtida de leveduras, utilizando seqüências de NS3-NS4-NS5-core de VHC genótipo 1combinadas com adjuvante imunoestimulante (ISCOM) foi capaz de estimular respostas celulares TCD4+ e TCD8+ emchimpanzés. Tem sido experimentada em pacientes com hepatite crônica para melhorar a resposta aos esquemas de IFN-alfa + RBV. Outros experimentos mostraram que anticorpos anti-E1 estão ausentes na hepatite crônica mas aparecem emtítulos elevados em pacientes respondedores ao tratamento. Está sendo testada em fase I e II uma vacina produzida epurificada com a proteína E1, usando o alúmen como adjuvante, com objetivo terapêutico e tem mostrado respostasimunes humoral e celular.

Abordagens antifibróticasA maneira mais eficiente de eliminar a fibrose e suprimir a sua causa primária. Portanto, a eliminação do vírus seria a

abordagem ideal. Entretanto, quanto esse objetivo não pode ser alcançado, algumas outras medidas são teoricamente possíveis:reduzir a inflamação para diminuir o estímulo das células estreladas; deprimir diretamente a estimulação dessas células;neutralizar as respostas proliferativa, fibrogênica, contrátil e pró-inflamatória das células estreladas; estimular a sua apoptose;aumentar a degradação da matrix cicatricial.


1. Pawlotsky JM & McHutchinson. Hepatitis C. Development of new drugs and clinical trials: promises and pitfalls. Hepatology 2004;39(2):554-567.2. Moradpour D et al. Hepatitis c: molecular virology and antiviral targets. Trends in Molecular Medicine 2002;8(10):476-482.3. Diepoler HM. Interferon-alpha for hepatitis C: antiviral or immunotherapy? Journal of Hepatology 2004;40:1030-1031.4. Sarisky RT. Non-nucleoside inihibitors of the HCV polymerase. Journal of Antimicrobial Therapy DOI:10.1093/jac/dkh319 (advance access published

June 9, 2004).5. Rossi SJ & Wright TL. New developments in the treatment of hepatits C. Gut 2003;52:756-757.

CUSTO-EFETIVIDADE DA TERAPIA PARA HEPATITE CEvaldo Stanislau Affonso de Araújo

Ambulatório e Laboratório de Hepatites Virais/LIM 47 do DMIP-HC/FMUSP.Área Temática de Hepatites Virais da SMS/São Paulo

Em relação ao primeiro consenso, poucas foram as alterações críticas ao processo geral de análise da custo-efetividade daterapia. Ainda temos uma terapia modestamente eficaz, rica em efeitos adversos e cujo custo financeiro é elevado. Para tornara análise ainda mais complexa, consideramos os aspectos de “vida real” versus “Protocolos Clínicos”, as evidências de fatoresraciais, genéticos e comportamentais que decrescem a chance de resposta virológica e, recentemente, a demonstração clara dapersistência de partículas virais residuais em pacientes com resposta virológica e clínica, fato discutido em outro tópico peloProfessor Barone e que demanda, no mínimo, atenção.

A despeito disso, há uma crescente busca pela demonstração da custo-efetividade da terapia com Interferon (convencionale peguilado) e ribavirina. As experiências relatadas são de países europeus ou da América do Norte. Não só aspectos raciais,genéticos e comportamentais podem interferir na efetividade da terapia mas, principalmente, o componente custo é muitodiferente de nossa realidade, onde em geral não só a assistência mas também os medicamentos tem custo “relativamente”menor. Dessa maneira, a extrapolação desses dados para o Brasil é tarefa complexa e geralmente não reprodutível. Há umaaparente desvantagem para o componente custo da terapia versus gastos com assistência, que no Brasil são menores. Devemos

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ainda ter em mente que o grande financiador da terapia no Brasil é o governo, em todas as esferas de gestão. No contexto deatenção integrada, como preconizado pelo Sistema Único de Saúde (SUS), a opção por determinadas políticas assistenciaispode gerar iniqüidades para outras patologias e doentes, igualmente necessitados. Dessa forma não é uma tarefa fácil decidirqual política deve ser adotada. Evidente que terapia 100% eficaz seria algo desejável e que penderia o pêndulo para otratamento. Enquanto isso não ocorre, a recomendação será a de fomentar pesquisas de custo-efetividade brasileiras, einiciativas tanto oficiais, quanto de grupos universitários,(1) já estão caminhando nesse sentido, e utilizar de forma bastanteracional os recursos disponíveis.

Em todos os aspectos, médicos, financeiros e do próprio paciente, é de se esperar menos controvérsia quando diante de umquadro de um paciente com bastante fibrose hepática – fator consensual que determina um maior risco de complicações futuras(insuficiência hepática e hepatocarcinoma). Nessa situação a terapia é claramente indicada. No entanto, a cada dia (conformea hepatite C se populariza) nos depararemos com mais pacientes diagnosticados em fases mais precoces. E nesse caso teremosque decidir sobre a custo-efetividade da terapia.

Talvez a melhor referência que aborda sob esse prisma a questão é a publicação do Professor Joshua Solomon.(2) Emum elegante modelo, que incorpora um sem número de variáveis e fatores de correção, ele hipotetiza um modelo dedecisão (Markov) para uma coorte de pacientes com hepatite C crônica detectada aos 40 anos de idade, com ALT elevadae biópsia sem evidência de f ibrose. Compara não terapia com estratégias de intervenção terapêutica usando monoterapia(Interferon – IFN - e Interferon Peguilado – Peg), ou associação Ribavirina com IFN e Peg, por períodos de 24 a 48semanas, de acordo com genótipo, sexo e resposta virológica precoce, que fomenta uma decisão de interrupção. Não sóavalia a custo-efetividade mas também a possibilidade de progressão da fibrose – considerando os modelos de HistóriaNatural existentes. Seus elementos de análise são a expectativa de vida, custos totais ao longo da vida para as diferentesestratégias e custo por ano de vida com qualidade. Ressalte-se que a possibilidade de re-tratamento, co-infecção comHIV, terapia em usuários de drogas e portadores de fibrose avançada não foram incluídos. É um modelo endereçadoespecificamente ao grande contingente que pode ser aleatoriamente diagnosticado e para o qual o custo-efetividade seráuma questão relevante.

O primeiro ponto digno de destaque é a pequena progressão da fibrose esperada para homens e mulheres sem fibrose inicial(quando comparados aos portadores de fibrose portal e poucos septos no início do seguimento) seguidos por 30 anos. Finalmente,a conclusão é de que as estratégias que consideram a associação IFN ou Peg/ribavirina são dominantes sobre a monoterapia. Ocusto médio de Peg/Ribavirina para homens com genótipo 1 variou de 26.000 a 64.000 dólares/QALY (incremento de custo porano de vida com qualidade) e de 10.000 a 28.000 dólares para o genótipo não 1. Para mulheres foi de 32.000 a 90.000 e, 12.000a 42.000 respectivamente. Como a maior parte deles não progredirão para fibrose avançada, os benefícios decorrem mais daqualidade de vida (representa 60% a 75% do benefício associado à terapia), e qualquer fator que interfira com isso, porexemplo, efeitos adversos, reduz significativamente o benefício da terapia. Do ponto de vista de incremento na expectativa devida, as intervenções foram pouco relevantes. Ressaltamos ainda que no bojo de seu artigo, Solomon compara seu trabalho aoutros dez estudos de custo efetividade terapia versus não intervenção. Há um único trabalho (Younossi et al.) que demonstrourelação favorável a intervenção.

A subjetividade do benefício e a susceptibilidade à redução do mesmo por fatores externos que reduzam a qualidade devida, além dos elevados custos apresentados/QALY, recomendam que para esse grupo portador de doença mais branda, oseguimento é medida aceitável e mais custo-efetiva.

Essa é uma análise econômica, porém, com consistência indiscutível pela incorporação de variáveis médicas ecomponentes da História Natural essenciais. Em nossa opinião é uma ferramenta de tomada de decisão relevante, quedeve balizar o paciente, o médico e o gestor ao definir critérios de terapia para portadores de doença mais branda. Para osdemais, se não há benefício econômico demonstrado para a realidade brasileira, é necessário intervir nos portadores dedoença histologicamente mais avançada baseando-nos em aspectos médicos e nos dados oriundos de outros países quedenotam a custo-efetividade.(3,4)

O Grupo de Consenso é favorável a toda iniciativa cientificamente comprovada que favoreça a redução de custos e melhorea adesão à terapia.


1. Salomon Joshua A, Barone Antonio Alci, de Araújo Evaldo Stanislau, Affonso Dore, Gregory John, Goldie Sue J, Law Matthew, Mohamed Mostafa K,Schwarzinger Michaël, Weinstein Milton C. Evaluating strategies to prevent HCV-related liver cancer. Project Period: 4/1/05 - 3/31/08 Sponsor: NationalCancer Institute, National Institutes of Health (NCI/NIH).

2. Solomon JA, Weinstein MC, Hammitt JK, Goldie SJ. Cost-effectiveness of treatment for chronic hepatitis C infection in an evolving patient population.JAMA 2003;290(2):228-237.

3. Buti M, Medina M, Casado MA et al. A cost-effectiveness analysis of peginterferon alfa-2b plus ribavirin for the treatment of naive patients with chronichepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2003;(17):687-694.

4. 4.Siebert U, Sroczynnski G, Rossol S et al. Cost effectiveness of peginterferon alfa-2b plus ribavirin versus interferon alfa-2b plus ribavirin for initialtreatment of chronic hepatitis C. Gut 2003;(52):425-432.

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PERSISTÊNCIA DO VÍRUS DA HEPATITE C APÓS CURA ESPONTÂNEAOU INDUZIDA POR TRATAMENTO

Antonio Alci BaroneProfessor Associado DMIP - FMUSP. Médico Chefe do Ambulatório e Laboratório de Hepatites - LIM 47 - FMUSP

Embora o fígado seja o principal local de replicação do VHC, existem muitas evidências da propagação do vírus emlocalizações extra-hepáticas, incluindo células do sistema linfático e do sistema nervoso central. No que diz respeito ao tecidolinfático, fitas positivas e negativas do RNA do VHC têm sido detectadas em células mononucleares do sangue periférico e damedula óssea de indivíduos cronicamente infectados. Também tem sido demonstrado que ele pode se propagar em culturas decélulas linfóides e que o vírus derivado é infeccioso. Clinicamente, a crioglobulinemia mista tipo II tem sido associada àinfecção pelo VHC, assim como alguns linfomas não-Hodgkin.

Os métodos atualmente aprovados para uso clínico, baseados na PCR, tem sensibilidade para 1.000 partículas virais/ml(= 500 IU/ml), enquanto outros mais sensíveis podem detectar até 52 partículas/ml (10 IU/ml). Isso implica em que pequenaquantidade de partículas no soro ou em células podem escapar à detecção. Outrossim, considerando a história natural dainfecção por VHC, existe a possibilidade de que o vírus na seja totalmente erradicado por ocasião da resolução clínica esorológica da hepatite. Esta situação pode ocorrer tanto após cura espontânea ou por terapia antiviral.

O linfotropismo é uma característica de muitos vírus RNA ou DNA capaz de induzir infecção persistente. Vários estudos,incluindo aqueles com o vírus B (inclusive o vírus B da marmota) que é altamente hepatotrópico, têm mostrado que vírionspatogênicos podem persistir em baixos níveis em células do sistema linfático anos após a resolução da doença hepática.

Muitos estudos têm procurado demonstrar que indivíduos convalescentes de hepatite C podem continuar carregando oVHC persistentemente. Assim, é importante saber se, embora o vírus esteja presente nas PBMC durante a infecção, sua presençaapós a “cura” espontânea ou induzida por tratamento ocorra ou seja freqüente. Esse fato é extremamente relevante porque podeter implicações epidemiológicas e pode ser responsável pela reativação da doença após o tratamento ou em pacientesimunocomprometidos, como ocorre com o VHB.

Um estudo recente examinou soro e PBMC de pacientes com resolução espontânea ou pós-tratamento da infecção crônicapelo VHC, evidenciada pela resposta bioquímica e pelo clareamento do RNA-VHC determinado pelos métodos laboratoriaisconvencionais. Nesse estudo, as amostras foram analisadas com RT e nested PCR, seguidos de Southern Blot do produto deamplificação de probes específicos do VHC, com uma sensibilidade menor do que 10 partículas/ml. Além disso, as PBMCcoletadas em até 60 meses após a aparente resposta sustentada, foram submetidas à estimulação com IL-2 e mitógenos (PHA)e à pesquisa de fitas negativas do RNA-VHC. Tanto as pesquisas no soro como nas PBMC foram POSITIVAS em TODOS ospacientes investigados.

Foram estudados 16 pacientes, sendo 5 com evidência de infecção antiga e 11 tratados, todos considerados com RVS eacompanhados de 12 até 60 meses após a “cura”. As pesquisas realizadas em sete células dendríticas (APC) foram positivasem seis (6/7 = 86%), o que explicaria a manutenção do estímulo dos linfócitos TCD4+ e TCD8+, que persiste por muitosanos após a “cura”.

Este, assim como outros estudos, mostram que o RNA-VHC pode persistir, embora em níveis muito baixos, no soro e nascélulas mononucleares do sangue periférico por anos após a aparente resolução completa, clínica e virológica, da hepatite Ccrônica. Se esses achados refletirem a existência de vírus biologicamente competente e infeccioso, essa persistência silenciosapode ter implicações epidemiológicas e patogênicas notáveis. Entre outras, estas pequenas quantidades de vírus podem levarà reativação da hepatite C após o término do tratamento ou em decorrência de imunodepressões graves e podem serresponsáveis pela manutenção de um nível subclínico de doença no fígado, levando a progressão da doença e sua manifestaçãomuitos anos após. Além disso, podem ser a fonte pela qual a infecção é transmitida pelo sangue ou doação de órgãos paraindivíduos suscetíveis. Por essas razões o Grupo de Consenso recomenda que, pelo menos, a cada dois anos os pacientes comRVS sejam avaliados (avaliação clínica e função hepática).


1. Pham TNQ et al. Hepatitis C virus persistence after spontaneous or treatment-induced resolution of hepatic C. Journal of Virology 2004;78(11):5867-5874.2. Fortunato JM, Barbosa TC, Yamamoto L, Cavalheiro NP e Barone AA. A study of the presence of HCV in sera and mononuclear cells in infected patients.

11th International Symposium on viral hepatitis and liver disease. Sydney, AUSTRALIA, 2003.3. Gong GZ et al. HCV replication in PBMC and its influence on interferon therapy. World J Gastroenterol 2003;9(2):291-4.4. Garcia-Bengoechea M et al. Late disappearance of Hepatitis C virus RNA from PBMCs in patients with chronic Hepatitis C in sustained response after

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hepatitis C as related to intensity of piece meal necrosis. 11th International Symposium on viral hepatitis and liver disease. Sydney, AUSTRALIA, 2003.

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TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PORTALAzzo Widman e Maria de Lourdes Capacci

HC/FMUSP

Hipertensão portal denomina o aumento da pressão hidrostática no sistema portal, cujo principal componente é a veia porta.Os afluentes venosos, que o formam, procedem de dois territórios: o esplênico e o mesentérico com suas veias: esplênica emesentérica superior, respectivamente. Assim, conforme a localização do obstáculo ao fluxo sangüíneo, a hipertensão portalpode ser classificada em:

a. global quando da dificuldade está no fígado ou no tronco da veia portab. segmentar quando há obstrução da veia esplênica ou mesentérica superior respectivamente.A pressão neste sistema, que se apresenta seqüestrado das vias de acesso periféricas, somente pode ser aferida diretamente

só por meios invasivos (punção percutânea transepática da veia porta, punção esplênica e/ou dissecção laparotômica de algumramo da veia mesentérica).

Todavia, estes procedimentos são utilizados excepcionalmente na prática rotineira da caracterização da hipertensão portal,sendo reservados para protocolos de pesquisa. A técnica empregada mais freqüentemente, apesar de ser operador-dependente, é aultra-sonografia que, no modo-B (morfologia) denuncia tanto irregularidades na forma e textura hepática, como a dilatação daveia porta, próprias da cirrose. No modo Doppler, este exame avalia a direção e a velocidade do fluxo sangüíneo na veia porta,quantificando os efeitos redutores que são causados pelo aumento da resistência à passagem transepática do sangue portal.

Da mesma forma a realização da endoscopia digestiva alta (EDA) permite observar varizes esofágicas que indicam apermeação do sistema ázigo-portal (franqueado em conseqüência da hipertensão portal).

A vazão sangüínea de qualquer um dos troncos venosos digestivos, dificultada pelo obstáculo hepático e tangida peloaporte constante das artérias nutridoras, é a causa do aumento da pressão hidrostática que franqueia vias colaterais de comunicaçãoentre o território portal e a circulação sistêmica. Destas, a que mais freqüentemente se desenvolve é a retroperitoneal nohipocôndrio E, comunicando o sistema esplênico à veia cava superior através da veia ázigos e induzindo, marginalmente, adilatação das veias esofágicas (varizes esofágicas). Todavia, deve ser levada em conta a permeabilização da veia umbilical e osistema mesentérico inferior (hemorroidárias).

O tratamento da hipertensão portal segmentar segue padrões diferenciados para cada caso: anastomose esplenorrenal distalou esplenectomia provocando a descompressão seletiva e/ou interrupção da circulação periesofágica.

O tratamento da hipertensão portal segmentar esplênica habitualmente é feito mediante esplenectomia, mas em condiçõesespeciais é construída uma anastomose esplenorrenal distal. Esta situação, de um modo geral, ocorre na doenças inflamatóriasdo pâncreas, não havendo comprometimento do fígado. Todavia, tanto esta modalidade de hipertensão portal, como a segmentarmesentérica (devida à oclusão da veia mesentérica superior), só pode ser avaliada adequadamente em centros de tratamento decasos de alta complexidade, pela raridade com que ocorrem e excepcionalidade da orientação terapêutica. Toda e qualquerintervenção cirúrgica no abdome, nos casos de hipertensão portal, tem como conseqüência o aumento da dificuldade na realizaçãode futuro transplante hepático.

A hipertensão portal global, por sua vez e notadamente aquela devida ao obstáculo intra-hepático, apresenta característicasespeciais, pois sua base é a lesão hepática. Esta situação, além de ser responsável pela deterioração das funções hepáticas é araiz da dificuldade circulatória venosa transepática, que resulta no aumento da pressão hidrostática no sistema.

O tratamento da hipertensão portal global devida à lesão hepática pode ser feito de vários modos: cirúrgico, pela angiografiaintervencionista e/ou clínico.

O tratamento cirúrgico definitivo consiste na remoção do fígado lesado e é representado pelo transplante hepático (total ouparcial, de cadáver ou intervivos).

Alternativamente, pode ser construída uma derivação ou “shunt” porto-sistêmico (fístula de Eck) representada pelasanastomososes: porto-cava, mesentérico-cava, esplenorrenal proximal (central) e esplenorrenal distal (Warren). Estes métodosterapêuticos, que são alternativos para o tratamento da hipertensão portal, apresentam limitações baseadas nas condições geraisdos doentes (coagulopatia, ascite rebelde) e freqüentemente resultam na instalação de encefalopatia hepática de difícil controle.Esta situação, somada à dificuldade técnica inerente ao método, obriga à análise cuidadosa de cada caso.

O tratamento pela angiografia intervencionista é realizado mediante a colocação de uma prótese intra-hepática, criandouma anastomose porto-cava transepática (TIPSS – Transhepatic Internal Portosystemic Shunt). Em virtude da possibilidade deoclusão da prótese, em tempos variáveis, este procedimento representa uma forma de tratamento provisório que exige controlee supervisão constante.

Todavia, esta técnica radiológica, também pode ser utilizada para proceder à embolização esplênica progressiva, visando otratamento da plaquetopenia e do consumo excessivo dos fatores de coagulação humoral pelo hiperesplenismo satélite da hepatopatia.

Sua principal indicação é o tratamento das intercorrências devidas à hipertensão portal: ascite e HDA, em prováveis candidatosao transplante hepático.

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A dificuldade terapêutica dos casos que apresentam plaquetopenia grave com o uso do interferon e a limitação que estacomplicação impõe ao tratamento, fazem com que a embolização esplênica seja considerada cada vez mais freqüentemente.Entretanto, apesar de se esperar melhora laboratorial consistente, a pouca experiência adquirida até a atualidade, limita suainclusão rotineira nos algoritmos de tratamento da hepatite crônica por vírus C.

O tratamento clínico da hipertensão portal visa principalmente as complicações devidas à hipertensão portal: sangramentodas varizes esofágicas (hemorragias digestiva alta – HDA), encefalopatia e insuficiência hepática. Conforme sua ocorrência, otratamento destas ocorrências pode ser feito em caráter de urgência (hospitalização – UTI) ou eletivo (ambulatório).

A intenção deste artigo é sugerir as regras gerais do tratamento da hipertensão portal e ordenar sua aplicação comentandoa fisiopatologia; a escolha e a quantidade dos medicamentos a serem utilizados ficam a critério, tanto dos médicos atendentes,quanto dos recursos ambientais.

As varizes esofágicas resultam da hipertensão portal, são acompanhadas de congestão venosa do estômago e o sangramentodesta região é tratado mediante tamponamento esofágico, esclerose endoscópica, redução da acidez gástrica (bloqueadores desecreção cloridropéptica e alcalinos), uso de �-bloqueadores (propranolol, losartan, etc.), vasopressina (terlipressina, glipressin,etc.), somatostatina e octreotida. Atualmente, não só na urgência, mas também no tratamento ambulatorial crônico, a intervençãoarmada pode ser feita mediante esclerose e/ou ligadura elástica das varizes, cuja realização deve obedecer a um ritmo e orientaçãoestabelecidos pela experiência do Serviço de Endoscopia.

A encefalopatia hepática é resultante do grau variado de “shuntagem” porto-sistêmica e é causada por alteração encefálica,que tem causa multifatorial. Um dos fatores que deve ser levado em consideração é a presença na circulação geral de produtos dedegradação de proteínas pelas bactérias intestinais e que deveriam ter sido metabolizados pelo fígado. Entretanto, esta complicaçãotambém pode ser desencadeada por processos infecciosos (aparentes ou não), tratáveis mediante antibióticoterapia de largo espectro,assim como esterilização intestinal. Mais freqüentemente, esta situação acontece devido a sangramento digestivo, uso de diuréticos,hipopotassemia, ingestão protéica e pode ser complicada em pacientes com insuficiência renal associada.

Esta condição, habitualmente progressiva, é irreversível e demenciante, podendo apresentar-se em graus variados: sub-clínica (mínima – detectável por testes neuropsicométricos) e clínica (esquecimento, tonturas, desorientação psíquica, sonolênciae coma com variados graus de profundidade). Seu tratamento consiste em:

a. correção do fator desencadeanteb. adequação dietética com reorientação da ingestão protéica (substituição balanceada por proteína vegetal, peixe congelado,

carne de rã, produtos da soja) – observar presença de sangue originário da HDA.c. aplicação parenteral de aminoácidos de cadeia ramificada (sol. de Fisher) na urgência (a 8% - 1.000 ml nas 24 h)d. antibiose local intestinal (neomicina – 1,5 a 3,0 g nas 24 h) - observar a função renal, pois em torno de 1% é absorvida.e. limpeza intestinal mediante uso de lactulona (acidificação colônica), leite de Magnésia e clister (água + glicerina) (menor

tempo de contato da substância com composição protéica degradável pelas bactérias intestinais).O tratamento da insuficiência hepática segue padrões diferenciados e que devem ser atendidos concomitantemente

quando presentes:a. síntese da albumina, cuja redução causa queda da pressão oncótica intravascular, provocando edemas periféricos e ascite,

quando associada à hipertensão portal. O tratamento das complicações desta carência consiste na aplicação parenteral desangue, plasma ou albumina humana e diuréticos (antialdosterona, bumetamida e natriurético) com atenção aos níveis de uréiae creatinina. Em linhas gerais, a aplicação do sangue deve ser regida pela dosagem da hemoglobina que convém ser mantida emtorno de 10,0 g/l, levando em conta que a hipervolemia pode levar ao sangramento varicoso.

b. síntese dos produtos humorais de coagulação, cujo consumo aumentado pelo hiperesplenismo, associado à produçãoreduzida, facilita a perpetuação dos fenômenos hemorrágicos. Seu tratamento é feito mediante a infusão dos fatores de coagulaçãoe aplicação de vit. K. A presença do TTPA alargado, representado pela atuação dos produtos não degradados do fibrinogênio eque facilita a perpetuação de hemorragias indica a necessidade do uso de antifibrinolíticos.

c. punção abdominal para tratamento da ascite deve ser limitada a 3.000 ml, pois além de poder infectar a cavidade abdominal,sua evacuação exagerada pode provocar descompensação hemodinâmica e insuficiência renal com aumento da mortalidade.

d. com o objetivo de diminuir os efeitos cerebrais da elevação da amônia, associa-se ao tratamento da descompensaçãoaguda ou crônica, leve ou grave, a associação de captadores de amônia como a l-ornitina – l-aspartato que pode prolongar a fasecompensada da insuficiência hepática.

O controle da insuficiência hepática e o tratamento da hipertensão portal de modo correto e o mais precoce possível,possibilita melhorar a qualidade de vida aos pacientes cuja evolução até o transplante é habitualmente prolongada.

O diagnóstico das hepatopatias difusas, habitualmente intuído pelos exames clínicos e bioquímicos laboratoriais, é realizadopela biópsia hepática que define e caracteriza a extensão da doença. Este procedimento, extremamente valioso, cuja realizaçãomais simplificada é obtida pela técnica percutânea, pode ser levado a termo em segurança, observando parâmetros de coagulação(tempo de protrombina mínimo de 60% e contagem de plaqueta acima de 60.000).

A ultra-sonografia, utilizada para localização adequada do ponto de punção hepática, identificação da presença insuspeitadade ascite, hemangiomas e cistos hepáticos volumosos, torna o procedimento mais seguro.

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IMUNIZAÇÃO NO PACIENTE HEPATOPATA CRÔNICORaquel Stucchi

Unicamp

Vacina N. Doses Intervalo entre as Doses Reforço

dT - dupla adulto (tétano/difteria) 3 30-60 dias; 6-12 m após a 2ª dose 10 anos

Poliomielite 3 30-60 dias; 6-12 m após a 2ª dose não

Hepatite B 3 ou 4 > 30 d; > 180 dias após 1ª dose; qdo aHBs < 10 mUI> 30 dias (0,1 e 2 m); 6-12 meses

Hepatite A 2 6-12 meses não

Hepa A + B 3 > 30 d; > 180 dias após 1ªdose qdo aHBs < 10 mUI (apenas vacinacontra hepatite B)

Influenza 1 - anual

Pneuno 23 -valente 1 - 5 anos se < 60 anos (1x)

Pneumo 7- valente 2 4-8 semanas Pneumo 23, 6-8 sem após 2ª dose7-valente. Repetir pneumo 23 após 5 anos

SCR (sarampo/caxumba/rubéola) 2 4-8 semanas não

Varicela 1 - não

ComentáriosTodas estas vacinas estão disponíveis nos Centros de Imunobiológicos Especiais (CRIEs).1. dT: considera-se que tendo o esquema básico de imunização da infância (5 doses) ou do adulto (3 doses realizadas em 6

a 12 meses) é necessária apenas uma dose de reforço, que deve ser repetida a cada dez anos.2. Poliomielite: as 5 doses da infância são protetoras, não sendo indicado reforço. Em pacientes imunossuprimidos

indica-se a vacina de vírus inativado (injetável). Contatos familiares de pacientes imunossuprimidos devem receber avacina inativada.

3. Hepatite B: o esquema de 4 doses deve ser realizado quando se tem urgência na imunização, como por exemplo empacientes que serão submetidos a transplante de fígado em menos de 6 meses. Deve ser feito o controle de título de aHBs apóso esquema vacinal básico e depois anualmente para indicação de reforço de o título for inferior a 10 mUI. Aos não-respondedoresao esquema básico (aHBs < 10 mUI) pode ser oferecido novo esquema de 3 doses IM.

4. Pneumo 07- valente: apenas para crianças ou adultos com grande risco de infecção pneumocócica (pulmonarescrônicos).

5. SCR: indicada apenas para os suscetíveis. Pessoas nascidas antes de 1957 não necessitam desta vacinação. Contra-indicada para pacientes imunossuprimidos.

6. Varicela: indicada apenas para os suscetíveis. Contra-indicada para pacientes imunossuprimidos.


1. Molrine D, Hibberd PL. Vaccines for transplant recipients. Infectious Dis Clin N Am 2001;(15):273- 305.2. Neuzil Km. Adult Immunizations: A Review of Current Recommendations, Medscape, fev 20033. Stark K, Günther M, Schönfeld C, Tullius SG, Bienzle U. Immunisation in solid-organ transplant recipients. Lancet 2002;(16):957-965.4. Imunobiológicos Especiais e suas Indicações, Ministério da Saúde (http://www.saude.gov.br/svs/imu/indicações.htm)

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RASTREAMENTO DE CARCINOMA HEPATOCELULARAline Gonzalez Vigani

Unicamp

Conclusões da Conferência de Barcelona-2000 EASL

Pacientes com hepatite C crônica e cirrose hepática estabelecida têm risco aumentado para carcinoma hepatocelular (CHC).Aproximadamente 80% dos pacientes com hepatite C aguda evoluem para hepatite crônica e destes 20% desenvolvem cirrosee cerca de 1%-5% progridem para CHC. A incidência de CHC aumenta com a idade, mas isso pode apenas refletir o tempo deduração da doença necessário para o desenvolvimento de cirrose. Existem relatos isolados de CHC em pacientes com infecçãopelo vírus da hepatite C (VHC) sem cirrose, mas acredita-se que esta apresentação seja infreqüente já que a grande maioria dospacientes com CHC apresenta fibrose hepática extensa como conseqüência de um longo processo de inflamação-necrose-regeneração devido a infecção crônica viral.(1)

Em pacientes com cirrose e infecção pelo VHC a incidência anual de CHC varia entre 3% e 8%.(2-4)

Quando cirrose hepática está estabelecida os principais fatores de risco para CHC são sexo masculino e níveis de alfa fetoproteína (AFP) aumentados.

Os métodos utilizados para rastreamento de CHC são dosagem de AFP e ultra-som (US) abdominal. O primeiro não é muitoeficaz, pois tem sensibilidade de 39%-64% e especificidade de 76%-91%. O US abdominal é um método de rastreamentomelhor que a dosagem de AFP, tendo o primeiro uma sensibilidade superior a 70% e especificidade superior a 90%. É necessáriotreinamento específico do ultra-sonografista para adquirir perícia suficiente para o rastreamento de CHC, já que a sensibilidadeé maior quando o exame é realizado por profissional adequadamente treinado. A utilização de tomografia computadorizadapara fins de rastreamento não é utilizada por ser dispendiosa.

Hepatite C e Cirrose Hepática

U.S + AFP/6m

Nódulo Hepático

> 1 cm < 1 cm

< 2 cm > 2 cmUS/3m

BX

Carcinoma Hepatocelular (CHC) Rastreamento US + AFP/6m

Ausência de CHC

CT helicoidal

AFP elevada AFP normal

AFP > 400 ng/mLCT/RNM/Angiog.

Sem Nódulo

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US abdominal e dosagem de AFP devem ser realizados a cada seis meses. Dados disponíveis demonstram que o tempo parauma lesão indetectável atingir 2 cm é de aproximadamente quatro a 12 meses, portanto com o objetivo de detectar tumoresmenores de 3 cm de diâmetro, esses exames devem ser realizados a cada seis meses.(6)

Quando ocorre a detecção de um nódulo hipo ou hiperecóico ao US ou aumento de AFP, a recomendação é para encaminharo paciente para um centro de referência para aprofundamento da investigação diagnóstica.

Estudos patológicos demonstraram que 50% dos nódulos com < 1 cm de diâmetro não são CHC.(7) Além disso, éextremamente difícil realizar exames complementares em nódulos deste tamanho. Nestes casos, a conduta sugerida érepetir o US a cada três meses, até que as lesões atinjam uma tamanho maior do que 1 cm, quando técnicas diagnósticasadicionais podem ser aplicadas. A ausência de crescimento durante o período de seguimento não exclui uma naturezamaligna do nódulo porque CHC inicial pode levar mais de um ano para aumentar de tamanho. Quando o nódulo excede1 cm de tamanho, provavelmente trata-se de CHC e esta condição deve ser investigada. Em nódulos de 1-2 cm de diâmetroé recomendada a realização de biópsia porque as técnicas de imagem não têm acurácia suficiente para distinguir CHC deoutras condições malignas ou benignas.

A confirmação patológica pode ser obtida por citologia ou histologia, mas a combinação de ambas as técnicas ofereceacurácia mais alta. Para nódulos em torno de 2 cm as técnicas de imagem podem estabelecer o diagnóstico sem necessidade debiópsia. Esta quando realizada apresenta um risco de até 5% de disseminação do tumor no trajeto da agulha o que converte umasituação potencialmente curável em incurável. Malignidade não pode excluída, mesmo com biópsia negativa, para um nódulovisível em exame de imagem.

Em um fígado com cirrose, CHC pode ser diagnosticado por dois achados coincidentes em ao menos dois exames deimagem (US abdominal, tomografia computadorizada, ressonância nuclear magnética) com achados característicos em umalesão focal > 2 cm. Técnicas de imagem devem evidenciar hipervascularização arterial e a angiografia pode ser usada para estepropósito se outros métodos não estiverem disponíveis.

A decisão sobre realizar biópsia diagnóstica deve levar em conta o balanço entre os riscos potenciais do procedimento, oimpacto clínico do resultado, e o risco do tratamento invasivos (por exemplo transplante hepático).

A natureza de um nódulo pode ser confirmada pela detecção concomitante de um aumento na concentração de AFP.Dados publicados sugerem usar valores em torno de 400 ng/ml para confirmação diagnóstica.(8) No entanto investigaçõesfuturas podem reduzir este limite para valores mais baixos. Provavelmente considerando a comparação com valores obtidospreviamente a detecção do nódulo. Isto é relevante desde que pacientes com hepatite viral podem apresentar aumento transitórioda AFP coincidindo com exacerbações inflamatórias na ausência de CHC. Qualquer protocolo de rastreamento usando AFPdeve quase eliminar o potencial para resultados falso positivos em termos de diagnóstico para CHC nestas circunstâncias.Não existem dados que suportem o uso de um limite específico para AFP para indicar investigações diagnósticas adicionais.Em pacientes com AFP de base normal e aumento de 20 ng/ml durante o seguimento com US abdominal normal deve-serealizar TC helicoidal para excluir CHC não detectado ao US. Em muitos casos. TC pode não mostrar lesão focal, mas oaumento persistente de AFP classifica o paciente como indivíduo de risco muito alto. Desta forma a TC permite um examehepático inicial para comparar com imagens subseqüentes obtidas durante o seguimento. Se AFP aumenta permanentemente,técnicas diagnósticas adicionais podem ser consideradas mas não existem algoritmos que possam ser sugeridos, porque nãohá estudos relatados nessa área.

Os critérios diagnósticos para CHC são:• Critério citoistológico• Critério não-invasivo (restrito a pacientes cirróticos)- Critério radiológico: duas técnicas (US, TC helicoidal, RNM e angiografia) com imagens coincidentes: lesão

focal > 2 cm com hipervascularização arterial.- Critério combinado: uma técnica de imagem associada com AFP: lesão focal > 2 cm com hipervascularização e

AFP > 400 ng/ml.


1. De Mitri MS et al. HCV-associated liver cancer without cirrhosis. Lancet 1995;345:413-5.2. Colombo M et al. Hepatocelullar carcinoma in Italian patients with cirrhosis. N Engl J Med 1991;325:675-80.3. Degos F et al. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death. Gut 2000;47:131-6.4. Ikeda K. et al. A multivariate analysis of risk factors for hepatocellular carcinogenis: a prospective observation of 795 patients with viral alcoholic cirrhosis.

Hepatology 1993;18:47-53.5. Bruix J et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL Conference. Journal of Hepatology 2001;35:421-30.6. Barbara L et al. Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cirrhosis: a multivariate analysis of prognostic factors of tumor growth rate

and patient survival. Hepatology 1992;16:132-137.7. Nakashima T. et al. Hepatocellular carcinoma. Tokyo: Springer-Verlag, 1987.8. Sherman M. Aphafetoprotein: na obituary. J Hepatol 2001;34:603-605.9. Sherman M. Hepatocellular carcinoma: beyond screening. Journal of Hepatology 2003;39:269-271.

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INDICAÇÕES DE TRANSPLANTE DE FÍGADO NA HEPATITE CEdson Abdala

Serviço de Transplante de Fígado HC/FMUSP

No Brasil foram estabelecidos critérios mínimos para inclusão de candidatos na lista de espera de transplante de fígado, epublicados em Portaria do Ministério da Saúde em 14.5.2002 (Portaria MS541).

Indicações de transplante1. Cirrose hepática Child-Pugh A desde que tenha apresentado um dos seguintes:a. Hemorragia digestiva alta secundária a hipertensão portal (mais de dois episódios que tenham requerido transfusão de

sangue)b. Síndrome hepatopulmonar com manifestação clínicac. Encefalopatia portossistêmica2. Cirrose hepática Child-Pugh B ou C, independentemente de complicações.3. Carcinoma hepatocelular, restrito de fígado, com nódulo único de até 5 cm, ou com até três nódulos de 3 cm cada. O

estadiamento por mapeamento ósseo e tomografia de tórax é obrigatório.4. Alta suspeita de doença maligna, sem massa tumoral identificada, com alfa-fetoproteína acima de 250 ng/ml, ou acima

de 100 ng/ml com aumento progressivo em três dosagens séricas consecutivas, mediante avaliação e autorização de CâmaraTécnica das Secretarias de Estado da Saúde.

5. Insuficiência hepática aguda grave (hepatite fulminante) com descompensação definida por um dos seguintes critérios:a. O’Grady: INR (TP) > 6,5 ou Icterícia pelo menos sete dias antes da encefalopatia, INR > 3,5 e bilirrubina > 17 mg/dlb. Clichy: encefalopatia graus III ou IV e fator V < 20% (até 30 anos) ou 30% (acima de 30 anos)

Contra-indicações absolutas de transplante1. Hepatocarcinoma com trombos neoplásicos de ramos portais intra ou extra-hepáticos, ou com dimensões acima de 5 cm,

ou ainda com mais de três nódulos no parênquima hepático. Presença de metástases.2. Alcoolismo ou uso de drogas ativos – deve haver período mínimo de seis meses de abstinência.3. Presença de doença vascular avançada, com obstruções importantes de artérias carótidas ou viscerais.4. Doença cardíaca ou pulmonar grave.

Contra-indicações relativas de transplante1. Idade acima de 70 anos, sendo necessário, no Brasil, consultar a Câmara Técnica justificando a indicação de transplante,

após avaliação das condições do doente demonstrando a inexistência de alterações pulmonares, cardíacas a vasculares graves.2. Infecção sistêmica, exceto quando o quadro é decorrente de colangite secundária a colestase relacionada à própria

hepatopatia que levou à indicação do transplante.3. Insuficiência renal. Nestes casos, deve-se distinguir entre síndrome hepatorrenal e insuficiência renal crônica. No primeiro

caso a alteração é funcional e pode ser revertida pelo transplante, enquanto no segundo caso pode haver indicação de transplanteduplo, fígado-rim.

4. Insuficiência respiratória. É necessária também a distinção entre alteração da síndrome hepatopulmonar, que pode regredirapós o transplante, e lesão pulmonar crônica de outra etiologia, que pode apresentar piora durante a cirurgia ou no pós-operatórioimediato.

5. Condições psicossociais inadequadas, pela questão de aderência ao tratamento pós-transplante.

Distribuição de órgãosNo Brasil, as atividades de transplantes são coordenadas em âmbito estadual, pelas Centrais de Notificação, Captação e

Distribuição de Órgãos, mantendo-se lista única nacional. A distribuição de órgãos (fígado) é realizada por ordem cronológica,de acordo com a data de inscrição na lista. Podem ser priorizados os casos de hepatite fulminante e os casos com indicação deretransplante até 30 dias.

Em alguns países a distribuição de órgãos é feita por critério de gravidade, utilizando-se principalmente o modelo MELD(Model for End Stage Liver Disease), que determina o risco de mortalidade em três meses. Discute-se que este modelo poderiaser utilizado em nosso país.

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MANUSEIO DO VHC PRÉ E PÓS-TRANSPLANTE DE FÍGADOEdson Abdala

Serviço de Transplante de Fígado HC/FMUSP

Os pacientes com doença hepática crônica pelo vírus da hepatite C (VHC) correspondem a aproximadamente 50% da listade espera para transplante de fígado (tx). Após o tx, a sobrevida dos pacientes e dos enxertos é menor do que nas outrasindicações, e tem-se observado piora nos últimos anos.

Um dos problemas mais importantes após o tx é a recidiva da infecção (replicação viral), que ocorre em praticamente 100%dos casos. Recidiva histológica tem sido descrita em até 70%, dentro de um ano. É inconsistente a correlação entre elevação deenzimas e a recidiva histológica, o que leva à necessidade de biópsias protocolares.

A história natural da infecção pelo VHC após o tx apresenta características especiais. A recidiva viral é imediata, e a evoluçãoé mais rápida do que nos não transplantados. Vinte a 40% dos pacientes com hepatite evoluem para cirrose em cinco anos, e 60%destes descompensam em três anos. Entre aqueles com cirrose descompensada, a sobrevida de três anos é menor do que 10%.

Classificação da recidiva do VHC após o tx

Recidiva Características

Hepatite C aguda Hepatite lobular com necrose focal. Ocorre, geralmente, em seis meses após o tx,com incidência de até 70%.

Hepatite C crônica Histologia semelhante à dos não transplantados. Atualmente, casuísticas com até 70% deincidência em um ano de tx.

Hepatite C Colestática Icterícia grave com rápida progressão para insuficiência hepática. Histologia com balonização dehepatócitos, colestase intra-hepática e fibrose. Ocorre, geralmente, em seis meses após o tx, comincidência de 1% a 10%.

Presença de rejeição

No contexto do tx, torna-se muito difícil o diagnóstico diferencial da recidiva do VHC com rejeição, lesões de preservaçãodo enxerto ou alterações biliares, que podem também estar associados.

Fatores de risco para gravidade de recidiva1 e para sobrevida2 após o tx

Fatores

Relacionados ao receptor Sexo feminino2, idade2, não-brancos1,2, gravidade da doença hepática2

Relacionados ao doador Idade1,2, doador vivo?, compatibilidade HLA?

Virológicos Genótipo 1b?, carga viral pré-tx1, aumento precoce da carga viral pós-tx1, infecção por CMV1

Outros Tempo de isquemia?, tempo de recidiva1, tratamento de rejeição (OKT3, pulso de corticóide)1

Possíveis fatores relacionados à pior evolução nos últimos anos• Mudanças na imunossupressão básica (indução mais potente)• Suspensão precoce de corticóide (três meses)• Uso de doadores com idade mais avançada.

Orientação atual quanto à imunossupressãoNem tão alta, precocemente, a ponto de causar aumento da carga viral, e nem tão baixa a ponto de permitir a ocorrência de

rejeição e o uso de bolos de corticóide. Suspender o uso de corticóide lentamente e após um ano do tx.

Abordagem terapêutica1. Tratamento pré-transplanteA carga viral pré-tx é fator de risco bem determinado para gravidade da recidiva pós-tx. Deve-se, portanto, instituir o

tratamento antes do tx sempre que possível, com o objetivo primário de diminuir a carga viral.

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Decisão sobre tratamento Child-Pugh MELD

Considerar em todos ≤ 7 ≤ 18Em casos selecionados 8-11 18-25Contra-indicar ≥ 11 ≥ 25

São, também, contra-indicações ao tratamento: pacientes com ascite, HDA, peritonite bacteriana espontânea ou encefalopatia.Pela maior incidência de citopenias e menor tolerabilidade ao tratamento nestes pacientes (especialmente com interferon

peguilado), propõe-se o regime com doses inicialmente baixas e progressivas (LADR). Estudos utilizando este regime demonstraramaté 11% de resposta virológica sustentada (RVS) nos casos com genótipo 1, e 50% naqueles com genótipos 2 ou 3.

2. ProfilaxiaNão há evidências de benefício do uso de imunoglobulina específica durante o tx.

3. Terapia preemptivaVários estudos foram realizados, indicando-se a terapia antiviral logo após o tx, antes do pico de viremia e do estabelecimento

de lesão histológica. Os resultados, entretanto, não foram satisfatórios, com RVS entre 10% e 25%, e índice de até 33% desuspensão do tratamento por efeitos colaterais. Portanto, atualmente não se dispõem de dados para indicar a terapia preemptiva.

4. Tratamento pós-transplantePelas dificuldades para o tratamento pré-tx, e pela falta de evidências de eficácia de qualquer esquema profilático ou

preemptivo, o tratamento pós-tx passou a ser o alvo de atuação para o controle da evolução da infecção. Há, entretanto, muitasquestões não esclarecidas:

• Quando tratar – no momento da hepatite aguda ou da crônica?• Tratar apenas os quadros graves (com fibrose ≥ 2)?• Qual é o melhor esquema?• Qual é o tempo de tratamento?• Deve-se indicar manutenção prolongada?Relatos de tratamento com interferon e ribavirina mostram até 20% a 30% de resposta, mas apenas a metade destes com

RVS. Estudos iniciais com interferon peguilado e ribavirina evidenciam índices melhores de resposta (26% de RVS), porém hámuita intolerabilidade ao tratamento. Há proposições de uso de doses menores (LADR) e de períodos mais prolongados detratamento.

Alguns fatores de baixa resposta ao tratamento com interferon peguilado e ribavirina são particularmente importantes nospacientes transplantados: genótipo 1, alta carga viral, fibrose avançada, idade, imunossupressão, não resposta a tratamento cominterferon e ribavirina pré-tx, doses inadequadas.

Com os dados atuais disponíveis, o esquema terapêutico não pode ser definitivamente estabelecido. Entretanto, sugere-sefortemente que seja indicado para as recidivas crônicas com fibrose ≥ 2, sempre em protocolos de estudo clínico, especialmentese a opção for por interferon peguilado.

Proposta de manuseio pós-transplante do VHC1. Biópsia hepáticaa. Independentemente de alterações de enzimas hepáticas:Anual até cinco anos de txApós cinco anos de tx: a cada três anosb. Sempre que houver alteração das enzimas hepáticas2. Instituição de tratamento: se fibrose ≥ 23. Esquema terapêutico: interferon peguilado e ribavirina, doses inicialmente baixas, com aumento progressivo (LADR),

por 1 ano.


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HCV Infection: Preliminary Results of an Open Prospective Study.

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