INVESTIGAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA

ESTUDOS EXPERIMENTAIS

Ana AzevedoServiço de Higiene e Epidemiologia

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

3.Novembro.2003

• Definição, história e natureza dos estudos experimentais

• Aleatorização

• Confundimento pela indicação

• Dupla ocultação

• Subtipos de desenho

• Análise segundo a intenção de tratar

• Monitorização e early stop

etiologia

diagnóstico

intervenção

prognóstico

“We are never able, in a single instance, to discover any power or necessary connection, any quality which binds the effect to the cause, and renders the one an infallible consequence of the other. We only find that one does actually, in fact, follow the other.”

D. HUME

British Medical Research CouncilMedical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. BMJ 1948;2:769-82

Austin Bradford Hill

O ensaio clínico tal como hoje o conhecemos

Ensaios clínicos

• Fase I - tolerabilidade em humanos(dose máxima tolerada)

• Fase II - actividade biológica(estudo piloto da eficácia)

• Fase III - ENSAIO CLÍNICO (papel na prática clínica)

• Fase IV - vigilância pós-comercialização(efeitos adversos e segurança)

Estudos experimentais

A atribuição de uma exposição (intervenção) implica quenem todos os estudos experimentais sejam exequíveis:

-não pode haver conhecimento de uma intervenção melhordo que as que fazem parte do protocolo

-as exposições/tratamentos só podem ser intervençõespotencialmente preventivas de doenças/consequências de doenças (investigação etiológica => estudos observacionais)

Estudos experimentaisOs ensaios clínicos são úteis para estudar efeitos desejados de umaintervenção (eficácia) mas não efeitos indesejados (segurança).

Objectivo: avaliar a eficácia de um tratamento em termos quantitativos:-frequência de eventos-tempo de evolução da doença

Outcome => critérios objectivos e clarossimples, mas clinicamente relevante

Ensaio clínico

• estudo prospectivo• participantes humanos• intervenção• efeito da intervenção vs controlo• “estratégias de intervenção” vs “intervenções”

(pessoas e não animais...)• eficácia vs efectividade

Ensaio clínico

Intervenção

Placebo Evento

Ø Evento

Evento

Ø Evento

R

Presente Futuro

Critérios de inclusão - objectivos

Optimizar

a frequência do evento

a efectividade esperada da intervenção

a generalizabilidade dos resultados

a facilidade do recrutamento

a probabilidade de compliance (intervenção e follow-up)

Critérios de inclusão

HomogeneidadeGeneralizabilidade

Critérios de exclusão - motivos

1. a Risco inaceitável de reacção adversa ao tratamento activo

b Risco inaceitável de receber placebo

2. Impossibilidade ou baixa probabilidade de eficácia

3. Baixa probabilidade de aderir à intervenção (run-in)

4. Baixa probabilidade de completar follow-up (planos de emigrarantes do final do estudo, faltas às consultas, alto riscocompetitivo)

5. Questões práticas (ex: atraso mental que impede de responder)

Ensaios clínicos

A distribuição dos participantes por grupos deve ser feita de modo a:

• promover a comparabilidade entre grupos (fact. prognóstico)

• impedir a manipulação pelos investigadores (ex: dar o medicamentonovo a doentes mais graves ou em quem outras intervençõesfalharam)

• permitir fazer inferências causais com o mínimo de pressupostosnecessários

=> RANDOMIZAÇÃO

---------------------------confundimento pela indicação

Ensaios clínicos“confundimento pela indicação”

Exemplo:doentes mais graves => tratamento cirúrgicodoentes menos graves => tratamento médico

doentes mais graves => pior prognóstico

TRATAMENTO CIRÚRGICO => PIOR PROGNÓSTICO

Confounding by indication arises as the result of good medical practice.

Alexander Walker, Epidemiology 1996;7:335

Ensaios clínicos“confundimento pela indicação”

Aleatorização

A aleatorização não pode ser substituída pelautilização de modelos multivariados na análise?

NÃO, porque é impossível controlar:•confundidores não medidos•confundidores que só se podem medir imprecisamente•confundimento pela indicação - “the doctor’s hunch”

• aleatório = fortuito– sequencialmente à medida que são admitidos– dias par / ímpar (data de nascimento, data de

internamento, etc)– número de doentei.e. qualquer critério que permita prever qual vai ser o

grupo atribuído antes de se avaliar a elegibilidade

Aleatorização - conceitos errados

• aleatorização garante grupos semelhantes

• diferenças nas características dos grupos são

prova do desrespeito pela aleatorização

• só estudos randomizados são válidos

Aleatorização - conceitos errados

Aleatorização por blocosAssegura uma distribuição equilibrada do número de doentes por grupo (importante em ensaios pequenos)

ABBABA BBBAAA ABABAB ...N=30 => 15 / 15N=33 => 15 / 18 ou 16/17

Blocos de dimensão variável:ABBA BBAABA ABABBBAA BABBAA ...

Aleatorização estratificada

Assegura uma distribuição de um determinante do outcomemais equilibrada do que se poderia esperar pelo acaso

aleatorização dentro de cada estrato dessa variável(e.g. cada centro num ensaio multicêntrico)

↓ variabilidade no outcome atribuível a desproporçõesaleatórias nos seus determinantes => ↑ poder estatístico

Desnecessário em grandes ensaios (>1000 doentes)

Avaliação baseline• Descrever os participantes => extrapolação dos resultados

• Diferença antes-depois da intervenção => ↑ poder estatístico

• Confirmar a comparabilidade dos grupos

(preditores conhecidos do evento)

ATENÇÂO: provar que os grupos são semelhantes não é o mesmo que não encontrar diferenças significativas (erro tipo

II)

Controlo

• Inactivo (nenhuma intervenção, placebo)

• Alternativa standard (controlo positivo)

Estudo de equivalência

objectivo: aceitar a hipótese nula em vez de rejeitar

=> erro tipo II?

Ensaios clínicos

O efeito de um tratamento depende de:

• história natural da doença (HN)

• subjectividade do doente (SD)

• subjectividade do médico (SM)

• efeito farmacológico (EF)

E = HN + SD + SM + EF

Ei = HNi + SDi + SMi + EFi

Ec = HNc + SDc + SMc + EFc

E = Ei - Ec

E = (HNi - HNc) + (SDi - SDc) + (SMi - SMc) + (EFi - EFc)

Ei = HNi + SDi + SMi + EFi

Ec = HNc + SDc + SMc + EFc

E = Ei - Ec

E = (HNi - HNc) + (SDi - SDc) + (SMi - SMc) + (EFi - EFc)

Randomização

Ei = HNi + SDi + SMi + EFi

Ec = HNc + SDc + SMc + EFc

E = Ei - Ec

E = (HNi - HNc) + (SDi - SDc) + (SMi - SMc) + (EFi - EFc)

Randomização Ocultaçãodo doente

Ocultação do médico

Dupla ocultação

Ei = HNi + SDi + SMi + EFi

Ec = HNc + SDc + SMc + EFc

E = Ei - Ec

E = (HNi - HNc) + (SDi - SDc) + (SMi - SMc) + (EFi - EFc)

Randomização Ocultaçãodo doente

Ocultação do médico

Dupla ocultação

Isto é o que nósprocuramos...

Ensaio randomizado com dupla ocultação => E = EFi - EFc

População a estudar

Selecção de acordocom critérios definidos

Potenciais participantes Não elegíveis

Convite para participação

Participantes Recusas

Randomização

Grupo intervenção Grupo não exposto

(o mais tarde possível)

Desenho

• Grupos paralelos• Delineamento cruzado (“crossover”)• Factorial• Ensaios em doentes individuais (“N=1 trial”)

Desenho cruzado

A Intervenção Placebo

B Placebo Intervenção

os indivíduos são controlos de si próprios=>“intra” vs “inter-individual”

tamanho amostral necessário é menor(por vezes mais poder estatístico do que um desenho com gruposparalelos com 5-10 vezes mais doentes!!!)

A (n=10) Nicardipina Placebo

B (n=10) Placebo Nicardipina

2 semanas 1 semana 2 semanas

Kahan A et al. Nicardipine in the treatment of Raynaud’s phenomenon: a randomized double-blind trial. Angiology 1987;38:333-7

p

Placebo Nicardipina emparelhado independente

A 25±11 24±16

0,05 0,19

B 34±15 22±19

Desenho cruzado

1. períodos de tratamento curtos

2. efeitos rapidamente evidentes

3. “arrastar” do efeito

4. diferença sistemática entre os períodos

5. tratamento curativo (e.g. cirurgia) - resultados queregressam ao valor basal quando se suspende o tratamento

Comparações emparelhadas

Tratamentos alternativos são investigados nosmesmos indivíduos e simultaneamente:- usa-se para tratamentos que podem ser administrados de forma independente em partes anatómicas emparelhadas(ex: olhos, ouvidos, membros).

Tem todas as vantagens do delineamento cruzado e nenhuma das desvantagens!

Desenho factorialDois (ou mais) tratamentos são comparadossimultaneamente entre si e com um controlo:

A Placebo

B Placebo B Placebo

-esclarece 2 questões num só estudo

-permite avaliar a existência de interacção

-exige tamanho amostral muito maior

Desenho factorial

Hennekens CH, Eberlein K. A randomized trial of aspirin and beta-carotene among U.S. physicians. Prev Med 1985;14:165-8

Physician´s Health Study (n = 22 071)

Aspirina Placebo

β-caroteno Placebo β-caroteno Placebo

prevenção primária: AAS - mortalidade cardiovascular

β-car - incidência de cancro

Ensaio N=1

1. Possivelmente era essa a evolução natural da doença

2. Tanto o médico como o doente podem ser influenciados na avaliação dos sinais/sintomas porsaberem que foi feito um tratamento

3. Os resultados obtidos (sintomas, sinais ou valoreslaboratoriais) podem regredir para a média em medições subsequentes

Regressão para a médiaRadar => Multa para os condutores que forem

apanhados em velocidade ≥ 140km/h• transgressores habituais• mal classificados em relação à sua condução

habitual - erro do radar ou “azar”

140 km/h

%

Um mês mais tarde, o grupo dos multados é observado. A velocidade média na segunda observação deste grupovai ser menor porque:

1. é provável que alguns dos transgressores habituaisestejam a conduzir mais devagar nessa altura

2. é ainda mais provável que os “azarados” estejam a conduzir dentro dos limites permitidos

Regressão para a média

Multa => melhor comportamento dos castigados?

Ensaio N=1

Durante uma série de pares de períodos de tratamentovaria-se de forma sistemática o regime terapêutico.

Em cada par: 1 período => terapêutica em estudo

outro => placebo/terap. alternativa

a ordem é aleatória

a avaliação é duplamente cega

Cada par é semelhante a um estudo “crossover”

Ensaio N=1

É fundamental a selecção de um alvo terapêutico queserá avaliado no fim de cada período

•relevante (prognóstico, bem-estar do doente)

•possivelmente detectável uma rápida melhoria(reversível) com o início do tratamento

Exemplo: tratamento da asma

resultado - ida ao S.U.

Atenção: os resultados só se aplicam ao próprio doente!

Explanatório vs pragmáticoExplanatório Pragmático

Objectivo Esclarecer umprincípio biológico

Identificar o melhortratamento para a

prática clínica

Doentes Muito seleccionados Critérios maisalargados

Controlo Placebo Alternativa activa

Análise Tratamento completo Intenção de tratar

AnáliseParticipantes

Randomização

Tratamento A Tratamento B

1. Trat. A 2. Drop-out 3. Trat. B 4. Drop-out

1 vs 3 => Eficácia, ensaio explanatório

1+2 vs 3+4 => Efectividade, ensaio pragmático

Análise de acordo com a intenção de tratar

Exemplo: doentes randomizados por 2 grupos:

- tratamento médico

- tratamento cirúrgico

Se não se analisar de acordo com a intenção de tratar, há confundimento pelo prognóstico da doença, ou seja, perde-se o benefício da randomização.

Análise - resultados

1. χ2 = 19,268 => p<0,001

2. RR = RA/RB = 0,80

3. Redução do risco = RB - RA = 0,03

4. Número que é necessário tratar paraprevenir 1 evento = 1/ (RB - RA) = 33

Evento Semevento

A 600 4400 5000

B 750 4250 5000

1350 8650 10 000

Elegíveis

N = 10 000

Tratamento A

N = 5000

Tratamento B

N = 5000

Evento

600

Evento

750

R = 0,12 R = 0,15

Monitorização e early stop

Efeitos adversos não previstos

Eficácia demonstrada antes do final previsto

Eficácia inequivocamente demonstrada por outro estudo

Análises de dados antes do fim do estudo

(comparações múltiplas => ↓ α ?)

Ensaios de campoObjectivo: avaliar medidas de prevenção primária

Participantes: indivíduos sem doença

Elevado número de participantes

Abordagem na comunidade } ↑↑↑ custos

Exemplos: Salk vaccine trial (anos 50) - centenas de milhar de criançasMRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) -12866 participantes; $ 115 000 000 (1/2 bilião actualmente!!!)

Intervenções comunitáriasObjectivo: avaliar o efeito de intervenções preventivas

Participantes: comunidades naturalmente constituídas

Atribuição da exposição: aleatorização das comunidades

Exemplos: Suplementação de flúor na água de abastecimentopúblico para prevenção da cárie dentáriaProgramas de educação através dos mass media (Project Burn Prevention no Massachusetts)

Questions to ask when reading and interpreting the results of a clinical trial

Are the results of the study valid?Primary guides

Was the assignment of patients to treatment randomized?Were all patients who entered the study properly accounted for at its conclusion?Was follow up complete?Were patients analyzed in the groups to which they were

randomized?Secondary guides

Were patients, their clinicians and study personnel blinded to treatment?Were the groups similar at the start of the trial?Aside from the experimental intervention, were the groups treated equally?

McMASTER GROUP

Questions to ask when reading and interpreting the results of a clinical trial

What were the results?How large was the treatment effect?How precise was the treatment effect (confidence intervals)?

Will the results help me in caring for my patients?Does my patient fulfill the enrollment criteria for the trial? If not, how close is the patient to the enrollment criteria?Does my patient fit the features of a subgroup in the trial report? If so, are the results of the subgroup analysis in the trial valid?Were all the clinically important outcomes considered?Are the likely treatment benefits worth the potential harm and costs?

McMASTER GROUP