Implicações comportamentais do uso crônico de ... · de forma análoga ao que ocorre com outras drogas psicotrõpicas,acarre_ ta alterações de ordem comportamental (TOMAN, 1970;

THEREZA CHRISTINA MONTEIRO DE LIMA NOGUEIRA

Im plicações comportamentais do uso crônico de difenilhidantoína

Dissertação apresentada ao Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo,Departamento de Fisiologia e Farmacologia, para obtenção do título de Mestre.

SAO PAULO 1979

FICHA CATALOGRÃFICA

(Preparada pela Biblioteca do Instituto de

Ciências Biomédicas da Universidade de Sao Paulo)

Nogueira, Thereza Christina Monteiro de Lima. Implicações comportamentais do uso crônico de difenil hidantoína ' / Thereza Christina Monteiro de Lima Nogueira. — Sao Paulo, 1979.Bibliografia.Dissertação (mestrado)— Instituto de Ciências Biomédicas "da Universidade de Sao Paulo. Departamento de Fisiologia e Farmacologia.Orientador: João Palermo Neto.

Unitermos: 1. Difenilhidantoína 2. Anticonvulsivan tes 3. Supersensibilidade 4. Convulsões 5. Plasticidade neural

USP/ICB-12/79

Ao

JOSE CARLOS

pelo amor, compreensão e estimulo

Aos meus pais

EDMUNDO E MERINA

pelo amor, sacríficio apoio

Ori entador

JOftO PALERMO NETO

pelo exemplo, confiança e liberdade

Ao

GILES, HELENICE E MARTHA

pela amizade e entusiasmo

Agradeço aos

Professor Doutor FERNANDO VARELA DE CARVALHO

Professor Doutor SÉRGIO DE MORAES

Professor Doutor FERNANDO SOGORB SANCHES

Professora Doutora PAULINA SANNOMIYA

HELENICE DE SOUZA

MARIA MARTHA BERNARDI

MARIA ANGÉLICA MONTEIRO DE LIMA

MAURÍCIO PAK TSIN LIN

LEDA MARIA CUMMINGS

CHRISTIANO CUMMINGS

OANICE MARIA PIRES

ELZA ATHANÂZIO BERNARDINI

e a todos aqueles que de uma forma ou outra participaram

na realização deste trabalho.

Agradeço ao Prof. Dr. JOLIO DA MOTTA SINGER e aos estagiá

rios do Instituto de Matemática e Estatística da Universidade de

São Paulo, pela cooperação na elaboração da análise estatística

deste trabalho.

I

0 presente trabalho foi realizado nos Laboratórios da Dis

ciplina da Terapêutica Clínica do Departamento de Patologia e Clí

nica Médicas da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da

Universidade de São Paulo.

Este trabalho recebeu apoio da Fundação de Amparo ã Pesqu^

sa do Estado de São Paulo, processo n9 77/1182, a quem agradece

m o s .

I N D l C E

pãgs .

1 . I NTRODUÇÃO ........................................................................................................................................... 1

2. OBJETIVOS .............................................................. 18

3. MATERIAL E MÉTODOS

3.1. Animai s .......................................................... 20

3.2. Drogas ........................................................... 21

3.3. Tratamentos ..................................................... 23

3.4. Aparelhos

3.4.1. Campo-aberto ........................................... 25

3.4.2. Caixa de estimulação audiogênica .................. 25

3.4.3. Estimulador de eletrochoque transcorneal ....... 25

3.4.4. Caixa para observação de convulsões .............. 26

3.5. Delineamento experimental

3.5.1 . EXPERIMENTO 1 ......................................... 26

3.5.2. EXPERIMENTO 2 ......................................... 29

3.5.3. EXPERIMENTO 3 ......................................... 32

3.5.4. EXPERIMENTO 4 ......................................... 33

3.5.5. EXPERIMENTO 5 ......................................... 34

3.5.6. EXPERIMENTO 6 ......................................... 35

3.5.7. EXPERIMENTO 7 ......................................... 36

3.5.8. EXPERIMENTO 8 ......................................... 37

3.6. Análise estatística

3.6.1. Campo-aberto ........................................... 38

3.6.2. Convulsões por som, eletrochoque transcorneal

máximo e ãcido 3-mercapto-propiônico, peso

corporal e das glândulas adrenais ................ 42

3.6.3. Convulsoes por penti1enotetrazol e picrotoxina . 43

4. RESULTADOS

4.1. EXPERIMENTO 1 ................................................. 44

4.2. EXPERIMENTO 2 .................................................. 67

4.3. EXPERIMENTO 3 .................................................. 67

4.4. EXPERIMENTO 4 .................................................. 73

4.5. EXPERIMENTO 5 .................................................. 80

4.6. EXPERIMENTO 6 .................................................. 83

4.7. EXPERIMENTO 7 .................................................. 86

4.8. EXPERIMENTO 8 .................................................. 8 8

5. DISCUSSÃO ............................................................. 91

6 . CONCLUSOES ............................................................ 110

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÂFICAS ........................................ 112

INTRODUÇÃO,

INTRODUÇÃO

.A epilepsia é uma manifestação patológica

do Sistema Nervoso Central (SNC), que se caracteriza pela oco£

rência de crises, isto é, por distúrbios crônicos e frequeji

tes da consciincia, associadas ou não a convulsões. Em sua tera

pêutica são empregadas, cronicamente, drogas especificas ant^

convul s i vantes ; dentre estas, a difenilhidantoína. 0 uso crônico,

de forma análoga ao que ocorre com outras drogas psicotrõpicas,acarre_

ta alterações de ordem comportamental (TOMAN, 1970; RASMUSSEN &

KRISTENSEN ,1977). Essas alterações comportamentais, assim como os

mecanismos de ação dessas drogas, não foram,até o momento,eluc^

dados. Deste modo, o estudo das mesmas, poderá não sõ conduzir a

um melhor entendimento acerca dos mecanismos de ação das drogas

anticonvulsivantes , e em especial da difenilhidantoína, como

também proporcionar um emprego clinico que além de útil, seja

se guro.

A este respeito, a difenilhidantoína (Di 1 ajri

tin, fenitoína; geralmente abreviada como DPH) tem sido emprega^

da a muitos anos no tratamento da epilepsia do tipo "grande mal "

e "focal"(MERRITT & PUTNAM, 1938), sendo, na clinica médica, a

droga de escolha para essas convulsões.

Sua ação anti epi 1 epti ca í exercida sem cau^

sar,em doses terapêuticas, depressão do SNC, embora existam alg_u

mas evidências de que possa ter eficácia como agente tranquil^

zante (FINK & SWINYARD, 1962 ; IDESTROM et alii, 1972). De fato,

a DPH jã foi utilizada com sucesso em pacientes psiquiátricos

não epilépticos (KALINOWSKY, 1942; FREYHAN, 1945). Atua, ao que

parece, modificando o padrão das crises máximas (tônico - clôni^

cas) induzidas por eletrochoque supramãximo em animais, tendo

ação estabi 1 izadora sobre o potencial limiar da membrana neuro

nal , uma vez que altera a permeabilidade desta ao sódio, promc)

vendo, principalmente,a saída deste íon; por outro lado, altera

também a permeabilidade desta ao cálcio (WOODBURY & FINGL,1975).

Assim agindo, a DPH abole a fase tônica das convulsões máximas,

não elevando o limiar nem antagonizando as convulsões induzidas

q u i mi camen te ; diminui as descargas mono e pol i s s i nápti cas , redjj

zindo primariamente o espalhamento cortical da descarga convul^

siva, através de um efeito de redução na potenciação põs-tetan^

ca (WOODBURY & ESPLIN, 1959). A descarga convulsiva de um foco

primário, no entanto, não é suprimida, bem como a projeção do

mesmo no diencéfalo (MORRELL et alii, 1959). Este fato, parece

ser significante ,particularmente,para sua ação clínica, uma vez

que se correlaciona positivamente com a observação de que pa

cientes em terapia com DPH tem completa remissão não so da con;

vulsão do tipo "grande mal",como também de vários distúrbios con

vulsivos menores, exceto os do tipo "pequeno mal"; a DPH não

abole, no entanto, a aura sensorial e outros sinais prodomiais

(WOODBURY & KEMP , 1971 ) .

Em adição, tem sido especulado que o efeito

anti-espalhamento seja resultante de sua capacidade de bloquear

a potenciação põs-tetanica, inibindo o recrutamento das células

adjacentes ao foco, não afetando, no entanto, o mesmo; esta cji

pacidade dever-se-ia a uma estimulação da bomba sõdio-potassio,

através de uma ação na ATPase de membrana, parte integrante des^

ta bomba (FESTOFF & APPEL, 1968). Sem dúvida, todos esses fato

res estão intimamente relacionados ao conhecido efeito da DPH

em estabilizar membranas, particularmente quando estas estão hj[

perexci tãvei s (W A R D , 1969 ; FREEMAN & LIETMAN, 1973; WOODBURY &

FINGL , 1975 ).

As manifestações tõxicas do uso crônico de

DPH tem sido documentadas por vários autores. Seus efeitos tõxj_

cos no Sistema Nervoso Periférico, como hiperplasia gengiva! e

hipertricose tem sido descritos (MORREL et alii, 1958; NORRIS

et alii, 1 964 ; LOVELACE & HORWITZ, 1 968; FREEMAN & LIETMAN , 1970 ;

KUTT & LOUIS, 1 972 ; ANDREW et alii, 1 974 ; JEAVONS, 1976).Entre

os principais efeitos tóxicos centrais destacam-se os sinais

vestibuloculares , como nistagmo, vertigem e diplopia ( TOMAN,

1 970 ; GARRETSON , 1 972 ; PLAA, 1 975 ; RASMUSSEN & KRISTENSEN, 1977);

os distúrbios posturais, como ataxia e rigidez de descerebração

(TOMAN, 1970; PLAA, 1975; RASMUSSEN & KRISTENSEN, 1977); as en

cefalopatias (CULVER & VERNADAKIS, 1979 ), com mudanças nos pa

drões convulsivos e aumento na frequência de convulsões (LEVY

& F E NI CH EL, 1965 ; NIERDERMEYER et alii, 1970); algumas mudan

ças comportamentais , como confusão, alucinação e hiperatividade

(TOMAN, 1970; RASMUSSEN & KRISTENSEN, 1977); distúrbios de

movimentos involuntários, incluindo não só a coreoatetose e as

discinesias orofaciais, como também as discinesias tardias ou

síndromes buco-linguo-mastigatõrias, alem de outros distúrbios

de movimentos, como distonias, hemibalismo e convulsões mioclõ

nicas (SH UTTEWORD et alii, 1974; CHADWICK et alii, 1976 ;ELLIOTT

et alii, 1977 ; LUDHORF & L U N D , 1977 ; RASMUSSEN & KRISTENSEN

1977); finalmente>uma depressão geral do SNC levando 5 morte,

jã foi também descrita (TENCKHOFF et alii, 1968; PLAA, 1975).

As reações indesejáveis de drogas que po£

suem propriedades psicotrõpicas no Sistema Nervoso podem mimet^

zar os sinais e sintomas de alguns síndromes neurológicos conh£

cidos. Elas podem ser causadas por qualquer rompimento na fuji

ção neuronal normal induzido pela droga. Dentre estas reações

encontramos com frequência os síndromes extrapiramidais como

distonia, Parkinsonismo, acatisia e discinesia tardia , que po

dem ser resultantes de um desbalanço entre os sistemas colinÍ£

gico -dopaminêrgico, o que alteraria a função motora normal

(SOVNER & Dl MASCIO, 1978). Esse desbalanço por sua vez,poderia

ser decorrente de um fenômeno de supersensi bi 1 i dade em um de:s

ses sistemas, em particular, o dopami nérgi co (KLAWANS & RUBOVITS,

1972).

Embora essas evidências clinicas e experi_

mentais indiquem o desenvolvimento de um fenômeno de supersensi_

bilidade central, induzido pela administração prolongada de DPH,

fato que pode ser de extrema importância clínica, pouca impo_r

tãncia, na verdade, tem sido dada a estes estudos, apesar dos

vários relatos de distúrbios neurológicos observados em pacieji

tes epilépticos. De fato,uma hipercinesia incontrolãvel é um

sintoma freqüente do uso crônico de DPH, que desaparece com a

retirada do tratamento (SHUTTEWORD et alii, 1974; CHADWICK et

alii, 1976 ; ELLIOTT et a 1 i i , 1977; LUHDORF & LU N D , 1977 ; RASMUSSEN

& KRISTENSEN, 1977). Essa hipercinesia não é diferenciada não

sÕ daquelas que são induzidas pelo uso crônico de neurolêpticos,

como das que ocorrem em pacientes Parkinsonianos tratados com

L-DOPA. Embora, o mecanismo através do qual a DPH induz esse

síndrome seja ainda desconhecido, parece razoável assumir uma

explicação pato-anatomo-bioquímica comum para esses síndromes.

Assim, é sensato assumir que se devam ã disfunção dos gânglios

da base do cérebro, uma vez que esses síndromes estão clarameji

te relacionados com uma supersensi bi 1 i dade desenvolvida nos mes^

mos (KLAWANS & RUBOVITS, 1972 ; KLAWANS,1973). Este fato pode ser ver

dadeiro>uma vez que KOKENGE et alii (1965) demonstraram ser a

concentração de DPH maior nestes locais que nos hemisférios ce

rebrais. Em adição, existem algumas evidências de que a DPH p£

de possuir propriedades farmacol õgi cas semelhantes ã dos neuno

lépticos, uma vez que reduz a resposta terapêutica ã L-DOPA na

doença de Parkinson em homens, e inibe o rodar induzido por ago

nistas dopaminérgicos em roedores com lesões unilaterais nigr^

estriatais (MENDEZ et alii, 1975). Por outro lado,inibe não sõ

a estereotipia produzida pela apomorfina em ratos (ELLIOTT et

alii, 1977; DE LIMA & PALERMO NETO, 1979), como também a ativ^

dade locomotora de camundongos reserpinizados e tratados com

apomorfina (ELLIOTT et alii, 1977). Estes efeitos sugerem para a

DPH uma ação bloqueadora de receptores dopaminérgicos. Estudos

bioquímicos, porém, nao tem confirmado essa açao (ELLIOTT et

alii , 19 77).

Embora pareça razoável assumir que a DPH

exerça algum(ns) efeito(s) nos sistemas dopaminérgicos centrais,

a natureza dessa(s) ação(ões) complexa(s) e não foi (ram) esclare

cida(s). A este respeito, sabe-se da existência de dois ou mais

tipos de receptores dopaminérgicos centrais (COSTALL & NAYLOR,

1975; COOLS & VAN ROSSUM, 1976) o que pode ser importante para

a caracterização dos efeitos da DPH, uma vez que uma eventual

ação preferencial da mesma em um destes tipos de receptores do

pami nérgi cos , poderi a ser responsável pela produção das manifes^

tações extrapiramidais. Alternativamente, a DPH poderia agir em

outros sistemas neuronais não dopaminérgicos e,desta forma, mime^

tizar alguns dos efeitos dos bloqueadores de receptores dopami_

nérgicos. Neste contexto, a modulação da função estriatal pelos

sistemas neuronais GABAmi nérgi cos , serotoni nérgi cos , noradrenér^

gicos e colinérgicos deve ser considerada, pois sabe-se que os

síndromes hipercinéticos podem ser severamente influenciados

tanto pela atividade colinérgica como pela serotoninérgica , no

corpo estriado. De fato, o aumento da atividade colinérgica in^

be a hipercinesia (KLAWANS & RUBOVITS, 1972), enquanto que ideji

tico procedimento no sistema serotoninergico a agrava ( BIRKMAYER

et alii, 1975)ou, conversamente, a reduz (CHASE, 1972; KLAWANS

et alii, 1977). 0 mecanismo pelo qual a DPH atua nesse sistema

complexo de balanço não e conhecido até o momento.

Sabe-se que apõs o término da administração

crônica da DPH ocorre um aumento significante na atividade coji

vulsiva generalizada de ratos com epilepsia experimental induzi^

da por cobalto (CRAIG et alii, 1976). Por outro lado, a DPH é

inefetiva não sõ em proteger as convulsões da abstinência barbj^

túrica (ESSIG & CARTER, 1962; 0KAM0T0 et alii, 1977),como tam

bém naquelas que ocorrem apõs a retirada abrupta do álcool etí

Tico (0KAM0T0 et alii, 1977); neste particular, incrementa sen

sivelmente a severidade dessas convulsões, piorando os sinais

de abstinência e aumentando a mortalidade dos animais privados

das respectivas drogas (0KAM0T0 et alii, 1977).

0 aparecimento de sinais indicativos de pro

vãvel supersensibi1 idade central ã DPH tem sido descrito tanto

durante a administração como apõs a retirada do tratamento crô

nico com a mesma (NIERDERMEYER et alii, 1970; CRAIG et alii ,

1976 ; LUDHORF & L U N D , 1977 ; RASMUSSEN & KRISTENSEN, 1 977). Este

fato parece ser contraditorio>uma vez que este fenômeno tem sj_

do classicamente relacionado com a privação abrupta de drogas,

usadas cronicamente (CANNON, 1939). A este respeito, sabe - se

que durante o tratamento com alguns anticonvulsivantes, entre

eles a DPH, os pacientes necessitam de aumento gradativo nas d£

ses dessas drogas, o que sugere, fortemente, o desenvolvimento

de tolerância (GOODMAN & GILMAN, 1958; W00DBURY & FINGL, 1975) .

Essa tolerância que foi também observada experimental mente para

a DPH, através de mudanças nos limiares para convulsões induzi_

das por eletrochoque e pentilenotetrazol (DE SALVA, 1956; FREY

& KAMPMANN, 1965 ), poderia ser do tipo funcional, isto e, ocojr

reria através de uma adaptação neuronal central ao acúmulo da

droga no organismo, que incluiria mudanças nas propriedades e

funções do tecido alvo, que desta forma ficaria menos sensível

ao mesmo grau de exposição i droga (BELKNAP et alii, 1977),fato

jã correlacionado com uma supersensibilidade central (COLLIER, 1966,

1968). No entanto, fato importante ê que uma tolerância metabíi

lica não pode ser excluída, uma vez que a droga sendo metaboli^

zada pelo fígado poderia induzir a formação de enzimas responsa

veis pela sua degradação (W00DBURY & KEMP, 1971).

0 fenômeno de supersensibi 1 idade merece a

atenção que tem recebido ultimamente, por ter sido envolvido em

diversos fenômenos fisiopatolõgicos como a discinesia tardia,

que ocorre após a redução na dose ou retirada abrupta de drogas

neurolépticas,empregadas prol ongadamente (KLAWANS & RUB0VITS,1972,

GERLACH et alii, 1974; CARLSON & EIBERGEN, 1 976 ; CARLS0N, 1 977 ;

COYLE et alii, 1977; GERLACH, 1977; DAVIS et alii, 1978; LAVY

et alii, 1978). Como apontado anteri ormente , a supersensibi 1 i da

de de sistemas neuronais dopaminérgicos centrais, secundária ao

bloqueio prolongado dos receptores desses sistemas, tem sido

aventada como opossTve 1 mecanismo para os efeitos colaterais ex

trapiramidais dos neurolépticos , que se refletem através de

uma variedade de movimentos coreiformes involuntários anormais

(KLAWANS & RUBOVITS, 1972; CRANE, 1973; KLAWANS, 1973; SAYERS

et alii, 1976). Em adição, o estudo de correlações clínico- far

macolõgicas tem mostrado existir uma correlação positiva entre

a severidade da sintomatologia da doença de Parkinson e a res^

ponsividade dos pacientes do tratamento com L-DOPA, sugerindo,

pois, que na doença de Parkinson os receptores dopaminérgicos

da área nigro-estriatai tornar-se-iam supersensíveis ã dopami^

na endõgena (HORNYKIEWICZ, 1975; LLOYD & HORNYKIEWICZ, 1977 ;

DAVIS et alii, 1978). Assim, o fenômeno de supersens.ibi 1 i dade

tem sido encarado como parte das mudanças compensatórias deseji

cadeadas pela extensa perda da inervação dopaminérgica do corpo

estriado no doente de Parkinson.

Por outro lado, na "coréia de Huntington "

tem se observado uma redução na densidade dos receptores dopami_

nérgicos nos gânglios da base, fato que parece indicar ser essa

a causa das desordens motoras extrapiramidais observadas nesta

patologia (REISINE et alii, 1977). Outros fenômenos nos quais a

supersensi bi 1 i dade parece estar, direta ou indiretamente, envol^

vida nos seus mecanismos básicos são a tolerância a certas dro

gas hipotensivas (BOURA & GREEN, 1962); as respostas idiossiji

crãticas a drogas em indivíduos com lesões cerebrais; os fenôme

nos e 1 etrofisiolõgicos e perceptuais,apõs deprivação sensorial

prolongada (HERON, 1961); a recuperação do choque espinhal

(CANNON & ROSENBLUETH, 1949); a restituição da função após le

sões cerebrais (CANNON & ROSENBLUETH., 1949), e a epilepsia fc>

cal,como resultante de um isolamento patológico de certos neurõ

n i os (CANNON & ROSENBLUETH, 1949 ; ECHLIN, 1959)

Sabe-se que a interrupção crônica da trans^

missão sinãptica, tanto no Sistema Nervoso Autônomo (SNA) como

no SNC , por meios cirúrgicos ou f armacol õgi cos (como a admi^

nistração crônica de drogas), pode resultar num aumento da res^

posta, isto é, em uma supersensi bi 1 i dade , dos Órgãos perifêri^

cos ou do SNC, respectivamente, ã subsequente administração do

correspondente neurotransmissor, precursores do neurotransmi^

sor ou, por vezes, de outras substâncias agonistas nesses rece£

tores (CANNON, 1939).

No SNA este fenômeno tem sido bem caracter^

zado em diversos tecidos e por diversas metodologias de desner

vação (FLEMING, 1976). Assim, a desnervação cirúrgica de órgãos,

inervados colinérgica ou adrenérgi camente, leva ao desenvolvi^

mento de supersensibilidade, tendo sido es te fenômeno observado

por diversos autores (EM ME LI N, 1959, 1961; FLEMING, 1963*; TREN

DE LE NB UR G, 1963a, 1963b; LANGER et alii, 1967; WESTFALL et alii,

1975). TRENDELENBURG, ( 1963*, 1963&) descreveu a indução de su

pe rsensibi 1 idade por métodos cirúrgicos, entre os quais a secção

neural pré-ganglionar, as lesões ganglionares e a secção neural

periférica. 0 mesmo fenômeno foi observado com o uso de drogas

que bloqueiam o impulso neural interferindo desta forma, com o

armazenamento, liberação e/ou ação dos neurotransmissores, isto

é, com a transmissão sinãptica (EMMELIN, 1959; 1961 ;TRENDELENBURG

& WEINER, 1962). As evidências indicam que tal bloqueio produz

um estado de sensibilidade aumentada nos vários órgãos efetores,

fato que se manifesta por um deslocamento a esquerda da curva

dose-resposta ãs substâncias agonistas destes receptores, antes

bloqueados (TRENDELENBURG, 1963a , 1966; LANGER et alii, 1967).

Dois tipos de componentes de supersensibili_

dade são distinguíveis apõs a desnervação cirúrgica ( LANGER &

TRENDELENBURG, 1966; LANGER et alii, 1967). Um componente é do

tipo "pré-junci onal", e se desenvolve rapidamente durante os pri

meiros dias apos a desnervação, tendo um alto grau de especifi_

cidade ã noradrenalina e a outras aminas simpatomiméticas . 0

segundo é do tipo "põs-juncional ", desenvolvendo-se lentamente

com o tempo e não sendo específico aos agonistas. 0 termo " pre

sinãptico" foi induzido por TRENDELENBURG (1963a , 1966) para

distinguir o primeiro do segundo componente da supersensibi 1 i d<a

de por desnervação, que seria o "põs-junci onal" ou "põs-sinapti^

c o " .

A supersensibi1 idade pré-sinaptica dever-se

-ia ã perda da captação de noradrenalina pelas vesículas na te£

minação pré-sinãptica , resultante da degeneração dos nervos

adrenérgi cos . Desta forma, a concentração de agonista que alcaji

ça os receptores do õrgão efetor é assim aumentada, levando a

uma resposta maior, uma vez que tudo indica ser a captação neju

ronal o principal mecanismo de inativação da noradrenalina (TREN

DELENBURG, 1966; LANGER et alii, 1967 ; LANGER & TRENDELEN

BURG, 1969). Por outro lado, o componente "põs-junci onal" da sjj

persenbi 1 idade poderia ser decorrente de diferentes mecanismos

celulares ao nível do õrgão efetor. Estes mecanismos incluiriam

um ou mais dos seguintes processos: mudanças nos receptores, co

mo aumento do número destes; mudanças nas propriedades elétr^

cas da membrana, como redução no potencial de repouso da membra^

na; mudanças na passagem iônica celular, como permeabilidade a^

terada ao sódio, potãssio e/ou cãlcio e ligação alterada do cã^

cio ã célula ;mudanças bioquímicas ,como no sistema da adenilc^

clase, e do ATP,e mudanças morfolõgicas na ultra-estrutura cel£

lar (FLEMING,196 3b , 1972 , 1976 ; LANGER & TRENDELENBURG, 1968 ;

NAHORSKI, 1975). Estes mecanismos dependeriam da célula efet£

ra, parti cul armente envolvida, uma vez que a sensibilidade no£

mal v a r i a ,provável m e n t e , de tecido para tecido, dependendo,este

fato, não sõ do grau de regulação neural que normalmente rece

be este tecido, como também da extensão das mudanças nele pro

vocadas .

£ provável que a maioria das células excitã

veis tenham um sistema de retro-al imentação interna, que permi_

ta ajustar a sensibilidade das mesmas para mais ou para menos

na tentativa de compensar as mudanças crônicas produzidas no nT

vel do estímulo recebido. FLEMING ( 1972), sugeriu uma modifica^

ção da "lei de desnervação" proposta por CANNON ( 1939 ), que fi_

ca assim enunci ada: "Quando a atividade nervosa funcional é a£

mentada ou diminuída (cirúrgica, fisiológica, patológica ou fa£

macol ogi camente) a sensibilidade dos efetores distais a qual^

quer processo que inicia uma resposta no efetor é,geralmente,mo

dificada na direção que compensa o influxo neural alterado "

Neste particular,o fator controlador específico na regulação da

sensibilidade da célula efetora pela inervação poderia ser uma

substância trõfica liberada pelo nervo (GUTH, 1968), o nível de

atividade das células efetoras de "per se" (SHARPLESS, 1975) ,

ou o próprio neurotransmissor (FLEMING, 1976).

Apesar dos inúmeros problemas encontrados

para testar a hipótese da existência de supersensibi 1 idade no

Sistema Nervoso Central, devi do ã grande complexidade do encéfa

lo (IVERSEN & CREESE, 1975; SHARPLESS, 1975),o desenvolvimento

desse fenômeno tem sido demonstrado. Entre as primeiras preparji

ções empregadas para tal, está o cortex cerebral isolado.Assim,

duas a tres semanas após a desnervação cirúrgica, o cõrtex cer£

brai de gato torna-se não sõ mais susceptível ã atividade epi^

leptiforme induzida por estimulação elétrica direta, como tam

bém capaz de sustentar põs-descargas ep i 1 eptiformes por longos

períodos (SHARPLESS & JAFFE, 1966; SHARPLESS & HALPERN, 1962) .

10.

A este fenômeno SHARPLESS (1964) denominou supersensibi1idade

por "desuso", sugerindo ser esta semelhante àquela "põs - juncio

nal11, descri ta por TRENDELENBURG (1966). Quaisquer que sejam as

modificações morfolõgicas'ou bioquímicas responsáveis no cortex,

cronicamente isolado, pela susceptibilidade aumentada ãs convul_

sões, o "desuso" é fator essencial necessário para que essas mu

danças ocorram.

Assim, o conceito de supersensibi1idade de

receptores parece bem estabelecido no SNC através de estudos

comportamentais (GIANUTSOS et alii, 1974; TARSY & BALDESSARINI

1974; UNGERSTEDT, 1974), e 1 etro-fisio 1Õgicos (UNGERSTEDT et

alii, 1975) e bioquímicos(FUXE et alii, 1975; BAUDRY et alii ,

1976 ). Na verdade, tem sido mostrado repetidamente que um estji

do de responsividade aumentada as catecolaminas desenvolve-se

quando a transmissão catecol ami nérgi ca é impedida por desnerva_

ção (THORNBURG & M O O R E , 1 975 ; UNGERSTEDT et alii, 1975), por di

minuição da liberação de transmissor (KALISHER et alii, 1973)ou

por bloqueio crônico dos receptores (FRIEDMAN et alii, 1969 ;

TARSY & BALDESSARINI, 1973; GIANUTSOS et alii, 1974). Esse fenô

meno tem sido caracterizado para sistemas noradrenérgicos(STOLK

&RECH, 1968; DOMINIC & MOORE, 1969 ; BEUTHIN et alii, 1972;FRENCH

& PALMER, 1973; HUANG et alii, 1973; KALISHER et alii , 1973 ;

SEGAL & BLOOM, 1974; DUNSTAN & OACKSON, 1976; SEGAL & GEYER ,

1976), colinérgicos (FRIEDMAN et alii, 1969; WAHLSTROM & EKWALL,

1976 ) e dopaminérgicos (FELTZ & DE CHAMPLAIN, 1972 ; GIANUTSOS

et alii, 1974; THORNBURG & MOORE, 1975; CHRISTENSEN et alii,

1976; COSTALL et alii, 1976; HERMANN et alii, 1976; SAYERS et

alii, 1976; MARTRES et alii, 1977; CHOI & RO TH, 1978; LAVY et

alii, 1978; TABAKOFF et alii, 1978; TUFIK et alii, 1978).

Entre diversos trabalhos pode-se citar al

guns estudos farmacolõgicos em comportamento animal, como o pré

tratamento crônico de camundongos e ratos com alfa-metil- para-

tirosina ou reserpina, que levam a um aumento de atividade loco

11 .

motora desses animais em resposta ã aplicaçao de anfetamina, em comparação a animais controles, sem pré-tratamento, e tratados

também com anfetamina (STOLK & R E C H , 1968; DOMINIC & MOORE, 1969;

BEUTHIN et alii, 1 972 ; MOORE & THORNBURG, 1975 ). Embora esses

estudos sejam interpretados a favor da ocorrência de supersensi_

b i 1 i dade por "desuso" de receptores catecolaminérgicos , o uso

de anfetamina,que possui inúmeras outras ações, pode levar a

conclusões errôneas. Por esta razão, é preferível , para melhor

observação, o uso de uma droga que aja diretamente em recepto

res põs-sinãpticos como,por exemplo, a apomorfina. Esta droga

tem sido postulada como um agonista dopaminérgico direto (ANDEN

et alii, 1967; E R NS T, 1967 ; UNGERSTEDT, 1971; BUNNEY et alii ,

1973), que induz comportamento estereotipado (TARSY & BALDESSA

RINI, 1973) e comportamento agressivo (SENAULT, 1970), podendo,

desta forma, ser útil para o estudo comportamental da superseji

sibilidade central. De fato, a retirada abrupta de haloperidol,

conhecido bloqueador dopaminérgico (JANSSEN, 1967; ANDÊN &

FUXE, 1971), apõs sua administração crônica, parece resultar

em supers ensibi1idade desses receptores. Esse fenômeno, produz^

do pela butirofenona , manifesta-se pelo aparecimento de este

reotipia e agressão, apõs a administração de pequenas doses de

apomorfina, isto é, menores que aquelas necessárias para prodjj

ção de tais comportamentos em animais controles, ou seja, que

não foram pré-tratados cronicamente com o haloperidol ( GIANUTSOS

et alii, 1974; THORNBURG & MOORE, 1975; EIBERGEN & CARLSON,1976;

HYTELL & MOLLER-NIELSEN, 1976 ; SAYERS et alii, 1976). A este

respeito, BERNARDI & PALERMO NETO (1979) observaram um aumento

na atividade geral de ratos apõs a retirada abrupta de haloper^

dol .administrado croni camente. Os autores sugeriram ser este cojn

sequente de um quadro de supersensibi 1 idade de receptores dopa.

minérgicos no SNC, o que não ocorria quando da retirada progres^

siva da droga em questão. De fato, DE SOUZA (1979) observou um

significante desvio ã esquerda da curva dose-resposta ã apomor^

12.

fina em ratos, 48 horas apõs a retirada abrupta de idêntico tra

tamento crônico com haloperidol, este fato confirma a presença

de supersensibilidade.de sistemas dopaminérgicos centrais. 0

pré-tratamento crônico com outros neurolépticos, como a clorpro

mazina e a loxapina, leva a resultados semelhantes, respectivíi

mente,em cobaios e ratos (KLAWANS & RUBOVITS, 1972; SAYERS et

alii, 1976 ) .

Do que foi exposto depreende-se que os orga^

nismos são capazes de se adaptar a mudanças do meio ambiente ,

como, por exemplo, a presença de moléculas estranhas, como as

drogas (HILL & BANG HA M, 1975).

De fato, existe uma estreita correlação eji

tre a sensibilidade exacerbada dos órgãos efetores, sujeitos a

um prolongado bloqueio f armacol Õgi c o , e o síndrome de abstinêji

cia observado apõs a remoção abrupta da administração crônica

de drogas depressoras do SNC, como morfina e sedativos- hipnoti^

cos ,como o etanol e os barbitúricos (SHARPLESS, 1964, 1969 ,1975;

COLLIER, 1966 , 1968). A administração crônica dessas drogas pa

rece levar ã mudanças adaptativas nos mecanismos neurofisiolõg^

cos normais dos organismos, em uma direção e intensidade tal,

que compense, funcionalmente, a ação da droga (tolerância), le

vando ã hiperexcitibi 1 idade quando da retirada da mesma ( depeji

dência física). Não foi possível, no entanto, identificar, até

o momento, o sítio primário dessas mudanças adaptativas, sendo

que o aparecimento dos sintomas e sinais de abstinência depeji

dem não só da proporção do decaimento dos processos adaptativos

como também da eliminação da droga de seus sítios de ação ( KA

LANT et alii , 1971).

Como observado por vários revisores (JAFFE,

1965; KALANT et al i i ,1971; MENDELSON ,1971) a maioria das teorias

propostas na literatura para explicar o desenvolvimento de tol£

rância e dependência física implicam em um modelo homeostático . Du

13.

rante o uso crônico da droga, certos mecanismos se desenrolam

no SNC, restaurando parcial,ou totalmente ,o funcionamento nor

mal dos sistemas neuronais previamente deprimidos pela droga

(aquisição de tolerância funci onal). Quando se retira a droga, es

ses mecanismos inicialmente compensatórios, e observados como

tolerância funcional, tornam-se agora ."super-compensatõrios", 1 evando

a manifestações do síndrome de abstinência.

Teoricamente, as drogas que agem em diferen

tes sítios ou ocupam diferentes receptores poderiam produzir o

mesmo fenômeno de abstinência por causarem, direta ou indireta^

mente,uma diminuição no fluxo de impulsos ao longo das mesmas

vias nervosas. Assim,a igualdade encontrada no síndrome de abs^

tinência induzido por agentes quimicamente di f erentes, como eta^

nol , barbitúricos, meprobamato, paraldeidos, clordiazepõxido ,

fenotiazinas e analgésicos narcóticos, bem como a capaci dade des

ses agentes de substituirem-se uns aos outros na supressão do

fenômeno de abstinência específica (dependência cruzada), poderi a

ser atribuída ã depressão da atividade nervosa nas mesmas vias

centrais (NORTON, 1970). Parece não ser necessário, pois,que as

drogas ocupem os mesmos receptores, ou que interfiram com a nui

quinaria celular do mesmo modo (SHARPLESS, 1975). Entretanto ,

deve-se ser cauteloso nas generalizações de processos induzidos

por drogas de grupos farmacolõgicos diferentes, pois,mecanismos

de ação distintos podem estar envolvidos, em adição, aos que

são comuns. .

Até pouco tempo atrás acreditava-se que o

Sistema Nervoso era estabelecido de determinado modo durante o

desenvolvimento do organismo, e que, uma vez formado, as mudaji

ças que ocorriam em seus circuitos eram decorrentes apenas das

perdas neuronais. Esse conceito de um Sistema Nervoso altamente

estático e imutável impôs, por muito tempo, limitações não sõ

ao entendimento da plasticidade comportamental dos organismos,

14.

como também dos fenômenos como a recuperaçao de funções apõs ocorrência de danos. Achados recentes, entretanto, mostram de

forma inequívoca que os circuitos neuronais são altamente adaj?

tãveis,tanto ao nível estrutural quanto ao funcional,mesmo no

Sistema Nervoso já maduro (COTMAN, 1978). De fato, em resposta

a perturbações internas, tais como lesões, ou externas, como am

bientes alterados durante o desenvolvimento, os circuitos neuro

nais reorganizam-se ativamente pela formação de novas sinapses,

ou por quaisquer outros mecanismos plásticos estruturais e / ou

funcionais, de modo a manter as condições de homestasia.

A este respeito, cada resposta plástica d£

ve ser examinada e entendida sempre ã luz de sua função, e da

estrutura e química do sistema na qual ocorre. De modo geral, a

experiência mostra que as mudanças estruturais e funcionais mais

drásticas, e mais universais, são as que ocorrem em resposta ã

desnervação parcial ou total das estruturas. Dentre as mudanças

estruturais citamos,como exemplo, o brotamento axonal e a sina£

togênese reativa, que parece ocorrer em todos os níveis do nejj

roeixo (MERRIL & WALL, 1978).

Assim, o SNC, em particular, não é mais cori

siderado um sistema fixo com poucas possibilidades de promover

processos de reparação. Alguns estudos (RAISSMANN, 1970 ),i ndi cam

que o dano de um dado grupo de neurônios, numa determinada área,

pode levar ã substituição deste por outros sistemas neuro

nais intactos,de maneira semelhante ã reinervação colateral

que ocorre no músculo esquelético. Desta forma, apõs o dano e/

ou degeneração de sinapses, pode haver recuperação do influxo

neuronal pelas conexões sinãpticas remanescentes. Isto pode ser

resultado de um ou de um número de grupo(s) de neurônio(s) que

possuem aferência comum sobre uma mesma célula, ou um dado grjj

po de células, ou, conversamente, de um grupo de aferência tj)

talmente diferentes naquela célula ou área. Assim, aferências

15.

previamente inibitórias podem ser transformadas em excitatÕrias

(FREEMAN & LIETMAN, 1973 ), como também proposto por PALERMO NE_

TO (1979). Este autor, sugeriu que durante o desenvolvimento de

tolerância e/ou dependência ao barbital sõdico em ratos,haveria

no Sistema Nervoso Central dos mesmos uma i nterconversão f ujn

cional dos adrenoceptores beta em alfa, em conseqüente diminu^

ção dos processos inibitõrios mediados pelos adrenoceptores be

ta, e aumento dos processos excitatõrios mediados pelos adreno

ceptores alfa. Este fato permitiria a adaptação funcional do

SNC â presença da droga depressora e, desta forma, permitiria a

manutenção da homestasia.

Outros estudos (ORKAND, 1970), também mo:s

tram um papel potencial das células gliais na manutenção do im

pulso químico apropriado para a função neuronal.Assim, a gliose

observada numa área de lesão cerebral, pode resultar em células

gliais anormais, alterando as funções dos neurônios normais re

manescentes ou as suas interconexões .

As propriedades plásticas do Sistema Nervo

so como um todo podem também, ser visualizados por processos

como aprendizado, habituação, regeneração, recuperação de uma

função e fenômenos semel hantes no Sistema Nervoso adulto. Aceita^

se, de um modo geral, que o "uso" reduza,e o "desuso" aumente a

potência dos processos excitatorios responsáveis pela transmis^

são sinãptica no Sistema Nervoso Periférico e Central, sendo o

termo "uso" empregado como sinônimo de "atividade de células

efetoras". Assim, praticamente, existe uma lei de ação nervosa,

que nos mostra que uma mudança radical e mantida no nível de in

fluxo a uma estrutura excitável inicia processos compensatórios,

que tendem a alterar a excitabilidade desta estrutura de modo

tal que o nível normal de atividade seja gradualmente restaurji

do. Os fenômenos de "habituação" e "supersensibi 1 idade por des^

nervação" representam, então, processos compensatórios, pelos

quais os elementos excitáveis do Sistema Nervoso ajustam-se ,

respecti vãmente, a um influxo maior ou menor de estTmulos.O cres^

cimento colateral pode representar um processo compensatório si_

milar, através do qual o Sistema Nervoso ajusta-se ao influxo

reduzido conseqüente aos danos ocorridos. 0 resultado final de

todas essas mudanças seria a manutenção, constante,do nTvel de

atividade das estruturas excitáveis.

17.

OBJETIVOS .

.A administração crônica de qualquer droga

ao organismo leva a mudanças adaptativas do mesmo em todos os

nTveis para a manutenção da sua homestasia. Assim, drogas que

deprimem o Sistema Nervoso Central, como neurolêpticos, narco

ticos e barbitúricos, podem levar ao desenvolvimento de supe_r

sensibilidade em algum(s) sistema(s) de neurotransmi ssor( es ) ceji

tral(ais), como um mecanismo compensatório ao prolongado efeito

depressor central da droga, o que se traduziria, quando da retj_

rada abrupta da droga, pelos sintomas e sinais de abstinência

(BEUTHIN et alii, 1972; DOMINIC & MOORE, 1969; GIANUTSOS et

alii, 1974 ; JAFFE , 1975 ; MORGAN , 1976 ; STOLK. & RECH ,

1 968; TARSY & BARLDESSAR INI , 1974). Entre esses sintomas o mais

característico seria uma sensibilidade exacerbada a convulsões

(SHARPLESS , 1 969 ).

Hã algumas evidências que a difeni1hidantoí

na (DPH), uma droga anticonvulsivante amplamente empregada na

clínica médica, promova alguns sinais indicativos de supersensi^

bilidade central (CRAIG et alii, 1976; ELLIOTT et alii, 1977 ;

RASMUSSEN & KR ISTENSEN, 1 977 ). Assim, propomo-nos a:

2 . O B J E T I VOS

2.1. Verificar a presença de alterações qualitativas e/ou quaji

titativas na atividade geral de ratos submetidos ã retira_

da abrupta, apos administração crônica de DPH, uma vez que

o registro da atividade geral de ratos, em um campo-aberto,

mostrou-se capaz de revelar alterações de sensibilidade de

receptores centrais, apõs a privação de haloperidol adiTn

nistrado cronicamente (BERNARDI & PALERMO NETO, 1979).

18.

V e r i f i c a r o possível d e s e n v o l v i m e n t o de um q u ad ro de super

s e n s i b i l i d a d e c e n t r a l , a p õ s o t r a t a m e n t o cr ôn ico e poste

rior r e t i r a d a do anti convul s i vante m e n c i o n a d o , quantificar^

do-se a s e n s i b i l i d a d e dos anima is pr iva do s de DPH a vários

tipos de co nv ul s õ e s .

MATERIAL E MÉTODOS,

MA TE Rj. AL E Mí T 0 DOS

3 .1 . AN I MA IS

For am u t i l i z a d o s 286 ratos W i s t a r machos,

p r o v e n i e n t e s de uma mes ma prole do B i o t e r i o Central da Fa_

c u l d a d e de M e d i c i n a da U n i v e r s i d a d e de São Paulo, com cer_

ca de 75-80 dias de idade, e p e sa nd o entre 22 0- 27 0 gramas

ao in íc io dos e x p e r i m e n t o s . Os animais fo ra m al oj ad os indj

v i d u a l m e n t e em gaiola s m e t á l i c a s , m e d i n d o 16 x 30 x 18 cm,

em um re c i n t o com t e m p e r a t u r a co n t r o l a d a (22- 24° C) , com

água e ração f o r n e c i d a s "ad lib itum". A ração u t il iz ad a

foi uma ração b a l a n c e a d a , em "pe ll ets ", para anim ais de

l a b o r a t ó r i o do M o i n h o São C r i s t ó v ã o L t d a ^ 1 ^. Em um experj_

men t o, E X P E R I M E N T O 3, foi fe ita p r i v a ç ã o de comi da por 23

hora s diária s.

0 m a n u s e i o dos animai s c o n s i s t i u em limpeza

das ga i o l a s e p r o v i m e n t o de água e comida três vezes por

sem a na .

Uma se ma na , pelo menos, t r a n s c o r r e u entre a

c h e g a d a dos an ima is ao l a b o r a t ó r i o e q u a l q u e r m a n i p u l a ç ã o

e x p e r i m e n t a l . 0 ci clo c l a r o / e s c u r o de 12 horas foi revertj_

do, se nd o a luz liga da ãs 12:00 horas, d e vi do ao i n te re ss e

de se o b s e r v a r os an i m a i s no seu pe rí od o de m a i o r at ivi da

de, o n o t u r n o (REED, 1947). Ao início do t r a t a m e n t o os anj_

mais f o r a m d i v i d i d o s , ao acaso, em dois grupos di st i n t o s ,

o e x p e r i m e n t a l e o c o n t r o l e que c o m e ç a r a m a r e c e b e r os tra^

t a m e n t o s c o r r e s p o n d e n t e s .

( 1 ) : M a r c a R e g i s t r a d a G r a n j a , S a o P a u l o .

- Â c i d o 3 - m e r c a p t o - p r o p i ô n i c o ( S i g m a Chem. Company): s o

1 uç ão de 30 m g / m l .

- D i f e n i 1h i d a n t o í n a ( D i 1 a n t i n ( R ) , L a b o r a t ó r i o Parke - Da

vis Ltda): S u s p e n s õ e s de 5 , 1 0 , 2 0 , 5 0 , 1 0 0 e 200 mg/ml.

- P e n t i 1e n o t e t r a z o l (Ind. e Com. Knoll S/A): So lu çõ es de

4 0 , 5 0 , 6 0 , 7 0 , 8 0 mg/ml.

- P i c r o t o x i n a (Sigma Chem. Com pa n y) : S o l u ç õ e s de 2.5; 5.0;

7.5; 10.0 e 15.0 mg/ml.

As s o l u ç õ e s fo ra m p r e p a r a d a s em água dest^

lada e as s u s p e n s õ e s , em s o l u ç ã o sal i na 0 . 9% em Twe en 80.

3 . 2 . D R O G A S

(Para m e c a n i s m o s de ação veja T A B E L A I)

( 2 ) : G e n t i l m e n t e c e d i d a p e l o P r o f . D r . J . R . L E I T E , P r o f e s

s o r A s s i s t e n t e D o u t o r d o D e p a r t a m e n t o d e P s i c o b i o l o g i a

d a E s c o l a P a u l i s t a d e M e d i c i n a , S a o P a u l o .

( 3 ) : G e n t i l m e n t e c e d i d a p e l o L a b o r a t ó r i o P a r k e - D a v i s L t d a ,

R i o d e J a n e i r o .

21

22 .

T A B E L A I - P R O V Á V E I S M E C A N I S M O S DE A Ç ÂO DAS D R O G A S U T I L I Z A D A S

DROGAS

ÂCIDO 3-MERCAPTO-PROPIÕNICO

DIFENILHIDANTOlNA

PENTILENOTETRAZOL

PICROTOXINA

PROVÁVEL MECANISMO DE AÇAO

estimulante do SNC; inibidor

da glutamato descarboxilase;

indutor de convulsões

anticonvulsivante, não seda

tivo, eleva o limiar para con

vulsões induzidas por eletn?

choque máximo em animais.

estimulante do SNC; indutor

de convulsões clõnicas.

estimulante do SNC; antagonis^

ta dos receptores do ácido ga

ma-aminobutTrico; indutor de

convulsões

REFERÊNCIAS

Horton & Meldrum (1973) ;

Karlsson et alii (1974) ;

Taberner (1975); Taberner

et alii (1977).

Merritt & Putnam (1938) ;

Woodbury & Fingi (1975)

Ki1i am & Frey (1973);

Swinnyard (1973); Plotm

koff et alii ( 1975 );

Galindo (1969): Obata &

Highstein (1970) ;Biscoe ec

alii (1972); Hill et alii

(1973).

Os an i m a i s do grupo e x p e r i m e n t a l r e c e b e r a m

d i f e n i l h i d a n t o í n a , em v o lu me que nunca u l t r a p a s s o u 0,2 ml/

100 g r a m a s de peso co rpo ral do animal. A d i f e n i l h i d a n t o í n a

(DPH) foi a d m i n i s t r a d a c r o n i c a m e n t e du r a n t e 20 dias, em do

ses c r e s c e n t e s de 10 a 400 mg/K g s e g u n d o e s q u e m a a p r e s e n t a

do na T A B E L A II. 0s a n im ai s r e c e b e r a m duas in jeç ões dijí

rias de DPH (ãs 0 8 : 3 0 e 1 7 : 3 0 h o r a s ) , p o r via i n t r a p e r i t o n e -

al . Ap õs 209 dia de t r a t a m e n t o cr ôni co, a droga foi retira^

da a b r u p t a m e n t e , e as d i f e r e n t e s o b s e r v a ç õ e s co mp or tameji

tais f o r a m feit as a p a r t i r desse m o m e n t o (0 horas).

Os a n i m a i s do gru po c o n t r o l e r e c e b e r a m pelo

m e s m o te mpo e pela m e s m a via NaCl 0 , 9% a d i c i o n a d o de Tween

80 .

0 t r a t a m e n t o cr ô n i c o aqui d e s c r i t o foi ap l^

cado aos an i m a i s de todos os e x p e r i m e n t o s , e x c e t o aqueles

do E X P E R I M E N T O 3.

As o b s e r v a ç õ e s c o m p o r t a m e n t a i s fo ra m feitas

apõs a r e t i r a d a a b r u p t a da d i f e n i l h i d a n t o í n a ou da so lu çã o

c o n t r o l e e s e m p r e no m e s m o p e r í o d o do dia para e v i t a r iji

f l u i n c i a do ri tm o c i r c a d i a n o no c o m p o r t a m e n t o dos animais

(HINDE, 1 970 ; S C H R E I B E R & S C H L E N S I G E R , 1972). Cada animal

foi t e s t a d o a p en as uma vez, e x c e t o no E X P E R I M E N T O 1.

3.3. T R A T A M E N T OS -

23.

24.

T A B ELA II- E S Q U E M A DE T R A T A M E N T O C R Ô N I C O COM D I F E N I L H I D A N T O l N A ( DPH)

E M P R E G A D O EM RATOS.

P E R Í O D O DE A D M I N I S T R A Ç Ã O

(DIAS)

DOSE DE D P H / I N J E Ç Ã O

(mg/Kg)

1 ------- 3 5

4 ------- 6 10

7 ------- 9 20

10 ------- 12 50

13 ------- 15 100

16 ------- 20 200

Lu , L HOS

1. CAMPO-A_BERT0

0 c a m p o - a b e r t o u t i l i z a d o ê s e m e l h a n t e aque

le d e s c r i t o por B R O A D H U R S T (1960), c o n s t i t u i d o de

uma arena c i r c u l a r de m a d e i r a de 97,0 cm de diâme

tro e 32,5 cm de al tur a, pi nt ad a toda de branco. 0

chão dessa arena e d i v i d i d o por tres cí rc ul os con

c i n t r i c o s , e estes, por sua vez, são s u b d i v i d i d o s

em 19 partes. A part e s u p e r i o r des se , di st an te 74

cm do chão da arena contém uma lâmpada vermelha de 15 VJatts

que provê i l u m i n a ç ã o co ns ta nt e. A face frontal do

a p a r e l h o é ab er ta, e r e c o b e r t a por uma cortin a, que

p e r m i t e ao o b s e r v a d o r uma visão global da arena e

do animal , d i f i c u l t a n d o a este a p e r c e p ç ã o da p re

sença do o b s e r v a d o r .

2. C A I X A DE E S T I M U L A Ç Ã O A U D I O G E N I C A

Uma caixa r e t a n g u l a r , f e c h a d a de 25 x 56 x

30 cm, com pa re de s e teto de vidro, ã qual estã aco

pi ada uma c a m p a i n h a , que f o r n e c e um ruí do de 100 db.

Essa c a m p a i n h a ê d i s p a r a d a e x t e r n a m e n t e ã c a i x a , p o r

m ei o de uma chave de cir cu i to .

3. E S T I M U L A D O R DE E L E T R O C H O Q U E TRAN S C 0 R N E A L

0 a p a r e l h o para i n d u ç ã o de c o n v u l s ã o por

e l e t r o c h o q u e tr a n s c o r n e a l c o n s i s t i a de uma fonte es

t i m u l a d o r a PLAT-2, a c o p l a d a a dois el et ro do s.

3.4.4. C A I X A PARA O B S E R V A Ç Ã O DE C O N V U L S Ü E S

Para o b s e r v a ç ã o das co n v u l s õ e s i n du zi da s

por c a r d i a z o l , p i c r o t o x i n a ou ácido 3 - m e r c a p t o - pr£

p i õ n ic o, foi usada uma caixa r e t a n g u l a r m e d i n d o 15x

27 x 18 cm, com pared es e tampa de vidro, e chão te_

lado.

3.5. DELIN E A M E N T O E X P E R I M E N T A L

3.5.1. E X P E R I M E N T O 1. Ef ei to s da r e ti ra da ab r u p t a de dife^

n i l h i d a n t o T n a (DPH), a d m i n i s t r a d a

c r o n i c a m e n t e , em doses c r e s c e n t e s ,na

a t i v i d a d e geral de ratos, o b s e r v a d o s

em um c a m p o - a b e r t o .

Fo ra m u t i l i z a d o s 16 ratos m a c h o s de 75 - 80

dias de idade no iní c io do e x p e r i m e n t o e d i v i d i d o s

ao aca so em dois grupos: e x p e r i m e n t a l e c o n t r o l e . O s

an i m a i s dos g r up os c o n t r o l e e e x p e r i m e n t a l recebe^

ram t r a t a m e n t o c r ô n i c o por 20 dias, como d e s c r i t o

em 3.3.. I m e d i a t a m e n t e apõs a úl ti ma a d m i n i s t r a ç ã o

de d i f e n i 1h i d a n t o í n a (DPH) ou v e i c u l o (0 horas ), os

a n im ai s fo ra m i n d i v i d u a l m e n t e o b s e r v a d o s d u r a n t e 15

m i n u t o s no c a m p o - a b e r t o . Este p r o c e d i m e n t o foi repe^

tido por 8 dias (s ess ões ) co n s e c u t i v o s .

26 .

Para as o b s e r v a ç õ e s cs ani mais foram leva

dos, i n d i v i d u a l m e n t e , em uma caixa e s cu ra , até o

c a m p o - a b e r t o , se nd o co lo c a d o s no ce nt ro do me s m o ,

e s t a n d o a l â m p a d a ve r m e l h a do campo já acesa. 0 res_

to da sala p e r m a n e c e u i l u m i n a d o apenas por uma 1 âm

pada v e r m e l h a de 40 Watts. A o b s e r v a ç ã o dos anim ai s

e x p e r i m e n t a i s foi se m p r e i n t e r c a l a d a com a dos coji

troles .

No c a m p o - a b e r t o fo ra m ob s e r v a d a s e quantifi_

cadas as s e g u i n t e s c a t e g o r i a s c o m p o r t a m e n t a i s :

a. L o c o m o ç ão - 0 animal com o tro n co a f a s t a d o do

chão, a p r e s e n t a m o v i m e n t a ç ã o das q u at ro p a t a s , l £

v a n t a n d o - a s e v o l t a n d o a a p o i ã - l a s em outro poji

to do chão, de m a n e i r a c o o r d e n a d a , r e s u l t a n d o

num d e s l o c a m e n t o do cor po sobre o chão do campo

a b er to (BUENO, 1977). Uma un id ad e de l o c o m o ç ã o

c o r r e s p o n d e ã c o l o c a ç ã o das q u at ro patas d e nt ro

do e s p a ç o d e l i m i t a d o pelas q u a t r o linhas que com

poêm uma ãrea do a p a r e l h o , ou o ato do animal gj_

rar sobre si m e s m o sobre a linha d e l i m i t a n t e de

dois e s p a ç o s , não i n v a d i n d o n e n h u m deles a s e

gui r .

b. L e v a n t a r - Uma un i d a d e de l e v a n t a r c o r r e s p o n d e ao

m o v i m e n t o do animal a p o i a r - s e no seu trem poste

rior e e r g u e r as patas a n t e r i o r e s ; estas podem,

ou não, e s t a r a p o i ad as nas paredes la te rai s do

c a m p o - a b e r t o .

c. L i m p e z a - 0 animal leva as patas a n t e r i o r e s em

d i r e ç ã o a boc a, p o d e n d o o m o v i m e n t o ser completa^

do, ou não, com o p a s s a r das patas a n t e r i o r e s

por det r ás dos p a v i l h õ e s au ri c u l a r e s . Esse movi_

27.

m e n t o p o d e ser a c o m p a n h a d o , ou não, de dois ou_

tros d i s t i n t o s , a l i mp ez a de corpo e a de órgãos

g e n i t a i s , que não foram ob j e t o de r e g i s t r o . T a n t o

a f r e q u ê n c i a q u a n t o a d u r a ç ã o (segundos) dos

m o v i m e n t o s de l i m p e z a fo ra m o b s e r v a d a s e regis_

t ra da s .

d. Pa^radô - Total a u s ê n c i a de l o c o m o ç ã o , le va nt ar e

l i m p e z a (aqui i n c l u i n d o li mp ez a de corpo e de ge_

ni ta is ). Ta nt o a f r e q u ê n c i a q u a n t o a du r a ç ã o (se

gu nd os) de p a ra do fo ra m o b s e r v a d a s e registradas.

e. D e f e c a ç ã o - N ú m e r o de bolos fecais e l i m i n a d o s

pelo animal no aparelho.

Esses p a r â m e t r o s o b s e r v a d o s e re gi st r a d o s

no c a m p o - a b e r t o nada mais são que c a t e g o r i a s arbitra

rias a t r i b u í d a s ao r e p e r t ó r i o c o m p o r t a m e n t a l do

animal nes se a p ar el ho . Sua e s c o l h a d e v e u - s e a estu^

dos p r e l i m i n a r e s que d e m o n s t r a r a m ser esses paramis

tros a d e q u a d o s para o e s t u d o em q u e s t ã o , de vi do a

sua f a c i l i d a d e de re gi s t r o , r e p r o d u t i b i 1 i d a d e , e ,

p r i n c i p a l m e n t e , ã sua o c o r r ê n c i a fr eq üe nt e.

0 r e g i s t r o da f r e q u ê n c i a dos p a r â m e t r o s foi

f e i t o por i n t e r m é d i o de um c o n t a d o r digita l. E as

m e d i d a s das d u r a ç õ e s de limp eza e p a ra do fo ra m fei_

tas com um c r o n o m e t r o .

A fim de h o m o g e i n i z a r a s i t u a ç ã o experimeji

tal o c a m p o - a b e r t o foi limpo com uma s o l u ç ã o de ãl_

cool 50% em ãgua, i m e d i a t a m e n t e antes da i n t r o d u ç ã o

de cada an i m a l , e as o b s e r v a ç õ e s fo ra m feitas sem

pre no m e s m o p e r í o d o do dia, en tr e 8:00 e 12:00 ho

ra s .

Os a n i m a i s fo ra m pesad os du r a n t e todo o

28.

t r a t a m e n t o croni co i medi a t a m e n t e apõs cada sessão

de o b s e r v a ç ã o .

3.5.2. tXPERIMENTÔ 2. Ef e i t o s da r e t i ra da ab ru pt a de dife_

n i l h i d a n t o í n a (DPH), a d m i n i s t r a d a

c r o n i c a m e n t e , em doses c r e s c e n t e s ,

nas c o n v u l s õ e s i n d u z i d a s audiogenica^

m e nt e , em r a t o s .

For am u t i l i z a d o s 100 ratos de 75-80 dias de

idad e, no i n Tc io dos e x p e r i m e n t o s . Esses anim ais

f o r a m d i v i d i d o s , ao acaso, em dois grupos : experi mejn

tal e c o n t r o l e , que fo r a m t r at ad os c r o n i c a m e n t e com

DPH ou s o l u ç ã o c o n t r o l e por 20 dias como d e s c r i t o

em 3 . 3 . . I m e d i a t a m e n t e apõs a últ i ma in j e ç ã o de DPH

ou v e í c u l o (0 h o r a s ) , o s an i m a i s fo ra m o b s e r v a d o s ijn

di vi du al me nt e na caixa de e s t i m u l a ç ã o se ndo as ob_

s e r v a ç õ e s fe ita s s e mp re no m e s m o p e r í o d o do dia, eji

tre 8:00 e 12:00 horas. Cada animal foi t e st ad o ape

nas uma vez. F o r a m r e a l i z a d a s 8 se ssõ es, respectiva_

m e n t e ãs 0 , 2 4 , 4 8 , 7 2 , 9 6 , 1 2 0 , 1 4 4 e 168 horas apõs a

r e t i r a d a da DPH dos a n i m a i s do grupo e x p e r i m e n t a l .

Em cada s e s s ã o f o r a m u t i l i z a d o s 10 ratos, 5 e x p e H

m e n t a i s e 5 c o n t r o l e s , e x c e t o as 48 e as 72 horas ,

q u a n d o 20 ratos f o r a m t e s t a d o s , se nd o 10 experimeji

tais e 10 c o n t r o l e s . A o b s e r v a ç ã o dos an im ai s do

gr u p o e x p e r i m e n t a l foi sem p re i n t e r c a l a d a com a d£

q u el es do gr up o co nt r o l e .

Para as o b s e r v a ç õ e s os an i m a i s fo ra m leva

dos, i n d i v i d u a l m e n t e em uma cai xa es cu ra , ã sala

onde se e n c o n t r a v a a ca ixa de e s t i m u l a ç ã o audiogeni^

29 .

ca, e c o l o c a d o s no ce nt ro da mesma. Apõs um pe rí od o

de h a b i t u a ç ã o de 15 s e g u n d o s a c a m p a i n h a foi dispa_

rada até que o animal a p r e s e n t a s s e c o n v u l s ã o , o que

g e r a l m e n t e o c o r r i a d e nt ro de 50 se gu nd os apõs o

iníci o do e s t í m u l o . Se o animal não a p r e s e n t a v a con

vulsão, o e s t í m u l o c o n t i n u a v a até que f o ss em comple^

tados 120 s e g u n d o s do seu início.

0 p a d r ã o de c o n v u l s ã o a u d i o g ê n i c a a p r e s e n t a

duas fases d i s t i n t a s : a p r im ei ra , d e n o m i n a d a " fase

inicial p r ê - c o n v u l s i v a n t e " , con si s te , g e r a l m e n t e ,

de uma ou duas co rr i d a s , sendo estas s e p a r a d a s por

um p e r í o d o r e f r a t ã r i o de cerca de 15 s e gu nd os , de

vido a um f e n ô m e n o i n i b i t õ r i o central ( L E HM AN &

FLESS, 1962 ) > a s e gu nd a, d e n o m i n a d a " fa_

se c o n v u l s i v a n t e " , c a r a c t e r i z a - s e , em gera l, por

co n v u l s õ e s c l Õ n i c a s e/ou tôn i ca s, que oco r re m, ge

r a lm en te , apõs a se g u n d a cor r id a, ãs vezes apõs a

p r im ei ra , e, r a r a m e n t e , apõs uma t e r c e i r a (JOBE et

a l i i , 1973) .

As m a n i f e s t a ç õ e s c o n v u l s i v a s a p r e s e n t a d a s

pelos a n i m a i s f o r a m a v a l i a d a s pela esc a la de " Esco

res de R e s p o s t a A u d i o g ê n i c a " (ERA), p r o p o s t a por

JOBE et alii (1973), d e s c r i t a na T A B E L A III. 0 n ú rne

ro de bolos f e ca is (d ef ec a ç ã o ) e l i m i n a d o s na caixa

de e s t i m u l a ç ã o a u d i o g ê n i c a fo ra m t a mb ém registrados.

Como a n t e r i o r m e n t e a caixa de e s t i m u l a ç ã o

a u d i o g ê n i c a foi limpa com uma s o l u ç ã o de álcool 50%

em água, i m e d i a t a m e n t e antes da i n t r o d u ç ã o de cada

a n i m a l .

T A B E L A III - E S C A L A DE " E SC OR ES DE R E S P O S T A A U D I O G Ê N I C A " (ERA) P R O P O S T A POR JOBE ET AL iI

(1973).

ERA R E S P O S T A A E S T I M U L A Ç A O A U D I O G Ê N I C A

0 N e n h u m a r e s p o s t a

1 Sõ c o r r i d a s , n e n h u m a c o n v u l s ã o

2 2 c o r r i d a s s e p a r a d a s por um p e r í o d o r e f r a t ã r i o ; c l o n o g e n e r a l i z a d o e n v o l v e n d o m e m b r o s a n t e r i o r e s e p o s t e r i o r e s , or el ha s e/ou v i b r i s s a s .

3 Idem a 2, mas ha ape n as uma c o r r i d a e nenhum, p e r í o d o r e f r a t ã r i o

4 2 c o r r i d a s s e p a r a d a s por um p e r í o d o r e f r a t ã r i o , f l e x ã o tô ni ca do p e s c oç o, tro_n co e m e m b r o s a n t e r i o r e s com clo no dos m e m b r o s p o s t e r i o r e s .

5 Idem a 4, mas ha ap en as uma co r r i d a e nenhum período r e f r a t ã r i o

6 2 c o r r i d a s s e p a r a d a s por um p e r í o d o r e f r a t ã r i o ; final c o n v u l s i v a n t e s i m i l a r a4, e x c e t o os m e m b r o s p o s t e r i o r e s que es ta o em e x t e n s ã o tôni ca parcial ( i. e., e x t e n s ã o tô ni ca de coxa e perna com c l o n o - dos pés).

7 Idem a 6, mas há ape n as uma c o r r i d a e nenhum p e r í o d o r e f r a t ã r i o .

8 2 c o r r i d a s s e p a r a d a s por um p e r í o d o r e f r a t ã r i o , final c o n v u l s i v a n t e s i m i l a r a4, e x c e t o os m e m b r o s p o s t e r i o r e s que es tã o em c o m p l e t a e x t e n s ã o tô ni ca ( c o n v u | são m ã x i m a ).

9 Idem a 8, mas hã ap en as uma c o r r i d a e n e n h u m p e r í o d o r e f r a t ã r i o .

O B S : Se o animal a p r e s e n t a 3 c o r r i d a s e 2 p e r í o d o s refratã'rios an tes da convul s a o ,de v e - s e

d e d u z i r 0.5 po nto do e s c o r e a ele a t r i b u í d o .

3.5.3. l_XPE R I ME N T0 3 . Efeitos da p r i v aç ão de comida nas

c o n v u l s õ e s i n d u z i d a s audiogenicarren

te, em ratos.

Fora m u t i l i z a d o s 5 ratos ma ch os de cerca de

9C-9 5 dias de idade, a l o j ad os i n d i v i d u a l m e n t e desde

os 75- 80 dias de idade, com agua e ração " ad libi_

tum" du ra nt e o p e r í o d o de a d a p t a ç ã o no in íci o desse

e x p e r i m e n t o . 0 an im ai s fo ra m privad os de comida , p o

rém não de água, num reg i me de 23 horas de je j u m e

e 1 hora di ár ia de livre ace s so a comida, du ra nt e

um p e r í o d o de 168 horas (8 dias). Ao t é r m i n o desse

p e r í o d o os an im ai s fo ra m o b s e r v a d o s na caixa de e s

t i m u l a ç ã o audi ogini ca , p r o c e d e n d o - s e da m a n e i r a des^

crita no E X P E R I M E N T O 2.

32.

3.5.4. E X P E R I M E N T O 4. Ef ei tos da reti rac^^sífrupta de dife

n i 1h i d a n t o í n a (DPH), a d m i n i s t r a d a


nas c o n v u l s õ e s i n du zi da s por elet ro

choque tr a n s c o r n e a l má xim o, em ratos.

Fo ram u t i l i z a d o s 80 ratos de 75-80 dias de

idade, no iníc io do e x p e r i m e n t o . Esses anima is fo

ram d i v i d i d o s , ao acaso, em dois grupos experimen_

tal e c o nt ro le , sendo tr at ad os c r o n i c a m e n t e com DPH

ou s o l u ç ã o c o n t r o l e por 20 dias como d e s c r i t o em 3.

3 . . I m e d i a t a m e n t e apõs a úl ti ma in j e ç ã o de DPH ou

v e í c u l o (0 h o r a s ) , o s an i m a i s fo ra m s u b m e t i d o s ao

e l e t r o c h o q u e t r a n s c o r n e a l má xi mo, o que se repetiu

por 7 dias (sessõ es) c o n s e c u t i v o s . As o b s e r v a ç õ e s

fo r a m feitas s e mp re no m e s m o p e r í o d o do dia entre

8:00 e 12:00 horas e cada animal foi t e s t a d o apenas

uma vez. Em cada se ss ão fo ram u t i l i z a d o s 10 ratos,

5 e x p e r i m e n t a i s e 5 co nt ro le s. A o b s e r v a ç ã o dos an^

mais do gr upo e x p e r i m e n t a l foi sem pr e i n t e r c a l a d a

com a do gr up o contro le.

Para o teste convul si vante cada animal ti_

nha seus olhos e m b e b i d o s em uma s o l u ç ã o sa li na 0,9%,

que e r a m c o l o c a d o s em c o n t a t o com os e l e t r o d o s aco

pia d os ã fonte e s t i m u l a d o r a . ApÕs o p o s i c i o n a m e n t o

c o r r e t o do me sm o, d i s p a r a v a - s e o e s t í m u l o , com as

s e g u i n t e s c a r a c t e r í s t i c a s : 150 volts, lO Om A e 0,5

m seg de d u r a ç ã o .

ApÕs a a p l i c a ç ã o do e l e t r o c h o q u e transeo_r

neal m á x i m o , os s e g u i n t e s p a r â m e t r o s da c o n v u l s ã o

i n d u z i d a fo ra m o b s e r v a d o s :

a. T e m p o de F l ex ão (TF) - Du ra ção , em s e g u n d o s , do

33.

I

tempo que o animal perma_

necia com os m e m b r o s fie

x i o n a d o s ; pelo me no s os

m e m b r o s a n t e r i o r e s ;

b . T e m po de e x t e n s ã o ( T E ) - D u r a ç ã o , em s e g u n d o s do

tempo que o animal mantj_

nha seus m e m b r o s estendj^

dos; pelo men os os mem

bros anteri ores .

c. T e m p o de r e c u p e r a ç ã o - D u ra çã o, em s e g u n d o s , do

(TR) tem po que o animal levava

para r e c u p e r a r seu reflj?

xo postural n o r m a l .

Es ses tres p a r â m e t r o s , o b s e r v a d o s e regijs

tr ad os, o c o r r e m se mp re na s e q ü ê n c i a tempor al descri_

ta acima. A p a rt ir desses p a r â m e t r o s o b s e r v a d o s

a n a l i s o u - s e t a m b e m a r e l a ç ã o en tre o te mp o de exteji

são e o tempo de flex ão (T E/T F), r e l a ç ã o esta que

p e r m i t e a v a l i a r a ação an t i con vu 1 s i van te de uma da

da dr og a (CARLINI et alii, 1973).

3.5.5. E X P E R I M E N T O 5. Efeit os da r e t i r a d a a b r u p t a de dife



nas c o n v u l s õ e s in du z i d a s por p e n t i 1^

not e tr az ol , em ratos.

Fo ra m u t i l i z a d o s 40 ratos mach os de 75 - 80

dias de idade, no iníc io do e x p e r i m e n t o . Esses ani_

mais fo r a m d i v i d i d o s , ao acaso, em dois g r u p o s : e x p e

34

ri me nt al e c o n t r o l e , que f o r a m t r a t a d o s c r o n i c a m e n

te com DPH ou so l u ç ã o c o n t r o l e por 20 dias, como

d e s c r i t o em 3 . 3 . . S e t e n t a e duas (72) horas apõs a

ú l t i m a i n j e ç ã o de DPH ou v e í c u l o , os an im ai s dos

gr up os c o n t r o l e e e x p e r i m e n t a l fo ra m s u b d i v i d i d o s

em q u a t r o gru p os de 5 an ima is cada, que r e c e b e r a m

d i f e r e n t e s doses de p e n t i l e n o t e t r a z o l , i n t r a p e r i t o

n e a l m e n t e . Cada rato foi t e s t a d o apenas uma vez. Os

a n i m a i s do grup o e x p e r i m e n t a l r e c e b e r a m , respectiva*

m e n t e , 40, 50, 60 e 70 mg / K g de p e n t i l e n o t e t r a z o l e

a q u e l e s do gr up o c o nt ro le , 40, 50, 60, 70 e 80 mg/

Kg da m e s m a droga.

I m e d i a t a m e n t e apõs as i n je çõ es cada animal

foi c o l o c a d o , i n d i v i d u a l m e n t e , na caixa de observj*

ção se n d o o b s e r v a d a apen as para a a u s ê n c i a ou pre

sen ça de c o n v u l s ã o du r a n t e os 20 m i n u t o s consecuti^

vos ã a d m i n i s t r a ç ã o de p e n t i l e n o t e t r a z o l .

Como a n t e r i o r m e n t e , a caixa foi limpa com

uma s o l u ç ã o de ãlcool 50% em ãgua i m e d i a t a m e n t e aji

tes da i n t r o d u ç ã o de cada animal.

3.5.6. E X P E R IM E N T O 6. Ef ei to s da r e t i r a d a ab ru pt a de dife


c r o n i c a m e n t e , em doses crescentes,

nas c o n v u l s õ e s i n d u z i d a s por picro

toxina, em ratos.

Fo ra m u t i l i z a d o s 35 ratos m a ch os de 75 - 8 0

dias de idade, no início do e x p e r i m e n t o . Esses an\ _

mais fo ra m d i v i d i d o s , ao acaso, em dois grupos: ex

35

peri mental e controle, que foram tratados crônica

mente com DPH ou solução controle por 20 dias, como

descrito em 3.3. Setenta e duas (72) horas apõs a

última injeção de DPH ou veículo, os animais dos

grupos controle e experimental foram subdivididos,

ao acaso, em tres e quatro grupos, respectivamente,

de 5 ratos cada, que receberam diferentes doses de

picrotoxina subcutaneamente. Cada rato foi testado

apenas uma vez. Os animais do grupo experimental re

ceberam, respectivamente, 2,5; 5,0; 7,5 e 10,0 mg/

Kg de picrotoxina e os do grupo controle, 5,0; 10,0

e 15,0 mg/Kg de picrotoxina.

Cada animal foi colocado individualmente na

caixa de observação e avaliado para a ocorrência ou

não de manifestações convulsivas, durante os 2 0 mi

nutos consecutivos ã injeção de picrotoxina.

Como anteriormente, a caixa foi limpa com

uma solução de álcool 50% em água, imediatamente

antes da introdução de cada animal.

3.5.7. EXPERIMENTO 7. Efeitos da retirada abrupta de dife^

nilhidantoína (DPH), administrada

cronicamente, em doses crescentes ,

nas convulsões induzidas por ácido

3-mercapto-propiônico, em ratos.

Foram utilizados 10 ratos machos de 75 -80

dias de idade, no início do experimento. Esses ani_

mais foram divididos ao acaso em dois grupos: e x p e

rimental e controle, que foram tratados cronicamen

35 .

I

te com DPH ou solução controle por 20 dias, como

descrito em 3.3. Setenta e duas (72) horas após a

ultima injeção de DPH ou veículo, os animais dos

grupos controle e experimental foram injetados com

30 mg/Kg de ãcido 3-me rcap to-prop i ôni co , intraperi^

to nealmente.

Os animais foram colocados, individualmente,

nas caixas de observação e foi observada a latência

(em segundos) para o aparecimento de manifestações

convulsivas durante um período de 1 0 minutos conse

cutivos ã injeção do ácido 3-mercapto-propiÕnico.

Como anteriormente, a caixa foi limpa com

uma solução de álcool 50% em água, imediatamente ajn

tes da introdução de cada animal.

3.5.8. EXPERIMENTO 8 . Efeitos da retirada abrupta de dife^

nilhidantoína (DPH), administrada

cronicamente, em doses crescentes ,

no peso das glândulas adrenais de rji

tos .

Foram utilizados 80 ratos machos tratados

cronicamente com (DPH) ou veículo, que previamente

haviam sofrido um dos tratamentos convulsivantes

descritos, sendo 40 experimentais e 40 controles

Cinco ratos de cada grupo, controle ou experimental,

foram sacrificados em cada uma das 8 sessões (dias)

consecutivas ã última administração de DPH ou veícu

1 o.

Os animais foram sacrificados com éter de

37

p e t r ó l e o numa cuba de vidr o, e suas g l â n d u l a s adre

nais fo ra m r e t i r a d a s , 1 a v a d a s , limpas e pesadas. 0

peso das m e s m a s foi e x p r e s s o em fun ç ão do peso

co rpo ral de cada animal.

3 -6 - A N A L I S E E S T A T Í S T I C A

3.6.1. C A M P O - A B E R T O

Os p a r â m e t r o s , ou v a r i á v e i s , o b s e r v a d o s no

c a m p o - a b e r t o , isto é, as f r e q u ê n c i a s de l o c o m o ç ã o ,

le va n t a r , l i m p ez a, p a r a d o e d e f e c a ç ã o , e as dura.

ções de li m p e z a e p a ra do f o r a m a n a l i s a d o s indivi^

du a l m e n t e . 0 m o d e l o e a t é c n i c a de an ál is e e m p r e g ^

da para uma variáv el se rã o d e s c r i t o s , se nd o esse

p r o c e d i m e n t o e m p r e g a d o para todas as v a r i á v e i s des^

c r i t a s .

C o n s i d e r a n d o , p o r t a n t o , apenas uma va riá vel

para cada um dos gr u p o s , e x p e r i m e n t a l e c o n t r o l e ,

temos o c o n j u n t o de m é d i a s da variável nas oito ses^

sões de o b s e r v a ç õ e s (T]_, T 2 . T 3 , T 4 , T 5 ,T6 , T 7 e

T 8 ). Fo ra m feitas c o m p a r a ç õ e s ent re os ve to res de

m é d i a s dos dois gr u p o s , b a s e a n d o - s e numa a m o s t r a de

t a m a n h o 16. Como as m e d i d a s foram tomad as em uma

m e s m a u n i d a d e e x p e r i m e n t a l (rato) nas oito s e s s õ e s ,

u t i l i z a m o s a " t éc ni ca m u l t i v a r i a d a da A n á l i s e de

Per f is ". ( M O R RI SO N, 1976), que pode ser c o n s i d e r a d a

como um caso p a r t i c u l a r da " A n á li se de V a r i â n c i a

M u l t i v a r i a d a " .

38

No entanto, esta análise sÕ poderia ser em

pregada se os erros das observações nas sessões T ,

T 2 » T 3 , T 4 , T5 , T 5 , T 7 e Tg fossem correlacionados.

Caso contrário 0 emprego de uma "técnica u n i v a r i £

da" levaria a resultados mais precisos. Para veri_

ficar qual das técnicas era mais conveniente foi

testada a hipõtese estatística de ser diagonal a ma

triz de variância-convariancia Z correspondente aos

erros das observações de cada uma das sete variã

veis. Para atingir tal objetivo foi uti 1 i zado 0 teste

proposto por BARTLET (1954); isto é, a distribuição

assintõtica X 2 com 1/2 p (p - 1) graus de liberdade,

onde p e 0 número de componentes da variável obse£

vada (no caso p= 8 ). Os resultados confirmaram a ne

cessidade da utilização de uma "técnica multivariji

d a " .

0 modelo matemático empregado para cada vja

riável pode ser descrito na forma linear geral como:

Y _ X B + e

(16X8) (16X2) (2X8) (14X7)

on de:

Y (16x8): é a matriz das observações. Cada uma de

suas linhas foi constituída pelas 8 medi_

das ( 8 sessões) da variável considerada,

correspondente a cada unidade experimeji

tal .

X (16x2): é a matriz de planejamento, cuja finalida^

de é associar as medidas correspondeji

tes a cada unidade experimental com 0 tra^

39 .

6 (0 2 x8 ):

tamento ao qual foi submetida. Cada linha

corresponde a uma unidade experimental e

cada coluna a um tratamento.

0

0

X =

1

0

0

0

1

1

- 8 vezes

- 8 vezes

V iTRATAMENTO DPH TRATAMENTO CONTROLE

é a matriz das médias. Cada linha corres^

ponde a um tratamento e cada coluna a um

tempo. Assim, por exemplo, um elemento

y-ij dessa matriz, corresponde ã medida da

variável considerada no J-ésimo tempo

para o i-ésimo tratamento (i=l,q e J = 1 ,2 ,

.........,8 ). Esta é a matriz cujos elemeri

tos foram estimados, e cujas linhas (veto

res de médias) foram comparadas. A matriz

3 pode ser representada como:

40

T T T T T T3 4 5 6 7 8

y l 3 U 14 v 15 y i 6 y 17 y is' TRATAMENTO DPH

y 2 3 U 24 ^ 2 5 U 26 ^ 2 7 A00CM TRATAMENTO CONTROLE

( 1 6 x 8 ) : é a m a t r i z dos e r r o s . Cada uma da s su a slinhas é formada pelas diferenças entre

as medidas e as respectivas médias.

Uma suposição necessária para a aplicação

dessa técnica é que cada linha da matriz e obedeça a uma distribuição normal'mui ti variada com vetor de

médias 0 e matriz de variância e covariãncia £ (c o

mum a todas as linhas). Se esta suposição não for

válida para o problema estudado, poderão existir e£

ros nos níveis de s i gn i f i cânci a utilizados nos tes^

tes, embora as estimativas não sejam afetadas.

As comparações sobre os componentes da ma

triz 3 foram realizadas através de testes de signj[

ficãncia sobre a hipótese linear geral H: ABC' = D;

onde A, C e D são matrizes conhecidas e definidas

convenientemente (M0RRIS0N, 1976; SINGER, 1977).

Os cálculos necessários para a análise f_o

ram realizados através do Programa BMD/11V da "Bio

médica Computer Programs" desenvolvido por W. J.

DIXON (Universidade da Califórnia) e implantado no

Centro de Computação Eletrônica da Universidade de

São Paulo.

Foram testadas as seguintes hipóteses:

a. Verificação da existência de paralelismo dos

perfis dos dois grupos.

b .. Verificação da igualdade ao nível médio dos pe£

I

fis dos dois grupos, caso seja detectado parale1 i s m o ;

c. Verificação da existência de variabilidade das

respostas com o tempo, caso haja paralelismo

entre os doi s perfis;

d. Verificação da existência de diferenças entre

o nível médio das respostas nas sessões T 3 e T 4

(48 e 72 horas após a retirada do tratamento crõ

nico com DPH), e o nível médio das respostas nas

demais sessões Ti, T 2 , T 3 , T 4 , T 5 , l6 > T 7 e Ta,

levando-se em conta apenas 0 grupo experimental.

3 . 5 . 2 . CONVULSOES POR SOM, ELETROCHQQUE TRANSCORNEAL MflXI

MO E flCIDO 3-MERCAPTO-PROPIÕNICO; PESO CORPORAL E

DAS GLÂNDULAS ADRE NA IS.

A analise dos dados obtidos na caixa de es

timulação audiogênica (ERA e defecação), assim como

dos parâmetros observados apõs 0 eletrochoque trans^

corneal máximo (TF, TE, TR e TE/TF), ao longo das

sessões, entre os grupos experimental e controle ,

foi feita através do teste "t" de Student não-parea^

do (WYATT et alii, 1967). A latência para 0 aparecj_

mento de convulsões induzidas por ácido 3 - m e r c a p t o

propiônico, foi também analisada através do teste

"t" de Student não-pareado, entre os grupos exper^

mental e controle.

Da mesma forma, os pesos corporais dos an^

mais dos grupos experimental e controle ao longo do

tratamento cronico e das sessões apõs a retirada

abrupta de DPH ou veículo, foram avaliados estatís^

ticamente por meio do teste "t" de Student não-pji

reado (WYATT at alii, 196 7) , ass.i m como os pesos das

glândulas adrenais pareadas dos animais dos grupos

experimental e controle.

Quando p ^ 0.05 foi considerado como indicji

tivo de significãncia.

3 . 6 . 3 . CONVULSÃO POR PENTILENOTETRAZOL E PICROTOXINA

0 estudo da relação dose-resposta de penti le_

notetrazol ou picrotoxina na indução de convulsões,

nos grupos experimental e controle, foi feito atrjj

vês da determinação da dose convulsivante 50%, isto

e, a dose que promove convulsões em 50% dos ratos,

através do método proposto por LITCHIFIELD & WILC£

XON (1949).

Quando p < 0.05 foi considerado como indica^

tivo de significãncia.

43

RESULTADOS,

4. R E S U L T A D O S

^ •1• EXPERIMENTO 1. Efeitos da retirada abrupta de difenilhidan

toína (DPH), administrada cronicamente, em

doses crescentes, na atividade geral de ra_

tos observados em um campo-aberto.

Na TABELA IV estão apresentados os valores

obtidos (X 2) correspondentes ao teste de BARTLET para

cada um dos parâmetros da atividade geral de ratos, obser

vados por 8 dias, em um campo-aberto. Na referida tabela

observamos que a hipótese estatística de ser diagonal a ma

triz de variância-covariãncia E correspondente aos erros

das observações, foi rejeitada apenas para a variável áe

fecação. No entanto, levando-se em consideraçãoo fato de que

o nível descrito para esta variável é de aproximadamente

6 %, que o tamanho da amostra e pequeno (n = l6 ) e que a di s_

tribuição da estatística do teste utilizado é assintõtica,

isto ê, permite boas aproximações nos casos onde o tamanho

da variável i grande, concluímos ser viável a utilização

de uma análise mui tivariada para todos os parâmetros com

portamentais observados.

Na TABELA V podem ser visualizados os resul^

tados estatísticos relativos ã existência de paralelismo

entre os perfis das curvas de cada parâmetro comportameji

tal observado, para os animais dos grupos experimental e

controle. Podemos observar que os perfis são paralelos ape

nas para os parâmetros frequência e duração de limpeza,fre

quência de parado e defecação, sendo que a estatística do

teste tem distribuição exata F com 7 e 8 graus de liberdade,

sob a hipótese nula. Rejeitamos ,portanto, a hipótese de

existência de paralelismo para as variáveis locomoção, le

vantar e duração de parado, ou seja, aceitamos que existe

44.

interação entre a resposta e o tempo para estas variáveis.

Desta forma sõ testamos as outras hipóteses sugeridas para

as variáveis frequência e duração de limpeza, frequência

de parado e defecação.

Nas FIGURAS 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 estão

ilustrados os perfis obtidos ao longo das oito sessões de

observação para as frequências de locomoção e levantar,fr£

quência e duração de limpeza, frequência e duração de para^

do e defecação, respectivamente.

Os valores correspondentes aos parâmetros

da atividade geral de ratos dos grupos controle e experj_

mental, privados abruptamente de DPH, administrada cronic^

mente em doses crescentes, imediatamente apõs a primeira

sessão de observação, estão contidos na TABELA VI. Na F i g_u

ra 8 podemos ter uma visão global dos perfis dos vários

parâmetros comportamentais observados nos ratos dos grupos

controle e experimental, no decorrer das oito sessões de

observação no campo-aberto.

Os resultados obtidos ao se analisar o ní

vel mêdio dos perfis para as variáveis frequência e dura

ção de limpeza, frequência de parado e defecação estão re

sumidos na TABELA VII. Observamos que não existe evidência

de que os níveis médios dos perfis dos dois grupos, contro

le e experimental, sejam distintos para as variáveis estjj

dadas, sendo que a estatística do teste tem distribuição

exata F com 1 e 14 graus de liberdade, sob a hipótese nula.

De fato, podemos observar num exame das FIGURAS 3, 4, 5 e

7 que as variáveis estudadas não se apresentaram difereji

tes entre os animais dos grupos controle e experimental ao

longo das sessões de observação. Apenas a variável frequên_

cia de parado pareceu mostrar uma tendência a ser menor no

grupo experimental, em relação ao controle, no período com

preendido entre a 2 ? e a 5 ? sessão de observação. A variã

vel defecação também mostrou uma tendência a ser maior no

grupo controle, em relação ao experimental.

A variabilidade das respostas em função do

tempo, ou seja, ao longo das oito sessões, foi também te:s

tada. A T A B E L A VIII contém os resultados estatísticos des^

se teste, que tem distribuição exata F com 7 e 8 graus de

1 iberdade ,sob a hipótese nula. Dos resultados obtidos, coji

cluímos que não existem evidências de que o nTvel médio

das respostas varie com o tempo para as variáveis frequêji

cia e duração de limpeza, frequência de parado e defecação.

Devido a essas conclusões não haveria sentido testar a po^

sibilidade de diferenças entre o nTvel das respostas nas

3? e 4? sessões (T3 e T 4 ) com aquele das demais sessões

(T l> t2> T 5 , T 5 , T 7 e Tg) para essas variáveis.

Para as variáveis nas quais se rejeita 0 pja

ralelismo, isto é, para as frequências de locomoção e 1e

vantar,e duração de parado foi testada a igualdade de veto

res de médias para os dois grupos, experimental e controle,

para verificar a existência de diferenças entre 0 nTvel

das respostas nas 3? e 4? sessões (T3 e T 4 ), com aquele

das demais sessões (T-j, T 2 , Tg, Tg, T 7 e Tg) para essas

variáveis. Assim, um exame da TABELA IX permite-nos verifj_

car diferenças significantes entre os vetores de médias

das variáveis estudadas (p 0.001; p < 0.05; p < 0.01) ,

tendo a estatística do teste distribuição exata F com 7 e

8 graus de liberdade, sob hipótese nula. Procuramos,então,

detectar os tempos em que ocorreram as diferenças, consti_

tuindo intervalos de confiança simultâneos, com coeficieji

te de confiança conjunto igual a 95%, que estão representa^

dos na TABELA X. Desta tABELA podemos concluir que para a

variável frequência de locomoção as diferenças entre os V£

tores de médias dos grupos controle e experimental ocorre

ram ã 0 e as 72 horas, enquanto que para a frequência de

levantar os dois. vetores de média diferiram apenas ãs 0 ho

ras. Finalmente, para a duração de parado as diferenças

entre os dois vetores de média ocorreram ãs 0,48,72 e 96

ho ra s.

Examinando TABELA XI, onde estão contidas

as diferenças entre os nTveis médios das frequências de lo

comoção e levantar,e da duração de parado nas 3? e 4? se£

sões e aqueles obtidos nas 1 ?, 2 ?, 5?, 6 ?, 7? e 8 ? sessões

de observação no campo-aberto, de animais do grupo experi_

mental, depreende-se que não foram detectadas diferenças

significantes entre esses dois blocos de sessões, tendo a

estatística do teste distribuição exata F com 7 e 8 graus

de liberdade, sob a hipótese nula.

Além disso, um exame das FIGURAS 1 , 2 e 6

permite-nos sugerir que as maiores alterações na frequên

cia de locomoção ocorreram ãs 0 e ãs 72 horas, enquanto

que para a frequência de levantar ocorreu apenas ãs 0 ho

ras, e a duração de parado variou as 0, 48, 72 e 96 horas

apõs a retirada abrupta do anticonvulsivante.

Na TABELA XII e na Figura 9 podem ser visua^

lizados as médias e erros padrões dos pesos corporais dos

animais no decorrer do tratamento crônico e apõs a sua rei

tirada abrupta. Pode-se observar que os animais experimeri

tais apresentavam-se cerca de 6 % mais pesados que os coji

troles (p ^ 0.05) no início do experimento, porém ao final

do tratamento crônico com DPH mostraram uma redução de pe

so de cerca de 1 0 % em relação aos animais tratados com so

lução controle (p ^ 0.01). Pode-se observar também que es

sa redução de peso no grupo experimental (p ^ 0 . 0 1 e p 4:

0.05) manteve-se por algumas sessões apõs a retirada abruj)

ta de DPH, até aproximadamente 48-72 horas, depois se ele

vou gradual mente , até não mais se apresentarem diferenças

significantes entre os grupos as 144 e 168 horas apõs a re

tirada abrupta do tratamento crônico.

49 .

TABELA IV - VALORES OBSERVADOS X0 2 PARA CADA UM DOS PARÂMETROS DA ATIVIDADE

GERAL DE RATOS OBSERVADOS DURANTE 8 DIAS EM UM CAMPO-ABERTO

PARÂMETRO X2oVALOR OBSERVADO DA ESTATÍSTICA

CONCLUSÃO

LOCOMOÇÃO 121 .191 ***

LEVANTAR 96.758 ★ ★ ★

FREQUÊNCIA DE LIMPEZA 55 .237 **

DURAÇÃO DE LIMPEZA 62.752 ***

FREQUÊNCIA DE PARADO 41.885 *

DURAÇÃO DE PARADO 114.359 ★ **

DEFECAÇÃO 40.761 N.S.>

N .S .: Não s i gn i fi cante

* : Difere s i gni f i cantemente (p 0.05)

** : Difere significantemente (p ,$ 0.01)

*** : Difere significantemente (p < 0.001)

TABELA V - EXISTÊNCIA DE PARALELISMO ENTRE OS PERFIS OBTIDOS PARA CADA UM

DOS PARÂMETROS DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE E EXPERIMENTAL( 1 )

AO LONGO DAS OITO SESSDES DE OBSERVAÇÃO NO CAMPO-ABERTO.

PARÂMETRO VALOR OBSERVADO CONCLUSÃO

LOCOMOÇÃO 7 .53 **

LEVANTAR 4.14 *

FREQUÊNCIA DE LIMPEZA 1 .51 N.S.

DURAÇÃO DE LIMPEZA 1 .55 N .S .

FREQUÊNCIA DE PARADO 3.42 N.S.

DURAÇÃO DE PARADO 6.18 **

DEFECAÇÃO 0.95 N.S.

N . S . : Não si gni fi cante

* : Difere significantemente (p ^ 0.05)

** : Difere si gni fi cantemente (p 0.01)

(1 ) : Privados abruptamente de DPH, administrado cronicamente em doses

crescentes, imediatamente apos a 1 ? sessão de observação

TABELA VI - MEDIAS E ERROS PADRÕES DAS FREQUÊNCIAS E DURAÇÃO DOS PARÂMETROS DA ATIVIDADE GERAL

DE RATOS CONTROLE (C) E PRIVADOS ABRUPTAMENTE DE DIFENILHIDANTOlNA, ADMINISTRADA CRONICAMENTE, EM DOSES CRESCENTES.

'\ÂRÂMETROS LOCOMOÇÃOFREQUÊNCIA

LEVANTAR D£ LIMpEZADURAÇAO

DE LIMPEZA

FLUÊNCIA

DE PARADO

DURAÇAO

DE PARADODEFECAÇAO

SESSÕES ^ R U P O S (HORAS) E C E C E C E C E C E C E C

53,25 117,00 15,38 55,50 2,380 + + ± ± +

8~66 16~06 3,05 5,41 0,670,75 52,75 21,50 23,38 3,50

24 + ± + + +11,12 13,38 • 4,35 4,42 0,71

87,38 44,13 21,75 17,38 6,3848 + ± ± ± +

16,18 9,97 3,91 4,92 1,65

118,50 37,75 30,63 13,50 4,8872 + + + + +

19,73 13,22 474 5,05 1,22

128,13 46,50 28,50 16,38 5,1396 + + + + +

28,96 13,83 5,55 5,62 1,23

123,00 58,38 30,75 16,25 5,63120 + + + + ±

26,07 16,85 5,47 5,97 1,19

133,63 64,75 43,75 22,25 7,00144 ± + ± + +

25,37 17,28 9,21 6,54 1,81

156,00 114,25 44,13 43,38 5,75168 ± ± ± + +

25,37 38,70 8,71 14,29 1,18

6,63 35 P O 56,25 13,25 7,25 491,25 131,88 1,5 5,25± ± + ± + ± ± + ±1,05 8,50 9,85 1,83 1,29 72,17 30,99 0,57 0,966,38 38,75 65,0 10,50 13,75 251,25 387,50 2,63 5,88+ + + + + + .+ + +1,88 8,69 20,14 1,35 0,92 55,87 78,9 0,84 Ò,444,75 58,13 43,75 10,5 18,38 202,50 569,38 2,88 5,75+ + + + + + + + +0,88 14,60 8,22 .3,07 1,96 88,73 67,19 0,89 0,735,00 54,38 48,13 8,38 17,88 180,00 568,13 4,63 3,38+ + + + + + + ± +

9,84 14,00 8,65 1 J6 1,98 54,14 54“, 68 1,29 1,004,89 45,63 46,88 10,50 15,25 240,00 555,00 2,50 3,88+ ± + + ± + + + +1,56 11,11 11,17 1,96 1,75 71,72 70,98 0,93 1,41

6,75 39,38 61,25 17,50 15,00 298,75 517,50 2,38 3,38+ + + + + + + + +

1,05 8,52 8,49 1,45 1 J 58,46 77,12 1,72 0,88

6,88 65,63 64,38 16,63 16,00 248,13 460,63 3,63 3,13+ + ± + + ± + + +

1,02 17,58 7,34 0,88 1,64 55,49 65,43 1,45 0,93

6,88 45,00 56,88 17,00 13,00 525,50 423,75 2,88 3,13+ + ± ± + ± + ± +

0,Í3 9^63 5,89. 1,32 1,68 57,34 73,82 1,16 0,99

cn

Loco m o ção

O 24 48 72 9 6 120 144 168 h o ra s

FIGURA 1. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH), adnn

nistrada cronicamente em doses crescentes, na fre_

qüência de locomoção de ratos observados em um campo

aberto.

Levantar

• DPH O Controle

60 .

•--------------- 1---------------1--------------- 1--------------- 1---------------1--------------T I -*■

O 24 48 72 96 120 144 168 h o ra s

FIGURA 2. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH), admi

nistrada cronicamente em doses crescentes, na fr£

qüencia de levantar de ratos observados em um campj:

a b e r t o .

53 .

Levantar

60

• DPH O Controle

O 24 48 72 96 120 144 168 h o ra s

FIGURA 2. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH), admi

nistrada cronicamente em doses crescentes, na fre

qüência de levantar de ratos observados em um campc»

aberto.

53 .

Frequência de L im p e z a

• DPH

0 24 48 72 96 120 144 168 h o ra s

FIGURA 3. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH)

nistrada cronicamente em doses crescentes, na

qüência de limpeza de ratos observados em um

a b e r t o .

admi_

f re

campc^

0 24 48 72 96 120 144 168 h o ra s

FIGURA 4. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH),


ção de limpeza de ratos, observados em um campo

t o .

admi_

dura^

aber

0 24 4 8 72 96 120 144 168 h o ra s

FIGURA 5. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH), admi_

nistrada cronicamente em doses crescentes, na frji

quência de parado de ratos, observados em um campc)

ab e r t o .

Duração deparado (segundos)

• DPH O Controle

600.

400.

200 .

OJ24 48 72 96 120 144 168 h o ra s

FIGURA 6 . Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH), admi_

nistrada cronicamente em doses crescentes, na dura

ção de parado de ratos, observados em um campo- aber^

t o .

57

FIGURA 7

—I---- 1---- 1— -- 1---- 1 I T24 48 7 2 96 120 144 168 h o ra s

Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH),


qüência de defecação de ratos, observados em um

po -a berto.

adrrn

f re

cam

58.

C O N T R O L E

DPH

E S C O R E S

S ES S D E S

___ _ PARÂ M E T R O S

e s c a l a s

t>0 L O C O M O Ç Ã O

I * L E V A N T A R

I Ò F R E Q U Ê N C I A DE L I M P E Z A

jt>1 0 D U RA Ç AO DE L IK P EZ A

DE L I M P E Z A DE L IM PE Z A DE P AR A D O DE P ARADO

FIGURA 8 . Médias das freqüências e duração dos parâmetros da

atividade geral de ratos controle e privados abrupta^

mente de difenilhidantoína (DPH), administrada croni^

camente em doses crescentes.

TABELA VII - IGUALDADE ENTRE OS NÍVEIS MÉDIOS DOS PERFIS OBTIDOS PARA

CADA UM DOS PARÂMETROS DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE E

EXPERIMENTAL 1) , AO LONGO DAS OITO SESSDES DE OBSERVAÇÃO

NO CAMPO-ABERTO.



DURAÇÃO DE LIMPEZA 0.38 N.S.

FREQUÊNCIA DE PARADO 1 .79 N.S.

DEFECAÇÃO 3 .46 N.S.

N . S . : Não s i gni fi can te(1 ) : Privados abruptamente de DPH, administrada cronicamente em do

ses crescentes, imediatamente apõs a 1 ? sessão de observação.

TABELA VIII - VARIABILIDADE DAS RESPOSTAS EM FUNÇAO DAS OITO SESSÕES. DE

OBSERVAÇÃO NO CAMPO-ABERTO, DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CON

TROLE E EXPERIMENTAL^1) .


LOCOMOÇÃO 6 .55 * * *

LEVANTAR 3.72 *


DURAÇÃO DE LIMPEZA 0 .60 N.S.

FREQUÊNCIA DE PARADO 2.41 N.S.

DURAÇÃO DE PARADO 5 .48 * ★

DEFECAÇÃO 0 .60 N.S.

N .S .: Não si gni fi cante

* : Difere significantemente ( p ^ 0.05)

** : Difere significantemente (p ^ 0.01)

*** : Difere signi fi cantemente (p í: 0.001)

(l) : Privados abruptamente de DPH, administrado cronicamente em d£

ses crescentes, imediatamente antes da 1 ? sessão de observação.

62 .

TABELA IX - IGUALDADE DE VETORES DE MEDIA PARA CADA UM DOS PARÂMETROS

DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE E E X P E R I M E N T A L , AO LON

GO DAS OITO SESSDES DE OBSERVAÇÃO NO CAMPO-ABERTO.

PARÂMETRO VALOR OBSERVADO

DA ESTATÍSTICACONCLUSÃO

LOCOMOÇÃO 6 .55 ★ ★

LEVANTAR 3.72 *

DURAÇÃO DE PARADO 5.48 * *

*: Difere si gni ficantemente (p 0.05)

**: Difere s i gn i fi cantemente (p ,< 0.01)

***: Difere significantemente (p ^ 0.001)

(l): Privados abruptamente de DPH, administrado cronicamente em do

ses crescentes, imediatamente apõs a 1 ? sessão de observação.

TABELA X - INTERVALO DE CONFIANÇA DAS DIFERENÇAS ENTRE OS VETORES DE MÉDIA PARA

CADA UM DOS PARÂMETROS DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE E EXPERIMEN

TAL (1) , AO LONGO DAS OITO SESSDES DE OBSERVAÇÃO NO CAMPO-ABERTO.

}.......

LOCOMOÇÃO LEVANTAR DURAÇAO DE PARADO HORAS

y 11 - y 2 1 -120,34; -7,16 -60,37; - 2 1 , 8 8 115,92 602 ,83 0

y i 2 - y 22 - 35,92; 71 ,92 - 2 1 ,1 0 ; 17,35 -435 ,91 163,41 24

P13 “ y 2 3 - 15,65; 102,15 -15,10; 23,85 -711,83 -21,92 48

H14 “ y24 7,13; 154,37 - 3,6 3; 37,88 -626 ,62 -149 ,63 72

U15 " y25 - 17,85; 181,10 -12,36 ; 36 ,61 -627 , 76 - 2,24 96

U16 " y26 - 30,42; 159 ,67 -10,59 ; 39 ,59 -518,71 81 , 2 1 1 2 0

yi7 - Vi 2 7 - 26,27; 164,02 -13,53; 56 ,53 -478,42 53,42 144

1 8 - ^28 -101 ,77; 185,27 -51,14; 52 ,64 -460,97 1 18,47 168

(1 ): Privados abruptamente de DPH, administrado cronicamente em doses crescen

tes, imediatamente apõs a 1 ? sessão de observação.

TABELA XI - DIFERENÇA ENTRE 0 NlVEL DAS FREQUÊNCIAS DE LOCOMOÇÃO DE LE

VANTAR, E DA DURAÇAO DE PARADO NAS 3a. e 4a. SESSÜES E

AQUELES OBTIDOS NAS la., 2a., 5a., 6 a., 7a. e 8 a. SESSÕES

DE OBSERVAÇÃO, NO CAMPO-ABERTO, DE ANIMAIS DO GRUPO EXPERj:

ME N T A L (1).


LOCOMOÇÃO 0.708 N.S.

LEVANTAR 2.129 N.S.

DURAÇAO DE PARADO 4.943 N.S.

N .S .: Não s i gn i fi can te

(1 ) : Privados abruptamente de DPH, administrado cronicamente em do

ses crescentes, imediatamente apõs a la. sessão de observação.

cr»•r*

**

T A B E L A XII - M É D I A S E ERR OS P A D R Ü E S DO PESO C O R P O R A L (EM GRAMA S) DOS A N I M A I S DOS G R UP OS C O N T R O L E E EXPERI

M E N T A L ^ 1 ) D U R A N T E O E X P E R I M E N T O 1.

GRUPOSDOSES (mg/Kg) DE DPH DURANTE 0 TRATAMENTO CRÔNICO HORAS APOS A RETIRADA ABRUPTA DE DPH

5 10 20 50 1 0 0 2 0 0 2 0 0 0 24 48 72 1 96 120 144 1í168

EXPERIMENTAL

244,75+

5,16

246,75* ±

3,40

'258,63+

3,74

267,75+

3,11

273,25+

4,13

274,88 256 ,63*258,0$ 260,88*258,38*

± ± ± ± ±

4,02 6,28 8,08 5,88 5,92

268,43* 275,0$ 280,13* 283,25

± ± ± ±

4,46 3,98 3,70 3,74

289,00+

3,60

CONTROLE

230,00+

2,75

242,50+

2,81

253,63+

2,99

262,00+

4,08

265,00+

4,90

275,38+

5,00

282,00+

4,72

290,25+

3,98

287,63+

4,80

291,75+

4,09

292,38 294,25 + +

4,68 4,23

295,25 293,75

± ±

4,70 4,95

295,75+

5,49

* : Difere si gni fi cantemente (p^ 0.05; teste "t" Student)

: Difere significantemente (p < 0.01; teste "t" Student)

(l): Privados abruptamente de difenilhidantoína, administrada cronicamente em doses crescentes, imediatamente apõs a I?

sessão de observação

cr»ui

I

FIGURA

28QJ

260J

24Q]

22QJ

Peso corporal (gramas)

■ DPH □ Controle

1 1 1

lc1

a

01 I H i M T - M i W T W T IB t í õ ' T » T K T r i T l í l T « í f ^

5 10 20 50 100 2 0 0 200 0 24 4 8 72 95 120 144 168

t-dose DPH (m g / Kg )-i i----------- horas — --------------- 1

Efeitos da administração crônica e posterior retira

da abrupta de difenilhidantoína (DPH), no peso corpo ral de ratos.

* = p ^ 0,05 (teste "t" de Student), em relação ao grupo controle

** = p ^ 0,01 (teste "t" de Student), em relação ao

grupo controle

66 .

4.2. EXPERIMENTO 2. Efeitos da retirada abrupta de difenilhidajn


doses crescentes^ nas convulsões induzidas

audiogenicamente, em ratos.

A TABELA XIII e a FIGURA 10 contém as mé

dias e erros padrões dos ERA de ratos observados no decoj^

rer do tempo apõs a retirada abrupta do tratamento crônico

com DPH. Pode-se visualizar que os animais dos grupos expe

rimental e controle, não apresentaram quaisquer diferenças

significantes no que diz respeito ã susceptibilidade a con

vulsões induzidas audiogenicamente em quaisquer das se£

s o e s , exceto as 72 horas, quando os animais experimentais

apresentaram-se cerca de 25.0 vezes mais sensíveis a coji

vulsões que os controles (p-$ 0.05).

Quanto a defecação na caixa de estimulação

audiogênica, tem seus valores apresentados na TABELA XIV e

FIGURA 11. Pode-se observar que os animais experimentais e

controles apresentaram-se significativamente diferentes a_

penas ãs 48, 72 e 144 horas (p ^ 0.01 e p 0.05) apõs a

suspensão do tratamento crônico. Nesses períodos, o grupo

experimental sempre apresentou menor defecação que o coji

t r o l e .

4.3. EXPERIMENTO 3. Efeitos da privaçao de comida nas convuj_

soes induzidas audiogenicamente em ratos.

Os animais privados de comida por 168 horas

apresentaram uma redução média de peso corporal de cerca

de 1 0 %, em relação aos seus pesos iniciais, imediatamente

antes de serem submetidos ao jejum.

Comparando-se a média e o erro padrão do

67.

ERA de ratos privados de comida por 168 horas (0.60 ±0.31),

com as médias e erros padrões dos ERA apresentados pelos

animais dos grupos experimental^ (2.50 ± 0.96) e controle

(0.10 ± 0.10) 72 horas apõs a retirada abrupta dos respe£

tivos tratamentos crônicos, com DPH ou solução controle ,

observou-se que o grupo privado de comida não diferiu sicj

ni fi cantemente do grupo controle, ao passo que diferiu sicj

ni fi cantemente do experimental ( p < 0.05). Os animais p H

vados de comida mostraram-se cerca de 4 vezes menos sensT

veis ã convulsões induzidas audi ogeni camente , que os ani_

mais tratados cronicamente e submetidos ã retirada abrupta

de difeni 1 hidantoTna.

Evidentemente não pôde ser feita a compara^

ção do número de bolos fecais eliminados na caixa de esti^

mulação audiogênica entre os grupos experimental, controle

e o privado de comida.

6 8 .

• 69

TABELA XIII - MÉDIAS E ERROS PADRÕES DOS ERA DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE

E EXPERIMENTAL^1) , AO LONGO DAS SESSÜES DE OBSERVAÇÃO.

^ ^ \ H 0 RAS

GRUP 0 S ^ ^ \ ^0 24 48 72 96 1 2 0 144 168

0 , 0 0 0 , 2 0 1 ,40 2 ,50* 0 , 2 0 0 ,80 0 , 0 0 0 , 2 0EXPERIMENTAL

0 , 0 0 0 , 2 0 0,78 0,96 0 , 2 0 0,80 0 , 2 0 0 , 2 0

1 , 0 0 1 , 0 0 0 , 1 0 0 , 1 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0,80CONTROLE

0,77 0,77 0 , 1 0 0 , 1 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 , 0 0 0 ,80

* : Difere significantemente (p < 0.05; teste "t" de Student)

(l) : Privados abruptamente de difeni1hidantoTna , administrada croni,camente

em doses crescentes, imediatamente apõs a 1 ? sessão de observação.

FIGURA 10. Efeito da privação de difenilhidantoína (DPH), admi_

nistrada cronicamente em doses crescentes, no escore

de resposta audiogênica (ERA) de ratos, observados

em uma caixa de estimulação audiogênica.

* = p ^ 0,05 (teste "t" de Student), em relação ao

grupo controle.

70

TABELA XIV - MÉDIAS E ERROS PADRÕES DO NÜMERO DE BOLOS FECAIS ELIMINADOS, NA

CAIXA DE ESTIMÜLAÇAO AUDIOGÊNICA PELOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTRO

LE E E X P E R I M E N T A L ( D , AO LONGO DAS SESSÕES DE OBSERVAÇAO.

^ ' ^ H O R A SG R U P O S ^ v .

0 24 48 72 96 1 2 0 144 168

2 ,40 2 , 0 0 1 ,40* 1 ,50* 3,80 1 ,80 1 ,40* 3,60

EXPERIMENTAL ± + + + ± + ± +

1,03 0,95 0,31 0,58 1 ,07 1 , 1 1 0,40 0,93

2 , 0 0 3,60 3,20 3,50 3,80 2 , 0 0 4,00 1 ,60

CONTROLE + + + + + + + +

0,89 1 , 2 1 0,33 0,52 1 ,24 1 , 0 0 0,84 1,17

* : Difere significantemente (p < 0.05; teste "t" de Student)

J : Difere significantemente (p < 0.01; teste "t" de Student)

(1 ): Privados abruptamente de difenilhidantoína, administrada cronicamente em

doses crescentes, imediatamente apõs a 1 ? sessão de observação.

FIGURA 11, Efeito da privação de di feni1hidantoTna (D P H ) , adnn

nistrada cronicamente em doses crescentes, na fre

qüência de defecação de ratos, observados em uma cai^

xa de estimulação audiogênica.

* = p <: 0,05 (teste "t" de Student), em relação ao

grupo controle


grupo controle

4.4. EXPERIMENTO 4. Efeitos da retirada abrupta de difeni lhid a ritoína (DPH), administrada cronicamente, em

doses crescentes, nas convulsões induzidas

por eletrochoque transcorneal máximo, em ra

tos .

Os dados referentes aos parâmetros observa^

dos foram obtidos apenas a partir das 48 horas, uma vez

que a DPH sendo uma droga anticonvu1sivante aboliu os com

ponentes flexor e extensor das convulsões induzidas por

eletrochoque, permitindo apenas a observação de um clono

generalizado nos animais no perTodo de 0 a 24 horas apõs

sua retirada abrupta.

A TABELA XV e a FIFURA 12 mostram as mé

dias e os erros padrões da duração em segundos do tempo

de flexão (TF) apresentado pelos animais apõs o eletrocho

que transcorneal máximo. Pode-se observar que o grupo expe^

rimental mostrou um TF signi fi cantemente menor que o coji

trole, apenas ãs 48 e 72 horas apõs a retirada abrupta dos

tratamentos crônicos (p ^ 0.01 e p 4: 0.05).

A TABELA XV e a FIGURA 13 contém as médias

e os erros padrões da duração (em segundos) do tempo de ex

tensão (TE) apresentado pelos animais apõs 0 eletrochoque

transcorneal máximo. Nota-se que os animais experimentais

diferiram significativamente dos controles apenas ãs 48 ho

ras apõs a retirada abrupta dos tratamentos crônicos (p $

0.05),sendo que 0 TE apresentado pelo grupo experimental

foi maior que 0 do controle.

A TABELA XV e a FIGURA 14 mostram as médias

e os erros padrões da duração (em segundos) do tempo de re

cuperação (TR) dos animais apõs 0 eletrochoque transcor

neal máximo. Pode-se visualizar que os animais experimen

tais e controles não diferiram significantemente entre si

73.

em quaisquer das sessões apos a retirada abrupta dos tratai

mentos crônicos, no que diz respeito ao referido parâmetro.

A TABELA XV e a Figura 15 contém as. médias

e os erros padrões da relação tempo de extensão/tempo de

flexão (TE/TF) apresentada pelos animais apos o eletrocho

que transcorneal máximo. Observa-se que os animais do gnj

po experimental apresentaram uma relação TE/TF significaji

temente maior que os do grupo controle, apenas ãs 48 horas

após a retirada abrupta dos tratamentos crônicos ( p < 0 .0 1 ).

TABELA XV - MÉDIAS E ERROS PADRÜES DOS TF, TE e TR DE RATOS CONTROLES (C) E PRIVADOS ABRUPTAMENTE

DE DIFENILHIDANTOlNA ADMINISTRADA CRONICAMENTE EM DOSES CRESCENTES (E) SUBMETIDOS AO

ELETROCHOQUE TRANSCORNEAL MftXIMO.

' ^ \ P A R Ã M E T R O S TEMPO DE FLEXAQ (TF) TEMPO DE EXTENSÃO (TE) TEMPO DE RECUPERAÇflO(TR) TE/TF

SESSDES \ Ç R U P O S (HORAS) E C E C E C E C

*1 ,0 * 2,4 14,4 8 , 8 48,6 50,6 14,4* 4,07

48 + + + ± + + + +0 , 0 0 ,24 ! ,47 2 , 0 2 3,12 9,64 1 ,47 0,52

1 ,6 * 2,4 13,6 1 0 , 2 46 ,0 49,8 9,9 4,5772 + + ± + + + + +

0,24 0,24 1,16 1 ,53 5,96 16,68 2,36 0,98

1 , 6 2 , 2 1 2 , 2 9,6 50,6 54,2 8,5 5,6396 + + ± + ± + + +

0,24 0,37 0,49 1 ,53 7,38 3,96 1 T 4 7 2 ~ 0

1 , 6 2 , 0 13,0 1 2 , 2 73,6 53,4 9,2 6 , 11 2 0 + + + + + + + ±

0,25 0 , 0 0,32 1 ,24 8,84 8,03 Ü 7 7 0,62

1 ,4 1 , 8 11,4 7,4 54,2 42 , 8 9,3 4,9144 + ± + + + + + ±

0,24 0,37 0,51 1 ,96 12,16 2,95 1 , 6 8 2 , 1 2

1 , 8 1 , 6 11 , 0 11 , 0 83,4 72,4 6,7 8,47168 + + + + + + + +

0 , 2 0 0,4 0,71 1 T 41 17,9 1 1 ,53 1 ,36 2 , 1 1

* : Difere significantemente ( p ^ 0.05; teste "t" Student)

* : Difere s i gni fi cantemente (p >< 0.01; teste "t" Student)

tempo de flexáo(seg.)

• DPH O Controle

06-

**

i r - i i i--------------- 1--------------- 1-----------

24 4 8 72 9 6 120 144 168 h o r a s

FIGURA 12. Efeitos da privação de di f eni 1 h i dan toína (DPH), admi_

nistrada cronicamente em doses crescentes, no tempo

de flexão (TF) da convulsão induzida em ratos por

eletrochoque transcorneal máximo.

* = p <: 0,05 (teste "t" de Student) , em relação ao

grupo controle

** = p ,< 0,01 (teste "t" de Student), em relação ao

grupo controle

tempo de extensão (seg)

• DPH O Controle *

0 2 ,--------------- ,----------------,---------------,--------------- ,--------------- ,--------------- , --------------- ,------------

0 24 4 8 72 9 6 120 144 168 h o ra s

FIGURA 13. Efeitos da privação de di feni 1 hi dantoína (DPHJ.admi^

nistrada cronicamente em doses crescentes, no tempo

de extensão (TE) da convulsão induzida em ratos por

eletrochoque transcorneal máximo.

* = p .< 0,05 (teste "t" de S t ud en t), em relação ao

grupo controle

77 .

1 te m p o de recuperação (seg .)

0 24 48 72 96 120 144 168 h o ra s

FIGURA 14. Efeitos da privação de di fe ni1hidantoTna (DPH)

nistrada cronicamente em doses crescentes, no

de recuperação (TR) da convulsão induzida em

por eletrochoque transcorneal mãximo.

, adnn

tempo

ratos

tempo de extensão/ tempo de flexão

• DPH *O Controle

FIGURA 15. Efeitos da privação de difenilhidantoína (DPH),admi_

nistrada cronicamente em doses crescentes, na rela^

ção tempo de extensão/tempo de flexão (TE/TF) da con

vulsão induzida em ratos por eletrochoque transcor

neal máximo.


grupo controle

79

4.5. EXPERIMENTO 5. Efeitos da retirada abrupta de di f en i 1 h i daji



por pentilenotetrazol, em ratos.

A TABELA XVI e a FIGURA 16 contém as porce£

tagens de animais que apresentaram convulsões em relação

as várias doses de penti1enotetrazol, 72 horas apõs a ret^

rada abrupta dos respectivos tratamentos crônicos com DPH

ou solução controle. Nota-se que a curva dos animais expe^

perimentais apresentou um desvio significativo a esquerda

ao nível da DE5 0 em relação ã curva dos controles ( p £

0.05). Os valores das respectivas DE5 0 e seus respectivos

limites de confiança podem ser encontrados abaixo da TABE^

LA XVI.

80

TABELA XVI - EFEITOS DA RETIRADA ABRUPTA DE Dl FENILHIDANTOÍNA, ADMINIS

TRADA CRONICAMENTE EM DOSES CRESCENTES, NAS CONVULSÜES IN

DUZIDAS EM RATOS PELO PENTILENOTETRAZOL.

GRUPO

EXPERIMENTAL

DOSE DE PENTILENOTETRAZOL

(mg/Kg)

PORCENTAGEM DE CONVULSÜES

(%)

40 50 60 70

0 40 80 100

GRUPO

CONTROLE

DOSE DE PENTILENOTETRAZOL

(mg/Kg)

PORCENTAGEM DE CONVULSÜES

{%)

40 60 70 80

0 40 60 80

DE5 0 experimental = 52 mg/Kg (44.26 a 61.10)*

DE5 0 controle = 62 mg/Kg (53.30 a 72.20)

* = Difere significantemente (p ,< 0.05; LITCHFIELD & WILCOXON)

IGURA 16. Efeitos da privação de di feni 1 hi dantoína (DPH),admi_

nistrada cronicamente em doses crescentes, nas c o n

vulsões induzidas em ratos pelo penti 1 enotetrazol.

4.6. EXPERIMENTO 6 . Efeitos da retirada abrupta de di feni 1 hi daji


doses crescentes, nas convulsões i.nduzidas

por picrotoxina, em ratos.

A TABELA XVII e FIGURA 17 mostram as porceji

tagens de animais que apresentaram convulsões em relação

is várias doses de picrotoxina nos animais dos grupos exp£

rimental e controle, 72 horas após a retirada abrupta dos

respectivos tratamentos crônicos. Pode ser visualizado um

desvio ã esquerda da curva dose-resposta para o grupo expe

rimental em relação aquela do grupo controle, ao nTvel da

DE 5 0 (p < 0.05). Os valores e limites de confiança das re^

pectivas DE5 0 podem ser encontrados abaixo da TABELA XVII.

83.

TABELA XVII - EFEITOS DA RETIRADA ABRUPTA DE DIFENILHIDANTOÍNA, ADMINIS

TRADA CRONICAMENTE EM DOSES CRESCENTES NAS CONVULSOES IN

DUZIDAS POR PICROTOXINA.

GRUPO

DOSE DE PICROTOXINA

(mg/Kg)1 0 7 . 5 5 2.5

EXPERIMENTAL PORCENTAGEM DE CONVULSOES

(%)1 0 0 80 40 2 0

GRUPO

DOSE DE PICROTOXINA

(mg/Kg)15 10 5 -

CONTROLE PORCENTAGEM DE CONVULSOES(X)

1 0 0 60 0 -

DE5q Experimental = 5.2 mg/Kg (3.97 a 6 .8 )*

DE 5 0 Controle = 8.7 mg/Kg (5.48 a 13.50)

* = Difere s i gni fi cantemente (p 0.05; LITCHFIELD & WILCOXON)

IGURA 17. Efeitos da privação de di fe ni1h t dantoína (DPH),adnn

nistrada cronicamente em doses crescentes, nas coni

vulsões induzidas em ratos pela picrotoxina

85 .

4.7. EXPERIMENTO 7. Efeitos da retirada abrupta de difenilhidan



por ácido 3-mercapto-propiônico, em ratos.

Na TABELA XVIII estão apresentados as me

dias e os erros padrões da latência (em segundos) para o

aparecimento de convulsões após a administração de 30 mg/

Kg de ácido 3-mercapto-propi Ôni c o , 72 horas apos a retirj*

da abrupta dos tratamentos crônicos. Pode-se observar que

o grupo experimental apresentou uma latência significati

vamente menor que o controle para o aparecimento de manj^

festações convulsivas (p < 0 .0 1 ).

86 .

TABELA XVIII - MÉDIAS E ERROS PADRÜES DA LATÊNCIA EM SEGUNDOS PARA O

APARECIMENTO DE CONVULSOES POR ADMINISTRAÇfíO EM 30 mg/

Kg DE ACIDO 3-MERCAPT0-PR0PIÔNIC0. EM ANIMAIS DOS GRU

POS CONTROLE E EXPERI MENTAL(1).

GRUPO EXPERIMENTAL CONTROLE

*

LATÊNCIA 250.40* 318.75

(Segundos)± +

14.65 8.5

* = p < 0.01 (teste "t" de Student)

(l) = 72 horas após a privação abrupta de difeni 1 hi da ntoína, admi

nistrada cronicamente em doses crescentes.

4.8. EXPERIMENTO 8 . Efeitos da retirada abrupta de di feni Ihi d a_n


doses crescentes, no peso das glândulas adre

nais de ratos.

Na TABELA XIX e na FIGURA 18 estão apresejn

tados as médias e os erros padrões do peso das glândulas

adrenais pareadas em relação ao peso corporal dos animais,

apõs a retirada abrupta dos respectivos tratamentos. Pode

ser observado que os animais experimentais diferiram si£

nificantemente dos controles quanto ao peso relativo das

glândulas adrenais pareadas, apenas ãs 24 e 48 horas apõs

a retirada abrupta dos tratamentos crônicos (p 0.05) ,

sendo que os animais experimentais tinham glândulas adre

nais mais pesadas que os controles.

88.

89 .

TABELA XIX - MEDIAS E ERROS PADRÕES DO PESO DAS GLÂNDULAS ADRENAIS PAREADAS DE RATOS (mg/

Kg DE PESO CORPORAL), DOS ANIMAIS DOS GRUPOS CONTROLE E EXPE RI ME NT AL (D AO

LONGO DAS SESSDES DE OBSERVAÇAO.

^ \ H 0 RAS

GRUPOS

0 24 48 72 96 1 2 0 1 44 168

197,28 163,08* 170,74* 150,97 92,3 151 ,38 117,31 136,46

EXPERIMENTAL + + + + + + ± +

16,03 14,17 29,12 23,08 9,03 19,63 16,96 8,4

163,07 104,34 87,12 95,5 112,33 1 0 0 , 6 8 109,96 108,23

CONTROLE + + + + + + + +

15,04 13,25 9,15 12,34 4,73 10,64 10,38 7,64

*: p < 0.05 (teste "t" de Student)

*: p < 0.01 (teste "t" de Student)

(l): Privados abruptamente de difeni1hidantoTna , administrada cronicamente em doses cres^

centes, imediatamente apos a 1 ? sessão de observação.

200.

16Q

120,

Peso (mg)/peso corporal (Kg) ■ DPH □ Controle

80 .

0J24 48 72 96 120 144 168 h o ra s

FIGURA 18. Efeitos da privação de difeni1hidantoTna (DPH),adnn

nistrada cronicamente em doses crescentes, no peso

das glândulas adrenais pareadas de ratos.

* = P 0,05 (teste "t" de Student) , em relação ao

grupo controle

** = p <: 0,01 (teste "t" de Student), em relação ao

grupo controle.

9 0 .

DISCUSSÃO,

5. D I S C U S S Ã O

O comportamento abrange todos os processos

através dos quais um organismo percebe o mundo externo e o seu

estado interno, respondendo ãs mudanças percebidas, isto é, é

um complexo de eventos relacionados no tempo, constituindo - se

de respostas aos estímulos externos e/ou internos de forma tal

a modificar o estado do animal (HINDE, 1970 ; MANNING, 1 9 7 7 ) .Qua_n

do começamos a observar um animal, sempre selecionamos "a prio-

ri" algum aspecto particular do comportamento do mesmo para ané[

lise, negligenciando outros. Este procedimento permite identifi_

car e definir a resposta comportamental desejada de forma ine

quTvoca, com objetivos claros e específicos.

Do repertório comportamental de um animal

há respostas que não são orientadas para um determinado objeti_

vo, isto é, não são consumatõrias, de modo que não podem ser

definidas com referencia a um objetivo particular, sendo denomi_

nadas de uma forma geral como "atividade espontânea" ou " ativi_

dade geral" (BINDRA, 1961). Desta forma, a atividade geral refe^

re-se ã atividade espontânea de um animal na ausincia de qua]_

quer estimulo eliciador ou reforçador identificável (BAUMEISTER

et alii, 1964; GROSS, 1968; VALLE, 1975; WONG, 1979). Seus com

ponentes podem ser identificados e quantificados por diversas

metodologias. Destas, algumas,como o estabi1Tmetro ou a roda de

atividade, são falhas, pois não permitem distinguir os difereji

tes componentes motores específicos da mesma. Assim, um método

muito empregado para a observação direta deste comportamento e

o campo-aberto, possivelmente em razão de sua simplicidade faci_

lidade e rapidez de registro dos diversos componentes da ativj^

dade geral dos animais. De fato, o campo-aberto tem sido bastan^

te empregado para avaliar os efeitos de drogas psi cotrõpi cas sc>

bre a atividade geral de ratos (RYALL, 1958; ÜANSSEN et alii ,

1960; DANDIYA et alii, 1969; MASUR & MARTZ, 1973; CUNHA & MASUR,

91

1978; BERNARDI & NETO, 1979; PALERMO NETO, 1979). No entanto,

deve-se salientar que a atividade geral e dependente de intime

ras variáveis, como a carga genética, a idade, o estado de n£

trição, a atividade da glândula adrenal , assim como de outras

glândulas,a luminosidade e a temperatura, bem como do tempo de

observação (RICHTER, 1927; SHIRLEY, 1929; REED, 1947; AMSEL &

WORK, 1961; TREICHLER & HALL, 1962; VALLE, 1971; WALSH & CUMMINS,

1976; BUENO, 1977).

BERNARDI & PALERMO NETO (1979) observaram

ser o campo-aberto uma metodologia adequada para revelar as al_

terações comportamentais produzidas pela retirada abrupta de

neurolepticos e barbitúricos, respectivãmente. 0 mesmo ocorreu

no presente trabalho, sugerindo ser esta metodologia indicativa

também dos efeitos observados apos a retirada abrupta de DPH ,

usada cronicamente. De fato, na TABELA VI e nas FIGURAS 1,2 e 6

verificamos que as frequências de locomoção e levantar, bem co

mo a duração de parado, diferem s i gni f i cantemente entre os ani_

mais dos grupos controle e privado abruptamente de DPH.

A resposta emocional do animal ao ambiente

é medida por diversos parâmetros, dentre os quais tem sido pre

feridos a defecação e a locomoção. Assim, a defecação tem sido

tradicionalmente proposta como Tndice de emoci onal i dade por viã

rios autores (HALL, 1934; EVANS & H U N T , 1942 ; BROADHURST, 1960 ;

CANDLAND et alii, 1 965 ; CANDLAND & N A G Y , 1 969 ; DENENBERG, 1 969 ;

ARCHER, 1973), associada (ADER, 1965) ou não (IVINSKIS, 1966 ,

1970) ã locomoção. ARCHER ( 1973) tentou correi aci onar a defecj*

ção ã atividade nervosa simpática através de registros da fre_

quência cardTaca, não obtendo, no entanto, sucesso. Sérias crT

ticas, entretanto, tem suprido com relação ao emprego da defecji

ção como Tndice de emoci onal i d a d e . De fato, a defecação diminu^T

da no campo-aberto poderia ser conseqüência de um aumento pré

vio de eliminação fecal dos animais em suas gaiolas-moradia ,

oriunda, possivelmente, de ações centrais e/ou periféricas das

drogas (SILVA & CAL I L , 1975 ; CUNHA & M A S U R , 1978). A este res^

92.

peito ,PALERM0 NETO ( 1 979), trabalhando com um campo-aberto, e

observando um aumento de defecação em ratos privados abruptameji

te de barbital sódio, administrado cronicamente, sugeriu que

ocorresse nestes animais uma supersensibi1 idade a acetilcolina

endógena liberada pela terminação nervosa parassimpãtica, junto

aos receptores muscarTnicos intestinais. De fato,ISBELL et alii

( 1 950) observaram que a retirada de drogas depressoras, adminis^

tradas cronicamente,poderia levar a um sTndrome de abstinência,

caracterizado por diarréias e cólicas abdominais, devido a um

aumento no peristal tismo intestinal. Em nossos experimentos, os

animais privados abruptamente de DPH não diferiram daqueles do

grupo controle, no que diz respeito a defecação (TABELA VI e Fi_

gura 7). Esta ausência de efeito, no entanto, poderia ser cons£

quente da diarréia, que foi observada, nos animais experimeii

tais, a partir da administração da maior dose de DPH (200 mg/Kg),

fato que, a nosso ver, acarretaria uma redução da quantidade de

conteúdo intestinal disponível para ser eliminado, quando no

campo-aberto.

Na primeira sessão de observação, os ani_

mais do grupo experimental apresentaram frequência de locomoção

e levantar menores, em relação àquelas dos animais do grupo coji

trole (FIGURAS 1 e 2). Este fato se deve, provavelmente ,ã impre£

nação do SNC pela droga, causando depressão da atividade locomo

tora uma vez que observamos nos mesmos ataxia e incoordenação

motora. Como mostram as FIGURAS 1 e 2, no decorrer do tempo es

sas frequências foram se igualando ãquelas dos animais do grupo

controle, em decorrência não sÕ da eliminação renal da droga ,

como também da sua metabolização hepãtica. A este respeito, são

necessárias 48 horas para os níveis plasmãticos de DPH desapare^

çam (DILL et alii, 1956; W00DBURY & ESPLIN, 1959). De fato, é

interessante observar que 72 horas após a retirada abrupta de

DPH a frequência de locomoção dos animais do grupo experimeji

tal foi significantemente maior que a daqueles do grupo contr£

93 .

le. Isto poderia ser indicativo de uma hiperexcitabilidade reativa do :

SNC à depressão anteriormente causada pela droga, uma vez que >

neste momento os animais estariam sem a mesma. Essa maior ativi_

dade locomotora parece sugerir que ocorreram no SNC processos

adaptativos, durante a administração crônica da droga.

Uma vez que o sTndrome de abstinência a vã

rias drogas se caracteriza por uma hiperexcitabilidade comporta^

mental (UNGERSTEDT, 1971; BEUTHIN et alii, 1972; KLAWANS & RUBO

VITS, 1972; FRENCH & PALMER, 1973; TARSY & BALDES SARINI, 1973 ,

1974; GIANUTSOS et alii, 1974; THORNBURG & M O O R E , 1975; DUNSTAN

& J A C K S O N , 1 976 ; LAVY et alii, 1 978; TABAKOFF et alii, 1978; PA

LERMO NETO, 1 9 79 ), decorrente de um estado de h i pe rse ns i b i 1 i da

de e h i perreati vi dade de todos os nTveis do SNC, somático e ajj

tônomo (0KAM0T0 et alii, 1977; TAGASHIRA et alii, 1978), propo

mos que, na presente situação, a administração crônica de DPH

levou o SNC a uma adaptação celular. Estes dados são fortaleci^

dos pela observação de que a duração de parado foi maior que na

1? sessão de observação, e menor nas 3?, 4? e 5? sessão (FIGURA

6 ). Apôs esse período de hiperexcitabilidade, compreendido eji

tre 48 e 96 horas, os valores dos parâmetros comportamentais dos

animais experimentais aproximam-se daqueles dos animais do grjj

po controle, indicando talvez um retorno da atividade nervosa

central aos níveis de normalidade, isto é, âs condições de hc)

meostasia existentes antes da administração de DPH.

Essa hiperatividade observada após a retira

da de DPH poderia ser, no entanto, decorrente de um "stress" ,

uma vez que se sabe ser este fenômeno acompanhante do síndrome

de abstinência a diversas drogas (AKIL et alii, 1976).Este fenõ

meno poderia ser conseqüente, possivelmente, ã uma ativação ines

pecífica da Formação Reticular, de forma tal a tornar o animal

mais reativo aos estímulos do meio ambiente (DE FEUDIS, 1974) .

Entretanto, este não parece ser o fator responsável pela hiperji

tividade observada em nossos experimentos, pois essa estimula^

94.

r

ção seria, como jã dissemos, i nes pecíf i c a , levando a uma exacer^

bação de todos os parâmetros observados, o que não ocorreu. De

fato, um estudo da FIGURA 8 nos mostra que não houve uma exacer^

bação geral dos parâmetros observados no campo-aberto, mas ape^

nas as frequincias de locomoção e levantar apresentaram-se a£

mentadas nos animais do grupo privado de DPH.

Esta adaptação celular proposta poderia ser

consequincia de um fenômeno de supersensibi1idade central. Esta

sugestão parece-nos verdadeira uma vez que hã evidências não só

de ser a DPH um agente bloqueador de receptores dopaminêrgicos

centrais (MENDEZ et alii, 1975; ELLIOTT et alii, 1977), como

também de que o sistema dopaminêrgico está relacionado com o

controle da atividade motora (COSTALL &N AYL0R, 1975; KULKARNI &

DANDIYA, 1975). A esse respeito, estudos feitos em nossos labo

ratorios (DE LIMA & PALERMO NETO, 1 979 ), mostraram que a DPH blc)

queia a estereotipia induzida por apomorfina em doses de até

100 mg/Kg. 0 mesmo trabalho mostra que doses maiores que 100 mg/

Kg não afetam o referido comportamento, indicando,possivelmente,

um efeito indireto através da liberação do sistema colinêrgico,

uma vez que a existência de um balanço entre esses dois sist£

mas de neurotransmissão jã é conceito estabelecido (COSTALL &

O L L E Y , 1971; C0RR0DI et alii, 1972; GLOWINSKI, 1975; GROVES et

alii, 1975; BARTHOLINI et alii, 1977; McGEER et alii, 1977). As

sim sendo, o bloqueio dos receptores dopaminérgicos produzidos

pela DPH levaria ao fenômeno de s upersens i bi 1 i dade , por satis^

fazer todas as condições para tal (SHARPLESS, 1964, 1969, 1975;

COLLIER, 1966 , 1968).

No entanto, além do sistema dopaminérgico ,

outros como o noradrenérgico, colinêrgico, GABAminêrgico e sero

toninérgico contribuem para a regulação da função motora normal

(BENEUS et alii, 1970; SVENSS0N, 1971; COSTALL & NAYL0R, 1975 ;

KULKARNI & DANDIYA, 1975; GREEN & KELLY, 1976; PIÜENENBURG et

alii, 1976 ; FILE, 1 977; MULLER & SE E M A N , 1977 ; SMEE & 0VERSTREET,

95.

1977; RUSSEL & M A C R I , 1979). A este respeito, o estado funcio

nal dos receptores é de importância fundamental para a ativida_

de locomotora. De fato, mudanças no grau de ativação de.stes re

ceptores, principal mente nos noradrenérgicos e dopaminérgicos

afetam severamente a atividade locomotora (HERMAN et alii,1976).

Assim sendo, parece-nos válido sugerir que a hiperatividade dos

ratos do nosso grupo experimental, seja conseqüência do deseji

volvimento de uma supersensibi1idade nos sistemas catecolaminér

gicos centrais. Este fato, sugerido anteriormente por BERNARDI

(1978) para a retirada abrupta de haloperidol, administrado cro

nicamente foi confirmado por DE SOUZA ( 1 979 ) através da constr^j

ção de curvas dose-resposta ã apomorfina, que mostraram, 48 ho

ras apos a retirada do haloperidol, desvio ã esquerda de 2,5 V£

zes e, consequentemente, uma supersensibi1idade dopaminêrgica .

PALERMO NETO (1979) especulou que idêntico fenômeno ocorreria

para o sistema noradrenêrgico central, após a retirada abrupta

de barbital sõdico, administrado cronicamente.

A caracterização do fenômeno de supersensi^

bilidade central, entretanto, não pode ser feita unicamente

pela observação da atividade geral dos animais; torna-se neces^

sãrio sua confirmação não sÕ através de curvas dose-resposta ,

como também dos outros sinais do síndrome de abstinência como,

por exemplo, a perda de peso e o aumento de susceptibilidade a

convulsões induzidas por diversas metodologias.

De fato, entre outros sinais do síndrome de

abstinência destaca-se a perda de peso corporal (ESSIG, 1966 ,

1967; MORGAN, 1976; TAGASHIRA et alii, 1978). Esta redução de

peso foi observada em nossos experimentos nos animais do grupo

privado de DPH, a partir do terceiro dia de administração de

sua maior dose, e se prolongou durante a retirada da droga até

a 6? sessão de observação (TABELA XII e FIGURA 9). Este fato pa_

rece indicar que os animais do grupo experimental tornaram - se

dependentes ã DPH. No entanto, poderia ser conseqüência também

96.

da diarréia e, consequentemente da menor absorçao intestinal de nutrientes.

0 sitio responsável pelo fenômeno de abstj_

nência a diversas drogas ainda é desconhecido, porém, ESSIG &

FLANARY (1961) sugeriram terem as convulsões por abstinência

origem no tronco cerebral, com conexões corticais difusas, uma

vez que durante uma convulsão a atividade paroxismal desenvolve

-se simultaneamente no tronco cerebral e em áreas corticais dj[

fusas. No entanto, essa observação não indica se o cõrtex e ne

cessãrio para a origem e/ou evolução de tais convulsões. Como

tais convulsões ocorrem em cães decorticados e descerebe1ados

(ESSIG, 1962) o cõrtex cerebral parece não ter papel na origem

das convulsões, nem ser um substrato necessário para sua o cor

rência. Neste contexto, o Sistema Reticular Ativador parece exej

cer importante papel na origem do processo convulsivo (ESSIG ,

1964; SHARPLESS & JAFFE, 1966). Assim, as evidências sugerem

que as convulsões por abstinência a drogas parecem ser de ori_

gem subcortical. Desta forma, o aumento de susceptibilidade do

cõrtex isolado cronicamente, quer seja cirúrgica ou farmacologi_

camente, a atividade convulsiva, dever-se-ia ao "desuso" funcio

nal prolongado, acrescido de diversas mudanças degenerativas e/

ou regenerativas que poderiam ocorrer neste cõrtex isolado

(SHARPLESS & JAFFE, 1 966 ) .

A convulsão em última análise, consistiria

numa descarga elétrica sincrônica excessiva de grupos de neurõ

nios dentro do SNC, com concomitante alteração de suas funções

(FREEMAN & LIETMAN, 1973). Os processos neuroquímicos e neuro

fisiológicos envolvidos nas convulsões seriam os mesmos emprega^

dos na função cerebral normal, sendo modulados por mecanismos

inibitõrios que normalmente impedem o disparo sincrõnico. WARD

& SCHMIDT (1961) propuseram que as células do foco convulsivo

teriam falta de estimulação aferente normal, sendo esta suges^

tão fortalecida pela observação de uma redução de terminais

97.

sinápticos nos neurônios deste foco. Esta redução na estimula^

ção aferente poderia tornar estas células supersensíveis, sendo

esta susceptibilidade, talvez, semelhante aquela produzida por

desnervação no Sistema Nervoso Periférico. Os mesmos autores

observaram que o foco convulsivo era eletricamente negativo em

relação ao côrtex vizinho, fato que sugere uma despolarização

parcial deste agregado de células. Deste modo, o limiar de di:s

paro destas células do agregado poderia ser menor que o das cj?

lulas normai s .

Hã vários mecanismos pelos quais as células

supersensTvei s do foco poderiam ser disparadas. Embora este fa

to não seja concernente ao presente trabalho, sabe-se que as

descargas excessivas e periódicas desse grupo de células podem

ser devidas a um ou mais dos seguintes mecanismos básicos: alte^

rações na concentração do Ton Ca2+, pois uma redução nessa coji

centração aumenta a entrada de sódio e a susceptibilidade e cojn

vulsões; alterações na estrutura da membrana celular, talvez

proteicas, que poderiam facilitar o aparecimento de convulsões;

processos que afetam a bomba de sõdio-potãssio, aumentando ou

reduzindo o potencial de repouso da membrana celular , alterando,

desta forma, o limiar convulsivo;anormalidades da glia, cujas

células seriam incapazes de manter o meio extracelular necessjí

rio para a função neuronal normal, absorvendo especificamente

potássio, reduzindo assim a taxa intracelular deste Ton, com

aumento conseqüente da excitabilidade nervosa ( ZUCKERMANN &

GLASSER, 1970).

Além, desses fatores, diversas evidencias

experimentais sugerem que o limiar a convulsões pode ser altera^

do pela modificação de neurotransmi s sores centrais, estando es

tes envolvidos na iniciação, propagação e término das convu^

sões. Os neurotransmissores ocupam uma posição especial na área

bioquímica do estudo das convulsões. Por outro lado, anormal ida^

des nas concentrações de muitas substâncias, incluindo água ,

98.

eletrõlitos, gases sanguíneos, vitaminas e hormônios também in

fuenciam a susceptibilidade convulsiva (MAYNERT, 1969). Desta

forma, algumas destas alterações podem exercer influencias dire

tas na função neuronal quiça mais importante que as alterações

na síntese, armazenamento ou liberação de neurotransmissores em

s i .

Desde que CHEN et alii (1954) relataram que

a reserpina diminui o limiar convulsivo induzido por eletroch^

que e penti1enotetrazol em camundongos, a relação entre monoami_

nas cerebrais e a susceptibilidade a convulsões tem sido estuda^

da em vãrios tipos de convulsões experimentais, como convulsões

por eletrochoque (DE SCHAEPDRYNER et alii, 1962; AZZARO et

alii, 1 972 ; KlLIAN & FREY, 1973), por penti1enotetrazol (LESSIN

& PARKES, 1959 ; CORCORAN et alii, 1973) e por estímulo audioge^

nico (LEHMAN, 1967, 1970, 1977; BOGGAN & SEIDEN, 1971; JOBE et

alii, 1973). Os resultados desses trabalhos sugerem que os tra

tamentos farmacol õgi cos que reduzem os níveis de monoaminas cji

rebrais, geralmente, aumentam a susceptibilidade ã convulsões,

enquanto que aqueles que elevam esses níveis reduzem a sensibi^

lidade convulsiva (KOE & WEISMANN, 1 966 ; WADA et alii, 1 972 /,

COX & LOMAX, 1 976 ; SAWAYA et alii, 1 978; MASON & CORCORAN, 1 9 79 ).

Entretanto, não se chegou ainda a qualquer conclusão acerca de

qual neurotransmissor-dopamina , noradrenalina , serotonina, ace

tilcolina ou GABA-estaria mais intimamente envolvido com a sus^

ceptibi1ida de convulsiva.

A este respeito, muitos pesquisadores obser^

varam que a depleção, por diversas metodologias, das concentra^

ções endõgenas cerebrais de no radre na 1 i na , dopamina e serotoni_

na, geralmente, reduzem o limiar a convulsões induzidas por eljí

trochoque máximo (PR0CK0P et alii, 1959 ; GRAY & R A U H , 1967;CHEN

et alii, 1968; McKENZIE & S0R0K0, 1972; FUKUDA et alii, 1975 ;

BROWNING & MAYNERT, 1978; JOBE et alii, 1978), eletrochoque

mínimo (DE SCHAEPDRYVER et alii, 1962; AZZARO et alii, 1972 ;

WENGER et alii, 1973), penti1enotetrazol (LESSIN & PARKES,1959;

CORCORAN et alii, 1973, 1974; FARIELLO & HORNIKIEWICZ, 1979) e

estimulação sonora (SCHLESINGER et alii, 1965 , 1968a , 1968 ;B0GGAN

& SEIDEN, 1971; JOBE et alii, 1973). Algumas metodologias empre^

gadas, porém, como a administração de reserpina, tetrabenazina

e/ou 6 -hid ro xi do pa mina, levam a uma redução nos níveis das tres

monoaminas, tornando difícil a avaliação do papel relativo das

mesmas na regulação do limiar convulsivo. Em adição, mesmo estui

dos empregando compostos que alteram seletivamente os nTveis

dessas aminas cerebrais não auxiliaram muito o esclarecimento

da modulação das convulsões, pois o fato de diferentes espécies

animais, assim como de diferentes meios de indução de convu]_

sões e diferentes compostos serem empregados nesses estudos,

contribuiu para a enorme variação nos resultados encontrados ,

dificultando a aceitação das conclusões propostas. Devemos 1 em

brar também que os nTveis de monoaminas cerebrais representam

uma somatória das interações complexas entre os vários mecanis^

mos intracelulares, como sTntese, armazenamento, liberação, re

captação e metabolismo, de forma tal que os nTveis dessas monoji

minas de "per se", não são suficientes para descrever o relacic)

namento entre elas e a su speptibi1idade convulsiva. Além disso,

LEHMAN ( 1 967) propôs que o fator mais importante,re1 acionadocom

a severidade convulsiva,seja a quantidade de monoamina dispon_T

vel nos sTtios receptores, ao invés do nTvel total de monoami_

nas, fato este fortalecido por KELLOGG (1976).

Alguns trabalhos tem sugerido que os siste

mas colinergicos possam estar envolvidos na propagação das coji

vulsões por estimulação elétrica da amígdala (JASPER, 1 969 ; MA][

NERT, 1969; GARDNER & WEBSTER, 1977); para outros, as catecola

minas seriam inibitõrias em algumas partes do SNC e inibiriam

a liberação de acetilcolina (BLOOM et alii, 1965; McLEHAN &

YORK, 1967; JASPER, 1970). Neste sentido, a desinibição desse

ne urotransmissor, quando da administração de reserpina e / ou

1 0 0 .

6-hidroxidopamina , potenciaria as convulsoes (STONE et alii ,

1957 ; ZABLOCKA ,1 963; ARNOLD et alii, 1973; MELDRUM et alii

1975; EBEL et alii, 1979). Em adição a esses estudos, p papel

inibitõrio do ãcido gama-aminobutírico (GABA) no controle da

susceptibilidade ã convulsões induzidas por diversas metodolc)

gias e na patogenese das epilepsia, tem sido discutido por dj

versos autores (RECH & DOMINO, 1960 ; MAYNERT & K A J , 1962 ;R0A et

alii, 1964; T O W E R , 1976; SCHECHTER et alii, 1977; BENEDITO,1978;

COOPER et alii, 1979; FREY et alii, 1979; RIBACK et alii, 1979).

Assim, diversos trabalhos vem rei aci onando os áci dos g a m a - a m i n o

butírico (GABA) e L-glutãmico com os distúrbios convulsivos

(MELDRUM, 1 975 ; TOWER, 1976 ), parecendo ser a reação entre es

ses dois ácidos fator muito importante para a manifestação coji

vulsiva (BENEDITO, 1978), pois o ãcido glutâmico administrado

intraventricular, intracarotídea ou intracerebralmente produz

convulsões, e estas podem ser impedidas pelo GABA (MAYNERT ,1969).

W00DBURY & ESPLIN (1959) chamaram atenção

para o fato de que a medida do limiar a convulsões, não interes^

sando o tipo de estimulo eliciador, envolve outros fatores alem

da simples aplicação do estímulo requerido para a excitação i n i_

ciai dos neurônios envolvidos. Assim, para uma convulsão mínina

ser evocada, e necessário que um número substancial de neurônios

descarregue num período finito de tempo. Esses autores denomin^

ram este grupo de neurônios de "oscilador" para distinguí-lo do

foco convulsivo ou es tímui o que serve para dispará-lo. Desta

forma, para uma convulsão clônica ser evocada, esse grupo de

neurônios localizados no tronco cerebral superior, o "oscilador",

deve ser excitado. A sua ativação vai depender de sua sensibili_

dade ao estímulo experimental como, por exemplo, o som de uma

intensidade adequada (JOBE et alii, 1973; SWINYARD, 1973). Os

sistemas de neurotransmissores que parecem estar envolvidos no

disparo do "oscilador", são o colinergico e o GABArninêrgico

(MAYNERT, 1979). A noradrenalina endõgena parece ter pouca ou

1 01 .

nenhuma influencia na sensibilidade deste componente do mecanis_

mo convulsivo, mas esta relacionada com a propagação desta ati_

vidade (LEHMAN & BUSNEL, 1963). Assim,seu principal papel nos

fenômenos convulsivos seria inibir o espalhamento da atividade

convulsiva pelo cérebro (JOBE et alii, 1973). A serotonina, por

sua vez, teria papel semelhante, e sua depleção, assim como a

de noradrenal i n a , "liberaria" a influência inibitôria da trans^

missão nervosa, levando a uma maior susceptibilidade aos estí

mulos convulsivos(BONNVCASTLÉ et alii, 1957; CHEN & BOHNER ,

1961; KOE & WEISSMAN, 1966; SHCLESINGER et alii, 1968).

As convulsões induzidas por diversas meto

dologias experimentais na abstinência de diferentes drogas,são

nada mais que uma manifestação da susceptibilidade aumentada

do tecido cerebral ã atividade convulsiva, apôs um prolongado

período de depressão. Essa excitabilidade aumentada envolveria

não sÕ o cérebro anterior, como também um desarranjo da ativi_

dade em estruturas subcorticais como o hipocampo, e segundo

SWINYARD (1973) parecem ter mecanismos bioquímicos comuns, que

envolvem de uma forma ou outra os diversos neuro-transmissores

centrai s .

Nossos resultados indicam que os animais

privados abruptamente de DPH apresentaram-se mais susceptíveis

ãs convulsões induzidas por diferentes métodos, no período com

preendido entre 48 e 72 horas após a remoção da droga, período

este coincidente com a hiperatividade observada nos animais ex

perimentais, quando no campo-aberto. Assim, os animais do grjj

po experimental apresentaram ãs 72 horas uma exacerbação da

resposta ao estímulo audiogênico, indicada pelo aparecimento

de diversos graus de ati vi dades motoras convulsivas, o que não

ocorreu com os do grupo controle (TABELA XIII e FIGURA 10). Iri

teressante ressaltar o fato de que ãs 48, 72 e 144 horas (TABE

LA XIV e FIGURA II) os animais do grupo experimental apresentji

ram uma menor defecação na caixa de estimulação audiogenica ,

fato que parece não ser indicativo de menor reatividade emocio^

nal , uma vez que, como já foi dito, poderia ser conseqüente do

prévio aumento de eliminação fecal nas gaio las-moradia.

Sabendo-se também que uma nutrição inadequa_

da poderia levar a uma redução na quantidade de vitamina Bg,que

e fundamental para o funcionamento adequado do SNC de mamíferos,

e que uma deficiência desta vitamina resulta em convulsões (TOWER

1956 ; LOTT et alii, 1978), por redução nos níveis de GABA, te_s

tamos as convulsões induzidas por estímulo sonoro em animais

privados de comida por um período idêntico àquele em que os an^

mais do grupo experimental apresentaram redução de peso. No er

tanto, embora esses animais privados de comida tivessem uma hb

dução no peso corporal de cerca de 10% equivalente ã perda ot)

servada nos animais do grupo experimental, não se mostraram

mais sensíveis às convulsões que os do grupo controle, quando

submetidos ã estimulação audiogênica. Isto parece descartar, a

possibilidade de que a susceptibilidade aumentada ãs convulsões

dos animais privados abruptamente de DPH em nossos experimentos,

fosse conseqüente a uma redução de vitamina B 6 , devido a uma

menor ingestão de comida por esses animais.

Quanto ãs convulsões induzidas por eletro

choque transcorneal máximo, os animais do grupo experimental

apresentaram ãs 48 horas um tempo de flexão menor, e um de exteji

são maior que os do grupo controle (TABELA XV e FIGURAS 12 e 13).

Sendo característico de drogas anticonvulsivantes um aumento na

duração da flexão e uma redução da extensão (TEDESCHI & SWINYARD,

1958). Nossos resultados parecem indicarique os animais do gri[

po experimental apresentaram-se mais sensíveis ã convulsão indjj

zida por eletrochoque máximo. Isto é fortalecido pela análise

da relação "tempo de extensão/tempo de flexão" (FIGURA 15), que

ê inversamente relacionada ã atividade anticonvu1sivante de uma

determinada droga (CARLINI et alii, 1973), e que ã 48 horas foi

maior nos animais do grupo experimental.

103.

Essa maior sensibilidade convulsiva dos anj[

mais do grupo experimental, foi evidenciada também quando se

empregou penti1enotetrazol para indução de convulsões ( TABELA

XVI e FIGURA 16). Com efeito, esses animais mostraram um desvio

ã esquerda na curva dose-resposta ao penti1enotetrazol , fato

que sugere, fortemente, ser esta sensibilidade de exarcebada

ãs convulsões, a tradução de um fenômeno de supersensibi1idade

central (SH AR PLESS, 1969 ; TARSY & BALDES SARINI, 1974; FLEMING,

1 976 ). Como jã discutido anteriormente, todas essas metodoljD

gias empregadas para a indução de convulsões parecem ter como

mecanismo bãsico alterações nos nTveis de catecolaminas - nora

drenalina, dopamina e/ou serotonina. Em adição a esses resulta

dos, a indução de convulsões por intermédio de métodos que, pos^

sivelmente interfiram com os nTveis de GABA cerebrais, como a

picrotoxina (TABELA XVII e FIGURA 17) e o ãcido 3-mercapto - pro

piõnico (TABELA XVIII), também indicam que os animais do grupo

experimental estavam mais sensTveis ãs convulsões 72 horas apõs

a retirada abrupta do tratamento crônico com DPH. A constatação

de um desvio ã esquerda da curva dose-resposta também a picrotc)

xina nos animais privados de DPH, fortalece nossa sugestão ante^

rior de que o tratamento crônico com DPH levaria ao desenvolv^

mento de um fenômeno de supersensibi1idade central, que se

manifestaria como o síndrome de abstinência, apos sua retirada

abrupta. Esse sTndrome se caracterizaria por uma hiperatividade

e uma susceptibilidade aumentada a qualquer estTmulo convulsivo.

Como jã salientado quando das considerações

sobre atividade geral, esses resultados poderiam ser decorreni

tes do "stress" conseqüente aos tratamentos empregados. Nesse

particular,embora simples, uma das indicações da atividade adre

nocortical que tem sido tradicionalmente empregada para mensu^

rar o grau de "stress" a que os animais estão sujeitos, é o

peso relativo das glândulas adrenais desses animais ( BRAIN e

BENTON, 1979). Nesses estudos o peso relativo do tecido adrenal

é considerado diretamente correlacionado ã quantidade de "stress"

104.

a que os tpesmos estão sujeitos. Assim, animais que passaram por

maior "stress" apresentariam glândulas adrenais mais pesadas.

Nossos resultados indicam que os animais privados de DPH tinham

glândulas adrenais mais pesadas que os do grupo controle, às

24 e 48 horas (TABELA XIX e FIGURA 18). Raciocinando como acima

exposto, esses animais estariam mas "estressados" e, portanto,

mais respondentes ã estimulação externa. No entanto, esse tipo

de mensuração do nTvel de atividade da glândula adrenal e bas^

tante grosseiro, pois não leva em consideração as mudanças rel£

tivas no peso do cõrtex e/ou medula adrenal, o que pode ser de

grande importância, uma vez que cada um desses componentes g 1 ajn

dulares secreta substâncias especificas; também não leva em coji

ta o peso da cápsula de tecido conjuntivo que envolve a glãndjj

la, e que pode variar consideravelmente de um animal para o j

tro; e finalmente, não considera o conteúdo de sangue da g 1 âjn

dula, fatores estes que podem alterar sensivelmente o peso g 1 a_n

dular. Deste modo, seria necessário o emprego de outros estudos

complementares como estudos histoquímicos e bioquímicos, a fim

de se obter uma avaliação fidedigna da atividade adrenocortical.

Além do mais, como sugerimos, a ausência de alterações nas fre

quência e duração de limpeza apontam como direção a ausência

de "stress" nos animais do grupo experimental. Mesmo assim, se

estivesse presente, o efeito seria oposto ao observado. De fato,

no que diz respeito a convulsões, sabemos que o "stress", aumein

tando a atividade catecolaminérgica no cérebro, retardaria o

desenvolvimento das mesmas (BARCHAS & FREEDMAN, 1963; GORDON et

alii, 1966 ; CORRODI e t .a 1i i ,.1971 ) . Nossos dados mostram que os

animais do grupo experimental tinham não sõ glândulas adrenais

mais pesadas como também apresentavam maior susceptibilidade a

estímulos convulsivos.

Recentemente tem surgido relatos de coréias

e distonias em associação com a intoxicação por DPH ( CHADWICK

et alii, 1976; ELLIOTT et alii, 1977), sendo que tais síndro

mes extrapiramidais não tem sido, entretanto, observados com

105.

outros anticonvulsivantes. As discinesias produzidas por DPH

são semelhantes ãs produzidas por drogas anti psicoticas(CHADWICK

et alii, 1976), que acredita-se sejam resultantes de um efeito

dos neurolepticos nos receptores dopaminérgicos centrais ( KLA

WANS, 1973; MARSDEN, 1973). Existem algumas evidencias de que a

DPH possa possuir propriedades farmacolõgicas semelhantes, pois

esta droga diminui, em homens, a resposta terapêutica a L - DOPA

na doença de Parkinson, e bloqueia o rodar induzido por L - DOPA

em roedores com lesões nigroestriatais unilaterais (MENDEA et

alii, 1975), assim como o comportamento estereotipado induzido

por apomorfina (ELLIOTT et alii, 1977; DE LIMA & PALERMO NETO,

1 979 ). Tais ações bloqueadoras dopami nérgi cas poderiam ser ines^

peradas numa droga anti convul si v a n t e , uma vez que a administra^

ção de antagonistas dopami nêrgi cos resulta numa s us cepti b i 1 i da

de aumentada a convulsões (MELDRUM et alii, 1975). Entretanto ,

os mecanismos pelos quais a DPH influencia os sistemas dopami_

nérgicos permanecem incertos, embora sua ação pareça envolver

especificamente a ãrea estriatal (ELLIOTT et alii, 1977). Assim

sendo, é possível que para a compreensão do fato seja necessã

rio levarmos em consideração também a modulação da função estrj^

atai pelos sistemas colinérgicos, GABAminérgicos, serotoninérg^

cos e/ou noradrenérgicos (CHADWICK et alii, 1975, 1976, 1977 ,

1978; ELLIOTT et alii, 1977; LUDHORF & L U N D , 1977). Ademais, o

o balanço existente entre estes sistemas poderia ser alterado

pela DPH, levando ã liberação de processos excitatórios, o que

acarretaria uma hiperatividade e um aumento na sensibilidade

convulsiva, de forma semelhante ao proposto por PALERMO NETO

(1979) para o barbital sÕdico.

No entanto, os mecanismos pelos quais a DPH

interfere com os níveis de dopamina e de outros neurotransmisso

res centrais permanecem desconhecidos. A este respeito, sabemos

que a DPH bloqueia vários processos de liberação de neurotranj;

missores dependentes de cálcio como o de noradrenalina, em fatias

106.

de cérebro (PINCUS & LEE, 1973) e nas junções neuromusculares

(YAARY çt alii, 1977), por ação ao nível de proteínas ãs quais

a DPH se liga, inibindo assim sua fosforilação, processo este

dependente do cálcio. BONNYCASTLE et alii (1957) relataram que

a DPH aumenta a concentração de serotonina no cérebro de ratos.

GREEN & GRAHAME-SMITH (1975) demonstraram que a DPH aumenta o

"turnover" de serotonina sem alterar o seu nível cerebral. Em

homens, a DPH aumenta as concentrações dos metabõ 1 itos de seroto

nina e de dopamina, ácido 5-hi droxi-i ndol acéti co e ácido homova^

nílico, respectivamente, no liquido céfalo-raquidiano (CHADWICK

et alii, 1975; REYNOLDS, 1975). Por outro lado, as hidantoínas,

que são análogos estruturais do ácido gama-aminobutTrico (GABA),

poderiam competir com o mesmo em altas doses (MELDRUM, 1975) e

assim resultar em um decréscimo dos níveis de GABA (HITCHCOCK &

GABRA-SANDERS, 1977), o que, talvez, levaria a uma sensibilida^

de convulsiva exarcebada.

Como citado anteriormente , a identificação

dos fatores neuroquTmi cos associados ã susceptibilidade a coji

vulsões tem sido o objetivo de muitos pesquisadores, sem que se

tenha chegado a qualquer conclusão definitiva sobre o assunto .

Assim, é de extrema importância a análise das informações dispo

nTveis acerca da relação entre susceptibilidade a convulsões a

as concentrações de aceti1c o li na, noradrenalina, dopamina, sero

tonina, glutamato, GABA e glicina. Assim sendo, são necessários

experimentos nos quais sejam feitos tratamentos prévi os com di

versas substancias que modifiquem a atividade destes diversos

sistemas cerebrais, a fim de se identificar qual (i s ) o(s) sist£

ma ou sistemas centrais, envolvido(s) nessa sensibilidade e x a

cerbada a convulsões induzidas pelos diferentes estTmulos. Est£

dos preliminares jã foram feitos em nossos 1aboratõrios,indican

do que o pré-tratamento de animais privados de DPH com fenox^

benzamina (5mg/Kg), um bloqueador de receptores alfa- adrenérg^

cos (PALERMO NETO, 1979), ou escopolamina (30 mg/Kg), um blo

107.

queador de receptores muscarínicos (FRIEDMAN.et alii, 1969),pro

tege os animais das convulsões induzidas audiogenicamente. 0

mesmo não ocorre quando os animais são pré-tratados com halope

ridol (lmg/Kg), um bloqueador de receptores dopaminêrgicos

(JANS SE N, 1967).

Em adição a esses dados, salientamos o fato

de que a DPH leva a o .desenvolvimento.de - uma tolerância__ funcio

nal nos sistemas centrais, isto é, em última analise a uma s£

persensibi1idade central, jã comprovada experimentalmente por

alguns autores (DE SALVA, 1956; FREY & KAMPMANN, 1965). Devemos

lembrar, no entanto, que hã dois tipos distintos de tolerância:

uma denominada metabõlica ou dispos icional, que inclui mudanças

na absorção, distribuição, excreção e metabolismo, das drogas

que por sua vez levaria a uma redução na intensidade e duração

co contato desta comotecido onde exerce sua ação, o tecido alvo;

esta tolerância metabõlica pode ser induzida também por aumento

da síntese de enzimas microssomais hepãticas que metabolizam a

droga (CONNEY et alii, 1960), e também da ligação da mesma com

sítios não específicos, os receptores silenciosos (C0LLIER,1966).

0 segundo tipo de tolerância foi denominado funcional, tecidual

ou farmacodinãmica; inclui mudanças nas propriedades e funções

do tecido alvo, que fica menos sensível a exposição da droga;

exemplossão a redução de sensibilidade do SNC, ou outros Órgãos

alvo ã droga (KALANT et alii, 1971). 0 fato de não podermos

descartar ocorrência de uma tolerância matabõlica â DPH, pois

esta é metabolizada pelo fígado, não invalida, no entanto,nossa

sugestão da ocorrência de um fenômeno tolerância funcional por

desenvolvimento, possivelmente, de um fenômeno de supersensi bi_

lidade central, pois nossos resultados atestam este fato não só

pelo aumento observado em parâmetros da atividade geral (FIGURA

1 e 2), como pela maior sensibilidade convulsiva dos animais

do grupo experimental, caracterizada pelo deslocamento a esquer

da das curvas dose-resposta (FIGURAS 16 e 17).

1 0 8 .

CONCLUSÕES.

tratamento crônico com DPH, em doses crescentes, promove o de

senvolvimento de um fenômeno de supersensibi1idade central v^

sando, possivelmente, manter as condições de homeostasia do or

ganismo animal. Esse fenômeno se traduziria, na retirada abrujD

ta da droga, pelo síndrome de abstinência, caracterizado pelo

aumento da atividade locomotora e o aparecimento dos distúrbios

convulsivos.

111 .

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Documents

Implicações comportamentais do uso crônico de ... · de forma análoga ao que ocorre com outras drogas psicotrõpicas,acarre_ ta alterações de ordem comportamental (TOMAN, 1970;