ADME

Absoro de frmacos Os frmacos devem atravessar as membranas biolgicas para serem absorvidos. Os frmacos penetram as membranas biolgicas por dois modos: Difuso passiva. Mecanismos de transporte especializados (transporte ativo e difuso facilitada).

1. 2.

Absoro

Difuso passiva Dirigida pelo gradiente de concentrao. Segue a primeira lei de difuso de Fick:

- dc = P(C1 C2) dt

- dc = PC1 dt

Absoro gastrintestinal: cintica de primeira ordem. Coeficiente de partio: caso da eritromicina (influncia na formulao). Poros aquosos da membrana. Grau de ionizao: membranas celulares so mais permeveis s formas no-ionizadas (ver tabela).

Difuso passivaEfeito do pH sobre a ionizao de eletrlitos fracos % no-ionizada pKa - pH - 3,0 - 2,0 - 1,0 - 0,2 0 0,2 1,0 Se for cido fraco 0,100 0,990 9,09 38,7 50,0 61,3 90,9 Se for base fraca 99,9 99,0 90,9 61,3 50,0 38,7 9,09

2,0 3,0

99,0 99,9

0,99 0,100

Mecanismos de transporte especializado Molculas muito insolveis em lpides ou muito grandes para fluir ou filtrar pelos poros. Especificidade carreador-frmaco. Transporte ativo: contra gradiente de conc. (ex.: acares e aa no TGI, vitaminas, metildopa, 5fluorouracil etc.).

Importncia na cintica de absoro

Fatores fsico-qumicos do frmaco rea superficial. Forma cristalina ou amorfa. Tamanho de partcula. Sais. Estado de hidratao. Interao frmaco-organismo biolgico.

Vias de administraoOralParenteral

Peroral, sublingualIntravenosa, intra-arterial, intracardaca, intratecal, intra-ssea, intra-articular, intrasinovial, intradrmica, subcutnea, intramuscular

Epidrmica/transdrmica Conjuntival Intra-ocular/intra-auricular Intranasal Pulmonar Retal Vaginal Uretral

Drug in dosage formRelease Drug particles in body fluids Dissolution Drug in solution Degradation

Destino do frmacoPharmacologic effect

Peripheral Tissues Distribution Central Compartment Free Bound

GIAbsorption Liver Excretion

Metabolismo do frmaco (biotransformao) Pr-frmacos.

Liberao modificada de frmacos Expectativas da ao de um frmaco no organismo. Liberao modificada de frmacos. Classificao dos sistemas de liberao modificada. Estratgias para formulao. Vantagens e desvantagens.

Sistemas de liberao controlada Sistemas que mantm algum controle temporal ou espacial, ou ambos, na liberao de frmacos no organismo.

Estratgias para formulao Modificao qumica do frmaco. Modificao da forma farmacutica.

Modificao qumica do frmaco

Pr-frmacos macromoleculares

Espaador

Solubilizante

Resduo de vetorizao

Frmaco

Modificao da forma farmacutica Microesferas. Comprimidos. Solues. Suspenses. Cpsulas. Nanopartculas. Lipossomas.

Vantagens Adeso do paciente. Reduo nas variaes das concentraes plasmticas. Reduo de efeitos colaterais sistmicos e locais. Minimizao da acumulao do frmaco nos tecidos corporais com terapia crnica. Esquema posolgico simplificado com menor administrao de ativo. Controle mais adequado da absoro do frmaco.

Desvantagens Impossibilidade da interrupo imediata da ao teraputica. O mdico perde a flexibilidade no ajuste dos regimes posolgicos, fixados durante a concepo da forma farmacutica. Formas de liberao prolongada so concebidas para uma populao normal: estados patolgicos e variaes interpacientes no so tidos em conta. Maior tamanho da maioria dos dispositivos. Dor e rejeio no caso de implantes. A produo pode envolver processos e equipamentos mais caros.

Economia Custo inicial maior. Custo mdio do tratamento a longo prazo menor. Diminuio com enfermagem/hospitalizao. Menos tempo de trabalho perdido. Maior eficcia clnica. Diminuio na freqncia ou no custo de monitorao do paciente (incluindo visitas mdicas).

Importncia para o mercado farmacutico Sistemas de liberao tendem a crescer mais que o mercado farmacutico como um todo. Mercado farmacutico para 2009: U$ 900 bilhes.

Evoluo do mercado

100 90 80 70 60 50 40 30 20 5.9 10 0 14 28.8 23.6 15.7

88

$ Billions

2000-01

2002-03

2004-05

No. of drugs : 21

73

47

30

22

193

Total

Year off-patent

2006-08

1999 -

Tabela I Classificao dos sistemas de liberao controladaTipo de sistema Mecanismo controlador

Controlados por difusoTipo reservatrio ou barreira Monolticos ou matriciais Difuso atravs da membrana Difuso pela massa polimrica

Controlados por solventeSistemas osmticosSistemas de intumescimento

Transporte osmtico de fluidoPenetrao de gua em polmero vtreo

Controlados quimicamenteSistemas biodegradveisSistemas de cadeias pendentes

Eroso homognea ou heterogneaHidrlise do grupo lateral

Sistemas reguladosMagntico Ultra-som Aplicao externa do campo Dessoro competitiva ou reaes de substrato enzimtico

Sistemas controlados por difuso Os mais amplamente utilizados. Dois tipos bsicos: reservatrio (barreira) e matricial (monoltico). Teoricamente, ambos controlados pela Lei de Difuso de Fick. Cineticamente, padres mecansticos diferentes.

Difusividade polimrica (Dp) Composio polimrica. Estrutura do frmaco. Reticulaes. Cristalinidade do polmero. Excipientes.

Composio polimricaO : Hidroxietilmetacrilato puro. : 92,5% hidroxietilmetacrilato/ 7,5% butilmetacrilato.

Composio polimricaTabela II Difusividade polimrica de progesterona em copolmeros de hidroxietilmetacrilatos.CopolmerosHidroxietilmetacrilato (100%) Hidroxietilmetacrilato (80%) + metoxietilmetacrilato (20%) Hidroxietilmetacrilato (67%) + metoxietilmetacrilato (33%) Hidroxietilmetacrilato (34%) + metoxietilmetacrilato (66%) Metoxietilmetacrilato (100%)

Dp x 109 (cm2/seg)4,38 0,98

0,90

7,6712,70

Estrutura do frmacoTabela III Difusividade polimrica em funo da posio de grupos hidroxi em molculas de progesterona.Difusor Progesterona Dp (cm2/seg) 6,34

21-Hidroxiprogesterona11-Hidroxiprogesterona 17-Hidroxiprogesterona

4,512,96 1,82

Efeito do grau de reticulao Dp = D . D = difusividade intrnseca = porosidade = tortuosidade

Efeito do grau de reticulaoTabela IV Efeito do grau de reticulao na difusivididade polimrica em implantes Norgestomet.

Grau de reticulao (%)1,2 4,8 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2

Dp x 103 (cm2/dia)97,2 24,2 12,1 9,7 8,1 6,9 6,1

CargasTabela V Efeito de carga de slica na Dp de esterides em matrizes de silicone.

EsterideProgesterona 17-Hidroxiprogesterona 6-metil-17acetoxiprogesterona

Dp x 107 (cm2/seg) Sem carga 5,78 5,65 Com carga 4,50 3,88

4,17

3,36

Importncia da difusividade na liberao

Sistemas de barreira Um ncleo (slido ou soluo) de frmaco envolvido por um filme polimrico inchvel ou no-inchvel.

Fator limitante: difuso do frmaco atravs do polmero. Membranas, cpsulas, micro- e nanocpsulas, lipossomas.

Sistema de difuso de barreira idealizado.

PolmeroFrmaco

Controle da liberao Difuso controlada pela Primeira Lei de Fick: J = DKC L O formato do dispositivo altera a equao: esfera, cilindro ou placa.

Vantagem

Facilidade para produzir cinticas de liberao prximas ordem zero.

Desvantagens Geralmente no-biodegradveis (implantes necessitam de remoo cirrgica).

Apenas frmacos de baixa massa molar. Criao de orifcios com risco de liberao total. Equipamentos/processo mais caros.

Tipos Filmes polimricos homogneos noporosos. Membranas microporosas.

Membranas no-porosas (homogneas) Etapas bsicas na liberao: 1) Partio entre o ncleo e a membrana. 2) Difuso do frmaco em soluo atravs da membrana. 3) Partio para o meio aquoso.

Membranas porosas Difuso atravs de poros hidrossaturados. Partculas incorporadas so solubilizadas quando do contanto com o meio, criando os poros.

Sistemas matriciais (monolticos) Frmaco uniformemente distribudo por todo o polmero slido. Matrizes hidroflicas: absoro de gua pelo polmero, gelificao e difuso do frmaco pelo gel viscoso.

RepresentaoFrmaco no polmero

Vantagens e desvantagens Facilidade de fabricao. Custo de produo.

Dificuldade em atingir liberao de ordem zero. Solubilidades relativamente baixas de frmacos em polmeros apropriados limitam a quantidade total de frmaco que pode ser incorporada e, assim, limita o tempo til de tais sistemas.

Sistemas osmticos Alza Corporation: 90% das patentes. Bomba osmtica de Theeuwes de 1974. Normalmente para frmacos bastante hidrossolveis, em virtude da densidade das membranas.

Bomba osmtica de Theeuwes de 1974.

Sistemas biodegradveis Biodegradao: processo qumico de quebra das cadeias. Agente biolgico responsvel pela degradao (enzima, microorganismo, clula). Bioeroso: processo fsico (como dissoluo) e qumico (como quebra de cadeia, reticulaes ou grupos laterais) de esgotamento do material. Um polmero hidroinsolvel torna-se hidrossolvel sob condies fisiolgicas. Bioabsoro: o polmero ou seu produto de degradao removido por atividade celular (como fagocitose).

Tipos de eroso (segundo Heller) Tipo I: dissoluo por degradao hidroltica de reticulaes de polmeros hidrossolveis insolubilizados pela reticulao.

Tipos de eroso (segundo Heller) Tipo II: Dissoluo aquosa de polmeros hidrossolveis por hidrlise, ionizao ou protonao de um grupo pendente na cadeia.

Tipos de eroso (segundo Heller) Tipo III: Quebra aleatria da cadeia de um polmero insolvel produzindo oligmeros aquosos.

Mecanismos de eroso Homogneo (ou central): causa degradao (a uma taxa constante) atravs da matriz polimrica.

Mecanismos de eroso Heterogneo (superficial): ocorre apenas na superfcie polimrica. Acarreta uma liberao mais constante.

Fatores que afetam a degradao Tg. Cristalinidade. Estabilidade qumica da cadeia. Hidrofobicidade do monmero.

Cintica de degradao Depende da posio da ligao dentro da cadeia e/ou do tamanho total da cadeia. Ligaes centrais quebram preferencialmente em relao s das pontas.

Vantagens e desvantagens No h necessidade de remoo cirrgica no caso de implantes. Reposio por tecido regenerado medida que o implante degrada.

Os produtos de degradao podem ser txicos, imunognicos ou carcinognicos.

Sistemas controlados por inchamento Polmeros hidroflicos absorvedores de gua. Inchamento modifica a liberao. Hidrogel: matriz inchvel.

Sistemas de intumescimento

Mecanismo molecular Relaxao macromolecular (Tg). Difuso. Dependncia da solubilidade do frmaco e dos excipientes incorporados. Variveis: quantidade de polmero, tamanho de partcula (frmaco e polmero), presso de compactao, razo frmaco/polmero. Elemento central da liberao: camada de gel envolvendo a matriz.

Cintica de liberao Mt M=K

. tn

Expoente difusional, n Filme fino 0,5 Cilindro 0,45 Esfera 0,43

Mecanismo de liberao

Difuso Fickiana Transporte anmalo (noFickiano) Transporte caso II

0,5 < n < 1,0

0,45 < n < 0,89

0,43 < n < 0,85

1,0

0,89

0,85

Top 100 (frmacos) - valor de mercado nos EUANo - Oral 24%

Oral 76%

Sistemas de liberaoAll Other 2% Transdermal 8% Implant 10%

Oral CR 60%Inhalation 27%

Source: IMS America - Drug delivery based products

Segmentos de liberao de frmacos Mercado mundial / Crescimento ($ em bilhes)TECHNOLOGY CONTROLLED RELEASE PULMONARY, INHALATION 2000 14.2 11.7 2005 26.3 22.6 GROWTH 85% 93%

TRANSNASAL DELIVERYTRANSMUCOSAL TRANSDERMAL DELIVERY

8.22.4 6.7

16.06.5 12.7

95%171% 90%

INJECTABLE/IMPLANTABLENEEDLE-LESS INJECTION RECTAL LIPOSOMAL CELL/GENE THERAPY MISCELLANEOUS TOTAL

3.80.4 0.5 1.2 0 1.5 50.6

7.21 1.2 3.3 5 2.5 104.3

89%150% 140% 175% 0% 67% 106%

Lipossomas Vesculas fosfolipdicas. Introduo como sistemas de liberao de frmacos nos anos de 1970. 1999: vendas de US$ 250 milhes. Impedimento: alto custo das matrias-primas (maior para cosmticos do que medicamentos). Medicamentos (DOXIL (Caelyx), Daunosomes, Ableet, Amphotech e AmbiSome) e cosmticos (Niosome e Capture). Maior parte da pesquisa acadmica.

Representao grfica e auto-organizao

Esquemas lipossomais principais Natural: Viral: Retrovirus. Adenovirus.

Synthetic: Vesicles. Complexes.

Barreiras para a liberao lipossomal in vivo Filtrao (tamanho molecular e carga): fgado e bao. Leuccitos. Defesas naturais da clula (membranas).

Filtrao Lipossomas pequenos neutros e positivamente carregados so eliminados menos rapidamente que os negativos. Interao de lipossomas negativados com protenas plasmticas pode promover rpida eliminao do sangue. Lipossomas grandes negativados so incorporados por moncitos sangneos mais eficientemente que os compostos de lipdeos positivados ou neutros. Lipossomas grandes negativados tm maior tendncia de serem incorporados pelo pulmo que os positivados ou neutros. Lipossomas carregando um ligante especfico na superfcie tendem a ser mais rapidamente eliminados do sangue que os negativados.

Destruio celular e imunognica

Avanos na rea Os trs principais avanos na rea so:

1. Desenvolvimento de lipossomas estericamente estabilizados ou revestidos: mimetizar a estrutura superficial de clulas sangneas. 2. Aquisio de uma razo frmaco:lipdeo alta e estvel por mtodos de incorporao remotos direcionados por gradiente. 3. Introduo de lipdeos catinicos e lipossomas catinicos para formar lipoplexos (complexos com protenas e cidos nuclicos carregados anionicamente).

Lipossomas revestidos estericamente estabilizados A qtd de PEG includa na bicamada lipdica diminui com o aumento na massa molar do PEG. Baixa rigidez da bicamada desestabilizao da membrana do lipossoma liberao do frmaco encapsulado. Melhores condies: cadeias de PEG longas e alta densidade superficial. Impedimento da opsonizao pelas protenas plasmticas. Estrutura transiente, flexvel e de mudana rpida: dificuldade do sistema imune em modelar um anticorpo ao redor do sistema. Outros candidatos: PVP, poliacrilamida. Polmeros protetores no deve apresentar grupos hidroxila (como polissacardeos), vetores para o complemento C3, ou amina (como polilisina), vetores para C4.

Lipossomas revestidos estericamente estabilizados Revestimento de PEG: Aumenta a estabilidade in vivo. Reduz a incorporao pelo SRE.

Baixa permeabilidade da matriz intralipossomal aquosa selecionada:

lipdica

e

composio

Alta carga de frmaco. Encapsulao estvel (para reteno do frmaco durante a residncia).

Dimetro mdio (100 nm): Grande o suficiente para carrear uma qtd razovel de frmaco. Pequeno bastante para permitir extravasamento eficiente atravs de defeitos do endotlio vascular em tecidos tumorais.

Doxil Principal objetivo: vetorizao (tumores e inflamaes). DOXIL: vetorizao passiva. Lanado em 1995. U$ 100 milhes/ano, nos EUA.

Ambisome Anfotericina B lipossomal liofilizada Frasco ampola 10mL. 50 mg anfotericina. Lipossomas: 213 mg fosfatidilcolina de soja hidrogenada, 52 mg colesterol, 84 mg distearoilfosfatidilglicerol, 0,64 mg alfa tocoferol. 900 mg sacarose, 27 mg succinato dissdico 7.H2O. Lipossoma com monolamela dupla.

Nanopartculas Desenvolvidas inicialmente nos anos 70. Incorporadas pelo fgado (mais as hidroflicas), bao e outras partes do RES. Partculas < 100nm (evitar o clearance). Revestimento com polmeros hidroflicos (repelir protenas plasmticas). EPR (enhanced permeation and retention effect): efeito de permeao e penetrao aumentada.

Vantagens e desvatagens Proteo do frmaco contra degradao in vivo. Estabilidade. Habilidade de controlar a liberao do frmaco. Alta eficincia de encapsulao. Habilidade na internacionalizao celular.

Interao no-especfica com clulas e protenas, levando acumulao em tecidos no-especficos.

Revestimento com PEG Evitar adsoro protica e seqestro pelo RES. Retarda a depurao e reduzir a imunogenicidade das protenas. Falta de grupos ligantes na superfcie de carreadores PEGlados: dificuldade de vetorizao ativa. Reduo da degradao por enzimas proteolticas. Aumento no tamanho aparente do polipeptdeo reduo na filtrao renal alterao da biodistribuio. Fatores importantes: Nmero de cadeias de PEG ligadas ao polipeptdeo. Massa molar e estrutura da cadeia de PEG. Localio do PEG no polipeptdeo. Qumica usada para ligar o PEG ao polipeptdeo.

Propriedades do PEG Linear: mais comum. Solvel em solues aquosas e solventes orgnicos. Ligao de 2-3 molculas de gua por unidade de xido de etileno. Pela gua ligada e flexibilidade da cadeia: PEG age como se fosse 5-10 vezes maior que uma protena solvel de massa comparvel. Oligmeros de PEG (1000 Da): no-txico (anos de uso em alimentos, cosmticos e produtos farmacuticos). Eliminao rpida in vivo: 20 Kda: excreo na urina e nas fezes. Pouco imunognico.

Qumica da PEGlao Normalmente derivatizao do PEG para ligao a lisina ou um grupo N-terminal. Heterogeneidade na substituio da lisina e na MM do PEG: necessidade de reprodutibilidade. Ligaes estveis: Melhor na estocagem. Purificao mais fcil. Disponibilidade em seringas prefilled. Ligaes mais instveis: Podem melhorar a atividade (facilitando a ligao da protena ao seu stio, sem impedimento direto ou estrico)

Caractersticas para liberao Circulao pelos menores capilares: < 5m. Preveno de efeitos de filtragem no bao: < 200nm. Allen: se voc quiser ser invisvel, parea gua: partculas hidroflicas ou revestimento das lipoflicas.

Avano metodolgico Tecnologia inicial: PEGs pequenos (12 Kda). Mltiplos PEGs por frmaco. Ligaes instveis. Baixa bioatividade. Pureza varivel do produto. Adagen, Oncospar, PEGIntron. PEGlao avanada: PEGs grandes. nico PEG por frmaco. Produto estvel. Alta bioatividade. Alta pureza do produto.

Vantagens da PEGlao Aumenta a solubilidade. Diminui a qtd de protena para manter a eficcia teraputica. Diminui a freqncia de doses pela menor eliminao.

Estrutura molecular do PegIntron

Clearance renal de PEG

Oncaspar

PEG-Camptotecina

Protenas PEGladas no mercado

Revestimento polissacardeo Vetorizao ativa: receptores especficos em clulas e tecidos. Propriedades antivirais, antibacterianas e antitumorais prprias. cido silico: revestimento de clulas vermelhas (biomimetismo). Propriedades mucoadesivas: quitosano e cido hialurnico.

Diagnstico SPIO (xido de ferro super-paramagntico): partculas de ~150nm envoltas por uma camada de dextrana. Primeira aplicao (Endorem): agente de contraste em rgos SRE. USPIO (xido de ferro paramagntico ultra-pequeno): evita a incorporao pelo SER. Incorporao tambm por clulas tumorais. Sinerem. Linfografia de linfonodos hiperplsicos ou metasttico. Tumores cerebrais.

Terapia oncolgica Quimioterapia/radioterapia. Melhoria na qualidade de vida / aumento da expectativa com o tratamento.

Vetorizao tumor-especfica Ligantes com clivagem por peptidase ou cida. Falta de estabilidade in vivo. Menor potncia do frmaco quando clivado erradamente. Anticorpos monoclonais: ligao a antgenos tumorais (1975).

Tratamentos para o cncer vetorizados usando anticorpos atualmente disponveis no mercadoNome genrico Nome de marca Fabricante, ano de aprovao Vetor e indicao

Rituximab

Rituxan

IDEC Pharmaceuticals, 1997

Anticorpor anti-CD20 ou linfoma relapsed/refractory CD20 positive B-call non-hodgkins lymphoma and low-grade or follicular-type lymphoma

Trastuzumab

Herceptin

Genentech, 1998 Wyeth Pharmaceuticals, 2000 Berlex Laboratories, 2001 IDEC Pharmaceuticals, 2002

Bloqueia receptor HER2 para cncer cerebral metasttico positivo para HER2 Anticorpo anti-CD33 para elapsed/refratory acute myelogenous leukemia Anticorpo anti-CD52 para B-call chronic lymphocytic leukemia

Gemtuzumabozogamicin

Mylotarg

Alemtuzumab

Campath

Ibritumomab tiuxetan

Zevalin

Anticorpo anti-CD20 para Rituximab-failed non-Hodgkins lymphoma Bloqueia receptores de fator de crescimento epidrmico e e atividade de tirosina quimase para cncer pulmonar nonsmall avanado

Gefitinib

Iressa

AstraZeneca, 2003