Interferência dos anticoagulantes alvo específicos nos testes

laboratoriais da hemostasia

Maria Carolina Tostes Pintão

Assessora médica de hematologia/hemostasiaGrupo Fleury

Declaração de Conflito de InteresseNão há conflitos de interesse a declarar

Anticoagulantes orais alvo específicos

Lippi e Favaloro, Clin Chem Lab 2015

IDEAL AVK HBPM Alvo específicos

Administração oral + + - +Início rápido de ação + - + +Eficácia + + + +Menor risco hemorrágico + - + +Poucos efeitos colaterais + + + +Monitorização desnecessária + - + +/?

Dose resposta previsível + - + +Teste padrão para avaliação + + + -Pouca interação alimentos/ drogas + - + +

Meia vida curta + - + +Antídoto disponível + + + -Baixo custo + + - -Custeado pelo SUS + + +/- -

Drogas anticoagulantes

Anticoagulantes orais alvo específicos

Vantagens

• Eficácia não inferior à terapia padrão

• Administração oral

• Ação em 2 h

• Desnecessária monitorização

• Pouca interação com drogas e alimentos

Desvantagens

• Custo ($)

• Indisponível através do SUS

• Disponibilidade de antídotos

• Impossibilidade de monitorização

• Adesão ao tratamento

Anticoagulantes orais alvo específicos

Vantagens

• Eficácia não inferior à terapia padrão

• Administração oral

• Ação em 2 h

• Desnecessária monitorização

• Pouca interação com drogas e alimentos

Desvantagens

• Custo ($)

• Indisponível através do SUS

• Disponibilidade de antídotos

• Impossibilidade de monitorização

• Adesão ao tratamento

Extremos da idade, insuficiência renal/hepática, obesidade, procedimentos, sangramento espontâneo ou trauma, etc.

Anticoagulantes orais - características

Parâmetro Warfarina Dabigatran(Pradaxa®)

Rivaroxaban(Xarelto®)

Apixaban(Eliquis®)

Alvo VKORC1 Fator IIa Fator Xa FatorXa

Bioaviabilidade >95% 6.5% >80% 50%

Pró-droga não sim não não

Pico de ação 4-5 dias 2 horas 2.5-4 horas 3-4 horas

Meia-vida 36-42 horas 12-14 horas 5-9 horas9-13 idosos

8-13 horas

Clearance Metabolismo hepático

80% renal20% fecal

67% renal33% fecal

25% renal75% fecal

Monitoramento INR Não necessário Não necessário Não necessário

Bauer, ASH 2013

Anticoagulantes orais - características

Parâmetro Warfarina Dabigatran(Pradaxa®)

Rivaroxaban(Xarelto®)

Apixaban(Eliquis®)

Interação medicamentosa

CYP 2C9, 3A4, 1A2

P-gp + e - CYP 3A4 e P-gp + e -

CYP 3A4 e P-gp + e -

diversas Amiodarona, verapamil, quinidina (+); rifampicina (-)

Inibidores: cetoconazol/itraconazol, inibidores de protease (HIV)Indutores: carbamazepina, fenitoina, rifampicina.

Inibidores: cetoconazol/itraconazol, inibidores de protease (HIV)Indutores: carbamazepina, fenitoina, rifampicina.

Dialise? Não Sim Não Não

Antidoto Vitamina K Não há Não há Não há

Bauer, ASH 2013

Testes laboratoriais de coagulação

FT+FVIIa

FXII FXIIa

FXI FXIa

FIX FIXa

FVIIIa

FVa

FII (protrombina) FIIa (trombina)

Fibrinogênio Fibrina

FX FXa

HMWC PK

Tempo de tromboplastina parcial ativada

(TTPA)

Tempo de trombina

(TT)

Tempo protrombina

(TP)

Testes laboratoriais de coagulação

FT+FVIIa

FXII FXIIa

FXI FXIa

FIX FIXa

FVIIIa

FVa

FII (protrombina) FIIa (trombina)

Fibrinogênio Fibrina

FX FXa

HMWC PK

Tempo de tromboplastina parcial ativada

(TTPA)

Tempo de trombina

(TT)

Tempo protrombina

(TP)Antagonistas do fator Xa

RIVAROXABANAPIXABAN

Antagonistas do fator IIaDABIGATRAN

Sensibilidade aos tempos globais - dabigatran

van Ryn, Thromb Haemost, 2010

Tempo de trombina

Tempo de protrombina TTPa

Sensibilidade aos tempos globais - rivaroxaban

Kubitza, Clin Pharmacol Ther 2005

Anti-XaTempo de protrombina

Farmacocinética – interferência do horário de coleta

Adaptado de: Eriksson, Annu Rev Med, 2011

Parâmetro Warfarina Dabigatran Rivaroxaban ApixabanBioaviabilidade 100% 6.5% 80% 80%Pico de ação 4-5 dias 2 horas 1-3 horas 1-3 horasMeia-vida 36-42 horas 14-17 horas 9-15 horas 9-14 horasClearance diversos 100% renal 65% renal 25% renal

Interferência do reagente no resultado do teste

TTPa e dabigatran TP e rivaroxaban

Douxfils J. BioMed Res Int, 2015

TP e apixaban

Testes específicos – dabigatran

van Ryn, Thromb Haemost, 2010

Hemoclot®

• Ensaio comercial• Diluição amostra (1:8 a 1:20 sensibilidade TT)

• Dose fixa de trombina• Curva de calibração

Protrombina

Meizotrombina

Fibrinogênio

FibrinaInibidor de trombina

Ecarin(veneno cobra)Echis colorata

Ensaio coagulométricoou cromogênico

Ecarin (coagulação com)• Meizotrombina – precursor

trombina com menor sensibilidade aos inibidores

Adaptado de: Favaloro, Pathology 2011

Aprovados na comunidade europeiaEm análise FDAAinda não liberados pela ANVISA

Testes específicos – Rivaroxaban/Apixaban*: anti-Xa

• Ensaios com diferentes substratos cromogênicos• Sensíveis a presença do rivaroxaban ( concentrações)• Variabilidade dos métodos é eliminada quando os resultados são

corrigidos em função resultado calibrador

*apixaban ainda não disponível comercialmente

Harenberg, Semin Thromb Haemost 2012

Testes globais em diferentes centros - dabigatran

Testa et al, J Thromb Haemost 2016

20144 centros italianos635 pacientes1270 dosagensDabigatran, Rivaroxaban e Apixaban

Dosagem dos anticoagulantes por LC/MS

Schellings, Thromb Reearch 2016

anterior à dose 2 horas 4 horasHe

moc

lot

ng/m

LHe

moc

lot

ng/m

LAn

ti-Xa

ng/m

LEC

A ng

/mL

Riva

roxa

ban

Dabi

gatr

an

LCMS/MS ng/mL

Outros exames laboratoriais

Teste Dabigatran Rivaroxaban ApixabanGLOBAISTP -/↑ ↑/↑↑ -/↑ Sensível ao reagente

TTPa ↑/↑↑ -/↑ -/↑ Sensível ao reagente

TT ↑↑↑ - - Dabiatran – muito sensível

Fibrinogênio -/↓ -/↓ -/↓ Clauss – geral não sensível

dRVVT ↑↑ ↑↑ ↑↑

QUANTITATIVOS

Hemoclot ↑↑ - -

ECA ↑↑ - -

Anti-Xa - ↑↑ ↑↑

Adaptado de: Favaloro e Lippi. Sem Thromb Haemost ,2015

Outros exames laboratoriais

Teste Dabigatran Rivaroxaban ApixabanTESTES ESPECIAIS DE COAGULAÇÃOFatores TP ↓/↓↓ ↓/↓↓ ↓/↓↓ Perda parelelismo – pode

haver

Fatores TTPa ↓↓/↓↓↓ ↓/↓↓ ↓/↓↓ Perda parelelismo – pode haver

Proteina C -/↑ -/↑ -/↑ Cromogenico não afeta

Proteina S -/↑ -/↑ -/↑ Antigeno não afeta

Antitrombina -/↑ (anti-Iia) -/↑ (anti-Xa) -/↑ (anti-Xa)

ANTILUP ↑/↑↑ ↑/↑↑ -/↑ Falso positivo

FVW - - -

RPCA -/↑ -/↑ -/↑

Adaptado de: Favaloro e Lippi. Sem Thromb Haemost ,2015

Conclusões

• Anticoagulantes orais alvo específicos ou diretos

– Anti-IIa e anti-Xa

• Prolongam testes globais de coagulação de forma variada

• Testes são sensíveis ao horário de coleta da amostra

• Testes são sensíveis ao tipo de reagente usado

• Não há consenso quanto à necessidade de monitoramento mas grupos específicos podem ser beneficiados

• Sensibilidade dos testes é menor para doses baixas (LCMS/MS)

• Drogas podem interferir no resultado dos diversos testes laboratoriais de coagulação

Obrigada

carolina.pintao@grupofleury.com.br