INFECÇÃO FÚNGICA

Profa. Maria Fernanda A BrancoDisciplina de Pediatria Neonatal

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO Escola Paulista de Medicina

dpn@osite.com.br

0

20

40

60

80

100

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

UTI Neonatal HSPUTI Neonatal HSPUNIFESP UNIFESP –– EPMEPM

10001000--1499g 1499g 750750--999g999g500500--749g749g

Sobrevida Sobrevida NeonatalNeonatal

Brasil: Brasil: 19951995, , 2000 2000 e e 20042004Fonte: DATASUS, 2006Fonte: DATASUS, 2006

0

20

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100

500-999 1000-1499

% de nascidos vivos

% de nascidos vivos

VERMONT OXFORD NETWORKVERMONT OXFORD NETWORK45.696 RN < 1500g em 2005 (> 600 UTI Neonatais –maioria nos EUA e inclui Canadá, Europa, Ásia, África e Oriente Médio)

Sobreviventes > 72 h = 41.271• Bactéria – 4.944 (12%)• Fungo – 970 (2%)

NEONATAL RESEARCH NETWORKNEONATAL RESEARCH NETWORK≈5.000 RN < 1500g em 1998-2000

15 UTI Neonatais Universitárias nos EUA

85 Sepse < 72 h com HC⊕

Fungo – 2,4%

1.319 Sepse > 72 h com HC⊕

Fungo – 10 a 12%Stoll et al. Pediatrics110:285-291, 2002 Mortalidade 30%

Freqüência (%) de Espécies de CandidaCandidíase Sistêmica

< 22Outras espécies< 11C. dubliniensis294C. parapsilosis< 17C. krusei< 112C. tropicalis624C. glabrata

6350C. albicansUTI neonataisUTI cirúrgicas

Rangel-Frausto et al. Clin Infec Dis 29:253-8, 1999; Crit care Med 27:887-92, 1999

Sepse Tardia (> 48 horas)177 ⊕⊕ de 359 hemoculturas

0

10

20

30

40

Número de HC

S. S. CoagulaseCoagulase negativonegativoS. S. aureusaureus

K. K. pneumoniaepneumoniaeP. P. aeruginosaaeruginosa

EnterobacterEnterobacter sp.sp.CandidaCandida sp.sp.

UTI Neonatal do HSP – UNIFESP – Jan/1997 a Mar/2004

50

60

INFECÇÃO HOSPITALAR TARDIAINFECÇÃO HOSPITALAR TARDIA

8 oral/perinealleveduras sem identificação

3 C parapsilosis

1 óbito44765.77176474

2006 (outu-bro)

1 ITU C albicans13 oral/perineal

leveduras sem identificação

3 C parapsilosis

2 óbitos59987.3941056322005

6 oral/perinealC albicans

1 C albicans

611177.2261105632004

CandidíaseLocalizada

CandidíaseSistêmica

Sepsetardia

IH tardia

Pacientes-dia

RN com IH

RN sob

risco

UNIDADE NEONATAL - HSP - UNIFESP

MODO DE TRANSMISSÃO

MATERNA COLONIZAÇÃO TRATO GASTROINTESTINAL E MUCOSA VAGINAL→ CANAL DE PARTO (C. albicans e C. glabrata)

NOSOCOMIALMÃOS DOS PROFISSIONAIS (C. parapsilosis)

COLONIZAÇÃO DA PELE, TGI e TGU • Admissão – 5%• 7 dias – 50% (C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata e C. parapsilosis)• 30 dias – 75%

Pfaller & Wenzel. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 11:287-91, 1992

Fatores do Hospedeiro

Fatores de Virulência

Colonização / ExposiçãoPele, TGI e TGU

Invasão / Translocação

Infecção Localizada Infecção Sistêmica

Colonização intensa com Candida sp.Prematuridade – IG < 28 sem. e/ou PN < 1000g (↓ Ig G materna anti-Candida)

Uso prolongado de antibióticos (alteração da flora TGI)

Cateteres (vasculares, drenos, shunt ventrículo-peritonial, cânula traqueal, sonda vesical)

Esteróides (Candida com receptores)

Neutropenia (PMN ingerem e matam a Candida)

HiperglicemiaNPP (alteração da flora GI)

Cirurgia abdominal e cardíaca

FATORES DE RISCO DO HOSPEDEIRO

Duração:ventilação mecânicacateter venoso centralnutrição parenteralDias até:iniciar enteralganhar o PNenteral plena

Peso ao nascerI. gestacionalSDRECNInstituição

Stoll et al, Pediatr Res 2001; 49:228A

SepseSepse > 72 horas > 72 horas -- PN 401PN 401--1500g1500g1319 RN com HC ⊕ e 4158 sem sepse15 UTIN - EUA

FATORES DE RISCO DO HOSPEDEIRO

SepseSepse >> 72 horas 72 horas -- PN 401PN 401--1500g1500g1319 RN com HC ⊕ e 4158 sem sepse

15 UTIN - EUA

60,278,6Internação

5,57,3Início da alimentação enteral

16,533,1Nutrição parenteral

1,12,6Cateter arterial periférico

8,516,4Cateter venoso percutâneo

1,37,2Cateter venoso central

2,84,0Cateter venoso umbilical

3,74,9Cateter arterial umbilical

11,623,7Ventilação mecânicaSem sepseCom sepse

MÉDIA

(Dias)

p<0,001

Stoll et al. Pediatrics 2002, 110:285-291

Schinabeck et al . 2004

C. albicans = blastoconídea, pseudohifa e hifaC. parapsilosis = produz pseudo-hifaC. grabrata = não produz hifa (não foi identificado fator de virulência)

FATOR DE VIRULÊNCIA = HIFA

• Produção de proteinases e fosfolipases

• Hidrofobicidade• Moléculas de superfície

(receptores e adesinas) aderem a epitélio, endotélio e cateter

• BIOFILME (qualquer cateter) - trombo mural / massa fúngica- resistência às drogas antimicrobianas

- fungemia persistente e êmbolos para outros órgãos 3o dia3o dia

7o dia7o dia

Infecção Fúngica SistêmicaSNC – 60% (meningite, ventriculite e múltiplos abscessos)

SISTEMA URINÁRIO – 60%(IRA, hipertensão arterial ou massas abdominais com hidronefrose por obstrução das vias urinárias

OFTALMITE – 50%(coriorretinite algodonosa com infiltração vítrea e endoftalmite)

EndocarditePulmonar Artrite OsteomieliteAbscesso hepático Perfuração intestinal

DiagnósticoDiagnósticoda da CandidíaseCandidíase

SistêmicaSistêmica

Fatoresde Risco

QuadroClínico

Exames Específicos

ExamesInespecíficos

QUADRO CLÍNICO E EXAMES INESPECÍFICOSQUADRO CLÍNICO E EXAMES INESPECÍFICOSRN com cateter (vascular, torácico, peritonial, vesical)RN período pós-operatórioRN em antibioticoterapia prolongada

• Distúrbios respiratórios/temperatura• ↑ oxigenoterapia/parâmetros ventilatórios• Hiperglicemia persistente com trombocitopenia• Neutropenia ou neutrofilia• Alteração bioquímica e celular inespecífica (LCR)• Massa fúngica na junção uretero-pélvica (US Renal) • Calcificações, cistos e massas fúngicas IV (US cerebral)• Lesão uni/bilateral (Oftalmoscopia indireta)• Infiltrado miliar (Rx tórax) e perfuração (Rx abdominal)• Trombo na ponta cateter ou massa AD (ecodoplercardiografia)

EXAMES ESPECÍFICOSTécnicas Microbiológicas

• SANGUE• LÍQUOR• URINA• Fluido peritonial,

pleural, articular• Traquéia e pele

(= colonização)

HEMOCULTURAMeio aeróbio ⊕ em 72 horas - 90% (máx. 10 dias)Determinar a espécie de Candida

AUTÓPSIAS DE RN• Especificidade – 100%• Sensibilidade – 30 a 80% (> 4 órgãos acometidos)

Coleta de vaso periféricoSe fungemia persiste em coletas diárias = envolvimento de vários órgãosHemocultura ⊕ = retirada do cateter

Métodos ⊕ sensíveis, confiáveis e rápidos de detecção – PCR (falsos ⊕ e não testados em RN)

Poucos estudos farmacocinética e farmacodinâmica

Duração ??? – não existem estudos

14 a 21 dias após HC, cultura de LCR e urina negativa

Endocardite – 6 semanas

• Polienos macrolídeos Anfotericina B = 1a opçãoPreparações lipídicas

• Pirimidina fluorinada → Flucitosina

• Triazol → Fluconazol

TRATAMENTO

ANFOTERICINA BPolieno que liga-se ao ergosterol na membrana celular e causa lise (fungo e de mamíferos)• Não existe VO• Pouca penetração no fluido extracelular (40-90% em 1 estudo PT)• Todas as espécies de Candida são suscetíveis• Meia vida – 15 dias• Precipitação com salina

DOSE - 0,5 a 1 mg/kg em 2-6 horas EV a cada 24 horas

EFEITOS ADVERSOS - MONITORIZAÇÃO↓ Fluxo urinário em 20-60% - débito urinário, U, C a cada 2 diasPerda urinária de K (hipocalemia), Mg e ↓ absorção de Na – eletrólitosAnemia e trombocitopenia - hemogramaFlebite Parada cardíaca (10x a dose)

ANFOTERICINA B LIPOSSOMAL e COMPLEXO LIPÍDICO

Polieno que liga-se ao ergosterol e causa alteração da permeabilidade da membrana celular e morte – bactericida • Pouca absorção oral – Não existe VO• Penetração no fluido extracelular < anfotericina B• Todas as espécies de Candida são suscetíveis• Meia vida – 24 a 38 horas• Precipitação com salina

DOSE - 5 a 7 mg/kg em 2 horas EV a cada 24 horas

EFEITOS ADVERSOS - MONITORIZAÇÃOAnemia e trombocitopenia - hemogramaHipocalemia

(AmBisome ) (Abelcet)

extremamente onerosas

FLUCITOSINATransforma-se em fluorouracil que interfere na síntese de RNA • Absorção oral• Excelente penetração no fluido extracelular• Todas as espécies de Candida são suscetíveis• Resistência se uso como monoterapia• Meningite – flucitosina VO + anfotericina B ou fluconazol EV

DOSE - 12,5 a 37,5 mg/kg a cada 6 horas VO

EFEITOS ADVERSOS - MONITORIZAÇÃO↓ Fluxo urinário - débito urinário, U e CDepressão medular – hemograma 2x/semanaHepatite – enzimasDiarréia

Retirada do mercado brasileiro há 12 anos – Ministério de Saúde, 2006

FLUCONAZOL

Triazol que se liga ao citocromo P450 do fungo e interfere na síntese do esgosterol na membrana celular • Boa penetração no fluido extracelular – VO ou EV• Candida glabrata e Candida krusei resistentes• Meia vida – 30 a 180 horas

DOSE – Ataque 12 mg/kg e após 6 mg/kg em 30’ EV ou VOIntervalo depende da IG corrigida e idade pós-natal

MONITORIZAÇÃODados limitados em RN Função renal, leucograma (eosinofilia) e TransaminasesArritmia cardíaca grave (cisaprida)

ANTIFÚNGICOS NO TRATAMENTO DA INFECÇÃO FÚNGICA INVASIVA

1 estudo – 21 pacientes prematuros (Driessen, 1996)Fluconazol versus Anfotericina B + Flucitosina (meningite)

= MORTALIDADE (3 / 10 pacientes vs 4 / 11 pacientes)

REVISÃO SISTEMÁTICA - 2006www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/

Conclusão: não existem dados suficientes que favoreçam o uso de um determinado antifúngico com a finalidade de reduzir a mortalidade e os déficits de desenvolvimento neurológico em prematuros com doença fúngica invasiva suspeita ou confirmada.

Clerihew & McGuire, 23/out/03

REVISÃO SISTEMÁTICA - 2006www.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/

ANTIFÚNGICO PROFILÁTICO ORAL PARA PREVENÇÃO DA CANDIDÍASE EM PREMATUROS -

3 estudos –67 RN – Nistatina versus não tratamento600 RN – Miconazol versus placebo21 RN – Nistatina versus fluconazol

= TEMPO DE INTERNAÇÃO, DE VENTILAÇÃO E MORTALIDADE

Conclusão: não existem dados suficientes que favoreçam o uso de antifúngico oral em RN MBP em UTIN para prevenir a infecção sistêmica por Candida sp.

Austin & Darlow, 24/out/03

METANÁLISEwww.nichd.nih.gov/cochraneneonatal/ - 2006

ANTIFÚNGICO PROFILÁTICO ENDOVENOSO PARA PREVENIR A MORTALIDADE E MORBIDADE EM RN MBP

3 estudos americanos – 214 pacientes (29 óbitos de 203) Fluconazol 3 mg/kg EV vs Placebo (3-5 dias até 4-6 semanas)

↓ MORTALIDADE INTRA-HOSPITALAR ↓NUMBER TO TREAT = 9 (IC 95% 5 a 50)

Não existem dados de evolução em longo prazo.

Conclusão: Alguma evidência de que o uso profilático do fluconazol reduz a mortalidade intra-hospitalar em RN MBP. Necessidade de dados sobre a emergência de organismos com resistência fúngica estável.

McGuire, Cherihew, Austin, 7/nov/03

Dúvidas

Fluconazol profilático em UTIN

Uso 4-6 sem. ↓ Candidíase no EBP ?↓ Mortalidade pela Candida sp no EBP ?↓ Morbidade no EBP ?É seguro ? Deve ser implementado na UTIN ?

Prevenção de Infecção Fúngica em UTI Neonatal

Vigilância das taxas de infecção

Reavaliação em equipe das rotinas assistenciais

Redução dos fatores de risco

Medidas básicas de prevenção

O que pode ser feito?

Informações e Inscrições:Tel.: (11) 3849 0379

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