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A ALIMENTAÇÃO NA INFÂNCIAE SUAS CONSEQÜÊNCIAS
A LONGO PRAZO
NESTLÉ NUTRITION SERVICES
INFORMAÇÃO DESTINADA EXCLUSIVAMENTE AO PROFISSIONAL DE SAÚDE RO/LG CG.IMPRESSO NO BRASIL 993.64.40.18
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A ALIMENTAÇÃO NA INFÂNCIAE SUAS CONSEQÜÊNCIAS
A LONGO PRAZO
RESUMO DO
36ºSEMINÁRIO
NESTLÉ NUTRITION
NESTLÉ NUTRITION SERVICES
50
Índice dos artigos
iv Prefácio
1 Aporte de ácidos graxos nas primeiras etapas da vidae desenvolvimento mentalR.A. GIBSON e M. MAKRIDES
4 Desnutrição e desenvolvimento mentalJ. CRAVIOTO
8 Identificação dos genes implicados na transmissãode características hereditárias complexasJ.S. FISLER e C.H. WARDEN
11 O conceito de encadeamentoT.J.C. BOULTON
14 A alimentação nas primeiras etapas da vida e o surgimentoda ateroscleroseG.E. MOTT
17 A alimentação nas primeiras etapas da vidae a regulação do metabolismo do colesterolW.W. WONG
21 A lipoproteína: um indicador precoce da presençade ateromaX.L. WANG
23 O teor de sal nos primeiros alimentos afeta a pressãosangüínea em etapas posteriores da vida?M. HOLLIDAY
27 A alimentação nas primeiras etapas da vidae o desenvolvimento das preferências pelos saboresG.K. BEAUCHAMP e J.A. MENNELLA
ii
51
30 A alimentação nas primeiras etapas da vida e a obesidadeE.M.E. POSKITT
33 A alimentação nas primeiras etapas da vidae as reações imunes na infânciaS. STROBEL
36 A nutrição nas primeiras etapas da vidae o diabetes tipo IH.K. AKERBLOM e colaboradores
38 Conseqüências metabólicas da deficiência precocedo hormônio do crescimento e de IGF-IZ. LARON
41 Agenda do Seminário
43 Participantes
iii
52iv
Prefácio
Há vários anos, quando comecei minha residência de Pediatria como Professor Royer, ele nos disse, em termos enfáticos, que qualquertentativa de prevenir a aterosclerose nos adultos em idade madura eratardia e que cabia aos pediatras iniciar a prevenção das doençasdegenerativas.
É claro que em sua afirmação havia um desejo de estimularintelectualmente sua audiência, mas isto era apenas parte do objetivo;a mensagem principal, que já era válida naquele momento, continuaválida, trinta anos depois. Há muitas razões para afirmar que ospediatras têm um papel importante a desempenhar nestes processos: naprevenção da osteoporose através da obtenção de uma ótima massaóssea durante a adolescência; na prevenção da alergia aos alimentosatravés do adiamento da ingestão precoce de alérgenos ou ajudando aindução da tolerância oral; na melhoria do nível educacional atravésda diminuição dos transtornos do aprendizado graças à ingestão dequantidades apropriadas de ferro que são freqüentemente baixas nadieta, ou de manganês que, no mínimo, são demasiado altas. O papelque a alimentação desempenha durante as primeiras etapas da vida narealização do potencial máximo do crescimento somático está plenamentedocumentado. Além destes aspectos, que atualmente estão firmementeestabelecidos, no Seminário de Nestlé Nutrition serão discutidos muitosoutros temas relativos aos efeitos, no longo prazo, da nutrição dasprimeiras etapas da vida; consideramos que estes outros aspectos tambémmerecem maior atenção dos investigadores. Entre eles contam-se o efeitoda ingestão de sódio durante primeira e segunda infâncias sobre aocorrência de hipertensão nos adultos, o papel dos ácidos graxos decadeia longa no desenvolvimento da inteligência, o efeito da ingestãode leite de vaca na gênese do diabetes mellitus insulino-dependente eo impacto da ingestão calórica durante primeira e segunda infânciassobre a obesidade na idade adulta. O efeito do colesterol da dieta doslactentes sobre o nível sangüíneo do adulto é tema de um debate queprossegue acirrado. Há muito o que aprender em todos os aspectos eeste Seminário não foi - felizmente - uma reunião consensual, pois foipalco de discussões sumamente interessantes.
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Esperamos que, ao ler as transcrições, o leitor possa captar o sabordestas animadas discussões, ainda que alguém possa desiludir-se pornão encontrar uma resposta definitiva para todas as perguntas. Amaioria de nossos leitores concordará que é mais frutífera uma discussãocientífica de alta qualidade em que se apresentam ambos os lados deum argumento, do que a leitura de um relato frio a respeito de temasque todos já aceitam.
Se os leitores desta publicação captarem um pouco do entusiasmoque mostraram os participantes do Seminário ao tratar de definir novosprocedimentos para prevenir as doenças degenerativas por meio deintervenções precoces ou definir novos objetivos a investigar, teremosatingido nosso propósito porque, com o envelhecimento da populaçãomundial e com o aumento dos custos com a saúde, a resposta estaráindubitavelmente na prevenção que deve começar nos primeiros anosda vida.
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Aporte de ácidos graxosnas primeiras etapas da vida
e desenvolvimento mentalROBERT A. GIBSON e MARIA MAKRIDES
O sistema nervoso central é muito rico em lipídios que são parteintegrante da morfologia das células nervosas. As bainhas de mielinaque envolvem os axônios contêm ácidos graxos saturados emonoinsaturados, enquanto os ácidos graxos poliinsaturados de cadeialonga (LCPUFA) são incorporados avidamente à substância cinzenta docórtex cerebral. Foi demonstrado que é possível alterar a concentraçãodo ácido docosa-hexaenóico (DHA) n-3 LCPUFA nas membranas docérebro através de alterações no aporte através da dieta.
Estudos das funções cerebrais nos lactentes prematuros
Numerosos pesquisadores foram atraídos pela hipótese que atribui ànutrição adequada com ácidos graxos n-3, durante os primeiros mesesde vida, um ótimo funcionamento cerebral, geralmente relacionado comcapacidades superiores como o aprendizado e a inteligência. Esta hi-pótese, todavia, precisa melhor definição e avaliação. Por exemplo, aavaliação de uma função cerebral como o aprendizado é difícil, porquegeralmente não é possível entender as bases físicas desta função etampouco associar um processo específico a determinado nutriente.Todavia, e apesar disso, dois estudos em lactentes prematuros apresentamevidências do papel funcional dos n-3 LCPUFA da dieta nodesenvolvimento da função visual. Com um ano de idade, lactentesselecionados aleatoriamente para receberem suplementação de óleo depeixe apresentaram maior acuidade visual do que os controles.Desconhecem-se, contudo, as conseqüências, a longo prazo, da deficiênciade LCPUFA sobre o desenvolvimento visual dos lactentes; tampouco seconhecem seus efeitos sobre outros processos neurológicos.
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Aleitamento ao seio exclusivo
Fórmula placebo
Fórmula enriquecida123451234512345
(28) (18) (8) (18) (17) (9)16 semanas 30 semanas
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0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
**
*
FIGURA 1 - Acuidade dos PVE em recém-nascidos a termo com 16 e 30 semanas devida. ** p < 0,001; * p < 0,01.
Estudos de lactentes nascidos a termoTemos observado que no córtex cerebral de lactentes nascidos a
termo, alimentados com leite materno, a concentração de DHA é maiselevada do que nos alimentados com fórmulas; além disso, nos lactentesamamentados o funcionamento neurológico, medido através de potenciaisvisuais evocados (PVE), é melhor. Posteriormente realizamos um dosprimeiros estudos clínicos em lactentes sadios nascidos a termo com oobjetivo de investigar o efeito do aporte de ácidos graxos sobre osparâmetros sangüíneos destas mesmas substâncias e sobre odesenvolvimento da acuidade visual, a longo prazo. Os resultadosconfirmam nossa hipótese inicial sobre a concentração de DHA e aacuidade visual dos lactentes alimentados com fórmula que podeaumentar mediante a adição de uma mistura de lipídios de óleo de peixe(que contêm DHA) até que se alcancem os níveis apresentados peloslactentes alimentados com leite materno (ver Fig. 1). O fator comumentre o leite materno e a fórmula enriquecida com óleo de peixe/óleo deprímula noturna é o DHA e associa-se a maior acuidade visual e aumentodo DHA eritrocitário.
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Entretanto, deverá passar algum tempo antes que possamos entenderquais são as conseqüências, a longo prazo, destes achados mas éindubitável que temos que reavaliar nossos conhecimentos sobre opapel das gorduras na dieta e no desenvolvimento do sistema nervosocentral. É evidente que o cérebro de lactentes prematuros ou nascidosa termo tem certo grau de plasticidade sensível à dieta.
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Desnutrição e desenvolvimento mentalJOAQUIN CRAVIOTO
Não mais existem dúvidas quanto à associação da desnutrição empré-escolares, nos países em que é prevalente, com atraso do desen-volvimento psicomotor, do ajustamento (definido como a capacidade deresolver problemas), da linguagem e de aspectos psicossociais medidosatravés de diversas técnicas e escalas. Num grupo de crianças nascidasno curso de um ano civil, observou-se que, com um ano de idade, os18% da divergência no desenvolvimento psicomotor e os 38% aos doisanos de idade, poderiam ser explicados por variações da estatura,enquanto as variações de peso explicavam os 28% e 45% da variância,respectivamente.
A conclusão que se pode extrair de uma revisão da literatura é queas crianças que foram lactentes desnutridos (antes dos três anos deidade) e que apresentaram atraso no crescimento e na maturaçãobioquímica, apresentam também um retardo nas capacidades mentais,inclusive anos depois de ter sido resolvido com êxito o episódio dedesnutrição. Um fato importante que é preciso levar em conta está nanormalidade do crescimento somático e do rendimento mental antes dodiagnóstico de desnutrição.
Quando a desnutrição incide em etapas precoces da vida como, porexemplo, em recém-nascidos que perdem peso durante a primeiraquinzena de vida de modo que no 15º dia seu peso é inferior ao donascimento, a parada do crescimento somático não é acompanhada pornenhum retardo detectável do desenvolvimento mental. Em lactentesnascidos a termo que sofreram de atraso no crescimento intra-uterino,os achados são similares. Isto quer dizer que, para que se produzaatraso no desenvolvimento, a nutrição inadequada deve associar-se aoutros fatores. Não obstante, aos 7 anos de idade algumas medidasindicativas de retardo das funções mentais têm correlação inversa coma duração do aleitamento materno (Tabela I).
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TABELA I - Rendimento mental aos sete anos de idade e duração do aleitamentomaterno.
Proporção de crianças de 7 anos com
Idade do desmame Proporção de QI superior a 90 Codificação e descodificação(meses) desmamados 6 ou menos 9 ou mais
0-6 0,11 0,19 0,19 0,677-12 0,16 0,47 0,06 0,6712-18 0,40 0,42 0,14 0,70Acima de 19 0,33 0,25 0,29 0,44
Uma vez que os testes psicológicos e as modificações dos reflexoscondicionados só indicam parcialmente como o cérebro e suas funçõespodem ser afetados pela desnutrição, o exame de alguns mecanismosprimários subjacentes ao processo de desenvolvimento da cognição podeproduzir uma visão mais completa do impacto da desnutrição sobre odesenvolvimento mental e a capacidade de aprender.
A análise de estudos de crianças em idade escolar quanto à qualidadeda integração sensorial, uma medida da evolução da interdependênciae da conexão crescente entre os diversos sistemas sensoriais, mostrouque as crianças que haviam sobrevivido a episódios graves de desnutriçãoapresentavam desempenho significativamente inferior às dos grupos decontrole constituídos de acordo com fatores não nutricionais. Assim,além dos efeitos da privação nutricional geral, outros fatores estreitamenteassociados com a desnutrição contribuem para retardar ainda mais odesenvolvimento das capacidades visuais-cinestésicas e a neurointegraçãoauditivo-visual, altamente correlacionadas com o aprendizado da leiturae da escrita.
Em crianças anteriormente desnutridas, certos aspectos da percepçãovisual relacionados com a leitura - especialmente a orientação espacial- encontram-se atrasados durante os anos da educação primária. Tambémobservam-se retardos na compreensão de conceitos matemáticos (igual,maior ou menor que) e no uso de opostos (conceitos bipolares).
As crianças que sofreram de desnutrição também têm forma diferentede abordar uma tarefa. Persistem as diferenças no estilo de resposta auma solicitação cognitiva, embora se neutralizem outros fatores como oquociente de inteligência (QI), os baixos níveis de estimulação no lar eo nível sócio-econômico. A Tabela II mostra alguns dos atrasos observadosem crianças em idade escolar reabilitadas da desnutrição infantil, osaspectos da aprendizagem que sofreram interferências neste processo eas tarefas escolares que foram afetadas.
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TABELA II - Associação encontrada entre o atraso nas capacidades intelectuais de criançasem idade escolar anteriormente desnutridas que apresentaram baixo rendimento nas tarefasescolares e cujos mecanismos de aprendizagem foram afetados.
Baixo rendimento escolar Atraso do desenvolvimento Mecanismo de aprendizado
Assimilação do vocabulá- Momento em que ocorre Diminuição da interaçãorio, aprendizagem geral a maturação motora criança-ambiente
Leitura Percepção visual Resposta à orientaçãoespacial
Leitura Integração Inter-relaçõesauditivo-visual espaço-temporais
Escrita Percepção visual Reconstrução de umpadrão a partir deseus elementos
Escrita Neurointegração Formação de reflexosintersensorial condicionados e cópiaOrganização de desenhosvisual-cinestésica
Aritmética Transitividade concreta Estabelecimento de con-ceitos matemáticos (igual,maior ou menor que)
Linguagem Estabelecimento Organização dede antítese experiências sensoriais
Aquisição geral Estilo da resposta Estabelecimento dede conhecimentos a solicitações cognitivas estratégias de aprendizado
de nível superior
Embora algumas publicações indiquem que a desnutrição produzlesões orgânicas no cérebro, também é possível que exista um mecanismoindireto que explique as alterações na capacidade da aprendizagem.Esta hipótese teria como base a apatia das crianças desnutridas, cujaingestão de energia é insuficiente e nas suas limitadas reações emocionaisque, por sua vez, podem modificar as motivações e a personalidade damãe de tal maneira que diminui a interação mãe-filho e perde-se omomento em que a criança deve cumprir fases críticas de seuaprendizado. Este processo também pode explicar a desaceleração dodesenvolvimento intelectual e do aprendizado, característicos dossobreviventes da desnutrição infantil. A Figura 1 é uma ilustraçãoesquemática deste proposto mecanismo indireto.
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8
Característica humanacomplexa
Enfoque fenotípico Enfoque genotípico
Bioquímica Modelos animais
Genes candidatos Loci genéticos
Cepas congênicas
Comprovação da hipótese:técnicas transgênicas e dedirecionamento do gene Clonagem posicional
GeneFIGURA 1 - Esquema das estratégias empregadas na análise de características complexas.No enfoque “fenotípico” isolam-se os produtos dos genes que, por sua vez, são empregadospara isolar os genes subjacentes. No enfoque “genotípico” uma característica é associada aloci genéticos, estes são isolados sob a forma de cepas congênicas e os genes são identificadospor clonagem posicional. Uma vez clonado o gene são usadas técnicas transgênicas e dedirecionamento do gene para verificar se ele age sobre a característica em questão.
O problema com o enfoque “fenotípico” está na necessidade préviade conhecer quais os mecanismos moleculares que servem de base à
Identificação dos genes implicadosna transmissão de características
hereditárias complexasJANIS S. FISLER e CRAIG H. WARDEN
A identificação dos genes implicados na herança de característicascomplexas (quantitativamente) é um problema importante e complexoem genética. Os dois enfoques básicos utilizados para reconhecer genesimplicados em uma característica complexa como a obesidade poderiamdenominar-se enfoque “fenotípico” (“phenotype down”) ou “bioquímico”e enfoque “genotípico” (“genotype up”) ou “genético” (Fig. 1). Noenfoque bioquímico, os produtos dos genes implicados em uma doençasão isolados diretamente e as seqüências protéicas e os anticorpos poreles codificados ou a função desses produtos são usados para isolar osgenes implicados.
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Cepa 1 Cruzamento das cepas de ratos Cepa 2(Alelos aa) (Alelos a’a’)
F1 (Alelos aa)
Descendência porDescendência F2 retrocruzamento(Alelos aa, aa’,a’a’) (Alelos aa, aa’ou aa’,a’a’)
Medida do fenótipode cada descendência
(por exemplo, gordura corporal,velocidade de crescimento)
Determinação do genótipode cada descendência para cada marcador(por exemplo, determinar os alelos a e a’)
Associar estatisticamente o genótipo e o fenótipo
Identificar o gene candidato Não existe gene candidato
Comprovar associação Clonar um novo genecom a característica
FIGURA 2 - Esquema da análise de características complexas em modelos de animais.A cepa 1, com os alelos aa, é cruzada com a cepa 2, com os alelos a’a’ para produzir adescendência F1 com os alelos aa’. Os animais F1 são cruzados entre si para produziranimais F2 com os alelos aa, aa’ ou a’a’, ou com uma das cepas originais para produzirem forma retrógrada uma descendência com genótipos aa e aa’ ou aa’ e a’a’, dependendoda cepa paterna utilizada no retrocruzamento. Fenótipos, genótipos e o mapa quantitativodos loci para a característica (QTL), são estudados como descrito no texto.
sua ação. No enfoque “genotípico”, pelo contrário, determinam-se ospolimorfismos genéticos que segregam as característica em questão. Osrecursos atualmente disponíveis compreendem numerosas cepas de ratosrigorosamente selecionadas por cruzamento endogâmico, cada uma comdiferentes fenótipos, e um mapeamento genético sumamente elaborado.Ambos podem ser empregados juntamente com um mapa quantitativo delocus para as características hereditárias (em inglês “quantitative traitlocus”, QTL), uma técnica genotípica que permite mapear os fatoresmendelianos subjacentes às características quantitativas. Este métodogeral não requer conhecimentos sobre a natureza biológica dascaracterísticas que estão sendo investigadas, nem são necessáriassuposições nesse sentido.
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Como ilustrado na Fig. 2, o emprego do QTL envolve quatro passos:(1) duas cepas altamente selecionadas por cruzamento endogâmico (in-bred) são cruzadas para produzir uma descendência F2 ou regressiva;(2) em cada um dos descendentes são medidos os fenótipos; (3) todos osmembros da descendência são genotipificados individualmente à procurade indicadores que se superponham ao genoma; e (4) efetua-se a análiseestatística das associações entre indicadores e fenótipos.
Esta abordagem para a detecção de genes desconhecidos implicadosnas características complexas é ilustrada por nossos estudos sobre umnovo modelo de obesidade multigênica em ratos, a cepa BSB querepresenta o produto do retrocruzamento de fêmeas F1 (C57BL/6J XMus spretus) com machos da cepa C57BL/6J, cuja gordura corporal variade menos de 1% a mais de 65% do peso.
Mediante uma pesquisa que abrangeu todo o genoma, foramidentificados quatro loci situados nos cromossomos 6, 7, 12 e 15 quecontribuem para a porcentagem de gordura corporal total ou para amagnitude dos acúmulos específicos de gordura. Além disso, encontrou-se uma associação altamente significativa entre o comprimento corporale um locus situado na parte média do cromossomo X.
Neste modelo, o isolamento destes loci em cepas congênicas de ratosé a primeira etapa para a clonagem posicional dos genes implicados naobesidade. A identificação dos loci que determinam a obesidade nosratos ajuda a identificar “loci candidatos” que deveriam ser exploradosnos seres humanos.
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O conceito de encadeamento(“tracking”)(*)
T.J.C. BOULTON
A permanência de variáveis biológicas como o colesterol sérico e apressão arterial na mesma curva de distribuição por idade, através dotempo, é hoje denominada encadeamento e traz outra dimensão à etiologiadas doenças. Isto se consegue através da aplicação de abordagensepidemiológicas convencionais e das ciências básicas. O interesse peloencadeamento reside na importância de definir até que ponto criançascujos níveis de pressão e de colesterol sangüíneos são altos, corremmaior risco de sofrer de uma doença cardiovascular isquêmica, secundáriaà hipercolesterolemia, quando atingirem a idade adulta.
Para tanto, os estudos de encadeamento constituem uma etapa lógicana investigação da etiologia destes quadros. Se a criança é o padrãobioquímico do homem, quais foram os pontos de partida para o indivíduohipertenso, hipercolesterolêmico ou obeso?
Com respeito ao colesterol e à pressão sangüínea, o objetivo doestudo do encadeamento é de chegar a definir se podem ser feitasprevisões na infância sobre probabilidades futuras de se manifestaremníveis que seriam reconhecidos como indicadores de risco para doençascardiovasculares. A validade desta abordagem depende de se com-preenderem as influências sobre o ponto de partida de uma determinadavariável bem como os fatores ambientais (especialmente nutricionais)e genéticos que podem perturbar o nível da variável com o correrdo tempo. No caso de certas variáveis, há um componente genéticoevidente mas, em outras, tipicamente a pressão arterial e a obesidade,as influências genéticas estão mascaradas durante os primeiros anos devida, em maior ou menor grau, pelos efeitos do meio em que evoluíao feto.
(*) A palavra inglesa “tracking” (de “track”) lembra pista, pegada, trilha, trilhos ouainda “levantar uma pista”. Faz pensar em indícios que podem conduzir a algumacoisa. O termo “encadeamento” em português tem conotação semelhante embora contenhaa idéia de indícios, no caso, já ligados ao objeto final da busca.
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Há poucos anos foram publicados os resultados de um grande númerode pesquisas com grupos acompanhados durante longos períodos - emque foram estudados - durante infância, adolescência e primeirajuventude - o grau de encadeamento entre alguns fatores de riscoprecursores da doença coronária isquêmica como o colesterol total, ocolesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDLC) e o de lipoproteínasde alta densidade (HDLC), pressão sangüínea desde a infância àadolescência e no adulto jovem.
O enfoque metodológico usado com maior freqüência para definir oencadeamento é a análise de regressão de um resultado em um momentodo estudo em comparação com outro ponto. Este coeficiente deencadeamento pode ser comparado facilmente em intervalos variáveisde idade, podendo-se determinar o grau de variância (r2). Aplicando-seesta metodologia a um grande número de grupos durante estudos delongo prazo, observou-se que o coeficiente de encadeamento para ocolesterol total e o colesterol das lipoproteínas de baixa densidade é de0,7 (isto é, tem uma variância de até 50%) entre a primeira infância ea adolescência e entre a adolescência e a idade adulta. Para a pressãoarterial sistólica, o encadeamento persiste desde os primeiros anos dasegunda década até a idade adulta, mas o grau de encadeamento cai dos16%, quando medido em intervalos de um ano, para 6% quando medidodurante 20 anos. Durante períodos mais curtos, de um ano por exemplo,a variância para a pressão arterial sistólica oscila de 25% a 50%.
Há vários estudos de acompanhamento de grandes grupos por períodosprolongados que fornecem informação sobre o encadeamento do colesterolsérico e da evolução dos fatores de risco para a doença cardíacaisquêmica. Compreendem o “Estudo Multicêntrico do Risco Cardiovas-cular para Jovens Finlandeses”, os estudos nos condados de Bogalusae Beaver nos Estados Unidos e o “Estudo sobre Nutrição” de Adelaide.Para todas as lipoproteínas, quando comparados dois pontos, o nível deencadeamento é baixo quando o ponto inicial das medidas foi onascimento (isto é, comparados os valores do nascimento com os de seismeses ou os quatro anos de idade), mas torna-se maior quando é usadocomo ponto inicial o primeiro ou o segundo ano de vida, comparado comidades posteriores. O encadeamento estabiliza-se a partir dos quatroanos, com uma variância da ordem de 50% para o colesterol total e ocolesterol das lipoproteínas de baixa densidade e apresenta valoresinferiores para o colesterol das lipoproteínas de alta densidade.
Estes estudos indicam que, embora em cada indivíduo o coeficientede encadeamento para o colesterol esteja próximo a 0,7 (uma variânciade 50%), este valor não é suficientemente estável para que se façamprevisões válidas. Isto provavelmente relaciona-se com os confusos efeitosdas influências genéticas e nutricionais durante as primeiras fases da
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vida e durante a puberdade - e pelos efeitos adicionais da obesidade,da falta de exercícios físicos e do tabagismo.
Portanto, os resultados destes estudos permitam que se conclua oseguinte: 1) que o encadeamento para os lipídios séricos e outros fatoresprecursores do risco torna-se válido durante as primeiras fases da infância;2) que este padrão de continuidade está sujeito a perturbações derivadasda nutrição durante os primeiros anos e, novamente, durante a puberdade;3) que o agrupamento dos precursores dos fatores de risco, especialmenteo aumento da pressão arterial, a obesidade, o aumento do colesterol delipoproteínas de baixa densidade e a diminuição do colesterol delipoproteínas de alta densidade, não se dá por acaso, mas pode sermediado através de diferenças precoces na resistência à insulina, talvezsecundária à persistência do excesso de peso e 4) que este perfil ad-verso dos fatores de risco provavelmente persiste com maior probabilidadeentre jovens de baixo nível educacional que fumam e não mantêm umaboa forma física por meio de exercícios
Além disto, reconhece-se que existiriam possíveis efeitos a longoprazo sobre a saúde cardiovascular devido a alterações do suprimentode nutrientes e do tônus vascular durante a vida fetal. Já que se chegaa afirmar que a vida fetal é um período crítico para a programação deparâmetros pós-natais, o encadeamento transforma-se numa medida desegunda ordem e, então, é importante levar em conta a influência doponto pré-fixado, incluindo aspectos tais como o peso da placenta, otamanho corporal ao nascimento e outros indicadores de nutrição feto-placentária. Portanto, de acordo com nossa interpretação dos estudossobre o encadeamento, deveríamos considerar uma mistura sutil de fatoresgenéticos e de influências nutricionais pré e pós-natais, cada uma dasquais pode não apenas afetar o valor basal das medidas, mas tambémmodular em maior ou menor grau sua trajetória.
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A alimentação nas primeirasetapas da vida e o surgimento
da ateroscleroseGLEN E. MOTT
Acredita-se que as estrias lipídeas nas artérias, freqüentementeobservadas em crianças e adolescentes, são precursoras de lesões maisgraves que conduzem à cardiopatia coronariana na idade adulta. Taisestrias consistem de depósitos de ésteres de colesterol em macrófagosrepletos de lipídios, presentes em quase todos os adolescentes. As lesõesateroscleróticas mais avançadas - as placas fibrosas - são lesões queaparecem com aumento dos lipídios intracelulares e infiltração deleucócitos, rodeadas por uma cápsula formada por músculo liso e tecidoconjuntivo. Estas lesões manifestam-se durante a adolescência e ocorremdurante a segunda década de vida na aorta abdominal de mais de 50%dos adultos jovens. Acredita-se que o desenvolvimento destas patologiasarteriais durante a infância e a pré-infância seja mediado pelos mesmosfatores de risco descritos nos adultos. Isto apóia os argumentos dos queconsideram a infância ou a adolescência como o momento ideal para asintervenções preventivas contra as doenças cardiovasculares.
Mudanças da dieta e fatores de risco
Vários dos fatores de risco da enfermidade coronariana do adulto,tais como os perfis das lipoproteínas (lipoproteínas de baixa e altadensidade, LDL e HDL), a hipertensão e a síndrome de resistência àinsulina, respondem a mudanças da dieta durante a infância.Freqüentemente, a hiperlipidemia pode ser tratada com êxito mediantea diminuição da ingestão total de gordura e de colesterol, aumentando-se, ao mesmo tempo, a proporção de lipídios poliinsaturados. Oencadeamento relativo ao nível de colesterol sérico e das concentraçõesde lipoproteínas, da a infância até a idade adulta, também apóia anecessidade de controles precoces nas crianças sujeitas ao risco dedoença coronariana quando adultos jovens. Este grupo inclui os filhos
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Abdom. Torácica Arco Ilíaca-femoral Braquial Carótida
Aorta
ARTERIA
FIGURA 1 - Porcentagem da íntima arterial comprometida por estrias lipídeas emmacacos babuinos adultos, alimentados com leite materno x fórmula.
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Alimentados com leite materno
Alimentados com fórmula
de famílias com doença coronariana isquêmica prematura ou comhipercolesterolemia. São claros os efeitos a curto prazo do tipo dealimentação ingerido na infância sobre as concentrações de lipoproteínastanto em seres humanos como em primatas.
Efeitos a longo prazo da dieta dos lactentessobre o desenvolvimento da aterosclerose
Além das alterações nos níveis séricos de colesterol e das lipoproteínaspromovidas pela dieta em curto prazo, diferentes dietas durante o períodoneonatal produzem efeitos a longo prazo sobre o metabolismo docolesterol. Estudos epidemiológicos demonstraram que a duração doaleitamento ao seio afeta a concentração das lipoproteínas e odesenvolvimento da cardiopatia isquêmica em idosos. Macacos babuinosalimentados com leite materno têm proporção mais elevada de colesterolVLDL (lipoproteína de densidade muito baixa) + LDL, relativamente aocolesterol HDL, em comparação com animais alimentados com fórmula.Com isto têm-se que os animais adultos jovens que foram amamentadosapresentam lesões ateroscleróticas mais extensas (Fig. 1).
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Este perfil desfavorável das lipoproteínas pode ser devido à menorsíntese de ácidos biliares totais (degradação do colesterol) nos babuinosamamentados. Os estudos em babuinos indicam que as diferenças quese produzem, a longo prazo, entre animais alimentados com leite maternoe os que recebem fórmula não se devem ao fato de a ingestão precocede colesterol ou o tipo de gordura terem sido diferentes. Para tanto, énecessário considerar outros fatores associados com a amamentação oucom a alimentação com fórmulas.
No passado, as diferenças da ordem de 10-15% entre os perfis daslipoproteínas de animais amamentados e de animais alimentados comfórmulas foram consideradas pequenas. Atualmente, sabe-se que aexposição a diferenças desta magnitude ao longo da vida terão um impactosignificativo sobre o desenvolvimento da aterosclerose.
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A alimentaçãonas primeiras etapas da vida
e a regulação dometabolismo do colesterol
WILLIAM W. WONG
A partir das informações disponíveis até o momento, sabe-se que aaterosclerose surge nas primeiras fases da vida, inclusive na infância.O colesterol total e o colesterol de lipoproteínas de baixa densidade(LDL-C) do soro são aterogênicos e correlacionam-se positivamente coma intensidade das lesões ateroscleróticas da aorta e das artérias coronáriasem crianças e adultos jovens. Recomenda-se que a prevenção daaterosclerose seja iniciada na infância, pois a partir desta fase começaa se estabelecer um significativo grau de encadeamento entre os lipídiosdo soro e lipoproteínas, processo que prossegue durante a infância, aadolescência e a idade adulta.
Como o leite materno contém significativamente mais colesterol doque as fórmulas lácteas comerciais, os lactentes amamentados têm níveisséricos de colesterol total e de LDL-C mais altos do que os alimentadoscom fórmulas. Todavia, as concentrações séricas de colesterol são oproduto de um equilíbrio completo entre absorção, síntese endógena,catabolismo e utilização. Portanto, as concentrações de colesterol nosoro não constituem, isoladamente, uma medida suficiente dos efeitosda alimentação recebida na infância, nem nos seres humanos, nem nosanimais.
Nas crianças com baixo peso ao nascimento, demonstrou-se que aalimentação com leite materno está associada a aumentos da absorçãode lipídios. Em babuinos jovens alimentados com leite materno durantea infância, observou-se que a absorção de colesterol era maior do quenaqueles que receberam fórmulas.
Em animais de laboratório, o colesterol da dieta suprime a atividadeda 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase),a enzima limitante para a síntese endógena de colesterol. Os filhotes deporco alimentados pelas mães também apresentam menor atividade da
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HMG-CoA redutase em comparação com animais alimentados comfórmulas. Ratas alimentadas com fórmula semi-purificada durante maisde 40 dias após o nascimento também mantiveram os baixos níveis deatividade da HMG-CoA redutase ao receberem uma ração comercial, oque sugere que as manipulações dietéticas durante o período deamamentação induzem alterações prolongadas - ou permanentes - dasvias enzimáticas. Em babuinos, tanto jovens quanto adultos, alimentadoscom leite materno durante a infância, observa-se uma regulação “parabaixo” que reduz permanentemente a atividade da HMG-CoA redutasehepática, em comparação com animais alimentados com fórmula du-rante a infância. Todavia não se observam diferenças em seus níveisséricos de colesterol.
O colesterol do soro pode ser extraído da circulação hepática sob aforma de ácidos biliares. A enzima limitante do catabolismo do colesterolno sentido dos ácidos biliares é a colesterol 7α-hidroxilase. Em recém-nascidos de baixo peso ao nascimento, o “pool” de ácidos biliares émaior e a concentração intraluminal de ácidos biliares é mais alta,ainda que a velocidade fracionada de reposição dos ácidos biliares sejamais baixa do que em crianças alimentadas com fórmula. Babuinos de1,5 a 3,5 anos de idade que foram alimentados com leite materno,quando receberam uma dieta com elevado conteúdo de colesterol egorduras saturadas, tinham velocidade de síntese e de excreção de ácidosbiliares mais baixas do que os animais que haviam sido alimentadoscom fórmula na infância. Estes dados constituem um apoio adicional àhipótese de que a dieta administrada antes do desmame tem um efeitopersistente sobre a atividade da colesterol 7α-hidroxilase.
O colesterol do soro também pode ser retirado da circulação sob aforma de LDL-C através da via do receptor hepático de LDL ou da viada acil-coenzima A colesterol: acil transferase (ACAT). Às 14 semanasde idade, os babuinos que haviam sido alimentados com leite maternotinham níveis hepáticos mais elevados de mRNA para o receptor deLDL e a atividade hepática da ACAT era mais alta do que naqueles quehaviam sido alimentados com fórmula. Estes aumentos da ACAT hepáticae do mRNA para o receptor hepático de LDL persistiam até a idade de1 ano e meio em macacos alimentados com uma dieta com alto teorde colesterol e lipídios saturados a partir da 14ª semana de vida. Umfato ainda mais importante, todavia, registrou-se após a sobrecarga comcolesterol e gorduras saturadas: o colesterol total sérico apresentava-semais baixo no grupo de animais alimentados com leite materno do queno grupo alimentado com fórmula. O efeito modulador permanente,induzido pela dieta administrada antes do desmame sobre as enzimasque alteram o metabolismo do colesterol, foi comprovado pelo estudo debabuinos adultos. Neste estudo, a excreção de ácidos biliares e a
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Uni
dade
s
25
20
15
10
5
0Ingestão Col. CT LDL-C HDL-C VFS
(mg/kg/dia) (mM) (mM) (mM) (%/dia)
p<0,001
p<0,013
p<0,023 (NS)
p<0,001
LM, n= 6
AF, n= 12
velocidade de síntese de colesterol pelos animais adultos que receberamfórmula quando lactentes, aumentava em cerca de 40% depois dereceberem alimentação com alto teor de colesterol e de gordurassaturadas, enquanto no grupo que havia sido alimentado com leitematerno não se observava nenhum efeito.
Os primatas podem não ser o modelo mais adequado para representaro que ocorre em seres humanos, porque nos babuinos os níveis séricosde LDL-C são significativamente mais baixos. Nos seres humanos, nãose pôde demonstrar que a alimentação com leite materno ou a ingestãode elevadas quantidades de colesterol durante a infância, produzemmodulação permanente nas principais vias de seu metabolismo.
FIGURA 1 - Diagrama que mostra a ingestão de colesterol na dieta e o efeito daalimentação sobre o colesterol total (CT), o colesterol de lipoproteínas de baixa densidade(LDL-C), o colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL-C) e a velocidade fracionáriade síntese (VFS) do colesterol. Os resultados indicam que os lactentes alimentados comleite materno (LM) recebem três vezes mais colesterol do que os alimentados com fórmula(AF), o que produz aumentos significativos dos níveis de CT e de LDL-C no plasma, bemcomo uma regulação da síntese do colesterol endógeno cuja magnitude negativa é trêsvezes maior.
Todavia, avaliamos o efeito do colesterol da dieta sobre os níveis delipídios plasmáticos e sobre a síntese de colesterol em 18 lactentes de4 a 5 meses de idade (Fig. 1). Nossos resultados indicam que os lactentesamamentados ao seio tinham níveis mais altos de colesterol total e deLDL-C no plasma; a velocidade fracionária de síntese do colesterol doslactentes alimentados com fórmula, no entanto, estimada pelo métodode incorporação de deutério (2H), era significativamente mais alta doque nos alimentados com leite materno. Em outro estudo, abrangendo33 lactentes de 4 a 5 meses de idade, observamos que a adição de
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colesterol a uma fórmula à base de soja, produzia um aumento daconcentração de colesterol total no plasma com uma supressão recíprocada síntese de colesterol. Estes estudos não respondem a nossas perguntasrelativas ao efeito de longo prazo da alimentação inicial dos lactentessobre a regulação do metabolismo do colesterol, mas demonstram que amaior ingestão de colesterol pelas crianças alimentadas com leite maternoassocia-se a um aumento das concentrações de colesterol e de LDL-Cno plasma. Demonstram ainda, que nos lactentes, a síntese de colesterolpode ser regulada “para baixo” de maneira eficiente.
Desenvolvemos metodologias que empregam isótopos estáveis a fimde estudar a absorção, a síntese e o catabolismo do colesterol. Planejamosusá-las para determinar em lactentes e crianças em idade pré-escolar oefeito da alimentação sobre a regulação da principal via do metabolismodo colesterol.
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A lipoproteína : um indicador precoceda presença de ateroma
XING LI WANG
O processo subjacente à doença coronariana isquêmica é aaterosclerose. Pode começar cedo na vida e, uma vez iniciado, podemse passar de 30 a 50 anos antes que surjam manifestações clínicas. Aevidência advinda de diversas linhas de investigação tem permitidoestabelecer que as primeiras lesões da aterosclerose surgem na infância,inclusive durante a primeira infância. Isto é particularmente certo noscasos em que existe um aumento da suscetibilidade genética àaterosclerose. O exemplo mais dramático desta situação é a hiper-colesterolemia familiar, uma alteração relativamente pouco freqüenteque afeta um único gen (um heterozigoto em cada 500 indivíduos). Nosindivíduos afetados observa-se, com maior freqüência, uma forte tendênciafamiliar à aparição prematura da doença coronariana e os parentes emprimeiro grau dos estudados também correm um risco maior de apresentaresta alteração. A tendência familiar é determinada, principalmente, poruma predisposição genética em parentes que compartilham de umpatrimônio genético. Desta maneira, a identificação da doença coronarianadeterminada por fatores genéticos em famílias de alto risco é importantepara que se possam implementar medidas preventivas eficazes.
A lipoproteína é uma partícula lipoprotéica circulante que possuicaracterísticas singulares e que foi recentemente caracterizada como umpotente fator de risco para a doença coronariana. Suas concentraçõessão determinadas principalmente por fatores genéticos. Ela contribuipara a gênese do processo aterosclerótico porque é captada de maneirapreferencial pelas paredes arteriais através de um mecanismotransportador de colesterol. Além disso, acredita-se que inibe a trombólisedevido à sua estrutura semelhante à do plasminogênio. Desta forma, alipoproteína pode ser uma ligação importante que une as duas partesintegrantes do processo: por um lado, a aterogênese-acúmulo de lipídiose por outro, a trombose.
Cerca de 90% das variações nas concentrações da lipoproteína quese observam entre indivíduos podem ser explicadas por variações
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genéticas e, por sua vez, 40% de tais variações devem-se a diferençasno tamanho das partículas. Por serem reguladas principalmente pormecanismos genéticos, as concentrações de lipoproteína são resistentesàs mudanças ambientais, compreendidas as modificações da dieta, sendomuito provável que, durante a vida, os níveis sangüíneos do indivíduoreproduzam o fenômeno do encadeamento. As concentrações delipoproteína medidas durante a primeira semana de vida refletem,rigorosamente, as concentrações que serão detectadas com um ano deidade, assim como as dos pais. A maioria dos lactentes de um ano deidade atinge as concentrações próprias da idade adulta. Ainda que asmedidas em diferentes intervalos mostrem que, durante o primeiro anode vida, os padrões de alimentação e os fatores perinatais adversostendam a afetar os níveis de outras apoliproteínas e lipoproteínas, aconcentração da lipoproteína não se modifica. Todavia, como há grandesvariações individuais nas concentrações da lipoproteína, são necessáriosestudos em grandes amostras da população para investigar quais fatorespoderiam influir na expressão completa das concentrações de lipoproteínadurante o primeiro ano de vida.
Devido à sua regulação genética, as concentrações elevadas destalipoproteína têm elevada expressão no grupo familiar. Caso a lipoproteínaesteja elevada em um lactente, pelo menos um de seus pais também teráaltas concentrações; se ambos os pais tiverem um nível baixo delipoproteína, nenhum des filhos terá concentrações elevadas. Estasrelações familiares nas concentrações da lipoproteína redundam noagrupamento da doença prematura das artérias coronárias em famíliascom elevados teores de lipoproteína. Ainda que não exista uma clararelação entre as taxas e a resposta, a evidência produzida por nossosestudos indica que quanto mais alta a concentração de lipoproteína nosestudados, mais parentes existirão com doença coronariana prematura.Assim, a lipoproteína é um indicador muito útil da presença de doençadas artérias coronárias. Trata-se de um indicador para o ateroma que seexpressa e pode ser detectado nas primeiras fases da vida.
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Ingestão de sal - g/dia
FIGURA 1- Análise de estudos sobre a relação entre a ingestão de sal e a pressão arterial.As linhas tracejadas verticais indicam os valores extremos da ingestão de sal sobre osquais existe, atualmente, discussão considerável nas sociedades ocidentais.(Reproduzido de Glieberman L., Ecol Food Nutr 1973; 2:143-56, com autorização do editor)
Dois valores
Pres
são
arte
rial
(m
mH
g)
Dia
stól
ica
Sist
ólic
a
180
160
140
120
100
90
80
70
604 8 12 16 20 24 28
O teor de sal nos primeiros alimentosafeta a pressão sangüínea em etapas
posteriores da vida?MALCOLM HOLLIDAY
Neste artigo vou resumir os dados que indicam que a hipertensãotem um forte componente genético. Os filhos de pais hipertensos têmpressões arteriais médias mais elevadas e embora exista evidênciaestatística da existência de outros indicadores nenhum achado é
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FIGURA 2 - Pressão arterial média em repouso (mmHg) de ratos adultos naturalmentehipertensos (REH) e controles Wistar-Kyoto (WKY); quando as crias foram amamentadaspor suas mães (controle), por outra rata da mesma cepa (geração homóloga) ou por umanutriz de outra cepa (geração cruzada). Prova F, ***p<0,001.
(Reproduzido de Cierpial MA e McCarty R. Am J Physiol 1987;253:H980-4, com autorizaçãodo editor)
200
175
150
125
100
75
50
25
0
Controle
Amamentada por fêmeade mesma cepaAmamentada por fêmeade outra cepa
(1)
Pres
são
arte
rial
méd
ia (
mm
Hg)
REH WKY
suficientemente sensível para que se identifique uma criança como pré-hipertensa. Em alguns grupos humanos a ingestão de sal tende a causarum aumento da pressão sangüínea média; o consumo médio de sal emdiferentes grupos humanos correlaciona-se com a prevalência dehipertensão em tais grupos (Fig.1). No norte do Japão, onde a ingestãode sal excede a 25g por dia, 40% dos homens na meia idade sãohipertensos e os acidentes vasculares cerebrais são frequentes.
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Estudos em ratas
As ratas predispostas à hipertensão são muito sensíveis à ingestão desal. Quando suas crias são alimentadas por períodos muito curtos, deapenas duas semanas após o desmame, com uma dieta que contémgrandes quantidades de sal, induz-se o aparecimento de hipertensão naidade adulta.
Quando crias de cepas predispostas à hipertensão são amamentadaspor nutrizes normotensas (geração cruzada), observa-se que, ao chegarà idade adulta, são menos hipertensas que suas irmãs amamentadas pornutrizes predispostas à hipertensão. Contrariamente, a criação cruzadaem que crias normais são amamentadas por ratas nutrizes hipertensasnão afeta a pressão sangüínea dos controles (Fig. 2). Estas diferençaspodem estar relacionadas, em parte, com o maior teor de sódio e coma relação Na/K mais alta que caracterizam o leite das nutrizes comtendência à hipertensão. Quando crias tendentes a sofrer de hipertensãoarterial recebem um bloqueador seletivo da angiotensina II durante suaamamentação por ratas nutrizes com tendência à hipertensão, as criasapresentam diminuições substanciais da pressão arterial ao atingir aidade adulta. Todavia, é possível que outros fatores também sejamimportantes, pois a conduta das nutrizes com tendência a hipertensão,durante a amamentação, é diferente das ratas nutrizes normais queservem como controles.
Nas crias com tendência à hipertensão, o desenvolvimento dossistemas que controlam a excreção de sal e a pressão sangüínea favorecea retenção de sal e o aparecimento de pressões arteriais elevadas naidade adulta (Fig. 3). A modificação dos processos que levam aodesenvolvimento da hipertensão, seja por meio de fármacos ou pelaalteração das quantidades de sal na dieta, afeta a pressão sangüíneaquando as ratas chegam à maturidade. Estes achados sugerem áreaspara a investigação da hipertensão em seres humanos.
Implicações para a nutrição do ser humano
Os achados em ratas ainda não podem ser aplicados a criançaseventualmente predispostas a desenvolver hipertensão. Todavia, em 1975o Comitê de Nutrição da Academia Americana de Pediatria sugeriu queos filhos de famílias com histórias de acidentes vasculares cerebrais oude hipertensão recebam dietas com baixo conteúdo de sal e alto conteúdode potássio. Esta recomendação é válida sempre que a ingestão decloreto não diminua até níveis que possam ser perigosos.
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Adulto • Normotensão • Hipertensão• Alteração da regulação de fluidos orgânicos/sistema cardiovascular
FIGURA 3 - Modelo proposto para explicar as influências exercidas pelo aumento daatividade do sistema nervoso simpático (SNS) e do sistema renina-angiotensina (SRA) ediminuição da atividade do sistema do peptídio natriurético atrial (PNA), durante odesenvolvimento do controle cardiovascular antes do desmame. No lado esquerdo, osvolumes adequados de líquido extracelular (LEC) são mantidos precocemente, durante odesenvolvimento, pelo equilíbrio entre a atividade do SNS e SRA e a retroalimentação(feedback) (PNA) de receptores sensíveis ao volume do LEC. Contrariamente, o ladodireito mostra o aumento da atividade do SNS e do SRA (ilustrado pelas linhas contínuasmais densas) e a diminuição da atividade do PNA (ilustrado por linhas tracejadas maistênues do “feedback”) em resposta ao aumento do volume do LEC. Estes desequilíbriosatuam como fatores iniciais que conduzem à hipertensão nos adultos.
(Reproduzido de Kirby RF e Johnson AK, Experientia 1992;48:345-51, com autorização do editor).
Antes do desmame
Antealimentação(feedforward)Retroalimentação(feedback)
SNS
SRA
Na/Vol
SNS
SRA
Na/Vol
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A alimentação nas primeiras etapasda vida e o desenvolvimento das
preferências pelos saboresGARY K. BEAUCHAMP e JULIE A. MENNELLA
Os sentidos do paladar e do olfato estão separados anatomicamentee, ainda assim, ambos contribuem para o sabor dos alimentos. Assensações do paladar geralmente referem-se a um pequeno número desensações “primárias”, compreendendo o doce, o salgado, o azedo, oamargo e poucas outras como a sensação associada a alguns aminoácidos,especialmente o glutamato monossódico. Dentro destas classes podemexistir subclasses.
O odor associado a um alimento pode ser apreciado de duas formas.Em primeiro lugar, pode ser detectado cheirando-se o alimento pelachamada via ortonasal. Em segundo lugar, pelo caminho através da qualo olfato contribui com o paladar: a estimulação retronasal. Nesta via oscompostos químicos voláteis dos alimentos que estão na boca passampelos receptores olfativos, principalmente durante a mastigação e adeglutição. Estes sabores são chamados de “aromas”. A diferença entreo paladar e o olfato é que, para este, não há classes ou grupos definidosde estímulos. Acredita-se que existam centenas, talvez milhares, deodores característicos com sensações claramente separáveis.Conseqüentemente, o componente olfativo do paladar pode serextremamente complexo. Este componente participa de muitas dascaracterísticas diferentes e particulares dos alimentos.
Existe um número relativamente grande de estudos sobre a percepçãodo sabor nos prematuros, recém-nascidos e lactentes. Estes estudosdemonstraram que a sensibilidade aos sabores surge em diferentesmomentos do desenvolvimento. Especificamente, a sensibilidade ao sabordoce e a preferência por ele já são evidentes na fase pré-natal (como sededuz de estudos em prematuros); não se acredita em mudançassignificativas na vida pós-natal. A preferência pelos carboidratos doces
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é inata; não existem evidências que indiquem que a exposição asubstâncias doces durante as primeiras etapas da vida seja causa demodificações substanciais nas preferências de lactentes e pré-escolarespor este sabor. A recusa do sabor azedo é evidente a partir do nascimentoembora, por razões ainda não compreendidas, freqüentemente criançase adultos chegam a gostar do sabor de substâncias azedas. A sensibilidadepelos sabores salgado e amargo muda após o nascimento, sendo o saborsalgado aquele que representa o exemplo mais claro desta mudança.Dependendo do método empregado, os recém-nascidos são indiferentesao sal ou recusam-no.. Todavia, aos 4-6 meses os lactentes preferembeber soluções salinas ao invés de água. Estas mudanças evolutivas dapreferência pelo sal podem refletir mudanças de sensibilidadeindependentes da experiência; podem ser conseqüência de experiênciasespecíficas ou o resultado de ambas as situações. São necessários maisestudos para poder isolar estas possibilidades.
Com respeito aos aromas, existem poucos estudos com lactentes.Pesquisas recentes indicam que os lactentes amamentados detectamaromas no leite materno e reagem especificamente. De acordo com aopinião de um grupo de adultos, quando uma mãe ingere alho, aintensidade do odor em seu leite aumenta; este sabor alcança suaintensidade máxima duas horas após a ingestão e depois começa adiminuir. Os lactentes são capazes de perceber estas mudanças no leitede suas mães. Quando o leite tem sabor de alho, os lactentes sugam pormais tempo e com mais força em comparação com os períodos em queo alho está ausente (Fig. 1). O odor do leite materno também se alteraquando a mãe ingere uma bebida alcoólica. Contrariamente à crençapopular, quando a mãe ingere álcool, os lactentes amamentados consomemmenos leite durante as três ou quatro horas seguintes. Por fim, observa-se que a baunilha dá sabor ao leite humano e estimula um aumento deingestão pelos lactentes amamentados.
Estes estudos demonstram que pelo menos três aromas (alho, álcoole baunilha) são transmitidos ao leite humano através da dieta materna.Existem razões fundamentadas para supor que outros aromas tambémsão igualmente transmitidos ao lactente. Além disso, com base em estudoscom animais de laboratório, existe a possibilidade de que os aromas esabores sejam transmitidos ao líquido amniótico e sejam detectados pelofeto. Sugeriu-se, embora sem comprovação experimental, que estasexperiências podem alterar as preferências e aversões por sabores eodores a longo prazo.
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FIGURA 1 - Diferença (em porcentagem) do tempo em que cada um dos 18 lactentes(identificados por letras de A a R) sugaram o peito materno num dia em que a mãeingeriu alho (e portanto seu leite tinha este sabor), em comparação com o tempo quesugaram em outro dia, quando ingerido placebo. Todos os lactentes, exceto dois (oslactentes I e Q são as exceções), sugaram por mais tempo quando o leite de suas respectivasmães tinha sabor de alho. Na média, os lactentes permaneceram mamando 40% maistempo quando o leite tinha sabor de alho.Para maiores detalhes, consultar Mennella JA e Beauchamp GK, Pediatrics 1991;88:737-44, e Mennella JA e Beauchamp GK, Pediatric Research 1993;34:805-8.
Tempo de sucção do seio após a ingestão de alho pela mãe.Condição: dietas suaves antes do teste
100
50
0
-50A B C D E F G H I J K L M N O P Q R
Dife
renç
a em
com
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ção
com
o p
lace
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%)
Identificação dos lactentes
Estes estudos do desenvolvimento indicam que o lactente não é umreceptáculo passivo de alimentos nem que seu universo de sabores sejaidêntico ao do adulto. Estudos adicionais permitirão esclarecer como eaté que ponto experiências específicas, tanto pré-natais como pós-natais,alteram a percepção e as preferências dos lactentes. Estes estudosproporcionarão uma melhor compreensão da dinâmica das mudanças dapercepção do sabor nos lactentes. Finalmente, podem proporcionar umabase sólida para recomendações dietéticas sobre a ingestão de sabores“problema” (por exemplo, doce ou salgado). Estas dificuldades, casoocorram, surgem da privação que sofrem os lactentes alimentados comfórmulas em comparação com a variedade de sabores que os lactentesalimentados com leite materno experimentam e o valor de váriasexperiências precoces com os alimentos.
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A alimentaçãonas primeiras etapas
da vida e a obesidadeELIZABETH M.E. POSKITT
O consumo de grandes quantidades de alimento e o desenvolvimentoda obesidade são considerados como causa e efeito. Todavia, emboraalguns indivíduos tenham forte tendência ao excesso de peso ou a setornarem obesos, outros têm dificuldades para armazenar gordura emseu organismo, mesmo quando sua ingestão de energia é alta. Trata-sede características determinadas primariamente por fatores genéticos erelacionadas com diferenças no gasto de energia ou são a conseqüênciade fatores ambientais que atuam em etapas precoces da vida e que,posteriormente, pré-determinam o estado nutricional?
Há vinte e cinco anos considerava-se que as práticas usadas nasprimeiras etapas da alimentação eram críticas para o desenvolvimentoda obesidade. Os lactentes eram alimentados principalmente com leitede vaca ou com fórmulas à base de leite de vaca, sem modificações, comalto teor de sal e de proteínas. Além disso, introduziam-se muito cedoos alimentos para o desmame. Os altos níveis de ingestão de sal eproteínas podem ter produzido sede nos lactentes e neles estimulado atendência a ingerir maiores quantidades de alimentos. O ganho de pesoera rápido e, com frequência, os lactentes eram obesos. Em algumaspesquisas verificou-se que cerca de 40% dos lactentes tinham excessode peso.
Esta “epidemia” de crianças obesas produziu-se numa época em quese acreditava que o número de adipócitos formados na infânciadeterminava o surgimento da obesidade mais tarde na vida. Os lactentesobesos tinham muitos adipócitos e portanto, corriam o risco de se tornaremadultos obesos. Por vários motivos, sabe-se atualmente que a teoria dascélulas adiposas e a obesidade não refletem a história natural dorecrutamento de adipócitos. As células adiposas podem ser recrutadasem qualquer idade para que acumulem gorduras. Por outro lado, aprimeira infância não é o período da vida em que o aumento de células
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adiposas é particularmente rápido. Os lipídios que se acumulam du-rante o primeiro ano de vida podem ser armazenados principalmentegraças ao aumento natural do tamanho dos adipócitos desta idade. Oslactentes obesos podem ter um número anormal de células adiposas,mas na idade adulta este número pode não ser necessariamente excessivo.Lactentes que não são obesos podem ter quantidades excessivas deadipócitos, se sua necessidade de armazenar lipídios excede à capacidadede armazenamento das células adiposas que já se encontram ativas.
Durante os primeiros quatro meses de vida, os lactentes aumentamrapidamente de peso e acumulam gordura, talvez de modo especial seforem alimentados com fórmulas com alto teor de solutos, como as quese usavam há 20 anos. Uma vez iniciado o processo de desmame quandoos lactentes se tornam mais ativos, na maioria das crianças a obesidadedesaparece gradualmente.
TABELA 1 - Práticas precoces de alimentação que, mais tarde, podem predispor àobesidade.
O processo de desmame:Atraso na introdução de alimentos em pedaços - mastigação deficienteAlimentação prolongada com mamadeira - atraso na evolução da alimentaçãoInsucesso na organização de refeições e lanches
Enfoque psicológico dos alimentos:Uso do alimento como uma fonte de consolo ou como recompensaAceitação das habilidades da criança para alimentar-seTolerância aos modismos na alimentação
Conteúdo da dieta no desmame:Estimular a preferência por sabores docesResistência à introdução de alimentos em pedaços (frutas e verduras) como
parte do processo de maturação durante o desmameEstimular preferência pelas frituras
Vários estudos com crianças obesas sugerem a existência de correlaçãoentre a obesidade ou o excesso de peso durante a infância e oaparecimento de obesidade em etapas posteriores da vida. Avaliaçõesadicionais também sugerem que a maior parte dos lactentes obesostornam-se mais magros nos primeiros anos do período pré-escolar. Ascorrelações entre a relação peso/altura, tanto na infância como em etapasposteriores da vida, representam freqüentemente correlações da massamagra com a idade mais do que a correlação da massa adiposa com aidade. A obesidade na infância não é um indicador preciso da presençade obesidade em etapas posteriores da vida.
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Se o estado nutricional durante a infância não tem influênciasignificativa no estado nutricional de etapas posteriores, as práticasdietéticas iniciadas na infância poderiam contribuir para o surgimentoposterior da obesidade? O modo desorganizado, indisciplinado e impulsivode comer, que se observa em muitas crianças obesas, pode estar relacionadocom práticas permissivas desenvolvidas durante a infância. Se aalimentação não é regulada para que ocorra nos horários das refeições,ocasiões a serem compartilhadas em família mas é estimulado o consumofreqüente de lanches sem relação com outras atividades que são fonte desatisfação, pode não ser aprendida a relação apetite/saciedade. Aalimentação disciplinada e um estilo de vida positivo e ativo são,provavelmente, a forma mais eficaz de prevenir o excesso de peso e aobesidade em idades posteriores. Os fatores que se relacionam com aspráticas de alimentação durante as primeiras etapas da vida e que podempredispor à obesidade mais tarde, são mostradas na Tabela 1.
33
A alimentação nas primeirasetapas da vida e as reações
imunes na infânciaSTEPHAN STROBEL
As investigações sobre os efeitos moduladores da nutrição,considerada como um todo, e dos diversos nutrientes de forma isolada,sobre as reações imunes têm originado várias controvérsias. Isto se deveàs dificuldades que se produzem quando se tenta extrapolar algunsachados de estudos experimentais bem controlados para as realidadesdo ambiente em que os seres humanos se desenvolvem. Outracomplicação dos estudos em seres humanos tem sua origem nadificuldade em diferenciar os efeitos primários, causados, por exemplo,pela desnutrição protéico-energética sobre as reações imunes, dos efeitossecundários de infecções e de deficiências de nutrientes individuais,compreendidos vitaminas e oligoelementos. Apesar destas incertezas,não há dúvida que a transição bem sucedida do meio intra-uterinoestéril à vida extra-uterina é facilitada pela proteção que proporcionamo leite humano e a imunidade celular, quase totalmente madura nestemomento, porém ainda sem atividade anterior.
Além dos fatores proporcionados pelo leite materno, com seus diversoscomponentes protetores específicos e não específicos, outros fatores denatureza imunológica inespecífica, tais como a via alternativa do sistemado complemento e os fagócitos, servem como proteção adicional. Estasfunções amadurecem rapidamente e a maior parte delas já é capaz deatuar plenamente aos 3-6 meses de idade ou até antes. As respostas daIgA secretora e da IgG2 são exceções dignas de nota a esta afirmação.A desnutrição intra-uterina, a insuficiência placentária, a ingestão deálcool, o tabagismo dos pais e as infecções freqüentes afetam aimunocompetência do lactente por períodos variáveis.
As alterações imunológicas das crianças que sofrem de desnutriçãopós-natal adquirida (por exemplo, desnutrição protéico-energética) sãorelativamente pequenas sempre que não estejam associadas a infecçõesou a deficiências de oligoelementos e vitaminas, desaparecendo quandoa ingestão de alimentos for normalizada.
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IgE total em função da exposição precoce ao leite
Fórmula hidrolisada
Fórmula adaptada
kU/l30
20
10
0
< 200 ml
kU/l30
20
10
0
200-500 ml
kU/l
30
20
10
0
> 500 ml
0 5 90 150 365dias
FIGURA 1 - Níveis de IgE total em lactentes que participaram de um estudo prospectivo,aleatório, em que se investigou os efeitos da exposição precoce ao leite de vaca antes daalimentação ao peito.Quando os grupos foram estratificados conforme o histórico de atopia, os lactentes que receberamquantidade intermediária de fórmula adaptada (200-500 ml), tinham valores de IgE total (médias)significativamente mais altos do que os que receberam quantidades comparáveis de uma fórmulaparcialmente hidrolisada. As diferenças foram significativas aos 5 e aos 12 meses (p < 0,01,método de Kruskall-Wallis). Outros grupos (< 200 ml e > 500 ml) não mostraram diferenças entreos diferentes tipos de fórmulas.
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O momento da vida em que se produz a exposição (precoce) diretado lactente a uma fórmula (ou a outras proteínas exógenas) afeta suasreações imunes de forma diferente daquela que se pode evidenciar noslactentes em amamentação exclusiva. Por outro lado, muitas variáveisdo hospedeiro e do meio ambiente exercem efeitos moduladores adicionaissobre as reações imunes. Em muitos lactentes, especialmente naquelesprovenientes de famílias com história de alergia, a exposição precoce aantígenos externos (por exemplo, através de fórmulas ou de alimentossólidos) pode causar sensibilização e doenças alérgicas. Ainda que aseqüência dos acontecimentos que conduzem à sensibilização de tipoalérgico permaneça sendo um enigma, é provável que exista um defeitona regulação que afeta as respostas mediadas pela IgE. Ao estratificaras crianças de acordo com sua história familiar e com a quantidade defórmula que receberam, nota-se uma tendência de aumento daconcentração de IgE aos 5 e aos 12 meses nos lactentes que têm umahistória familiar de atopia e que receberam entre 250 e 500 ml defórmula durante os primeiros dias de vida, indicando que existe umpossível efeito sobre o sistema imune relacionado com a dose de antígeno(Fig. 1). Verificou-se recentemente que existiria uma relação entre oconsumo de leite de vaca e o desenvolvimento do diabetes melito auto-imune (tipo I).
Foram propostas diferentes estratégias do tipo nutricional e ambientalpara diminuir o número de crianças afetadas por quadros alérgicos.Ainda que exista considerável controvérsia quanto às medidas preventivasmais adequadas (e eficazes), vários estudos indicam que as fórmulashidrolisadas para lactentes - combinadas com intervenções do tiponutricional e ambiental - têm um papel na prevenção de alergias e deeczemas desencadeados pelo leite de vaca em crianças de alto risco quenão podem ser amamentados até os 3-4 meses de idade. Não sedemonstrou que estas medidas tenham um efeito profilático em umapopulação de crianças sem história de atopia.
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A nutrição nas primeiras etapasda vida e o diabetes do tipo I
HANS K. AKERBLOM e colaboradores
Com os estudos em animais de laboratório acumulou-se umaquantidade de evidências convincente de serem as proteínas do leite devaca um fator ambiental importante no desencadeamento do processoauto-imune que afeta as células β do pâncreas em indivíduosgeneticamente suscetíveis. Em seres humanos esta hipótese é apoiadapor achados sobre os efeitos protetores do aleitamento ao seio e pelaobservação de níveis elevados de anticorpos contra a β-lactoglobulinado leite de vaca e soroalbumina bovina (SAB) em crianças com diabetesdiagnosticado recentemente, em comparação com seus controles. Hávários mecanismos patogênicos subjacentes que podem explicar o possívelefeito deletério das proteínas do leite de vaca sobre as células β dopâncreas. Apresentou-se abundante evidência a favor da chamadahipótese da SAB, resumida na Fig. 1.
A evidência descrita acima, assim como os modelos patogênicosdisponíveis, sugerem uma hipótese simples e comprovável, pela qual,em se evitando de forma temporária e estrita as proteínas do leite devaca durante um período vulnerável nas primeiras fases da infância,poder-se-ía prevenir o surgimento do diabetes melito do tipo I em recém-nascidos geneticamente suscetíveis. Esta evidência tem uma ampla basede sustentação e inclui estudos epidemiológicos, clínicos e imunológicosem seres humanos, assim como estudos de alimentação e imunológicosem modelos animais relevantes. O objetivo é determinar se em criançasem alto risco de apresentarem diabetes melito do tipo I a supressãoda ingestão de quantidades nutricionalmente significativas de proteínasdo leite de vaca durante os primeiros dez anos de vida diminui aincidência desta forma de diabetes.
Serão convidadas a participar deste estudo crianças recém-nascidasque, por seus antecedentes genéticos, corram um elevado risco e quetenham parentes de primeiro grau ( mãe, pai ou algum irmão) comdiabetes do tipo I. O estudo consistirá de um ensaio internacional,multicêntrico, duplo-cego, aleatório e controlado no qual serão usadosdois suplementos nutricionais. Os recém-nascidos com pai ou irmão
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com diabetes do tipo I, que sejam positivos para alelos dos genes HLADQB1 *0302 e/ou DQB1 *0201, negativos para os genes protetoresHLA DQB1 *0602, DQB1 *0603 e DQB1 *0301 receberão, depois doperíodo de aleitamento materno, uma das duas fórmulas durante osprimeiros seis meses de vida pelo menos (período de intervenção). Afórmula que será avaliada é um hidrolisado de caseína que não contémnenhuma proteína intacta do leite de vaca. Os hidrolisados de caseínanão são diabetogênicos para os ratos (geneticamente suscetíveis) NOD.A fórmula controle será similar a uma fórmula infantil à base de leitede vaca. Os indivíduos serão controlados durante o período de intervençãoe, posteriormente, por 10 anos ou mais, durante os quais serão medidosos indicadores sorológicos e detectado o aparecimento de diabetes.
Lúmen intestinal SAB e fragmentos de SAB
Barreira Suscetibilidadeintestinal genéticaimatura a DMID
Circulação Apresentação efetiva dos fragmentos de SABperiférica ao sistema imunológico
Resposta primária das células T e B aos fragmentos de SAB
Linfócitos T e B de memória
Ativação Resposta das células T e B a ICA69
Ilhotas Destruição das células βpancreáticas
Aumento da expressão de ICA69na superfície das células β do pâncreas
Situações circunstanciais, por exemplo, infecções virais, que favorecem o aumentodos níveis sistêmicos e/ou locais de interferon γ e outras citocinas
FIGURA 1 - Modelo do possível papel da soroalbumina bovina (SAB) no desenvolvimentodo diabete melito do tipo I (DMID).
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Conseqüências metabólicasda deficiência precoce do hormônio
do crescimento e de IGF-IZVI LARON
O hormônio de crescimento e seu hormônio efetor IGF-I (em inglês,insulin-like growth factor I), não são apenas fatores que promovem ocrescimento, como também hormônios metabólicos básicos que exercemmúltiplos efeitos sobre o metabolismo de proteínas, lipídios e carboidratos.Com base em observações clínicas e experimentos em animais, foipossível verificar que o hormônio de crescimento fetal/IGF-I tambémparticipa do metabolismo e do crescimento intra-uterinos. Exemplosclássicos de seus efeitos são observados na supressão do gene hGH e nadeficiência primária de IGF-I (síndrome de Laron = resistência ouinsensibilidade primária ao hormônio de crescimento), uma doençahereditária causada por um defeito no receptor do hormônio decrescimento ou por uma alteração dos processos desencadeados pelaunião hormônio-receptor.
As crianças com estas doenças nascem com baixa estatura, hipo-genitalismo (micropênis) e hipogonadismo e sofrem de hipoglicemiaintensa que permanece por toda a infância. São crianças obesas, commúsculos mal desenvolvidos, ossos finos e atraso da maturação doesqueleto. Seu aspecto é típico, com fronte larga, nariz em sela, mãose pés pequenos (acromicria) e voz de tonalidade muito alta. Seudesenvolvimento físico e motor é lento e a maturação do esqueleto éretardada.
A deficiência do hormônio de crescimento pode dever-se não apenasa alterações genéticas, mas também a acidentes perinatais que produzema ruptura da haste pituitária durante um parto traumático como aapresentação de nádegas, encefalite perinatal, trombose dos vasoscerebrais, traumatismos, tumores e outras patologias.
Não é possível diferenciar clinicamente a deficiência de hormôniode crescimento durante a infância da síndrome de Laron (Fig. 1). Odiagnóstico diferencial é efetuado medindo-se os níveis de hormônio decrescimento no plasma, baixos na deficiência deste hormônio e, ao
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SL DAHC
contrário, muito altos na síndrome de Laron. Pode-se fundamentar aindamelhor o diagnóstico pela medida de IGF-I sérico após a administraçãode hormônio de crescimento por cinco dias: na deficiência do hormônio,os níveis de IGF-I sobem, ao passo em que na síndrome de Laron nãohá resposta. Se não receberem tratamento, estas crianças crescemlentamente até alcançar uma estatura final de 100-130 cm, que atingemtardiamente devido a uma puberdade atrasada porém completa. Suacomposição corporal é anormal, com obesidade progressiva e lipidemia,enquanto a massa corpórea magra é pouco desenvolvida, os músculossão débeis e há osteoporose. Estas crianças desenvolvem resistência àinsulina e intolerância à glicose.
FIGURA 1 - Aparência semelhante de duas crianças de três anos e meio de idade, umacom síndrome de Laron (SL) e outra com deficiência isolada do hormônio de crescimento(DAHC).
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Tanto a deficiência de hormônio de crescimento como a resistênciaprimária ao hormônio (síndrome de Laron) atualmente são tratadas, aprimeira mediante administração de hormônio de crescimento humanoe a segunda mediante administração diária de IGF-I. Quanto mais cedofor feito o diagnóstico e iniciado o tratamento, mais rápida será anormalização das alterações bioquímicas e físicas.
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Agenda do SeminárioTrigésimo sexto Seminário Nestlé de Nutrição“A alimentação na infância e suas conseqüências a longo prazo”
Presidentes: Professores J. Boulton, Z. Laron e J. ReyCebú, Filipinas, 23-28 de outubro de 1994
Alimentação durante as primeiras fases da vidae desenvolvimento somáticoJ.R.BACKSTRAND e L.H.ALLEN
Aporte de ácidos graxos nas primeiras etapas da vidae desenvolvimento mentalR.A.GIBSON e M.MAKRIDES
Desnutrição e desenvolvimento mentalJ.CRAVIOTO e P.CRAVIOTO
Fatores ambientais e desenvolvimento durante a infância (ferro e zinco)E. JIMÉNEZ
Identificação dos genes implicados na transmissão decaracterísticas hereditárias complexasJ.S.FISLER e C.H.WARDEN
Crescimento fetal e suas conseqüências a longo prazoD.J.P.BARKER
O conceito de encadeamento*T.J.C. BOULTON
A alimentação nas primeiras etapas da vidae o surgimento da ateroscleroseG.E.MOTT
A alimentação nas primeiras etapas da vidae a regulação do metabolismo do colesterolW.W.WONG
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A lipoproteína : um indicador precoce da presença de ateromaD.E.L.WILCKEN e X.L.WANG
O teor de sal nos primeiros alimentos afeta a pressão sangüíneaem etapas posteriores da vida?M.HOLLIDAY
A alimentação nas primeiras etapas da vida e o desenvolvimentodas preferências pelos saboresG.K.BEAUCHAMP e J.A. MENNELLA
A alimentação nas primeiras etapas da vida e a obesidadeE.M.E. POSKITT
A alimentação nas primeiras etapas da vida e as reaçõesimunes na infânciaS. STROBEL
A nutrição nas primeiras etapas da vida e o diabetes do tipo IH.K. AKERBLOM, E. SAVILAHTI, M. KNIP e colaboradores
Conseqüências metabólicas da deficiência precoce dohormônio de crescimento e de IGF-IZ. LARON
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Participantes
J. CRAVIOTO
Instituto Nacional de Cienciasy Tecnología de la Salud delNiño DIFMacuiltepec 7721 Ciudad de México, DF;CP 04200 México
J. FISLER
UCLADivision of Cardiology47-123 Center for the HealthSciences10833 Le Conte Ave.Los Angeles, CA 90024-1679Estados Unidos
A. GIBSON
Flinders Medical CenterDepartment of Pediatrics andChild HealthFlinders Medical CenterBedford Park, SA 5042Austrália
M. HOLLIDAY
12701 Sir Francis Drake Blvd.Inverness CA 94937-0648Estados Unidos
E. JIMÉNEZ
Caja Costarricense de SeguroSocialPresidencia EjecutivaApartado 10105San José, Costa Rica
H.K. AKERBLOM
The Children’s HospitalII Department of PediatricsUniversity of HelsinkiStenbäkinkatu 1100290 Helsinki 29Finlândia
J. BACKSTRAND
University of ConnecticutDepartment of NutritionalSciences, U-17Storrs, CT 06269-4017Estados Unidos
D. J. P. BARKER
University of SouthamptonSouthampton General HospitalMRC EnvironmentalEpidemiology UnitSouthampton SO9 4XYGrã Bretanha
G. BEAUCHAMP
Monell Chemical Senses Center3500 Market StreetPhiladelphia, PennsylvaniaEstados Unidos
J. BOULTON
Starship Children’s HealthGeneral PaediatricsPark RoadPrivate Bag 92024Auckland 1Nova Zelândia
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Z. LARON
Tel Aviv UniversityEndocrinology & DiabetesResearch UnitChildren’s Medical CenterBilinson Campus14 Kaplan St.49202 Petah Tikva - Israel
G.E. MOTT
University of TexasHealth Sciences CenterDepartment of Physiology7703 Floyd Curl DriveSan Antonio, Texas 78284-7750Estados Unidos
E.M.E. POSKITT
Dunn Nutritional GroupKeneba, MRC LaboratoryFajaraP.O. Box 273Banjul, Gâmbia
J. REY
Hôpital des Enfants MaladesDéparteament de Pédiatrie149, rue de Sèvres75743 Paris Cédex 15França
S. STROBEL
Department of ImmunologyInstitute of Child Health30 Guilford StreetLondon WC 1N 1EHGrã Bretanha
X. WANG
Prince Henry HospitalClinical Sciences BuildingDepartment of CardiovascularMedicine2036 Sydney NSWAustrália
W. WONG
Children’s Nutriction ResearchCenterDepartment of PediatricsBaylor College of Medicine1100 Bates StreetHouston, Texas 77030Estados Unidos
A ALIMENTAÇÃO NA INFÂNCIAE SUAS CONSEQÜÊNCIAS
A LONGO PRAZO
NESTLÉ NUTRITION SERVICES
INFORMAÇÃO DESTINADA EXCLUSIVAMENTE AO PROFISSIONAL DE SAÚDE RO/LG CG.IMPRESSO NO BRASIL 993.64.40.18
