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III Curso Nacional de Infecções RespiratóriasBH, 2008
Marcelo Alcantara [email protected]
Prof Terapia Intensiva e Pneumologia, Universidade Federal do CearáUTI respiratória, Hospital de Messejana, Fortaleza
www.huwc.ufc.br
Antibioticoterapia inicial nas Pneumonias Adquiridas na Comunidade:
Novas diretrizes SBPT
EDITORES ●Ricardo Amorim Corrêa
●Fernando Lundgren●Jorge L. Pereira-Silva (*)
●Rodney Frare e Silva
GRUPO III (*)●Alexandre Pinto Cardoso
●Flávia Rossi●Manuela Cavalcanti
●Marcelo Alcantara Holanda
Tratamento, falência terapêutica, prevenção
SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIACOMISSÃO DE INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS E MICOSES
PNEUMONIA ADQUIRIDA NA COMNIDADEDIRETRIZES BRASILEIRAS – 2008
Cortesia::Dr Jorge Pereira
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para atípicos – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Avaliação da GravidadeO primeiro passo na avaliação de pacientes com PAC
Leve Moderada a grave Grave
Hospitalização Hospitalização
Co-morbidade ? e/ou > 60 anos?
não sim
Qualquer idade com ou sem co-morbidade
Enfermaria UTI
† < 1 a 5% † 5 a 25%
20%
† 21 a 54%
Ambulatorial
10%
ATS, 2001; SBPT, 2001 e 2004; ERS, 2005; IDSA / ATS, 2007
Pneumonia adquirida na comunidade graveImportância da escolha do(s) antibióticos
Leroy et al, Intensive Care Med 1995;21:24• 286 pac., mortalidade 28,5%
• Terapêutica inicial eficiente c/ melhora em 72h
194 pac., mortalidade: 11%
• Terapêutica ineficiente nas primeiras 72h:
92 pac., mortalidade: 60%
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Terapia empírica vs dirigida
• Empírica• Vantagem:
Menos falhas por cobertura inadequada
• Desvantagem:Maior chance de indução de resistência
• Dirigida• Vantagens
MonoterapiaMenor chance de indução de resistências
• DesvantagensMaior risco de falhas
K. Stralin Usefulness of aetiological tests for guiding antibiotic therapy incommunity-acquired pneumonia. Int J of Antimicrobial Agents, 2008
• Estudo prospectivo, randomizado, aberto• Terapia dirigida vs empírica• 262 pacientes hospitalizados• Desfecho 1º: Tempo de internação
Terapia empírica: β lactâmico + inibidor de β lactamase + Eritromicina IV
DESFECHO DIRIGIDO EMPÍRICO p 95%CI
●Permanência hospitalar (dias) 13,7 12,8 0,63 -1,9 a 3,7
●Falha terapêutica n(%) 26 (19) 27 (21) 0,74 -12% a 8%
●Admissão em UTI n(%) 11 (8) 11 (9) 0,91 -7% a 6%
●Mortalidade n(%) 10 (7) 18 (14) 0,09 -14% a 1%
●Efeitos adversos n(%) 23 (17) 77 (60) <0,001 -0,5 a -0,3
ATS, 1993
MM van de Eerden, Thorax, 2005
Recomendação Tratamento empírico vs dirigido• A seleção do esquema terapêutico inicial para
pacientes com PAC deve considerar os microorganismos de maior prevalência e fatores de risco.
• O tratamento inicial dirigido a patógeno(s), embora preferível, na maioria das vezes não é factível.
• Nos casos em que se identifica o(s) agente(s) etiológico(s) nos pacientes hospitalizados a terapêutica pode ser dirigida
SBPT, 2008
PAC-Diagnóstico EtiológicoDetecção de Antígenos na urina
• S. Pneumoniae positivo mesmo se culturas negativas
• Legionella - antígeno urinário- Sens.:70 a 90%- Especif.: > 99%- Somente Legionella pneumophila
sorogrupo1- RIA e EIA (Binax Now) - BIOTEST – outros sorogrupos e
espécies
Benson RF J Clin Microbiol. 2000
- Rapidez- Praticidade
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para atípicos – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Estudos (n= 2.000)
Estudos (n=100)
Estudos (n=20)
Estudos (n=18)
Participantes (n=6.749)30 países
Quinolona, Macrolídeo, Ketolídeo
vs.Betalactâmico ± IBL
Mills GD et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (31 January 2005)
Mills GD et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (31 January 2005)
PróAnti-
atípicosPró
β-lactâmicos
Mills GD et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (31 January 2005)
Pneumonias por Mycoplasma
PróAnti-
atípicosPró
β-lactâmicos
Mills GD et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (31 January 2005)
Pneumonias por Chlamydia pn
PróAnti-
atípicosPró
β-lactâmicos
Mills GD et al. BMJ, doi:10.1136/bmj.38334.591586.82 (31 January 2005)
Pneumonias por Legionella
Cobertura para atípicos superior a β-lactâmico
Cobertura de antibióticos(atípicos vs. não-atípicos)
Sem diferenças na mortalidadeRR= 1,15 (95%CI 0,85-1,56)
Estudos (n=25)Participantes (n=5.244)
“Anti-atípico”vs.
Βeta-lactâmico
Robenshtok E et al. Cochrane Database of Systematic Reviers 2008; issue 2
RecomendaçõesNecessidade de cobertura para atípicos• Em revisões sistemáticas não há evidências definitivas
que comprovem a superioridade de esquemas terapêuticos com cobertura para atípicos vs β-lactâmicos (monoterapia) em pacientes hospitalizados
• Ensaios clínicos randomizados para comparar β-lactâmico (monoterapia) vs β-lactâmico + (macrolídeo ou quinolonas), elegendo taxa de mortalidade como desfecho primário, são necessários.
SBPT, 2008
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Objetivos da terapia combinada na PAC
• Potencial sinergismo – sítios de ação distintos
• Macrolídeos – efeito imunomodulador
• Ampliar cobertura para atípicos e germes resistentes
SBPT, 2008
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007
Estudo observacional, prospectivo
515 Hospitalizados
β lactâmico + macrolídeo vs Quinolonas
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007
Terapia combinada (BL+M) vs monoterapia (Quinolona):Mortalidade em 30 dias: 50% menor - pacientes com PSI V
• Estudo observacional, prospectivo, 33 UTIs na Espanha• 529 pacientes com PAC grave – UTI, 1/2 com choque• Sem diferenças nos pacientes SEM choque• Terapia combinada > monoterapia nos pacientes COM choque para sobrevida em 28d
(RR, 1.69; 95% confidence interval, 1.09-2.60; p = .01) Mesmo ajustando para monoterapia adequada
Combination antibiotic therapy improves survival in patients with community-acquired pneumonia and shockAlejandro ER et al. Critical Care Med, 2007
Am J Respir Critical Care Med, 2004
• Estudo observacional, prospectivo, internacional (Brasil)• N:844 , PAC por S pneumoniae e bacteremia
Não grave Grave
Recomendações Terapia combinada vs monoterapia
• A terapia combinada não é superior à monoterapia em pacientes de baixo risco.
• A terapia combinada deve ser recomendada para pacientes com PAC grave, sobretudo na presença de: - bacteremia, - insuficiência respiratória ou - choque
SBPT, 2008
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumoniaHouck PM et al. Arch Intern Med 2004;164:637-44
• 13771 pacientes > 65 anos• Admitidos por PAC sem ATB prévio• Administração do ATB < 4 horas após chegada no Hospital
– 60,9% dos pacientes • Mortalidade Hospitalar
– 6,8% vs 7,4%, OR:0,85 (IC 95%:0,74 a 0,98)• Mortalidade em 30 dias
– 11,6% vs 12,7%, OR:0,85 (IC: 0,76-0,95)• Tempo de internação > 5 dias
– 42,1% vs 45,1%, OR:0,90 (IC:0,83 a 0,96)
Antibiotic timing and errors in diagnosing pneumonia. Welker JA, Huston M, McCue JD. Arch Intern Med, 2008
• Revisão de 548 pacientes admitidos por PAC• Grupo 1 – Orientação para 1ª dose < 8h, n-255
(167 +/-120min)Dx correto: 62%
• Grupo 2 – Orientação para 1ª dose < 4h, n-293
(158+/-93min)Dx correto: 54%
Recomendações Tempo ideal até a 1ª dose de ATB• A antibioticoterapia deve ser instituída precocemente
em pacientes com PAC, com o potencial de reduzir as taxas de mortalidade, o tempo de permanência hospitalar e os custos
• A janela de tempo ideal até a primeira dose é discutível, sendo recomendável a administração “o mais precocemente possível”, devendo a mesma ser feita ainda no setor de admissão no hospital, sobretudo no serviço de emergência
SBPT, 2008
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Revisão dos valores de MIC segundo o Clinical Laboratory Standards Institute -CLSI
Sensibliidade MIC90 considerado em Guidelines anteriores*Para meningite
MIC90 para PACCSLI 2008**
Sensível < 1mg/L 2 mg/L
Intermediária 2mg/L 4 mg/L
Resistente 4mg/L 8mg/L
•Heffelfinger JD et al. DRSPTWG. Arch Intern Med 2000; 160:1399-408•Flávia Rossi, SBPT, 2008 - Diretrizes
Recomendações Importância da resistência pneumocócica
• Os estudos de vigilância mostram, à luz do CLSI 2008, que as cepas invasivas de S. pneumonia isoladas no Brasil são uniformemente sensíveis à penicilina
• Somente a determinação da concentração inibitória mínima (CIM) interpretada à luz dos novos pontos de corte estabelecidos pelo CLSI 2008 permitem a caracterização de sua resistência
SBPT, 2008
IDSA / ATS Guidelines for CAP in Adults CID; 2007;44 (S2)
PAC- Estratificação conforme a gravidade define o ATB inicial
Ambulatoriais*
Hospitalizadosnão graves
GraveUTI
Sem fatores de risco
Co-morbidadesfatores de risco
Situações especiais
Parenteral (IV)Monoterapia: Macrolídeo ou Quinolona
Terapia combinada: β lactâmico + macrolídeo
Monoterapia VOMacrolídeo ou Quinolona
VOMacrolídeo ou Quinolona
+/- β lactâmico ?
Terapia combinada IVβ lactâmico +
(macrolídeo ou quinolona)
Terapia combinada IV: β lactâmico anti-
pseudomonas e anti-pneumo + quinolona(levo 750mg ou cipro)
*Amoxicilina (1 falha / 14 ttos)*
SBPT 2004, 2008- IDSA / ATS, 2007
ATB MIC90
(mg/L)
SENSÍVEIS
(%)
Levofloxacino 1,0 99,8
Moxifloxacino 0,5 99,8
Castanheira M et al. Microb Drug Resist. 2006; 12:91-8
AUC 24
Tempo acima da MIC 90
C max
Meia-vida
AUIC = AUC24
MIC90
C maxC max
MICMIC9090
Forrest A et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073-81
Farmacocinética e farmacodinâmica e ação das quinolonas
AUC 24
Tempo acima da MIC 90
C max
Meia-vida
AUIC = AUC24
MIC90
C maxC max
MICMIC9090
Forrest A et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073-81
Farmacocinética e farmacodinâmica e ação das quinolonas
Levofloxacino
Moxifloxacino0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
PAC caso 1• 36 anos, masc., previamente hígido,
ex-fumante• Há 03 dias tosse c/ exp. mucóide +
dor torácica + dispnéia moderada + febre.
• EF: Estado geral bom, eupnéico• PA:110 x 80mmHg FC:108 bpm f:24
irpm Temp.:39 C. AP:Normal • Leucócitos:25600/mm3
Qual o melhor esquema antibiótico inicial?
Terapia oral:Macrolídeo ou quinolona VO
PAC caso 1• Claritromicina 500mg VO 12/12h por
10 d• Evolução :
Melhora da tosse e diminuição da febre após 72h. Resolução dos sintomas ao final de 21d
• Raio-X após
Sorologias: + Legionella sp 1:256
Gentilmente cedido pela Dra Rosali T Rocha, UNIFESP
PAC - Caso 2• 17 a, masc., má condição sócio-
econômica • Na emergência: Tosse c/ exp.
purulenta + febre + dor torácica • EF: P:136ppm f:50 irpm PA:110 x 60 • T:38oC Ht:30% Leucócitos:2.300/mm3
Plaq: 91.000 Ur:98 Cr:1,8 • PaO2/FIO2:126
Qual o melhor esquema antibiótico inicial?
Terapia combinadaβ-lactâmico + macrolídeo IV
PAC - Caso 1• Internação em UTI• Ceftriaxona + azitromicina IV• Toracocentese - Empiema -
drenagem• Hemocultura e cultura de L pleural: • S. Pneumoniae
• Melhora após 2 semanas
PAC - Caso 3• 39 a, masc., etilista, ex-fumante• Há alguns dias tosse c/ exp.
mucóide + alterações do nível de consciência.
• EF: Admitido em VM com FC:140bpm PA:70x40
• T:35,8o Leu:1600/mm3
Plaq:36000 Ur:53 Cr:2,1
PAC - Caso 2• Ceftriaxone + Clindamicina +
Levofloxacina
• Evoluiu com choque refratário e óbito em menos de 24h
• Aspirado traqueal: Klebsiella pn.
Sensível ao esquema antibiótico
• Necrópsia: Pneumonia grave + sepsis
Aplicação tardia do antibiótico, de nada valeu a escolha foi correta
PAC - Caso 4• 61 a, fem, ex-fumante• Há 7 dias tosse c/ exp. purulenta, febre e adinamia +
alterações do nível de consciência. • Diabética (não-insulina dependente) e HAS• Antecedentes de bronquiectasias• EF: Admitida já intubada em VM • PA:100x70 em uso de noradrenalina IV• T:35,6o Leu:3800/mm3
• PaO2/FIO2 = 260, • D-dimero:6318 (Nl < 500)• Fibrinogênio:1350mg/dL• Plaq:105.000 Ur:50 Cr:1,7
Qual antibioticoterapia usar ?Fator de risco + para Pseudomonas
PAC - Caso 4• Antígeno urinário (BINAX)
– Legionella: negativo– Pneumococo: positivo– Culturas: negativas, incluindo LBA
Optado por:-Levofloxacina + Cefepime-Hidrocortisona p/ choque refratário-Estratégia protetora na VMResolução do choque, D3Resolução da I Renal, D4Desenvolvimento de PAV no 8o dia, Tratada e resolvidaExtubação após 15 dias Alta da UTI no 18o dia...
O antibiótico inicial é uma entre muitas estratégias
terapêuticas
Objetivos de consensos sobre PAC• Reunir a melhor evidência para embasar as recomendações
clínicas– De 1995−2000: 805 artigos/ano– De 2000−2003, 1.497 artigos/ano
• Melhorar a qualidade da prática médica• Melhorar desfechos clínicos• Devem ser adaptados à realidade local!• Devem abordar processos e não aspectos pontuais• Não nos isenta de pensar e analisar caso a caso
IDSA / ATS Guidelines for CAP in Adults CID; 2007;44 (S2)
Duração ideal do tratamento:•Mínimo: 5 dias•Pelo menos 48-72h afebril•Sem sinais de instabilidade clínica•Tratamentos prolongados (11 a 15 dias), se complicaçõesCritérios de estabilidade:Temp < 37,8oCFC < 100 bpmf < 24 irpmPAS > 90mmHgSaO2 > 90% ou PaO2 > 60mmHg, sem O2
Ingestão via oral OKEstado mental normal
• Macrolídeos:-VO: Azitromicina Claritromicina-IV AzitromicinaClaritromicinaEritromicina
• Quinolonas:-VO:Levofloxacina (750mg/d) Moxifloxacina-IV: Levofloxacina (750mg/d) MoxifloxacinaCiprofloxacina
• Beta-lactâmicos VO: AmoxicilinaAmoxicilina-clavulanatoAmpicilina-sulbactamCefalosporinas de 2a e 3a geração
• Beta-lactâmicos IV: Amoxicilina-clavulanatoAmpicilina-sulbactamCefalosporinas de 2a e 3a geraçãoAnti pneumo/pseudomonasPiperacilina-tazobactamCefepime
Antibioticoterapia Inicial na PACQuestões revisadas
• Avaliação da gravidade e fatores de risco para patógenos específicos
• Terapia empírica vs dirigida• Necessidade de cobertura para (atípicos) – não graves• Terapia combinada vs monoterapia• Tempo ideal até a primeira dose• Resistência Pneumocócica
Shorr AF et al. Respir Med 2006; 100:2129-36
LEVOFLOXACINO750 mg/d (5d)
LEVOFLOXACINO500mg/d (10d)
CURA CLÍNICA69/76 (90,8%)
CURA CLÍNICA71/83 (85,5%)
ERRADICAÇÃO (88,9%)
ERRADICAÇÃO (87,5%)
95%CI (-15,9 a 5,4)
95%CI (-18,3 a 15,6)
LEVOFLOXACIN 750mg FOR 5 DAYS FOR THE TREATMENT OF HOSPITALIZED FINE RISK CLASS III/IV COMMUNITY ACQUIRED PNEUMONIA
Cortesia: Dr Jorge Pereira
MM van de Eerden, Thorax, 2005