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Imunidade aos Agentes Infecciosos

Juliana Micássio

Programa de Pós-‐graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP-‐USP Disciplina -‐ RIM5757 Integração Imunologia Básica-‐Clínica

Alunos responsáveis: Juliana Navarro Ueda Yaochite e Micássio Fernandes de Andrade

Agentes Infecciosos



Roteiro de aula : Imunidade aos agentes infecciosos

Primeira linha de defesa: Barreiras epiteliais Segunda linha defesa : Mecanismos da imunidade inata Terceira linha de defesa: Mecanismos da imunidade adaptaMva Mecanismos de evasão dos Agentes Infecciosos

Agentes infecciosos extracelulares e intracelulares

Agentes infecciosos extracelulares e intracelulares



Primeira linha de defesa: barreira epitelial

•  Pele intacta: barreira impenetrável para a maioria dos agentes infecciosos

Aspectos mecânicos:

Céls epitelias unidas por junções fortes

Movimento de muco pelos cílios Fluxo de fluído pelo epitélio

Cortes ou Queimaduras




Aspectos químicos: Ácidos graxos pele Lisozima

Intestino Pepsina Criptidinas

Estômago PH baixo




Aspectos microbiológicos:

Microbiota

Compete por nutrientes e adesividade ao epitélio;

Produz substâncias antibacteriana.



Barreira Microbiológica

Microbiota comensal

Uso antibóticos

Prolifeação microrganismo Produção toxinas

Lesão epitelial Infamação

Candida



Sistema imune inato x adaptaMvo



Localização dos Agentes Infecciosos

Extracelulares Intracelulares

circulação

Lúmen vias - Respiratória -  Intestinal

vesícula

citosol



Localização dos Agentes Infecciosos



Mecanismos de imunopatogenicidade das bactérias

epitélio

toxinas

invasão

Toxina + invasão - Staphylococcus aureus -  Clostridium perfringens

bactérias

toxinas

Efeitos sistêmicos

Toxina - Corynebacterium diphtheriae -  Clostridium tetani - Vibrio cholerae

invasão

fagócitos

Invasão tecidos/células - Hanseníse wirchowiana



Mecanismo de infecção viral



Agentes infecciosos extracelulares



C3 convertase

Bactérias gram + peptideoglicana

Bactérias gram – LPS

Bactérias manose

Recrutamento leucócitos

fagócito Receptor C3b Fagocitose do

microrganismo

Opsonização e fagocitose

bactéria

C3b

Lise

MAC

Fragmentos C5a, C3a

Imunidade inata a bactérias extracelulares Ativação complemento (via alternativa e via da lectina)



C3 convertase



Bactérias manose

Recrutamento leucócitos

fagócito Receptor C3b Fagocitose do

microrganismo


bactéria

C3b

Lise

MAC

Fragmentos C5a, C3a

Imunidade inata a bactérias extracelulares

Ativação complemento (via alternativa e via da lectina)

Deficiência de adesão dos leucócitos

Deficiência do componente C8 do Complemento



Imunidade inata a bactérias extracelulares


C3 convertase Bactérias gram – LPS

Ativação complemento (via alternativa e via da lectina)

Bactérias manose

Endotélio: Aumento permeabilidade

Moléculas adesão

- Extravasamento Ig e C

- Leucócitos Desgranulação mastócitos

Fagocitose



Fagocitose

•  Receptores de manose -‐  glicoproteínas/glicolipídeos •  Receptores scavengers -‐  lipoproteína de baixa densidade (LDL) •  Receptores Toll-‐like -‐ PAMPS

Ligação microrganismo no receptor

Fechamento da membrana ao redor do microrganismo

Formação fagossomo Formação fagolissomo Morte do microrganismo - ROI -  NO

Bactérias Fungos (neutrófilos) Protozoários

fagossomo lisossomo fagolisossomo

Macrófago Neutrófilo

Doença granulomatosa

Crônica

Neutropenia cogênita



Imunidade inata contra vírus

IFN tipo I Célula não infectada

Sinalização via IFN I Produção proteínas antivirais •  Inibem síntese proteíca viral

• Degradam mRNA viral Produzido por

céls infectadas em resposta ao RNA viral dupla hélice

Impede infecção viral

vírus



Imunidade inata contra helmintos

•  Helmintos: Muito grandes para serem fagocitados Exocitose de substâncias microbicidas

macrófago

Tegumento duro : resistência helminto

neutrófilo

Enzimas Substâncias microbicidas



Imunidade adaptaMva microrganismos extracelulares

•  Imunidade humoral : neutralizar toxinas eliminar microrganismo

microrganismo Célula B

toxinas

Neutralização toxinas


Receptor Fc

Ativação via clássica complemento Fagocitose, lise, inflamação

IgA e IgG alta afinidade

vírus neutralização

bactérias

Agamaglobulinemia ligada ao X



Efeitos deletérios da imunidade humoral contra microrganismos extracelulares

•  Febre reumáMca : Reação cruzada

Infecção faringe Streptococos beta hemolíticos

Célula B Anticorpo anti-Proteína M

Articulações, vasos

•  Proteínas do Sarcolema; •  Miosina.

Cardite



Efeitos deletérios da imunidade humoral contra microrganismos extracelulares

•  Glomerulonefrite pós-‐estreptocócica Imunocomplexos

Vírus: Hepatite B LCMV

Lymphocytic choriomeningitis



Imunidade adaptaMva contra helmintos

ADCC: Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos

helminto

Estimulação crônica Produção IL-4

CD4 TH2

Célula B IgE

IL-4 IgE

IL-5

helminto Receptores Fcε

Ativação mastócitos IgE liga-se ao helminto IgG e IgA - FcεR Secreção grânulos (proteína básica / catiônica)



Agentes infecciosos intracelulares



Imunidade inata contra bactérias intracelulares e vírus

•  Bactérias intracelulares : resistem a degradação dentro dos fagócitos

IL-12 Cél NK

IFN-γ

Replicação dentro dos fagócitos

Ativa NK

Ativa MФ

•  Vírus: céls NK destroem células infectadas (direta ou diminuição MHC-‐I)

Céls NK Célula infectada Céls NK Célula infectada Célula não infectada

MHC-I

Imunodeficiência combinada grave

Listeria monocytogenes



Bactéria fagocitada

Vírus

Mecanismos uMlizados pelas células NK Célula infectada

Perforina monômero - exocitada – Ca++ extracel elevado - polimeriza na membrana – formação canal aquoso (influxo H2O e Ca++ ) Granzimas Proteases – entram pelos canais – ativam caspases - apoptose

Perforina Estruturalmente análoga ao C?

Síndrome de Chédiak-Higashi



vesícula

citosol

Processamento do antígeno

MHC-II

MHC-I

IFN-γ ROIs NO enzimas lisossomais

Granzimas/perforinas

CD8

CD4

Imunidade adaptaMva contra microrganismos intracelulares

Bactérias Fungos Protozoários

Bactérias Protozoários

CD40 – CD40L

Síndrome de Hiper-IgM ligada ao X



Imunidade adaptaMva contra vírus

vírus citosol MHC-I

Granzimas/perforinas

CD8

APC

Processamento do antígeno

Célula tecidual não-APC : apresentação cruzada

MHC-I

CD8

APC Ativação T CD8

Ativação T CD8



Mecanismos uMlizados pelas CTLs

Deslocamento grânulos

MHC-I Peptídeo viral

Ativação CTL

Reorganização citoesqueleto

Concentração grânulos

Fusão membranas EXOCITOSE

Grânulos: perforina e granzimas FasL (CTL) – Fas (alvo) : apoptose Morte da célula alvo: 2 a 6h

FasL-Fas



Ex: infecção por Mycobacterium leprae (intracelular)

Diferenças nos padrões de resposta das células T: PrognósMco da doença

Th1

Padrão de Resposta Th2 (IL-‐4 e IL-‐10)

Hanseníase Lepromatosa

Th2

Th2

Padrão de Resposta Th1 (IL-‐12 e IFN-‐γ)

Hanseníase Tuberculóide

Th2



Infecções e Doenças Auto-‐imune

Hipótese da Higiene

Infecções no início da infância:

IL-10 TGF-β

Regiões desenvolvidas: aumento de doenças auto-‐

imunes

Infecção pode levar a doença auto-‐imune

Mediadores inflamatórios

Moléculas co-estimulatórias

Citocinas

Fatores genéNcos



Inflamação



Papéis da inflamação no combate à infecção

1° Oferecer células e moléculas efetoras adicionais aos síNos de infecção 2° Proporcionar uma barreira Ssica, para prevenir a propagação da infecção 3° Promover o reparo dos tecidos danificados



Resposta inflamatória Aumento no diâmetro vascular e diminuição na velocidade do fluxo sanguíneo

Aumento na expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais

Aumento da permeabilidade vascular

Coagulação dos microvasos no local da infecção



A resposta Imune pode contribuir diretamente para a patogênese

•  Imunidade celular: an_geno proteíco – Linfócito T CD4+

TCR microrganismo

MHC-II

peptídeo

APC

CD4

Inflamação

Produção anticorpos

Ativação macrófagos IFN-γ

fagocitose processamento apresentação Ativação T CD4+

Macrófagos ativados APCs mais eficientes



IL-‐1 Il-‐6 TNF

Proteínas de fase aguda: Fibrinogênio

Proteína C reaMva Proteína amilóide


IL-12

CD4 NK

Prostaglandinas Leucotrienos

PAF Quimiocinas

G-‐CSF

Síndrome da resposta inflamatória sistêmica

Febre Coagulação intravascular disseminada

Hipoglicemia Falência de órgãos

Choque séptico



Microorganismo

Macrófagos fusionados Macrófagos

grandes

Resistência aos fagolisossomas Escape das vesículas celulares EsMmulação anMgênica crônica

Quando ocorre?

Quando os microrganismos resistem aos efeitos dos macrófagos aMvados

Células T

Mycobacterium tuberculosis Fungos

AMvação macrófago: GRANULOMAS

Inflamação granulomatosa:

•  Interfere no funcionamento do tecido

Tuberculose: dificuldade de respirar mais associada a fibrose do que ao próprio

MTB







CD4

Produção anticorpos

Ativação macrófagos




N Engl J Med, 360:2, 106-109, 2009



Resultado: fibrose

Removem os tecidos mortos pós-infecção

Fibroblastos

Colágeno

Angiogênese



Controle da Inflamação e da Resposta Imune

Bactérias Intracelulares

Infecções helmínticas

Bactérias e fungos extracelulares

Regulação da Resposta Imune




Agente infeccioso IL-1 TNF

IL-6



Fungos Bactérias

Vírus Parasitas

Contribui para a replicação

e persistência dos vírus

Contribui para a inflamação crônica

Imunopatologia

Proteção

Recrutamento de neutrófilos




Mecanismos de evasão

•  Bactérias extracelulares

Mecanismo de evasão Exemplos

Variação anMgênica Neisseria gonorrhoeae Escherichia coli Salmonela typhimurium

Inibição da aMvação do complemento

Muitas bactérias

Resistência a fagocitose Pneumococo




•  Bactérias extracelulares : Inibição complemento

Cápsula Membrana Parede celular

C

C3b C3b Receptor C3b não tem acesso

Desvia ligação MAC Impede fixação ao MAC




•  Bactérias intracelulares


Inibição da formação do fagolisossomo

Mycobacterium tuberculosis Legionella pneumophila

Ruptura da membrana do fagossomo e escape para o citosol

Listeria monocytogenes




•  Vírus


Variação anMgênica Infuenza Rinovírus

HIV Inibição do processamento

an_gênico Herpes simples Citomegalovírus

Produção citocinas imunossupressoras (IL-‐10)

Vírus Epstein Bar

Infecção células imunocompetentes

HIV



Inibição da atividade do proteassomo

Bloqueio na síntese do MHC e/ou retenção no ER

Bloqueio no transporte pelo TAP

Remoção da classe I do ER

Interferência no reconhecimento

Inibição do processamento anMgênico pelos vírus

Citomegalovírus Epstein-Barr

Vírus do Herpes simples




•  Parasitas


Variação anMgênica Tripanossomas Plasmodium

Resistência ao complemento e CTLs

Esquistossomas

Eliminação do an_geno Entamoeba



Imunidade aos Agentes Infecciosos

-‐ A defesa contra agentes infecciosos é mediada por mecanismos efetores da imunidade inata e adaptaMva. -‐ O sistema imune responde de modos diferentes e especializados para combater diferentes Mpos de agentes infecciosos . -‐ A sobrevivência e a patogenecidade dos agentes infecciosos no hospedeiro são criMcamente influenciados pela capacidade dos mesmos em evadir ou resisMr mecanismos efetores da imunidade. -‐  Em muitas infecções, a injúria tecidual e doença podem ser causadas pela resposta do hospedeiro aos agentes infeciosos e seu produto.





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