DOENÇA DE KAWASAKI 693© Direitos reservados à EDITORA ATHENEU LTDA.

CAPÍTULO

Doença de Kawasaki

Paulo Sérgio Sucasas da CostaSandra Grisi

INTRODUÇÃO

Há mais de 30 anos, mais precisamente emjaneiro de 1961, o Dr. Tomisaku Kawasaki intri-gou-se com as peculiaridades do quadro clínicoobservado em uma criança no Centro Médico daCruz Vermelha, em Tóquio, no Japão. A partir daíe, sucessivamente, outras crianças passaram a seridentificadas com um conjunto de manifestaçõesclínicas distintas de qualquer outra patologia clíni-ca até então descrita. Febre prolongada, exante-ma, conjuntivite, adenomegalia, inflamação deorofaringe e alterações de extremidades, associadosem alguns casos à formação de aneurisma corona-riano, deram origem à síndrome mucocutânea lin-fonodal (MLNS), posteriormente designada doençade Kawasaki.

Devido ao seu risco potencial de acometimen-to coronariano e ao crescente índice diagnóstico, aDoença de Kawasaki já representa, em alguns paí-ses como EUA e Japão, a principal causa de cardio-patia adquirida na infância.

Apesar da inconsistência de definição etiológi-ca, a doença de Kawasaki possui as bases terapêu-ticas bem estabelecidas, através do uso dagamaglobulina endovenosa e antiinflamatórios nãohormonais. O equívoco ou o retardo no diagnósti-co pode gerar conseqüências desastrosas e seqüe-

las cardíacas algumas vezes irreversíveis e incapa-citantes. Portanto, o conhecimento aprofundadodo quadro clínico e laboratorial da doença de Ka-wasaki é a única forma de minimizar tais seqüelas.

ETIOLOGIA

A doença de Kawasaki ainda permanece comouma das raras patologias pediátricas de etiologiadesconhecida. Vários investigadores defendem, ouuma causa infecciosa, ou a do desencadeamentode uma resposta imune anormal a um agente in-feccioso, justificada pelo seu início súbito com fe-bre, inflamação orofaríngea, adenomegalia cervical,leucocitose com desvio à esquerda, elevação dasproteínas de fase aguda; evolução autolimitada namaioria dos casos; faixa etária acometida (maioriaaté os cinco anos de idade); incidência sazonal (in-verno � primavera) e ciclos epidêmicos.

Incontáveis patógenos já foram inconsisten-temente relacionados à etiologia da doença, den-tre Erlichia canis, Erlichia risticci, Erlichiasennetsu, parvovírus humano, vírus Epstein-Bar,vírus HIV, leptospira, Borrelia burgdoferi, Pro-pionebacterium e até o uso de xampu de carpetejá foram cogitados como causadores da doençade Kawasaki.

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Alguns estudos recentes sugerem a associaçãoentre doença de Kawasaki e superantígenos bacte-rianos (Staphylococcus aureus e Streptococcuspyogenes), levantando a possibilidade de que adoença de Kawasaki seria uma outra patologiamediada por toxina.

FISIOPATOLOGIA E PATOGÊNESE

Consideráveis avanços têm sido realizados naelucidação de aspectos da imunopatogênese dadoença de Kawasaki.

A doença de Kawasaki é caracterizada por umaativação imunológica intensa e vasculite generali-zada, com predileção de acometimento coronaria-no. Algumas anormalidades do sistema imuneocorrem na doença de Kawasaki. A ativação doslinfócitos T-helper (CD4+) é acompanhada da libe-ração maciça de citoquinas � interleucina-1 (IL-1),interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), fator denecrose tumoral (TNF) e interferon-gama (IFN-γ)�, bem como da ativação policlonal de linfócitosB. A injúria à célula endotelial na doença de Kawa-saki seria mediada pela ação das citoquinas, comformação de neo-antígenos na superfície endote-lial e ativação dos linfócitos B, com formação deanticorpos citotóxicos dirigidos contra esses antí-genos. Sugere-se que o agente etiológico da doençade Kawasaki possa infectar ou �marcar� mais es-pecificamente o endotélio coronariano (alterandoos antígenos de superfície), propiciando aí a for-mação aneurismática. Anticorpos antimiosina têmsido identificados como um dos responsáveis pelamiocardite na fase aguda da doença.

A mediação por superantígenos vem sendorecentemente discutida na patogênese da doençade Kawasaki. Os superantígenos estimulam as cé-lulas T por um mecanismo distinto dos antígenosconvencionais; um superantígeno pode estimular5% ou mais dos leucócitos T, contra um em ummilhão, no caso dos antígenos convencionais, pro-movendo uma ativação inflamatória maciça, com-patível com a observada na doença de Kawasaki.

Portanto, um indivíduo susceptível seria colo-nizado na superfície de sua membrana mucosa(orofaringe ou trato gastrintestinal baixo) por umpatógeno produtor de toxina (superantígeno), maisespecificamente o Staphylococcus aureus não-he-molítico, coagulase positivo. A absorção local debaixos níveis de toxinas estimularia as células mo-nonucleares, bem como a produção de citoquinas

pró-inflamatórias. Os níveis elevados de citoqui-nas desencadeariam a febre e expressão de neo-antígenos no endotélio vascular. As célulasendoteliais tornar-se-iam mais trombogênicas esusceptíveis à lise por anticorpos citotóxicos e porcélulas T, levando a uma vasculite multissistêmicaprolongada, com posterior enfraquecimento daparede de artérias de médio calibre e predisposi-ção à formação de aneurisma.

QUADRO CLÍNICO E LABORATORIAL

Os primeiros relatos clínicos descritos pelopróprio Tomisaku Kawasaki traziam uma descri-ção detalhada da doença:

�...o principal sintoma é a febre, variando de38,3oC a 40oC, que persiste por uma a duas sema-nas e não regride após tratamento com antibióticos.Esta é acompanhada por congestão bilateral da con-juntiva ocular, hiperemia dos lábios e da cavidadeoral, protuberância das papilas linguais (língua emframboesa) e freqüentemente inchaço de linfono-dos cervicais, que não se tornam purulentos. Os lá-bios de quase todos pacientes apresentam-se secos,com rachaduras e fissuras. Do terceiro ao quinto diada doença, uma erupção cutânea macular e erite-matosa, que assume características polimórficas, comdiâmetro de 5 a 30mm, surgindo usualmente nasextremidades. Ela se inicia com uma hiperemia pro-nunciada das palmas e plantas e progride em dire-ção ao tronco no período de dois dias. As lesõesindividuais tornam-se mais largas e freqüentementecoalescem, sem nunca se acompanharem de vesícu-las ou crostas. As mãos e os pés encontram-se incha-dos (edema endurado). Todos os sinais cutâneostendem a desaparecer dentro de uma semana. Du-rante a segunda semana da doença, uma descama-ção não usual inicia-se na junção da unha com apele da ponta dos dedos das mãos e dos pés. Na maio-ria dos casos, um sulco transversal nas unhas é ob-servado um a dois meses após o quadro agudo. Essessão os mais importantes achados clínicos na síndro-me. Outras manifestações que podem ocorrer emcombinação com as mencionadas são: cardite, espe-cialmente miocardite e pericardite, diarréia, artral-gia ou artrite, proteinúria e aumento dos leucócitosno sedimento urinário; leucocitose com desvio paraa esquerda, leve redução de eritrócitos e hemoglobi-na, aumento do VHS, proteína C reativa positiva,aumento da α-2 globulina e ALSO negativa. Me-ningite asséptica, icterícia leve e discreto aumentonas transaminases são ocasionalmente observados.O complemento sérico encontra-se elevado na faseinicial. A maioria dos pacientes tem menos de cincoanos de idade e metade deles estão abaixo dos dois

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anos de idade. O prognóstico é geralmente bom, masmorte súbita é observada em 1% a 2% dos pacientesdevido à trombose coronariana. Miocardite pode exis-tir em 70% dos pacientes. Alguns pacientes subme-tidos a estudos angiocardiográficos demonstraramaneurisma de artérias coronárias e trombose, comevidências de infarto agudo do miocárdio ao ECG.Estas observações levantam a possibilidade de umaalta incidência de dano cardíaco nos sobreviventes,obrigando a um seguimento a longo prazo dessespacientes.�

O diagnóstico da doença de Kawasaki é, por-tanto, eminentemente clínico, caracterizado por umconjunto de manifestações que compõem os crité-rios diagnósticos (Tabela 85.1).

evoluir com fissuras e sangramento; hiperemia deorofaringe e língua em framboesa.

As alterações de extremidades representam asmanifestações clínicas que mais distinguem a doen-ça de Kawasaki de outras patologias exantemáti-cas. Evidenciam-se eritema e edema endurecidode mãos e pés, doloroso, acompanhado de irrita-bilidade e recusa à deambulação. Após sete a 14dias é observada uma descamação de extremida-des com início peculiar na região periungueal. Maistardiamente, após cerca de seis semanas, surge umsulco transversal nas unhas de mãos e dos pés �linha de Beau �, que persiste por cerca de três aquatro meses, constituindo o único sinal clínico tar-dio da doença.

O rash da doença de Kawasaki assume carac-terísticas polimórficas, mimetizando várias patolo-gias exantemáticas. As formas mais comuns são amaculopapular e o exantema urticariforme, complacas pruriginosas de 2 a mais de 10mm de diâ-metro. Também podem ser observadas as formasescarlatiniformes e petequial. Vesículas não sãodescritas na doença de Kawasaki. O exantema, aconjuntivite, as alterações de mucosa e extremida-des são observados em 90% a 100% dos casos.

A adenomegalia é observada em 50 a 60% dospacientes acometidos e atinge, freqüentemente, aregião cervical. É unilateral, com diâmetro varian-do de 1,5 a 7cm e não fistuliza.

Outras manifestações clínicas associadas, taiscomo piúria e uretrite, artralgia e artrite, meningiteasséptica, diarréia, dor abdominal, miocardiopatia,derrame pericárdico, icterícia obstrutiva, hidropsiade vesícula biliar, insuficiência mitral aguda e infar-to agudo do miocárdio podem ser observadas, deforma mais freqüente na fase aguda da doença.

Alterações laboratoriais, geralmente inespecíficas,são descritas: leucocitose (acima de 15.000/mm3

em 50% dos pacientes e acima de 30.000/mm3 em15% dos pacientes) com granulocitose e desvio àesquerda; anemia leve; plaquetose (variando de300.000 a 3.000.000 de plaquetas/mm3) especial-mente a partir da segunda semana de doença; ele-vação de mucoproteínas, da velocidade dehemossedimentação e da proteína C reativa; piúriaestéril.

Alguns casos de doença de Kawasaki não pre-enchem cinco dos seis critérios citados anterior-mente e são denominados de Kawasaki atípico,com diagnóstico difícil, muitas vezes realizadosomente com a posterior detecção do aneurismacoronariano.

Tabela 85.1Critérios Diagnósticos na Doença de Kawasaki

� Febre� Hiperemia conjuntival bilateral� Alterações de mucosa

� Eritema ou fissura labial� Eritema difuso em orofaringe� Língua em framboesa

� Alterações de extremidades� Edema endurado de mãos e pés� Eritema palmoplantar� Descamação, usualmente periungueal

� Exantema polimorfo� Adenomegalia cervical (maior que 1,5cm de

diâmetro)

*5 dos 6 critérios são necessários para o diagnóstico.

A febre geralmente se inicia de forma abrup-ta, com dois a quatro picos diários, variando de38,5oC a mais de 40oC. Incide em praticamente100% dos casos. A média de duração da febre,nos casos sem tratamento, é de 10 dias, variandoentre 5 a 35 dias. Após o uso da γ-globulina en-dovenosa, em mais de 80% dos casos, a febrecede em até 24 horas.

A alteração conjuntival é caracterizada por umavasculite da conjuntiva bulbar, com hiperemia bi-lateral simétrica, não-pruriginosa, sem secreção.Uveíte anterior pode ocorrer. Juntamente com osoutros critérios clínicos da doença, costuma surgircerca de dois a cinco dias após o início da febre.

As alterações de mucosas características são:hiperemia labial com edema discreto, podendo

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COMPLICAÇÕES CARDIOVASCULARES

Os aneurismas coronarianos são as complica-ções mais temidas da doença de Kawasaki. Pelaavaliação do diâmetro interno da artéria coro-nária, podem ser classificados em: aneurismaspequenos (ou coronarite) � diâmetro interno< 4mm; aneurismas médios � diâmetro internode 4 a 8mm e aneurismas gigantes � o diâmetrointerno ultrapassa os 8 mm.

As alterações coronarianas são observadas emcerca de 20% a 30% nos casos sem tratamento.Ocorrem a partir do 10o ao 15o dia da doença,com pico na 4a semana após início da febre. Como uso da γ-globulina endovenosa até o 10o dia dadoença, a incidência de seqüelas coronarianas os-cila entre 3% a 4%.

Portanto, a avaliação ecocardiográfica é fun-damental. Deve ser realizada na fase aguda dadoença de Kawasaki e, a seguir, trimestral noprimeiro e semestral no segundo ano pós-doen-ça. Aneurismas pequenos e médios tendem a re-gredir em dois terços dos casos ao final de umano de seguimento.

Outras manifestações que ocorrem na faseaguda incluem miocardite, valvulite (principalmenteinsuficiência mitral) e pericardite. Geralmente nãoapresentam repercussão hemodinâmica e regridemsem seqüelas após a fase aguda da doença.

TRATAMENTO

O controle do quadro inflamatório sistêmicoainda é a base da terapêutica na doença de Kawa-saki, tanto pelo desconhecimento do agente cau-sal, impossibilitando o tratamento etiológicoespecífico, quanto pelos resultados benéficos douso do ácido acetilsalicílico e da gamaglobulinaendovenosa.

Há mais de uma década vem sendo demons-trada a eficácia do uso da gamaglobulina endove-nosa em altas doses na fase aguda da doença,reduzindo a prevalência de alterações coronaria-nas e previnindo o desenvolvimento de aneurismasgigantes.

É preconizada a dose única de 2g/kg da γ-globulina (Sandoglobulina®) em infusão endove-nosa contínua em 10 a 12 horas. Deve-se monitorara freqüência cardíaca e a pressão arterial durante ainfusão. Associa-se o AAS na dose anti-inflamató-ria de 100mg/kg/dia via oral em quatro tomadasaté a remissão da febre (o que geralmente ocorre

após 24 horas do uso da γ-globulina). A seguir,prescreve-se o ácido acetilssalicílico na dose antia-gregante plaquetária de 3 a 5mg/kg/dia em doseúnica diária até a realização do ecodoppler aos trêsmeses pós-doença. Caso não se evidencie seqüelascoronarianas, o AAS deve ser suspenso, manten-so-se o seguimento clínico e ecocardiográfico. Napresença de aneurisma coronariano, deve-se man-ter o antiagregante plaquetário enquanto persisti-rem as alterações coronarianas.

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