HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA

ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA DO ESTADO DO CEARÁ

RESIDÊNCIA DE ANESTESIOLOGIA

LEONARDO GURGEL LEITE

RESPOSTA ALÉRGICA E ANESTESIA

FORTALEZA

2016

LEONARDO GURGEL LEITE

RESPOSTA ALÉRGICA E ANESTESIA

Trabalho de Conclusão de Curso, como

requisito parcial para término da residência

médica em Anestesiologia, no Hospital

Geral de Fortaleza.

Orientador: Prof. Dr. Rogean Rodrigues

Nunes

FORTALEZA

2016

LEONARDO GURGEL LEITE

RESPOSTA ALÉRGICA E ANESTESIA

Trabalho de Conclusão de Curso, como

requisito parcial para término da residência

médica em Anestesiologia, no Hospital

Geral de Fortaleza.

Aprovada em ____/____/______

BANCA EXAMINADORA

_______________________________________

Prof. Dr. Rogean Rodrigues Nunes (Orientador)

Corresponsável CET-HGF

_______________________________________

Dr. Germano Pinheiro Medeiros

Corresponsável CET-HGF

_______________________________________

Dr.ª Nely Marjollie Guanabara Teixeira

Corresponsável CET-HGF

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais, Everardo e Waleska, pela educação, apoio e oportunidades que me

foram dadas.

Aos colegas de residência, atuais e anteriores, pelo companheirismo, amizade e

aprendizado compartilhados nesses três anos.

Ao Prof. Dr. Rogean Rodrigues Nunes, orientador desta monografia, pela dedicação

e pelos ensinamentos acadêmicos e profissionais.

Ao Dr. Germano Pinheiro Medeiros, pelo estímulo constante ao estudo e empenho em

melhorar a qualidade da residência.

À Dr.a Nely Marjollie Guanabara Teixeira, pela empatia e humanidade com que

transmite os conhecimentos.

Ao Dr. José Carlos Rodrigues Nascimento, pela paciência e responsabilidade no trato

com seus alunos.

À Dr.a Aglais Gonçalves da Silva Leite, pela dedicação ao bom funcionamento do

serviço de Anestesiologia do Hospital Geral de Fortaleza.

Aos demais preceptores de todos os hospitais de ensino, por ensinarem na prática a

arte e ciência da anestesiologia.

RESUMO

Reações alérgicas não são incomuns durante anestesia. Reações graves como a

anafilaxia, no entanto, são raras. A anafilaxia é uma reação aguda, grave e

potencialmente ameaçadora à vida. Ela leva a instabilidade hemodinâmica, obstrução

de vias aéreas superiores e inferiores e sintomas cutâneos. Os principais alérgenos

responsáveis por reações anafiláticas no período perioperatório são bloqueadores

neuromusculares, antibióticos e látex. O diagnóstico da anafilaxia pode ser difícil

durante anestesia, pois há vários fatores que podem levar aos mesmos sintomas. O

tratamento deve ser rápido, pois o quadro pode evoluir para parada cardiorrespiratória

em questão de minutos. A epinefrina é o fármaco de escolha, e sua administração

precoce é associada a menor mortalidade. É importante realizar uma investigação

para determinar o agente causador, assim como identificar alternativas seguras a

serem utilizadas no futuro.

Palavras-chave: Hipersensibilidade. Anafilaxia. Anestesia. Perioperatório.

ABSTRACT

Allergic reactions are not uncommon during anesthesia. Severe reactions like

anaphylaxis, however, are rare. Anaphylaxis is an acute, severe, and potentially life-

threatening reaction. It leads to hemodinamic instability, obstruction of upper and lower

airways, and cutaneous symptoms. The main allergens responsible for anaphylactic

reactions in the perioperative period are neuromuscular blocking agents, antibiotics,

and latex. The diagnosis of anaphylaxis during anesthesia can be difficult, as there are

many factors that can lead to the same symptoms. Treatment must be prompt,

because progression to cardiac arrest can happen in a matter of minutes. Epinephrine

is the drug of choice, and its early administration is associated with lower mortality. It

is important to perform an investigation to determine the causative agent, as well as

identify safe alternatives to be used in the future.

Keywords: Hypersensitivity. Anaphylaxis. Anesthesia. Perioperative.

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO............................................................................................. 7

2 FISIOPATOLOGIA....................................................................................... 7

3 EPIDEMIOLOGIA........................................................................................ 9

4 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO....................................... 10

5 TRATAMENTO............................................................................................ 12

6 INVESTIGAÇÃO DO AGENTE CAUSADOR.............................................. 15

7 ALÉRGENOS ESPECÍFICOS DO PERÍODO PERIOPERATÓRIO............ 17

7.1 Bloqueadores neuromusculares.................................................................. 17

7.2 Antibióticos................................................................................................... 18

7.3 Hipnóticos.................................................................................................... 20

7.4 Opioides....................................................................................................... 20

7.5 Anestésicos locais....................................................................................... 20

7.6 Látex............................................................................................................ 21

7.7 Outros agentes............................................................................................ 22

8 CONSIDERAÇÕES FINAIS......................................................................... 23

REFERÊNCIAS........................................................................................... 24

7

1 INTRODUÇÃO

Reações alérgicas, ou reações de hipersensibilidade, são reações adversas mediadas

imunologicamente, ao contrário de efeitos adversos causados por idiossincrasias

farmacológicas, toxicidade direta, sobredose de fármacos e interações

medicamentosas.1 Esta revisão foca nas reações de hipersensibilidade imediata (Tipo

I de Gell e Coombs), em especial a reação anafilática, por sua gravidade e possível

ocorrência no período perioperatório. A anafilaxia é uma reação alérgica aguda, grave

e potencialmente ameaçadora à vida.2 No período perioperatório, tem uma incidência

estimada de 1 a cada 13,000 anestesias, sendo mais comumente causada por

bloqueadores neuromusculares, antibióticos e látex.3 A incidência de doença alérgica

tem aumentado ano a ano, embora a mortalidade permaneça estável.3

2 FISIOPATOLOGIA

As manifestações clínicas das reações de hipersensibilidade imediata são causadas

por mediadores liberados por mastócitos e basófilos. Estas células podem ser

ativadas por mecanismos mediados por IgE, por complemento, e por vias não

imunológicas.2 Tradicionalmente as reações não mediadas por IgE eram chamadas

de anafilactóides; atualmente este termo está em desuso, sendo todas as reações

chamadas de anafiláticas. Muitas vezes não é possível diferenciar clinicamente os

tipos de reação, e o tratamento deve ser o mesmo. Após determinação do mecanismo

por testes específicos, se dividem em anafilaxia alérgica e anafilaxia não-alérgica.4

Na reação mediada por IgE deve ocorrer primeiro sensibilização a um antígeno com

produção de anticorpos. Moléculas antigênicas (geralmente proteínas) são capazes

de estimular a produção de anticorpos por si próprias. Haptenos são moléculas muito

pequenas que precisam se ligar a uma proteína endógena como a albumina para se

tornarem antigênicas.1 A resposta a um antígeno pode ser orquestrada por linfócitos

TH1 (mediada por IL-12) ou TH2 (mediada por IL-4). Os linfócitos TH1, produtores de

IL-12 e interferon-gama, levam a síntese de anticorpos IgG, enquanto os linfócitos

TH2, produtores de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, levam a síntese de anticorpos IgE.

Indivíduos que respondem a um antígeno primariamente através de expressão de TH2

estão mais suscetíveis a anafilaxia. Uma vez produzidos, os anticorpos IgE

específicos para o antígeno se ligam a mastócitos teciduais e basófilos circulantes

8

através de receptores de alta afinidade para IgE (receptor Fc epsilon I [FcεRI])

presentes na superfície celular. Caso ocorra reexposição ao antígeno, o mesmo irá se

ligar ao complexo IgE-FcεRI na superfície de mastócitos e basófilos; é necessária a

ligação multivalente de um antígeno com vários complexos IgE-FcεRI, o que irá causar

a agregação dos receptores e desencadear a cascata de sinalização que leva a

liberação de mediadores alérgicos e inflamatórios. Modulação inibitória dessa via

ocorre através do receptor de IgG Fcg IIb (FcgRIIb), também existente na superfície

de mastócitos e basófilos. Anticorpos IgG específicos para o antígeno formam

complexos com os alérgenos, podendo formar uma ponte entre FcεRI e FcgRIIb, o

que inibe a sinalização e liberação de mediadores. Esse equilíbrio entre IgG e IgE é o

suposto mecanismo dos protocolos de dessensibilização a alérgenos.2

A ativação do complemento pode ocorrer pela via clássica, via alternativa e via da

lecitina. A ativação pela via clássica é iniciada por ligação de anticorpos IgG ou IgM a

antígenos, como na reação transfusional hemolítica. Complexos heparina-protamina

ativam complemento pela via clássica in vitro e in vivo.2 Ativação do complemento pela

via alternativa pode ser estimulada por meios de contraste radiológico e membranas

usadas para circulação extracorpórea e diálise. A via da lecitina é iniciada por

glicoproteínas de alguns patógenos.2 As três vias convergem para a clivagem de C3,

levando a formação do complexo de ataque à membrana (MAC), o que afeta

diretamente a integridade das membranas de mastócitos e basófilos, levando a

degranulação e liberação de mediadores.2

Ativação de mastócitos por vias não imunológicas pode ocorrer após administração

de alguns fármacos, como opioides e bloqueadores neuromusculares. O mecanismo

pelo qual isso ocorre é pouco compreendido. A estimulação não imunológica de

mastócitos depende fortemente do cálcio intracelular e mostra rápida inativação, ao

contrário da estimulação imunológica, que depende do cálcio extracelular e tem uma

taxa lenta de inativação.2

Uma vez que o mastócito ou basófilo é ativado por qualquer um dos mecanismos,

ocorre liberação de mediadores armazenados em grânulos e também produção de

novos mediadores. A interação desses mediadores com células estruturais, como

células endoteliais, epiteliais e musculatura lisa, causa os sintomas da anafilaxia.5

Mediadores liberados incluem histamina, triptase, leucotrienos, prostaglandinas,

quimiocinas, cininas, endotelinas e fator de ativação plaquetária.5 Cada mediador tem

9

diversas ações; a multiplicidade e redundância dos efeitos dos mediadores torna

improvável que a inibição da síntese de apenas um deles tenha impacto clínico

significativo na doença alérgica.5 Mediadores como histamina, prostaglandina,

leucotrienos e cininas contraem musculatura lisa, aumentam a permeabilidade

vascular, aumentam a secreção de muco nas vias aéreas e atraem outras células

inflamatórias.5 A vasodilatação é um componente fundamental da resposta alérgica,

e geralmente é acompanhada de extravasamento microvascular em vênulas pós-

capilares, levando a exsudação de plasma e edema local. Prostaglandinas, histamina,

leucotrienos e óxido nítrico são mediadores importantes da vasodilatação.5

A proliferação de mastócitos, em conjunto com inflamação progressiva, contribui para

piora dos sintomas mesmo quando o alérgeno não está mais presente. As citocinas

recrutam mais células inflamatórias, o que pode levar a uma segunda onda de

degranulação de mastócitos, causando uma recorrência dos sintomas de 6 a 8 horas

depois da apresentação inicial.1

3 EPIDEMIOLOGIA

A incidência de reações de hipersensibilidade em anestesia é bastante variável,

devido a dificuldades na caracterização de reações e diferenças geográficas

importantes.2,6 A ocorrência de reações de hipersensibilidade no período

perioperatório não é infrequente, com incidência variando de 1:385 a 1:677.6,7

Reações graves como a anafilaxia, entretanto, são raras, com uma incidência em

torno de 1:13,000.3 Um estudo de oito anos na França mostrou uma incidência de

anafilaxia perioperatória de 1:9,940.8 Estudo similar na Austrália mostrou uma

incidência de 1:11,000.9 Já nos Estados Unidos, um estudo com uma estratégia de

busca mais refinada mostrou uma incidência de 1:4,583.6 A incidência de doença

alérgica tem aumentado a cada ano, embora a mortalidade permaneça estável.3 Uma

possível explicação é a chamada “hipótese da higiene”, a noção de que quando o

sistema imunológico em desenvolvimento é privado de antígenos microbianos que

estimulem células TH1, surge a oportunidade de prolongar a sensibilização de células

TH2.2

Fatores de risco para reações graves incluem atopia, asma, rinite alérgica, eczema,

idade avançada, hipertensão e outras doenças cardiovasculares, uso de anti-

10

hipertensivos, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e triptase basal

elevada.3,10,11 O uso de betabloqueadores e inibidores da enzima conversora de

angiotensina (IECA) tem sido implicado no aumento da incidência e gravidade de

reações anafiláticas, especialmente quando as duas classes de fármacos são usadas

em conjunto.12

Bloqueadores neuromusculares são a principal causa de anafilaxia perioperatória na

maioria dos estudos, embora haja alguma variação geográfica. No Reino Unido, os

bloqueadores neuromusculares são responsáveis por cerca de 38% dos casos de

anafilaxia perioperatória13,14, enquanto na França essa taxa chega a 58%.8

Antibióticos parecem ser a segunda causa mais frequente, representando em média

15% dos casos, com variação de 8% a 31%.8,13,14,15 O látex é uma causa emergente

de anafilaxia perioperatória, em um estudo chegando a representar quase 20% dos

casos.8 Outros fármacos como hipnóticos, opioides e anestésicos locais são causas

menos frequentes de anafilaxia.8,13,14 O antisséptico clorexidina e o corante azul

patente, usado como marcador linfático, têm sido cada vez mais reconhecidos como

causa de anafilaxia perioperatória.13,14

4 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO

Os sinais e sintomas da anafilaxia podem afetar vários sistemas orgânicos. O padrão

dos sintomas (início, número, duração) varia bastante entre pacientes e até no mesmo

paciente em diferentes episódios de anafilaxia.10 Sinais cutâneos e de mucosa

incluem urticária, angioedema, prurido, flushing, e edema de mucosas. Sintomas

respiratórios incluem rinorreia, congestão nasal, espirros, disfonia, rouquidão, estridor,

taquipneia, dispneia, sibilos, broncoespasmo, hipóxia e parada respiratória. Sintomas

cardiovasculares incluem dor torácica, taquicardia e outras arritmias, hipotensão,

choque circulatório e parada cardíaca. Outros sintomas incluem dor abdominal,

náuseas, sensação de morte iminente, tontura, confusão mental e gosto metálico na

boca.10 O colapso cardiovascular é a apresentação clínica mais comum no período

perioperatório.2 Durante anestesia, sintomas cardiovasculares ocorrem em 84,04%

dos casos, sinais cutâneos em 70,24% dos casos e sintomas respiratórios em 41,35%

dos casos.8

11

O diagnóstico da anafilaxia é principalmente baseado na história clínica, incluindo

informações sobre exposição a potenciais alérgenos nas horas precedendo o início

dos sintomas.10 A World Allergy Organization (WAO) definiu critérios diagnósticos para

anafilaxia (QUADRO 1).10 Num ambiente de pronto-socorro, esses critérios mostraram

sensibilidade de 96,7% e especificidade de 82,4% para detectar reações

anafiláticas.16 No período perioperatório esse diagnóstico pode ser difícil, pois muitos

dos sintomas podem ser mascarados pela anestesia geral ou atribuídos a outras

causas. Sinais cutâneos são menos frequentes durante anestesia (70%) comparado

a anafilaxia em outros cenários (90%), muitas vezes só aparecendo após a

restauração da pressão arterial.2,8,10 Além disso, no período perioperatório muitas

medicações diferentes são administradas num curto período de tempo, além da

presença de outros potenciais alérgenos como látex e clorexidina, o que dificulta a

identificação do agente causador.2

Exames laboratoriais como a dosagem de triptase e histamina podem auxiliar no

diagnóstico de uma reação anafilática.10 Dosagem de complemento não tem valor

nesse cenário.17 A triptase deve ser colhida entre 15 minutos a 3 horas do início dos

sintomas, e a histamina entre 15 e 60 minutos.10 Um estudo com pacientes

apresentando choque anafilático mostrou que a dosagem de triptase e histamina é útil

para diferenciar o choque anafilático de outros tipos de choque; os valores de corte

foram de 7,35 μg.L-1 para a triptase (sensibilidade de 92% e especificidade de 92%) e

6,35 nmol.L-1 para a histamina (sensibilidade de 90,7% e especificidade de 91,7%).18

A dosagem seriada da triptase durante um episódio de anafilaxia e uma dosagem

basal após a recuperação parecem ser mais úteis do que uma dosagem isolada.10 Um

aumento maior que 141% da triptase basal mostrou valor preditivo positivo de 80%

para anafilaxia mediada por IgE.14 No entanto, esses exames não são universalmente

disponíveis. A dosagem de histamina requer cuidados especiais na coleta, como uso

de uma agulha calibrosa e resfriamento da amostra a 4°C; a triptase deve ser colhida

num frasco sem anticoagulante, mas não requer outros cuidados.10

12

Quadro 1 – Critérios clínicos para o diagnóstico da anafilaxia

Anafilaxia é provável quando qualquer um dos 3 critérios é preenchido

1: Aparecimento súbito de sintomas envolvendo pele e mucosas (urticária, edema de

mucosas)

E pelo menos um dos seguintes:

A) Comprometimento respiratório (dispneia, broncoespasmo, hipóxia)

B) Hipotensão ou sintomas de disfunção orgânica (hipotonia, síncope,

incontinência)

2: Dois ou mais dos seguintes ocorrendo rapidamente após exposição a um alérgeno

provável para aquele paciente:

A) Envolvimento de pele e mucosas (urticária, edema de mucosas)

B) Comprometimento respiratório (dispneia, broncoespasmo, hipóxia)

C) Hipotensão ou sintomas de disfunção orgânica (hipotonia, síncope,

incontinência)

D) Sintomas gastrointestinais persistentes (dor abdominal, vômitos)

3: Hipotensão após exposição a um alérgeno conhecido para aquele paciente

A) Crianças: Valor específico para a idade ou redução de 30% do basal

B) Adultos: Pressão sistólica < 90 mmHg ou redução de 30% do basal

Adaptado de Simons FER, Ardusso LRF, Bilò MB et al. World Allergy Organization guidelines for the

assessment and management of anaphylaxis.10

5 TRATAMENTO

Reações anafiláticas devem ser reconhecidas e tratadas precocemente, pois a morte

pode ocorrer em minutos.2,10 Os princípios gerais do tratamento se aplicam para

qualquer paciente com anafilaxia, independente do agente causador. Deve-se

interromper a exposição ao provável agente e chamar por ajuda imediatamente. Caso

não haja um acesso venoso, epinefrina intramuscular deve ser aplicada. O paciente é

colocado em posição supina com os membros inferiores elevados, e se monitoriza a

pressão arterial, frequência cardíaca, função respiratória e oxigenação. Caso haja

suspeita de comprometimento de vias aéreas por edema laríngeo, deve-se realizar

imediatamente a intubação traqueal; no edema laríngeo rapidamente progressivo,

uma via aérea cirúrgica pode ser necessária.2 Assim que possível, deve-se administrar

13

oxigênio suplementar e obter um acesso venoso, iniciando a reposição volêmica.2,10

Anestésicos voláteis devem ser descontinuados para minimizar os efeitos inotrópicos

negativos, diminuição da resistência vascular sistêmica e interferência com a resposta

compensatória à hipotensão. O halotano sensibiliza o coração aos efeitos

arritmogênicos das catecolaminas, que serão utilizadas no tratamento da reação

anafilática grave; portanto, caso seja necessário continuar a anestesia inalatória,

deve-se utilizar outro agente, como isoflurano, sevoflurano ou desflurano.2

A epinefrina é a medicação de primeira linha a ser administrada no caso de anafilaxia,

principalmente por conta de seu efeito α1-adrenérgico vasoconstritor, que previne e

trata a hipotensão e o choque, assim como a obstrução de vias aéreas causada por

vasodilatação e edema de mucosas.10 Outras características importantes incluem

inotropismo e cronotropismo positivos pelo efeito β1-adrenérgico e diminuição da

liberação de mediadores, broncodilatação e alívio da urticária pelo efeito β2-

adrenérgico.10 No tratamento inicial, deve ser administrada por via intramuscular no

vasto lateral da coxa, na dose de 0,01 mg.kg-1 de uma solução de 1 mg.mL-1, sendo

a dose máxima 0,5 mg para adultos e 0,3 mg para crianças.10 Essa dose pode ser

repetida em 5 a 15 minutos, se necessário. No entanto, se houver choque circulatório

instalado ou iminente, a epinefrina deve ser administrada por via intravenosa na dose

de 0,1-1 μg.kg-1, podendo ser seguida de uma infusão contínua de 0,1-0,15 μg.kg-

1.min-1, titulada de acordo com a resposta.2 Efeitos adversos como arritmias

ventriculares, crises hipertensivas e edema pulmonar podem ocorrer em até 10% das

administrações intravenosas de epinefrina.3 Em casos refratários de choque

anafilático, a associação de vasopressina e epinefrina parece ser mais efetiva do que

epinefrina isolada.2

Medicações de segunda linha como anti-histamínicos, agonistas β2-adrenérgicos e

glicocorticoides têm evidências mais fracas de benefício na anafilaxia; seu uso não

deve atrasar a administração da epinefrina, que é o tratamento de primeira linha.10

Anti-histamínicos H1, como a difenidramina, aliviam prurido, urticária, angioedema e

sintomas nasais e oculares, mas não afetam sintomas graves como obstrução de vias

aéreas e hipotensão.10 Anti-histamínicos H2, como a cimetidina, podem ser usados

para evitar o efeito vasodilatador da histamina em receptores H2 endoteliais2, embora

o benefício não seja comprovado.3,10 Agonistas seletivos β2-adrenérgicos, como o

salbutamol, servem como adjuvantes no tratamento do broncoespasmo, mas não

14

afetam o edema laríngeo e obstrução de vias aéreas superiores.10 Glicocorticoides,

como a hidrocortisona, têm um início de ação mais lento mas podem auxiliar no

tratamento do broncoespasmo persistente e potencialmente evitar uma reação

bifásica, embora esse efeito não tenha sido provado.2,10

Após resolução do quadro é importante uma observação cuidadosa, pois cerca de

4,7% dos pacientes podem ter uma apresentação bifásica, na qual os sintomas

reaparecem entre 6 e 8 horas depois da apresentação inicial, mesmo na ausência do

agente causador.3

Além de manejar o tratamento agudo, o anestesiologista tem um papel fundamental

no diagnóstico da anafilaxia e posterior investigação do agente causador. A British

Society for Allergy & Clinical Immunology (BSACI) estabeleceu um protocolo com

ações a serem tomadas pelo anestesiologista nessa situação (FIGURA 1).17

15

Figura 1 – Papel do anestesiologista na investigação da anafilaxia

Adaptado de Ewan PW, Dugué P, Mirakian R et al. BSACI guidelines for the investigation of suspected

anaphylaxis during general anaesthesia.17

6 INVESTIGAÇÃO DO AGENTE CAUSADOR

A causa de uma reação anafilática pode ser identificada com testes cutâneos, testes

in vitro e testes provocatórios realizados numa clínica especializada em alergia e

imunologia, preferencialmente com experiência em alergia medicamentosa.4,17 Sem

16

uma investigação rigorosa, alguns pacientes poderão ser taxados com uma alergia

inexistente e outros poderão ficar sob risco de reexposição a um alérgeno real.2 No

ato do encaminhamento, deve ser fornecida uma cópia da ficha de anestesia,

detalhando os medicamentos utilizados, a hora em que foram administrados, e os

sintomas apresentados pelo paciente.17 Além de investigar os fármacos que foram

administrados, é útil investigar outros bloqueadores neuromusculares e anestésicos

venosos de uso frequente para identificar opções seguras a serem utilizadas no

futuro.17 Idealmente os testes devem ser realizados entre 4 e 6 semanas após o

episódio, pois a degranulação intensa de mastócitos e basófilos pode levar a um

período refratário e testes falso negativos.19 No entanto, caso haja urgência em

determinar o agente causador, testes cutâneos precoces (até 4 dias do episódio)

podem ser realizados com uma taxa de sucesso de até 60% em identificar o agente,

porém sem excluir a necessidade do teste tardio.19

Testes cutâneos incluem o teste de puntura (skin prick test), feito no antebraço, e o

teste intradérmico, feito no dorso. Utiliza-se uma amostra diluída do fármaco a ser

testado. Devem ser feitos com um controle positivo (histamina) e um controle negativo

(solução salina).2 São os mais disponíveis para diagnóstico de alergia

medicamentosa, embora haja limitações pela falta de testes validados para vários

fármacos, além de dificuldade de interpretação.17 Têm um papel estabelecido no

diagnóstico de alergia à penicilina, também sendo úteis para bloqueadores

neuromusculares, barbitúricos e látex.2 Certos fármacos, como atracúrio, mivacúrio e

alguns opioides, causam liberação direta de histamina, podendo levar a um teste falso

positivo.17 Os testes devem ser realizados em clínica especializada, com material e

pessoal adequado para tratar uma reação anafilática.17

O principal teste in vitro realizado é o RAST (radioallergosorbent test), que detecta

anticorpos IgE específicos no soro. O alérgeno é incubado com o soro a ser estudado,

fazendo com que anticorpos específicos de todas as classes de imunoglobulina sejam

ligados; em seguida, as partículas são lavadas e uma segunda incubação é feita com

um anticorpo anti-IgE radiomarcado. A radioatividade detectada é diretamente

relacionada ao conteúdo de IgE antígeno-específico do soro original. Quando

realizado adequadamente tem boa correlação com testes cutâneos e testes

provocativos, com a vantagem de não expor o paciente ao antígeno.2

17

Para reações não mediadas por IgE, testes cutâneos e in vitro não são úteis, podendo

se chegar ao diagnóstico clínico por exclusão ou com testes provocatórios.17 Alguns

fármacos não têm reagentes disponíveis para testes cutâneos ou in vitro,

necessitando também de testes provocatórios.10 Doses diluídas, em concentrações

gradativamente maiores, são administradas num ambiente controlado, com pessoal

treinado e material para ressuscitação cardiopulmonar disponível.10

7 ALÉRGENOS ESPECÍFICOS DO PERÍODO PERIOPERATÓRIO

7.1 Bloqueadores neuromusculares

Os bloqueadores neuromusculares são a principal causa de anafilaxia durante

anestesia.2,8,13,14,20 Representam de 37% a 58% dos casos de anafilaxia

perioperatória, com variação geográfica considerável.2,8,13 Em uma análise de 2,022

casos de alergia a bloqueadores neuromusculares, 84 (4,1%) foram fatais, com

fatores de risco para maior mortalidade incluindo sexo masculino, cirurgia de

emergência, obesidade, uso de betabloqueadores, hipertensão e outras doenças

cardiovasculares.21 Os fármacos mais implicados parecem ser rocurônio (29,3%-56%

dos casos), succinilcolina (18,5%-33,4% dos casos) e atracúrio (9%-35,4% dos

casos).8,13,22 Um estudo mostrou uma incidência de anafilaxia de 1:2,080 para a

succinilcolina, 1:2,499 para o rocurônio e 1:22,451 para o atracúrio.23 Reação cruzada

entre os diferentes bloqueadores neuromusculares é comum.17 Em pacientes

alérgicos a rocurônio ou vecurônio, o cisatracúrio é o bloqueador neuromuscular com

menor taxa de reação cruzada.22

A incidência de anafilaxia a bloqueadores neuromusculares mostra uma variação

geográfica importante em pacientes sem exposição prévia a essa classe de fármacos,

sugerindo contribuição de fatores externos na fisiopatologia.2,24 Acredita-se que

epítopos de íons quaternários de amônio sejam o principal determinante alergênico

desses fármacos.24 Esses íons também são encontrados em medicamentos,

alimentos, cosméticos, desinfetantes e materiais industriais, podendo ocorrer

sensibilização com a exposição ambiental.2 A folcodina, um antitussígeno utilizado em

alguns países, tem um epítopo de íon quaternário de amônio e é altamente

imunogênica.25 Países com alto consumo desse medicamento mostram maiores taxas

de anafilaxia a bloqueadores neuromusculares, enquanto que em países onde seu

18

uso foi proibido se observou redução da incidência de anafilaxia a bloqueadores

neuromusculares.24,25 Também foi demonstrado maior sensibilização a bloqueadores

neuromusculares em cabeleireiros, provavelmente devido à exposição ocupacional a

produtos com íons quaternários de amônio.26 História prévia de hipersensibilidade a

antibióticos se mostrou um fator de risco para testes cutâneos positivos para

bloqueadores neuromusculares.27

Recentemente tem se considerado o sugamadex como um possível auxiliar no

tratamento da anafilaxia ao rocurônio, com relatos de uso com sucesso.28 Ao

encapsular a molécula do rocurônio, o sugamadex impediria a interação deste com

anticorpos IgE; no entanto, não se sabe se isso realmente ocorre, e se o sugamadex

é capaz de reduzir a liberação de mediadores por mastócitos e basófilos numa

anafilaxia já instalada.29 Uma análise recente de 13 casos onde o sugamadex foi

administrado na suspeita de anafilaxia por rocurônio não mostrou modificação do

curso clínico da hipersensibilidade.30 Além disso, o próprio sugamadex é capaz de

desencadear reações anafiláticas.31 Seu uso em casos de suspeita de anafilaxia ao

rocurônio ainda é incerto, devendo ser reservado para casos refratários a outras

medidas.29

7.2 Antibióticos

Antibióticos usados no período perioperatório são responsáveis por cerca de 15% das

reações anafiláticas.15 Fatores de risco para alergia a antibióticos incluem HIV positivo

e fibrose cística.32 As reações mais comuns a antibióticos são erupções maculo-

papulares, urticária e prurido, ocorrendo tipicamente dias após o início do tratamento

(período no qual ocorre a sensibilização); em exposições futuras, a reação pode

ocorrer mais rapidamente.32 Reações graves como a anafilaxia mediada por IgE são

menos frequentes.32

O grupo das penicilinas, que inclui antibióticos como oxacilina, ampicilina, amoxicilina

e piperacilina, é o mais implicado em reações alérgicas; a incidência de anafilaxia

induzida por penicilina é em torno de 1 a cada 5,000 a 10,000 casos.32 Um mesmo

fármaco pode ter múltiplos determinantes antigênicos e iniciar múltiplas respostas

imunológicas. Para as penicilinas, foram identificados um determinante antigênico

maior (grupo peniciloil, formado pela abertura do anel β-lactâmico) e vários

determinantes menores.32 Reações anafiláticas às penicilinas são mais

19

frequentemente causadas por anticorpos IgE direcionados contra determinantes

menores.2

As cefalosporinas de primeira geração são usadas com frequência para profilaxia em

procedimentos cirúrgicos.15 Anafilaxia às cefalosporinas é rara, com uma análise

mostrando cinco casos em 901,908 exposições orais e oito casos em 487,630

exposições parenterais.33 Assim como as penicilinas, as cefalosporinas possuem um

anel β-lactâmico em sua estrutura, levando a preocupação com reações cruzadas. A

taxa de reações cruzadas era classicamente considerada em torno de 10%, mas esse

dado é baseado em estudos retrospectivos numa época em que a alergia a penicilina

não era confirmada laboratorialmente32; dados recentes sugerem que a taxa de

reações cruzadas é em torno de 1%.34 Antibióticos frequentemente usados no lugar

das cefalosporinas em pacientes alérgicos a penicilina, como clindamicina e

ciprofloxacino, têm uma incidência de reações alérgicas maior do que as

cefalosporinas nesse grupo de pacientes.15 No entanto, em pacientes que

apresentaram reações alérgicas graves à penicilina, o uso de cefalosporinas não é

recomendado.32

Os carbapenêmicos são outra classe de antibióticos β-lactâmicos. Reação cruzada

entre penicilina e carbapenêmicos é rara. Em um estudo com 212 pacientes

comprovadamente alérgicos a penicilina, nenhum apresentou reação a testes

cutâneos e testes provocativos com imipenem, meropenem e ertapenem.35

A vancomicina tem efeitos adversos que podem mimetizar uma reação alérgica,

embora não sejam mediados imunologicamente; anafilaxia verdadeira à vancomicina

é rara. Hipotensão importante pode ocorrer após infusão rápida. Também pode

ocorrer a síndrome do homem vermelho, um eritema pruriginoso intenso do tronco

superior, braços e pescoço.2

Sulfonamidas são geralmente seguras, podendo ocasionalmente causar reações

alérgicas menores como rash cutâneo; reações graves são mais comuns em

pacientes HIV positivos.2 Reações cruzadas entre antibióticos e outros fármacos

contendo sulfonamida - como diuréticos, sulfoniluréias e celecoxib - parecem

improváveis, pois os antibióticos possuem grupos amina aromáticos não presentes

nos outros fármacos.32

20

7.3 Hipnóticos

Reações alérgicas aos hipnóticos comumente usados em anestesia, como tiopental,

propofol, midazolam, etomidato e cetamina, são raras.36 Os barbitúricos são os

fármacos mais implicados, sendo a incidência de reações de hipersensibilidade ao

tiopental estimada em 1:30,000.36 Não há relatos de reação de hipersensibilidade

mediada imunologicamente ao isoflurano, desflurano e sevoflurano.36 Reações

alérgicas ao propofol têm uma incidência estimada de 1:60,000 exposições.20

Frequentemente há preocupação sobre a administração de propofol em pacientes

alérgicos a ovo, soja ou amendoim devido à existência de componentes derivados

desses alimentos na emulsão do propofol, levando ao uso de fármacos alternativos.2

No entanto, tal prática não é baseada em evidências.37 Pacientes alérgicos a ovo

tipicamente reagem à albumina contida na clara, e não à lecitina da gema que está

presente na emulsão do propofol.2 O óleo de soja usado na emulsão é refinado,

processo no qual as proteínas alergênicas são removidas; quanto ao amendoim, a

taxa de reação cruzada com a soja é baixa.37 Estudos recentes não encontraram

ligação entre alergia a propofol e alergia a ovo, soja ou amendoim.37-39

7.4 Opioides

Opioides tipicamente causam liberação de histamina por mastócitos não mediada

imunologicamente. A maioria das reações são autolimitadas e restritas a urticária e

prurido; ocasionalmente pode haver hipotensão leve tratável com reposição

volêmica.2 Anafilaxia verdadeira a opioides é rara; são responsáveis por menos de 2%

dos casos de anafilaxia perioperatória, sendo fentanil e morfina os agentes mais

frequentemente implicados.8,13

7.5 Anestésicos locais

Reações alérgicas a anestésicos locais são excessivamente raras2, representando de

0,33% a 1,7% dos casos de reação anafilática perioperatória.8,13 A maioria das

reações adversas a anestésicos locais são devido a outras causas, como toxicidade

sistêmica, reações vasovagais, estimulação simpática endógena, efeitos colaterais da

epinefrina e respostas psicomotoras como hiperventilação e pânico.2,40 Em uma

análise de 2,978 casos suspeitos de alergia a anestésico local, apenas 29 casos

(0,97%) de reação mediada por IgE foram confirmados; 75% destes foram devido a

21

anestésicos locais do tipo amida, provavelmente refletindo seu uso preferencial na

prática anestésica.40

Tradicionalmente considera-se que os anestésicos locais do tipo éster apresentam

reações alérgicas com mais frequência do que os do tipo amida.40 Anestésicos locais

do tipo éster são metabolizados para ácido para-aminobenzóico (PABA), uma

substância encontrada com frequência em cosméticos, loções, e filtros solares,

podendo ocorrer reação cruzada.2 O metilparabeno, um agente preservativo usado

tanto nos anestésicos locais do tipo amida quanto do tipo éster, também é

metabolizado para PABA, e pode ser a causa de boa parte das reações alérgicas a

anestésicos locais.40

7.6 Látex

O látex é um produto encontrado em muitos itens de uso corriqueiro e em materiais

médicos. A taxa de sensibilização ao látex tem aumentado desde o seu

reconhecimento em 1979, com o uso mais frequente de luvas para proteção individual

de profissionais da saúde.41 Isso tem mudado de forma significativa a epidemiologia

da anafilaxia perioperatória, sendo o látex atualmente uma das principais causas.2 Ao

contrário do que ocorre com agentes intravenosos, as reações ao látex geralmente

têm um início insidioso, pois o alérgeno precisa ser absorvido pelo peritônio e outras

mucosas.17 O látex deve ser sempre considerado no diagnóstico diferencial da

anafilaxia perioperatória.41

As reações são causadas pelas proteínas presentes no látex, que existem em

quantidade variável nos produtos. Há uma diferença da ordem de 3000 vezes entre a

quantidade de proteínas presentes em luvas de diferentes fabricantes. O talco usado

nas luvas pode carrear o látex, tornando-se um aeroalérgeno.41

A sensibilização ao látex é definida como a presença de anticorpos IgE contra o látex,

mas sem manifestações clínicas. A sensibilização ao látex nem sempre leva a alergia

ao látex, mesmo se houver contato continuado com o produto. Alergia ao látex se

refere a qualquer reação ao látex mediada imunologicamente e associada a sintomas

clínicos.41

Reações ao látex incluem dermatite de contato irritativa, que é a mais comum e

geralmente é benigna; dermatite de contato alérgica, ou reação de hipersensibilidade

22

Tipo IV, que resulta da sensibilização de células T; e reação de hipersensibilidade

Tipo I mediada por IgE, que é a mais grave.41

Grupos de risco para alergia ao látex incluem profissionais da saúde, outros

profissionais com exposição ocupacional ao látex, pacientes com mielomeningocele,

e pacientes atópicos.41 Anestesiologistas têm uma prevalência de 12,5% para

sensibilização ao látex e de 2,4% para alergia ao látex.42 Pacientes que sofreram

reações sistêmicas graves frequentemente têm história de atopia ou urticária e

angioedema ao contato com borracha.2 Há relatos de reação cruzada entre o látex e

algumas frutas, como kiwi, banana, abacate, manga, pêssego e morango.41

No cuidado de um paciente com alergia a látex, várias precauções devem ser

tomadas. Deve-se coordenar as equipes cirúrgica, anestésica e de enfermagem, para

que todos estejam cientes da situação. Materiais contendo látex devem ser evitados

e retirados da sala; deve-se ter uma lista com os materiais alternativos livres de látex

disponíveis. Muitos materiais usados com frequência podem conter látex, como

cateteres vesicais, luvas, garrotes, êmbolos de seringa, equipos intravenosos,

injetores laterais, frascos de medicamentos, curativos, bandagens elásticas, drenos,

fitas vasculares, eletrodos de eletrocardiograma, cateteres de artéria pulmonar,

máscaras faciais, balões, foles, circuitos de ventilação, manguitos de pressão arterial,

entre outros.41 Caso não haja identificação adequada na embalagem, pode ser difícil

identificar quais materiais contêm látex.41 É preferível que o caso seja a primeira

cirurgia do dia, para minimizar a contaminação com aeroalérgenos. Deve haver um

alerta de alergia ao látex colocado na porta da sala. No pós-operatório, alertas de

alergia ao látex devem estar presentes no leito e no prontuário do paciente. É

recomendado que se utilize um ambiente intraoperatório livre de látex em crianças

com defeitos urológicos congênitos e mielomeningocele desde o nascimento, para

evitar sensibilização futura ao látex.2

7.7 Outros agentes

A clorexidina é uma causa emergente de anafilaxia perioperatória, podendo ser

responsável por até 5%-8,7% dos casos.13,14 O início da reação pode ser lento após

contato com pele e mucosas, mas imediato após exposição intravascular – durante a

punção de um acesso venoso central, por exemplo.17 Por estar presente em diversos

produtos de consumo como antissépticos bucais e pastas de dente, não é raro ocorrer

23

sensibilização à clorexidina. No entanto, reações alérgicas à clorexidina em

profissionais da saúde com exposição ocupacional diária é extremamente rara.2 A

iodopovidona pode causar irritação local ou dermatite alérgica de contato, mas

reações anafiláticas são raras.2

Meios de contraste radiológico podem desencadear reações anafiláticas por ativação

do complemento e ativação não imunológica de mastócitos. O risco é maior com

contrastes iônicos e hiperosmolares. O pré-tratamento com prednisona, difenidramina

e efedrina reduz bastante o risco dessa complicação, o que não ocorre com reações

alérgicas causadas por outros agentes.2

A dipirona, um analgésico largamente utilizado em vários países, tem uma incidência

de reações anafiláticas estimada em 1:3,159.7 O paracetamol, um analgésico e

antipirético utilizado com frequência, raramente é causa de reações anafiláticas;

reações descritas à sua formulação intravenosa foram posteriormente identificadas

como reações ao excipiente manitol.43

8 CONSIDERAÇÕES FINAIS

O anestesiologista deve estar preparado para reconhecer e tratar a anafilaxia. No

período perioperatório ocorre exposição a vários alérgenos em potencial, e o

diagnóstico da anafilaxia geralmente é mais difícil. Interrupção da exposição ao agente

suspeito e administração precoce de epinefrina são pedras fundamentais do

tratamento. Estratégias imunoterápicas específicas estão sendo desenvolvidas para

diversos antígenos, mas a melhor estratégia ainda é evitar exposição ao alérgeno. A

investigação por um especialista em alergia e imunologia é importante para identificar

o agente causador.2,10

24

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