1

MARIA ELIETE PINHEIRO

AVALIAÇÃO RENAL DE PACIENTES PORTADORES DE FILARIOSE

BANCROFTIANA

Tese apresentada à Escola Paulista de

Medicina - UNIFESP para obtenção

de Título de Doutor em Medicina.

Curso de Pós-Graduação em

Nefrologia

Orientador: Prof. Dr. Nestor Schor

Coordenador: Prof. Dr. Horácio

Ajzen

SÃO PAULO1998

2

Tese elaborada na Disciplina deNefrologia da Escola Paulista deMedicina durante Curso de Pós-Graduação em Nefrologia eapresentada como requisito parcialpara obtenção de Título de Doutorem Medicina.

Orientador:Prof. Dr. Nestor Schor

Apoio financeiro:FAPEAL e CAPES - PICD

3

“De tudo ficaram 3 coisas:

- a certeza de que estava semprecomeçando,

- a certeza de que era preciso continuar e

- a certeza de que seria interrompido antesde terminar.

Fazer da interrupção um caminho novo,

Fazer da queda um passo de dança,

do medo uma escada,

do sonho uma ponte,

da procura um encontro. “

Fernando Sabino

4

Dedicatória

À Elpidio, meu pai (in memorian), pela sua dedicação à minha

formação, que sempre foi uma de suas metas principais e pelo amor

incondicional que ajudou a me tornar o ser humano que sou.

À minha mãe Luiza, que à sua maneira peculiar sempre esteve

presente durante a elaboração desta tese cuidando de minhas filhas com

extremo amor e dedicação, o que me possibilitou trabalhar com maior

tranquilidade.

À Maurício, companheiro e cúmplice de todos os momentos nos

últimos 10 anos que, com seu amor, vem lapidando a “obra” de meus

pais. Mais ainda por ter me proporcionado a maior felicidade que pude

experimentar até o momento: tornar-me mãe de Maíra e Morgana, o que

completou sua tarefa de me tornar mulher. O fato de vocês

compartilharem suas vidas comigo me faz melhor e mais feliz a cada dia.

À Maíra e Morgana, fonte constante de amor e inspiração e razão

maior da minha existência, pela paciência com que têm suportado as

minhas ausências.

Aos irmãos Dinho e Neive, assim como seus familiares: Tânia,

Lívia, Murilo, Waldo, Ewerton, Ellen e Evelyn pelo amor com que

suprem e que me dá forças para seguir em frente.

Ao meu orientador Prof. Dr. Nestor Schor que acreditou na minha

capacidade de elaboração deste trabalho à distância e demonstrou que

sabe ser não apenas um profissional de reconhecido saber científico, mas

também um ser humano afetuoso e leal.

5

Agradecimentos

Aos Profs. Drs. Oswaldo Luiz Ramos, Horácio Ajzen e Sérgio

Reynaldo Stella pela oportunidade de ter realizado minha formação

nefrológica na Escola Paulista de Medicina o que, sem dúvida, orientou

as diretrizes da minha vida profissional, fornecendo-me os alicerces

necessários para reproduzir os ensinamentos que me foram transmitidos,

dando-me autonomia para adquirir e/ou produzir novos conhecimentos e,

acima de tudo, capacidade para beneficiar os pacientes que me forem

confiados. Em especial ao Prof. Dr. Horácio Ajzen por ter me estimulado,

mais uma vez, no início deste trabalho e pelo apoio constante durante

todos estes anos.

Ao meu orientador Prof. Dr. Nestor Schor, exemplo de dedicação

ao trabalho, que me iniciou na carreira científica “contaminando-me”

com seu amor à ciência, sentimento este que não nos deixa esmorecer

quando temos que percorrer os árduos caminhos da universidade

brasileira.

À Profa. Dra. Maria Almerinda V. F. Ribeiro Alves, que com

prontidão e incondicionalmente se dispôs a realizar as leituras do material

histopatológico e pelas opiniões valiosas que muito colaboraram na

dissertação desta tese, tendo sido emitidas com humildade e alto nível de

conhecimento.

Ao Prof. Dr. Emmanuel de Almeida Burdmann pela revisão

cuidadosa e profissional, de grande valia e à sua esposa Lívia, pela

correção do inglês. À ambos pela amizade e pela pronta colaboração

quando solicitados.

À Profa. Dra. Celina Maria Costa Lacet pela agudeza de raciocínio

na análise da metodologia e elaboração dos textos, que muito

contribuíram para a redação final deste trabalho. Ainda pela realização

6

dos exames ultra-sonográficos nos pacientes estudados e, acima de

tudo, pela amizade e afeto que tenho o privilégio de partilhar e pelo

carinho com que realizou esta revisão, como se fosse seu próprio

trabalho.

Aos Profs. Drs. Gilberto Fontes e Eliana Rocha, responsáveis pelo

estudo da filariose em Alagoas, pelos pacientes cedidos sem os quais

nada teria sido possível, pelo apoio técnico e laboratorial, pelo

fornecimento da DEC, pela colaboração quando solicitados, pela revisão

da tese e pela amizade.

Ao Dr. João Pereira Neto, amigo-irmão, pela realização das

punções-biópsias, pelo afeto, convívio agradável e apoio incondicional

que se traduz em uma palavra: amizade.

Ao Dr. Dimas Carnaúba Jr. por ter me estimulado a estudar

filariose e pelo carinho constante durante o desenrolar deste trabalho.

Ao Prof. Jairo Calado Cavalcante, pela realização da análise

estatística e pela disponibilidade sempre que solicitado, o que facilitou

muito o trabalho conjunto.

À Profa. Terezinha Callado pelo fornecimento de material para

fixação da microscopia eletrônica e pelo treinamento da aluna Cynthia

Farias Fernandes para fazer o procedimento. À ambas pela

disponibilidade e boa vontade.

Aos meus alunos de iniciação científica que participaram da coleta

de dados: Fernando Fireman, Alberto Pereira Madeiro, Myrna Serapião

dos Santos, Joelma Matias Sales, Syrly Correia da Silva e André

Marcondes Pereira, sem os quais não teria sido possível a realização deste

trabalho. Em especial à Fireman, Alberto e Myrna pela amizade,

cumplicidade e afeto que se estabeleceram durante este período e que se

tornou duradouro. À Myrna ainda pela acolhida em São Paulo, partilhada

por Alberto, Emily, Valéria e Saulo.

7

Ao Prof. Dr. Aparecido Bernardo Pereira e o técnico Marcelo

de Souza Silva do setor de estudos de nefrites, pela dosagem de RBP e

microalbuminúria.

À amiga Sandra Coelho que muito me estimulou no início da

redação da tese, oferecendo-me sua residência para que eu pudesse fugir

da rotina diária e ter tranquilidade para escrever. Ainda pela torcida

constante, apesar dos entreveros do caminho.

Ao Prof. Carlos Conce e Dra. Carolina Bertand pelos ensinamentos

de comunicação verbal e pela amizade que tive o privilégio de angariar.

À Rosalina Soares, Wilker Soares e Jailson Ramos pela constante

disponibilidade, profissionalismo com que me atendem, acolhida nas

minhas vindas à São Paulo, torcida que fazem pelo meu sucesso e,

finalmente, pela amizade que me dispensam.

Aos colegas do Departamento de Clínica Médica, por cobrirem

minhas ausências, em especial ao Dr. Fernando Ressurreição.

Aos amigos Ludenulfo Cruz Lacet, Rosana Vilella, Luciana O.

Sampaio, Maria Ermecília A. Melo, Márcia Zoghbi Cruz, Maria Alayde,

Ebeveraldo A. Gouveia, Vicente de P.Teixeira, Mário Ronalsa, Carlos A.

Baía, Francisco Disnaldo, Clara e Míriam Boim pelo incentivo e apoio.

À Carlos e Josefa Roriz pela torcida constante e pelo afeto. À

Josefa ainda pela revisão de português, pela paciência com que me escuta

e pelo carinho, que foram imprescindíveis durante este período.

Às “Meninas do CSAU” e aos amigos do SPA Engenho do Corpo

que me proveram de alegria e energia suficientes para terminar mais esta

jornada.

Finalmente, mais uma vez, à minha fonte maior de inspiração:

Maurício, Maíra e Morgana por estarem ao meu lado me estimulando

constantemente e terem suportado o meu afastamento involuntário mas

necessário.

8

RESUMO____________________________________________________________1

IX - SUMMARY _______________________________________________________3

I. INTRODUÇÃO _____________________________________________________5

I.1. GERAL:_____________________________________________________________ 5

I.2. EPIDEMIOLOGIA ___________________________________________________ 5

I. 3. O PARASITO _______________________________________________________ 7

I.4. ASPECTOS CLÍNICOS _______________________________________________ 8

I.4.1 - ALTERAÇÕES RENAIS ___________________________________________ 15

I.5. DIAGNÓSTICO _____________________________________________________ 23I.5.1. - Diagnóstico Parasitológico (direto)_________________________________________23I.5.2 - Imunodiagnóstico _______________________________________________________241.5.3 - Linfocintilografia:_______________________________________________________251.5.4- Ultra-sonografia: ________________________________________________________25I.5.5 - Outros exames laboratoriais ______________________________________________26

I.6. TRATAMENTO _____________________________________________________ 271.6.1. Tratamento com DEC: ___________________________________________________271.6.2. Tratamento com outras drogas: ____________________________________________301.6.3. Tratamento cirúrgico: ____________________________________________________30

II- OBJETIVOS ______________________________________________________32

III - CASUÍSTICA E MÉTODOS ________________________________________32

III.1 – Seleção dos pacientes: ______________________________________________ 32

III.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos pré, durante e após tratamento._____________ 33III.2.1 - Seleção dos pacientes: __________________________________________________33III.2.2 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC(DT). __________34III.2.3 - Avaliação após o tratamento (PT). ________________________________________34III.2.4 – Métodos de dosagem laboratorial - _______________________________________35III.2.5 - Imagem: _____________________________________________________________38III.2.6 - Avaliação da histopatologia renal: ________________________________________38

III.3 - GRUPO II - CONTROLE -__________________________________________ 39

III.4 - ANÁLISE ESTATÍSTICA __________________________________________ 39

IV – RESULTADOS___________________________________________________41

IV.1 – Seleção de pacientes________________________________________________ 41

IV.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos assintomáticos ___________________________ 41IV.2.1 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC (DT).__________41IV.2.2 - Avaliação após (PT) o uso da DEC (com 01, 03, 06, 12, 18 e 24 meses) ___________45

IV.3 - Grupo II - Controle ________________________________________________ 48

V - GLOSSÁRIO - TABELAS E GRÁFICOS________________________________50

VI – DISCUSSÃO ____________________________________________________67

VII – CONCLUSÃO __________________________________________________75

X - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ___________________________________77

VIII - APÊNDICE ____________________________________________________93

1

RESUMO

As manifestações clássicas de filariose ocasionadas por Wuchereria

bancrofti são aquelas associadas com dano linfático; com hiperresponsividade ao

parasito ou estado assintomático no qual microfilária é encontrada na circulação

periférica.

Tem havido vários relatos de ocorrência de anormalidades renais em

pacientes com infecção filarial. Para determinar doença renal nesta patologia,

estudamos indivíduos microfilarêmicos antes (AT), durante (DT) e após (PT) o

tratamento com Dietilcarbamazina (DEC) ( 6mg/Kg/dia, dose única oral, durante

12 dias).

Foram avaliados 96 microfilarêmicos assintomáticos, entre os quais 23

foram submetidos a investigação mais minuciosa. Os pacientes foram

selecionados randomicamente, sendo 04 (17,4%) mulheres e 19 (82,6%)

homens, com 20 + 8 (X + DP) anos. Todos os indivíduos foram avaliados clínica

e laboratorialmente AT, no 5o. e 11o. dias de DEC, sob regime de internação.

Eles também foram avaliados com 1, 3, 6, 12, 18 e 24 meses após tratamento.

Avaliação diagnóstica: uroanálise; proteinúria de 24 h; microfilaremia;

microfilarúria; creatinina; clearance de creatinina; uréia; microalbuminúria;

“Retinol Binding Protein” (RBP); C3 e C4; eletroforese de proteínas séricas;

hemograma e protoparasitológico. Raio-X simples de abdome e ultra-sonografia

renal e de vias urinárias também foram realizados em todos os pacientes e

biópsia renal em 10 deles.

Um grupo controle de 10 indivíduos, com 25 + 2 anos foi submetido aos

mesmos procedimentos, exceto à biópsia renal.

Todos os pacientes eram assintomáticos AT. A microfilaremia AT era

10,9 + 15,8 (X + DP) mf/ 20 µl mas todos os pacientes negativaram 6 meses

depois. A microfilarúria foi positiva em 01 paciente. A função renal era normal

2

em 100% dos pacientes, persistindo desta forma PT. Hematúria transitória

foi observada em 01 paciente DT.

O grupo controle mostrou função renal normal e proteinúria

quantitativamente em níveis normais AT, DT e PT em todos os casos.

Diferentemente, excreção de proteína urinária foi 303,8 + 168,7* (X + DP)

mg/24h AT; 335,9 + 300,8* no 5o.; 280,4 + 195,1* no 11o. dia e 304,9 + 204,9*;

211,5 + 114,3*; 142,8 + 67,3; 325,3 + 165,7; 302,3 + 193,1*; 256,3 + 156,6 *

mg/24h no 1o. , 12o., 18o. e 24o. meses de avaliação, respectivamente (p < 0,05 vs

grupo controle). Portanto, tratamento com DEC não modificou o perfil da

proteinúria. RBP foi normal em 20 indivíduos com proteinúria.

Microalbuminúria estava discretamente aumentada e elevou-se significantemente

DT, persistindo assim PT.

Como a proteinúria persistiu, biópsia renal foi realizada em 10 pacientes.

As alterações renais encontradas foram atrofia tubular focal discreta,

glomeruloesclerose isolada e fusão focal discreta de pedicelos. Nosso estudo

evidenciou proteinúria discreta, provavelmente de origem glomerular e o

tratamento não alterou seus níveis, o que permite inferir a importância deste

achado em áreas endêmicas de filariose.

3

IX - SUMMARY

The classic manifestations of filariasis caused by Wuchereria Bancrofti

are those associated with lymphatic damage; with hyperresponsiveness to the

parasite or an asymptomatic state in which microfilariae are found circulating in

the blood.

There have been several case reports describing the occurrence of renal

abnormalities in patients with filarial infections.

To determine renal disease in this pathology, we studied microfilaremic

individuals before (BT), during (DT) and after treatment (AT) with

Diethilcarbamazine (DEC). There were 96 asymptomatic microfilaremic

individuals, among them 23 were evaluated in more detail, they were studied

BT, DT and AT with DEC (6mg/Kg/day, single oral dose / 12 days).

The patients were selected randomly, 04 (17,4%) females and 19 (82,6%)

males 20 + 8 (X + DP) years old. All individuals were evaluated laboratorial and

clinically: BT, in the 5 th and 11 th days of DEC, during admission. They were

also evaluated 01, 03, 06, 12, 18 and 24 months after treatment.

Laboratorial evaluation: urinalysis; 24 hour proteinuria; microfilaremia

and microfilaruria determinations; serum creatinine and creatinine clearance;

microalbuminuria; “Retinol binding Protein” (RBP); C3 and C4; protein

electrophoresis; hemogram; feces analysis. Abdominal radiographs and renal

ultrasound were also performed in all patients and renal biopsy in 10.

A control group of 10 individuals 25 + 2 (X + DP) years old were

submitted to the same procedures, except to the renal biopsy.

All patients were asymptomatic BT. The mean microfilaremia BT was

10.9 + 15.8 (X + DP) mf/20 µl but all patients were negative after 06 months. The

microfilaruria determination was positive in 01 patient. The renal function was

normal in 100% of the patients, persisting in this way AT. Transitory haematuria

was observed in 01 patient DT.

4

The control group showed normal renal function and proteinuria in

normal levels BT, DT and AT in all cases. Differently, mean proteinuria

excretion was 303.8 + 168.7* (X + DP) mg/24h BT; 335.9 + 300.8* in the 5 th;

280.4 + 195.1* in the 11 th day and 304.9 + 204.9*; 211.5 + 114.3*; 142.8 + 67.3;

325.3 + 165.7; 302.3 + 193.1*; 256.3 + 156.6 * mg/24h in the 1 th, 12 th, 18 th and

24 th months of evaluation, respectively (* p < 0.05 vs control group). Thus, DEC

treatment did not modify the profile of the proteinuria. RBP was determined in

20 individuals with proteinuria and disclosed normal results. Microalbuminuria

was lightly increased BT and raised significantly DT, persisting like this AT.

Therefore, as the proteinuria persisted, renal biopsy was carried out in 10

patients. The renal alterations found were focal tubular atrophy, isolated

glomerular sclerosis and focal foot process “fusion”. Our study showed

proteinuria in mild levels in the most of the patients, probably of glomerular

origin and the treatment did not alter their levels, it becomes important in

endemic areas of filariasis.

5

I. INTRODUÇÃO

I.1. GERAL:

A filariose linfática consiste numa doença produzida por helmintos da

classe Nematoda das espécies Wuchereria bancrofti, Brugia malayi e Brugia

timori. Apenas a primeira espécie tem relevância médica nas Américas, podendo

ser encontrada no Haiti, Costa Rica, República Dominicana, Trinidad e Tobago,

Suriname, Guiana e Brasil (39,104)

. A doença manifesta - se de diversas maneiras,

desde formas assintomáticas até quadros bem caracterizados como hidrocele e

elefantíase (37,89,104)

. A filariose bancroftiana acomete principalmente adultos

jovens, sendo que em áreas endêmicas serve como indicador de

subdesenvolvimento pois, na sua forma crônica, constitui-se de doença

prolongada e debilitante, com importantes conseqüências sociais, econômicas e

individuais para as populações afetadas (104)

.

A associação entre filariose bancroftiana e doença renal ainda necessita de

melhor caracterização. Existem na literatura relatos da ocorrência de

glomerulonefrites na vigência de doença filarial, bem como de hematúria e/ou

proteinúria (sem quilúria associada) (22,30). O esclarecimento desta possível

associação tem importância relevante no diagnóstico de doença renal com

etiologia desconhecida em áreas endêmicas para filariose bancroftiana, pois a

alteração renal pode ser uma expressão desta patologia.

I.2. EPIDEMIOLOGIA

A doença é endêmica em várias regiões tropicais, englobando as Américas,

Leste do Mediterrâneo, Sudeste Asiático, África e Ilhas do Pacífico, com cerca de

72,8 milhões de indivíduos portadores de filariose linfática bancroftiana em todo o

mundo, segundo estimativa da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 1992(104). Esta prevalência parece estar subestimada e o número real pode estar em

6

cerca de cem milhões de pessoas infectadas, sendo que parte significativa

delas já exibe sinais de doença aguda e/ou crônica (29).

No Brasil a filariose linfática por W. bancrofti foi provavelmente

introduzida pelo tráfico de escravos (73)

. Em inquéritos hemoscópicos no período

de 1950 a 1956 foi encontrada filariose bancroftiana autóctone, ou seja, adquirida

na própria região, em Manaus(AM), Belém(PA), Recife(PE), Maceió(AL),

Salvador(BA), Castro Alves(BA), Florianópolis(SC), Barra da Laguna(SC), Porto

Alegre(RS) e São Luís(MA) (86)

. Atualmente somente três áreas são consideradas,

pelo Ministério da Saúde, com transmissão ativa em nosso país: a Região

Metropolitana de Recife (PE), englobando as cidades de Recife, Olinda e

Jaboatão, as cidades de Maceió (AL) e Belém (PA), sendo esta última considerada

o local de maior prevalência no início da década de 50 (29,39,64,104)

. Em Maceió, na

década de 50, foi realizado inquérito epidemiológico sendo encontrada uma

positividade de microfilarêmicos de 0,3% entre a população examinada (21)

.

Em 1990, objetivando avaliar a prevalência de microfilarêmicos por W.

bancrofti na cidade de Maceió, foi realizado pelo Centro de Pesquisas Aggeu

Magalhães / FIOCRUZ (Recife/PE) em conjunto com Universidade Federal de

Alagoas e SUCAM/AL, um inquérito epidemiológico no 59o Batalhão de

Infantaria Motorizada. Entre 731 soldados examinados foram encontrados 2

microfilarêmicos, que eram autóctones de Maceió, com microfilaremia muito alta

para área onde a transmissibilidade estaria sob controle (27). A partir deste trabalho

foi iniciado um amplo inquérito hemoscópico através de amostragem em

municípios pertencentes a diferentes áreas fisiográficas do Estado de Alagoas

(Litoral, Zona da Mata, Agreste e Sertão). Em Maceió encontrou-se percentagem

de positividade de 0,7% em escolares do 1o e 2

o graus, onde 84% dos casos estão

concentrados em apenas três bairros centrais e limítrofes, Jacintinho, Pitanguinha

7

e Feitosa, com prevalências de microfilarêmicos variando de 1,2 a 5,7%,

indicando distribuição focal da parasitose na capital alagoana (39).

Em outras nove cidades de Alagoas localizadas em regiões fisiográficas

distintas, a realização de levantamento epidemiológico em parcela significativa da

população não constatou a presença de nenhum indivíduo microfilarêmico (43).

I. 3. O PARASITO

A W. bancrofti apresenta como único hospedeiro definitivo o homem (37,89).

Os vermes adultos (filárias) apresentam sexos distintos e habitam o sistema

linfático (vasos de transporte e linfonodos), produzindo embriões (microfilárias)

que se desenvolvem em mosquitos hematófagos, principalmente do gênero Culex,

que funcionam como hospedeiro intermediário (37,41). No vetor, as microfilárias

(mf) sofrem 3 mudas e se transformam em larvas infectantes ou L3. Após nova

hematofagia, as larvas são depositadas na pele do indivíduo sadio e, por

movimentos ativos, através de solução de continuidade da pele, chegam ao

sistema linfático, onde sofrem duas mudas, transformando-se em vermes adultos,

cujas fêmeas liberam mf, reiniciando o ciclo (29).

O macho e fêmea são longos e delgados e encontram-se enrolados em

novelos, sendo que a fêmea é habitualmente um pouco maior (7 a 10 cm),

enquanto que o macho mede em torno de 4 cm. O número de vermes que formam

um novelo em um vaso linfático dilatado pode ser da ordem de uma vintena, com

predominância de fêmeas, na proporção de cinco para cada macho (89)

.

As mf (Fig. 1a e 1b) são embriões resultantes do acasalamento dos vermes

adultos na circulação linfática. Seu tamanho varia de 250 a 300 µm de

comprimento, tendo a capacidade de movimentação ativa na circulação e habitam

a circulação sangüínea ao invés da linfática (89)

. Uma característica peculiar das mf

é a chamada periodicidade no sangue periférico do hospedeiro, encontrada em

certas regiões endêmicas. Por razões desconhecidas, as mf localizam–se nos

8

capilares profundos da rede vascular dos pulmões durante o dia e ao anoitecer

migram para a circulação periférica (45). Em estudo realizado em nosso meio foi

observado periodicidade noturna com pico de microfilaremia entre 23h e 01h(39,91). Em certas regiões da Ásia as mf não apresentam este tipo de

comportamento, não havendo periodicidade noturna, encontrando-se o parasito na

circulação periférica a qualquer momento do dia ou da noite. Vários fatores

podem modificar a duração do ciclo do hospedeiro intermediário, que é em média

de 21 dias (41). O diagnóstico parasitológico é feito com métodos que visam a

detecção da mf no sangue periférico (103).

I.4. ASPECTOS CLÍNICOS

Após a penetração da L3 (larva infectante), a filariose linfática apresenta um

curso evolutivo variável, imprevisível e distinto, dependendo da zona endêmica

considerada e das características próprias do hospedeiro definitivo (25,76).

Didaticamente, após a penetração da larva infectante, a seqüência de

eventos é normalmente a seguinte: período pré-patente, microfilaremia

assintomática, filariose aguda e crônica. Esta seqüência geralmente não é

detectada pelo profissional médico (25)

.

O período pré-patente é o intervalo entre a entrada das larvas infectantes

(L3) e o aparecimento de microfilaremia detectável, sendo estimado em alguns

meses (aproximadamente 7 - 9 meses). O período de incubação é o intervalo entre

a penetração de L3 e o aparecimento de quadro clínico, englobando o período pré-

patente e a microfilaremia assintomática e podendo variar entre 2 ou mais de 10

anos. Indivíduos microfilarêmicos podem permanecer neste estado pelo resto da

vida, devido ao equilíbrio imunológico entre parasita e hospedeiro (25,89)

.

Na filariose bancroftiana há aspectos peculiares à resposta imune, celular

e/ou humoral, do hospedeiro. Os aspectos deste perfil imunológico de acordo com

DREYER (1989) são: 1. A filariose crônica (com exceção da eosinofilia pulmonar

9

tropical) é caracterizada por estado de hipo-resposta imunológica intensa aos

antígenos filariais, mais evidente nos pacientes com microfilaremia; 2. Existência

de parasitos vivos, durante anos, dentro do hospedeiro, eliminando antígenos e

originando imunocomplexos os quais provavelmente tem papel importante na

modulação da resposta imune; 3. Proeminente envolvimento da hipersensibilidade

imediata na resposta imune de determinados pacientes, o que é demonstrado pelos

altos níveis de IgE e eosinófilos sanguíneos (particularmente nos casos de

eosinofilia pulmonar tropical) (25)

.

OTTESEN (1980) demonstrou que a patologia da bancroftose estaria

associada à agressão direta ou imunológica dos parasitas adultos (e seus

precursores L3) e das mf, levando a diferentes formas clínicas (77). Entretanto,

DREYER (97) não considera as filárias como a causa direta da inflamação dos

vasos linfáticos, principalmente em membros inferiores, mas sim as repetidas

infecções secundárias por bactérias ou fungos induzidas pelo acometimento do

sistema imunológico. Neste caso, os indivíduos principalmente os do sexo

feminino, parecem estar predispostos a infecções de repetição em membros

inferiores por mal funcionamento do sistema linfático, previamente danificado

pela filariose. É a repetição desses ataques agudos, causados indiretamente pela

filária, que leva à elefantíase, antes atribuída à reação imunológica do hospedeiro

à infecção (29)

.

Segundo Ottesen, existem duas vias para desenvolvimento de dano

linfático, as quais estão relacionadas com a presença ou não de microfilária na

circulação periférica:

- reação inflamatória mediada pela resposta imune do hospedeiro -

amicrofilarêmicos

- dano linfático não mediado imunologicamente - microfilarêmicos

10

A manifestação clínica da patologia filarial dependeria da resposta

imunológica do hospedeiro e do estágio do parasito envolvido. Os mecanismos

envolvidos nas diferentes respostas parecem refletir modelos de respostas por

citoquinas T diferentes. As publicações têm mostrado esta diferença de

suscetibilidade pode resultar de padrão de expressão das citoquinas do tipo Th1 e

Th2. As citoquinas Th1, compostas pelo IFN-Y, IL-2, INF-β, tem funções pró-

inflamatórias, com ativação de macrófagos, hipersensibilidade tipo retardada,

fixação de Ac. O grupo das citoquinas Th2, formado por IL-4, IL-10 e IL-13,

provocam a supressão de macrófagos, elevação de IgE e IgG1, ativação de

eosinófilos e basófilos, apresentando atividades anti-inflamatórias (78,101). A

expressão de um ou outro grupo de citoquinas pode estar associado com a

capacidade de diferenciação da resposta imune do hospedeiro. Pacientes

assintomáticos, os “microfilarêmicos assintomáticos”, que têm sido previamente

descritos como imunossuprimidos com relação à sua geração de resposta imune

pró-inflamatória (tipo-Th1) ao antígeno parasitário (Ag), são agora reconhecidos

como receptivos ao Ag, mas para produzir citoquinas e mediadores que tem

primariamente efeitos anti-inflamatórios (tipo-Th2) (78).

O princípio básico da perspectiva da doença filarial é a resposta imune

diferencial entre a exposição individual à infecção resultando em desenvolvimento

de manifestações clínicas diversas. Existem poucas informações sobre a história

natural da filariose linfática e não há nenhuma evidência de que a progressão de

uma forma clínica para outra seja inevitável. Parece haver uma plasticidade

definida na resposta do paciente que parece depender tanto da exposição atual ou

anterior ao parasito, quanto dos efeitos imunomodulatórios que este induz. Esta

plasticidade não parece ser completa, não existindo nenhuma evidência que um

hospedeiro cronicamente infectado que tenha desenvolvido forte resposta imune

pró-inflamatória possa subsequentemente tornar-se “imunossuprimido” para

manter uma microfilaremia assintomática. Outra possível limitação à plasticidade

11

da resposta imunológica e clínica pode ser a determinação genética de certas

síndromes não usuais, tais como a eosinofilia pulmonar tropical (EPT), embora

essa hipótese permaneça a ser comprovada (78).

A ampla diversificação clínica existente na filariose bancroftiana sugere que

as respostas imunológicas diversas podem determinar diferentes estados

patológicos, embora muitos elementos não estejam bem esclarecidos. De um lado

estão os indivíduos microfilarêmicos assintomáticos, onde parece existir intensa

modulação supressora da resposta imunológica. No outro extremo observa-se

indivíduos com EPT, com quadro clínico respiratório exuberante, apresentando

hiperresposta imunológica a todos os antígenos filariais. A patogênese dos

processos agudos parece estar relacionada etiologicamente a resposta alérgica do

hospedeiro aos produtos parasitários. Entretanto, a fisiopatogenia dos processos

crônicos, ainda obscura, mostra a dificuldade de drenagem dos linfáticos, com as

conseqüências que isto pode acarretar (25).

Devido ao amplo espectro clínico da filariose, resolvemos utilizar a

classificação atualizada de DREYER (1997), que consiste em uma revisão

ampliada e adaptada daquela aceita pelos especialistas da Organização Mundial de

Saúde, descrita a seguir:

Grupo I - Indivíduos endêmicos normais

Indivíduos residentes em áreas endêmicas, geralmente por tempo

não inferior a quinze anos, que não apresentam sintomatologia e são

amicrofilarêmicos. Este grupo parece ser heterogêneo, englobando indivíduos

naturalmente imunes que tiveram exposição direta ao parasito porém não

contraíram a infecção, ou esta foi leve e não detectável pelos métodos atuais, e

outros indivíduos com possível filariose subclínica. Ainda não se sabe se esses

indivíduos apresentam resposta imunológica que confere “resistência” à infecção.

Caso isso seja comprovado, podem-se abrir perspectivas para o desenvolvimento

12

de uma vacina. Por outro lado, essa população pode apenas não ter sido

submetida à exposição suficiente ao vetor potencialmente infectante (25,29,104).

Grupo II - Amicrofilarêmicos portadores de vermes adultos vivos

Com a introdução da ultra-sonografia no arsenal diagnóstico da filariose foi

possível detectar indivíduos, na sua maioria assintomáticos, portadores de vermes

adultos vivos em linfáticos localizados na região escrotal. Não se detectam mf

circulantes em sangue periférico e já ocorrem alterações linfáticas visualizadas

pelo ultra-som e representadas por dilatação e tortuosidades (32). Estes indivíduos

podem estar acometidos por infecção unissexual ou estar em fase de transição

para o aparecimento de microfilaremia (29).

GRUPO III - Microfilarêmicos

Certos indivíduos na população de área endêmica desenvolvem

microfilaremia, mas sem manifestações clínicas de filariose. Eles podem

permanecer o resto de suas vidas desta maneira ou seguir dois caminhos:

desenvolver quadro clínico de filariose linfática ou tornar-se espontaneamente

amicrofilarêmico. A importância deste grupo deve-se ao seu papel na manutenção

do ciclo de transmissão da filariose, pois funcionam como reservatório de mf e,

por não apresentarem sintomas, não procuram os serviços de diagnóstico,

constituindo a principal fonte de infecção para o vetor (25,29,104) .

Na população masculina jovem, têm sido encontradas anormalidades sub-

clínicas e/ou no exame físico da área escrotal de microfilarêmicos, representadas

principalmente pela visualização ou palpação de dilatações de vasos linfáticos (68).

Cerca de 80% dos indivíduos microfilarêmicos do sexo masculino possuem

vermes localizados em linfáticos da área escrotal, identificados pela ultra-

sonografia. Nas mulheres não se tem conhecimento da existência de um sítio de

predileção para a localização dos vermes, sendo que já se visualizaram ao ultra-

som vermes vivos na mama e em linfáticos periféricos de membros superiores e

13

inferiores. Da mesma forma, é desconhecida a existência de um local de

predileção para o verme adulto na população pediátrica (29).

Aparentemente a prevalência da microfilaremia parece ser maior na

população masculina em todas as áreas endêmicas, situando-se a maior ocorrência

entre as idades de 20 a 40 anos, em ambos os sexos (29).

Grupo IV - Pacientes com manifestações Agudas

As manifestações agudas da filariose bancroftiana são caracterizadas por

crises de adenolinfangites associada com febre e mal estar. Nos homens esta

adenolinfangite poderá estar localizada nos genitais, apresentando-se como

orquiepididimite aguda. Nódulos inflamatórios nas mamas, escroto e tecido

subcutâneo são manifestações agudas da filariose. As manifestações caracterizam-

se por edema local, hiperemia, sensação de dolorimento ou dor que é, por vezes,

de grande intensidade, sobretudo quando em região genital. Esses episódios, que

têm duração curta, cedem espontaneamente na maioria das vezes. A presença de

mf pode existir em cerca de 50-60% dos casos. A sintomatologia inflamatória é

causada basicamente pela morte do verme adulto, seja de maneira “espontânea”

ou por tratamento antifilarial. Uma vez que o episódio agudo é causado pela morte

do verme, o tratamento antifilarial não está indicado nesse momento da doença,

exceto quando persiste a microfilaremia (25, 29,104) .

Uma característica desta forma clínica é a recorrência de ataques, que se

deve à morte em tempos diferentes de vermes que estariam localizados em um

mesmo “ninho” (microambiente). Não se sabe até o momento se o fato do

indivíduo ser microfilarêmico protegeria o verme adulto de sua morte

influenciando a freqüência de ataques agudos na população geral infectada(29) .

Os ataques agudos devidos à linfangite reticular de membros inferiores

ocorrem após dilatação prévia dos linfáticos causada pelo parasito, com posterior

14

infecção secundária de origem bacteriana. Assim, a profilaxia da linfangite

reticular de origem infecciosa é a solução para a prevenção da elefantíase (29).

Grupo V - Pacientes com manifestações crônicas

Este grupo é o mais importante do ponto de vista clínico e patológico, por

apresentar lesões crônicas irreversíveis. A exteriorização das manifestações

clínicas dependerá da localização do dano linfático. A mais conhecida, por ser

deformante e antiestética, é a elefantíase, que na maioria das vezes localiza-se nos

membros inferiores ou na região escrotal. Inicialmente o linfedema é de

consistência mole, transformando-se progressivamente em edema duro e extenso.

Os pacientes podem também esporadicamente apresentar adenolinfangite (25,104).

Outras manifestações crônicas importantes são a hidrocele (uni ou bilateral)

e a quilúria. A elefantíase e a hidrocele são manifestações crônicas que têm

grande repercussão psicológica, incapacitando o indivíduo para o trabalho e vida

normal (25,104).

A quilúria consiste na perda de linfa pela urina devido a pressão aumentada

dentro do sistema linfático obstruído, causada pelo fluxo retrógrado de quilo

através dos linfáticos renais que tornam-se varicosos e eventualmente rompem-se

para dentro do trato urinário (52). Esta perda de linfa poderá ser esporádica,

principalmente quando da ingestão de alimentos gordurosos. Os pacientes

geralmente queixam-se de fadiga e emagrecimento resultante de importantes

perdas protéicas através da urina. Em decorrência da diminuição da defesa

imunológica causada pela perda de linfa estes pacientes têm maior tendência a

infecções. Pode-se encontrar anemia em casos de hematoquilúria (25,104). O

diagnóstico de quilúria de origem filarial deve ser feito após a exclusão de outras

causas, como traumatismo, gravidez e tumores, salvo quando se encontram mf na

urina.

15

Nos pacientes com elefantíase há geralmente ausência de

microfilaremia. Na quilúria esta poderá estar presente em 50% dos casos. Nos

casos de hidrocele podem ser encontradas mf no fluido do saco escrotal e, em

alguns casos, na circulação sangüínea (25,104).

Grupo VI - Eosinofilia pulmonar tropical (EPT)

A EPT caracteriza-se clinicamente por uma peculiar bronquite asmatiforme

(crise de tosse noturna não produtiva ou acesso de asma brônquica) de evolução

prolongada, que ocorre em áreas endêmicas de filariose. A EPT está sempre

acompanhada por eosinofilia elevada, por vezes por infiltrado pulmonar

micronodular ao Raio-X e habitualmente por altos títulos de anticorpos circulantes

(IgE e IgG) contra antígenos filariais, principalmente mf. A microfilaremia

normalmente está ausente, o que pode ocasionar polêmica sobre a etiologia

filarial. Sabemos que outros helmintos, especialmente Ascaris lumbricoides e

Strongyloides stercoralis, podem induzir síndrome pulmonar com eosinofilia.

Pesquisa direta de parasitas e resposta clínica ao tratamento ajudam no

diagnóstico diferencial destas síndromes clinicamente similares (25,104).

I.4.1 - ALTERAÇÕES RENAIS

Algumas das manifestações clínicas que têm sido descritas associadas à

filariose, como artrite, urticária, hematúria e proteinúria encontram-se em estudo(25,104).

Hematoquilúria é uma conhecida complicação da filariose, entretanto

hematúria aquilúrica, apesar de rara, também tem sido relatada nesta patologia(33,65,67,92). Ao contrário do que ocorre com a quilúria, a causa de hematúria isolada,

ainda não foi esclarecida. Entre os possíveis mecanismos considerados mais

prováveis estão a ruptura de pequenos vasos sangüíneos para dentro dos capilares

16

linfáticos dilatados ou diapedese de corpúsculos sangüíneos para dentro dos

canais linfáticos (65).

Outras formas de envolvimento renal associadas à filariose têm sido

documentados na literatura. Nos últimos 20 anos foram descritos casos de

glomerulonefrite membranosa (5,83); hematúria recorrente (33,65,67); glomerulonefrite

aguda eosinofílica (18); glomerulonefrite com presença de depósito de IgG, IgM e

C3(98)

; glomerulonefrite mesangio-proliferativa (12,74,105); glomerulonefrite por

imunocomplexos em pacientes com quilúria (74)

e glomerulonefrite membrano-

proliferativa (19).

DATE (1983), estudando 50 pacientes com glomerulonefrite membrano-

proliferativa (GNMP) na Índia encontrou, como doença associada e possível fonte

crônica de antigenemia, filariose bancroftiana em três (6%) destes indivíduos. As

alterações histológicas renais foram depósitos subendoteliais, com ou sem

depósito mesangial, tendo ocorrido eosinofilia e hipocomplementemia em 88% do

total de pacientes (GNMP Tipo 1). Os achados clínicos e laboratoriais nos 50

pacientes, exceto pela eosinofilia, foram semelhantes aos de outros estudos de

GNMP. Por outro lado, a prevalência de GNMP tipo2 foi mais rara do que na

maioria dos relatos de países desenvolvidos ocidentais, o que poderia ser

explicado pela conhecida associação de GNMP tipo1 com condições de

antigenemia crônica comum nos trópicos (19). Este foi a primeiro relato de filariose

bancroftiana associada à GNMP, embora associação com outros tipos histológicos

já houvesse sido anteriormente descrita (12,18).

Alterações renais associadas com outra espécie de filária, a Loa loa, foram

descritas, onde proteinúria assintomática foi a principal apresentação clínica,

hematúria microscópica discreta ocorreu frequentemente e ocasionalmente mf

(geralmente mortas), puderam ser vistas no sedimento urinário. Os poucos casos

que incluíram biópsia renal, mostraram alterações patológicas descritas como

17

“glomerulonefrite crônica”, “edema de alguma ou todas paredes capilares,

algumas vezes com proliferação endotelial” ou “infiltração do interstício renal

com células mononucleares” (106). Glomerulopatia membranosa também tem sido

relatada em infestação por Loa loa (83).

DREYER (1992), observou alterações renais em 45% de 20

microfilarêmicos assintomáticos não tratados. Neste trabalho foi evidenciada a

presença de hematúria e/ou proteinúria. Em virtude dos pacientes serem

microfilarêmicos aventou-se a possibilidade da mf desempenhar um papel

mecânico na gênese do dano renal. As mf poderiam alcançar o túbulo renal por

passagem através dos capilares glomerulares ou por ruptura de linfáticos renais(65). Contudo, como não foi detectada microfilarúria nestes pacientes, levantou-se a

hipótese da lesão renal ser secundária à formação de complexos antígeno-

anticorpo iniciados pela parasitemia (30)

. Outros autores já sugeriram que a lesão

renal, embora rara, possa ocorrer devido a resposta imunológica do hospedeiro

pela deposição de imunocomplexos (ICs) (18,19,22,74,98)

.

Em relação a ação de ICs circulantes detectados por alguns autores neste

tipo de paciente (44,51,59,74,87)

, em apenas um estudo, em pacientes com

Oncocercíase, associa-se a presença de antígeno filarial com anormalidades em

biópsias renais (66). Achados similares têm sido produzidos experimentalmente em

modelos animais de O. volvulus, através de microscopia óptica, por KLEI (1974),

que encontrou espessamento de membrana basal glomerular (MBG), depósitos

densos subendoteliais e na MBG, que estavam associados com microfilaremia

elevada e prolongada. Os depósitos subendoteliais podem corresponder a

complexos Ag-Ac descritos em outras doenças. Entretanto a morfologia e

distribuição destes depósitos, igualmente distribuídos ao longo do capilar

glomerular, difere daqueles usualmente associados com a deposição de ICs, os

quais formam depósitos eletron-densos randomicamente localizados ao longo da

MBG, subepiteliais, intramembranosos ou áreas subendoteliais da parede capilar

18

glomerular. A natureza exata das lesões descritas é desconhecida até o

momento, embora elas possam ser induzidas por Ags da mf e/ou verme adulto (53).

O mecanismo de deposição dos ICs circulantes detectados permanece

especulativo na filariose bancroftiana. Apesar de existirem amplas evidências da

presença destes ICs circulantes, pouco se sabe sobre a caracterização do antígeno

no IC (22)

. Além disto, outras infecções parasitárias estão presentes em áreas onde

filariose é endêmica e outros Ags, provenientes destas infecções, podem também

induzir ICs circulantes. Contudo, tem sido demonstrado que os ICs são capazes de

modular a resposta imune e é sabido que imunomodulação é um achado primário

da infecção filarial. Adicionalmente, a capacidade patogênica dos ICs é bem

conhecida e várias das manifestações filária-induzidas são compatíveis com

etiologia mediada pelos mesmos (22,59).

Uma importante contribuição para o entendimento deste problema foi

realizada por RAMAPRASAD (1988), o qual estudou o efeito da terapia com o

medicamento Dietilcarbamazina (DEC) sobre microfilaremia e estado imune de

27 portadores de Wuchereria bancrofti durante 2 anos. Persistência da

microfilaremia foi observada em quatro dos 27 casos após terapia com DEC. Estes

pacientes foram novamente tratados, ocorrendo negativação de microfilaremia no

600 dia. Adicionalmente, ocorreu diminuição gradual dos títulos médios de

anticorpos (Acs) filariais IgM e IgG e aumento significante nos níveis de antígeno

microfilarial (Ag mf) no 70 dia, seguido por queda gradual dos mesmos,

alcançando níveis menores que os níveis pré-tratamento no 600 dia. Ocorreu

também a presença de imunocomplexos (ICs) filariais em todas as amostras,

mostrando ICs circulantes no 70 dia, o que deve ser relacionado à queda de Acs

IgM e IgG na circulação. De forma similar aos Ags, os níveis de ICs também

mostraram diminuição até o 600 dia. Entretanto, cerca de 12 pacientes mostraram

microfilaremia e antigenemia no 3600 dia, mostrando que a DEC tinha atenuado

apenas temporariamente o efeito do verme adulto.

19

Ainda com relação a este estudo, Ag mf foi encontrado na urina em

41% dos pacientes antes do tratamento, e em todos os pacientes durante o curso

do mesmo, guardando correlação com a administração de DEC e com a elevação

de Ags e ICs sangüíneos. Estes resultados indicam que a detecção de Ag na urina

pode ser útil como marcador para determinar se o paciente tomou ou não a droga

em programas de controle filarial (87).

De todos os parâmetros estudados, a detecção de Ag mf foi considerado

como o mais promissor indicador de infecção, mesmo quando mfs não forem

detectadas no sangue periférico(87). Corroborando esta afirmação, WEIL (1988)

observou que apesar dos níveis de microfilaremia caírem drasticamente após o

tratamento, os títulos de Ag mf e Ac IgG estavam aumentados 1 mês após o

tratamento e, apesar de apresentarem diminuição progressiva, encontravam-se

presentes 1 ano após, com e sem microfilaremia residual. Estes resultados

sugerem que DEC tem atividade macrofilaricida parcial sobre W. bancrofti, pelo

menos na dosagem preconizada pela OMS para a fase de microfilaremia. A

impressionante redução de mfs após o tratamento, apesar da significante

persistência de antigenemia, pode então ser explicada por efeito subletal da droga

sobre os vermes adultos. Portanto, estes achados sugerem que a detecção do Ag

parasitário representa uma valiosa contribuição para o monitoramento da eficácia

da terapêutica, o que levará a melhorar o uso das drogas existentes e a avaliação

de novas drogas para filariose (87,100).

A avaliação da eficácia da DEC sobre o parasito adulto “in vivo”, através

da observação de “ninhos” destes vermes que foram detectados em área escrotal

por ultra-sonografia, mostrou que uma proporção significante dos mesmos não

foram suscetíveis à DEC durante o período de estudo (69). Esta observação

corrobora os achados anteriores de atividade macrofilaricida apenas parcial.

Outra alteração renal importante encontrada em filariose foi a presença de

proteinúria, significativamente mais elevada que no grupo controle, observada por

20

NGU (1985) em um estudo epidemiológico de 1.011 pacientes, realizado em

região endêmica para Oncocercíase. Em uma segunda fase do estudo, foi realizada

investigação mais detalhada, incluindo biópsia renal de 63 pacientes consecutivos,

admitidos em hospital de referência, com proteinúria severa e/ou insuficiência

renal, provenientes da zona de Oncocercíase. Havia uma variedade de possíveis

fatores causais para a nefropatia, mas em 9 casos antígeno filarial foi demonstrado

nos depósitos de imunocomplexos no rim. Embora houvessem múltiplas infecções

parasitárias coexistindo, não se acreditou que esta fosse a causa da freqüência

maior de nefropatia neste grupo, porque a maioria destes parasitos eram intestinais

que não causam alterações renais. A maior diferença entre as duas populações

com respeito à seu reservatório de antígeno foi a presença de O.volvulus na

maioria do grupo com prevalência mais elevada de proteinúria (66)..

Mais recentemente, LANGHAMMER (1997) encontrou proteinúria em

vários estágios de filariose linfática em pacientes infectados por Brugia malayi. O

estudo constituiu-se da avaliação de grupos de pacientes em 3 diferentes fases da

doença, indivíduos endêmicos normais com altos níveis de Ac específicos e

controles não-endêmicos. Os portadores de filariose eram assim distribuídos: 1-

microfilarêmicos assintomáticos; 2- pacientes com manifestações agudas e 3-

pacientes com manifestações crônicas. Vários pacientes foram submetidos à

tratamento com DEC. Foi investigada proteinúria quantitativa e realizados testes

complementares para discriminar entre lesão tubular ou glomerular. Fator

reumatóide IgG sérico também foi determinado. Nem os endêmicos normais nem

os controles tiveram evidências de alterações renais, já os pacientes com infecção

filarial apresentaram proteinúria elevada significantemente quando comparados ao

grupo controle. Não houve diferença significante entre os 3 grupos de indivíduos

infectados, embora os níveis de proteinúria fossem mais elevados nos casos de

doença crônica, afetando predominantemente o glomérulo e mais reduzidos nos

microfilarêmicos assintomáticos, com características de lesão tubular. Tratamento

21

com DEC não alterou significantemente grau ou características da proteinúria,

mas níveis de microalbuminúria relativamente elevados na urina de pessoas

tratadas sugeriram alterações glomerulares nestes casos. Fator reumatóide IgG não

pareceu desempenhar papel na infecção filarial associada com doença renal.

Concluindo, proteinúria parece ser um evento comum em filariose por Brugia

malayi, envolvendo ambos os compartimentos: tubular e glomerular e sua

patogênese é obviamente complexa (57)

.

A proteinúria pode ser simplesmente um marcador da extensão do dano

glomerular ou pode, por si mesma, promover uma subsequente evolução da

doença para esclerose hialina (88). Proteinúria aumenta em modelo experimental de

ablação de massa renal - como conseqüência de perda de seletividade da barreira

glomerular - logo após a cirurgia e bem antes que a glomeruloesclerose se

desenvolva (71). O aumento mantido no fluxo e na pressão capilar glomerular neste

modelo está eventualmente associado com lesão glomerular, como documentado

por vacuolização de células epiteliais e fusão de pedicelos (71). Achados de função

e estrutura de células epiteliais glomerulares quase normais em ratos com rins

remanescentes, 3 semanas após o procedimento de ablação renal, quando os

animais já são proteinúricos, sugerem que proteinúria precede as alterações

estruturais de células epiteliais glomerulares detectáveis por microscopia

eletrônica (93).

De qualquer modo, a proteinúria é reconhecida como marcador de lesão

renal, podendo ser transitória ou persistente, sendo que quando persiste, a causa

deve ser pesquisada. Proteinúria persistente é caracterizada por valores acima dos

normais em amostras repetidas e pode originar-se através de três mecanismos:

alteração glomerular; lesão tubular e por sobrecarga protéica (80,96)

.

- Proteinúria de origem glomerular:É a mais comumente encontrada, relacionada com processos patológicos

primários do próprio rim ou a doenças sistêmicas. Este tipo de proteinúria é

22

predominantemente constituída por albumina e poderá apresentar-se como o

único sinal de lesão glomerular (80,96)

. Se proteínas de peso molecular moderado

(40.000-90.000 Da) tais como albumina estão presentes na urina, o defeito

glomerular é denominado de seletivo. Por outro lado, se proteínas de moderado e

elevado peso molecular estão presentes na urina, a proteinúria é chamada de não-

seletiva (96).

- Proteinúria tubular:Consiste geralmente numa proteinúria constituída por proteínas de baixo

peso molecular, comumente resultante de alterações na capacidade de reabsorção

protéica tubular sendo que, freqüentemente, indica a presença de lesão tubular.

Substâncias encontradas em quantidades aumentadas na urina neste tipo de

proteinúria incluem β2-microglobulina; RBP; lisozima; α1-glicoproteína e vários

hormônios e enzimas. Distúrbios associados com proteinúria tubular isolada

usualmente resultam em menos que 1 g de proteína urinária total por dia (80,96)

.

- Proteinúria de sobrecarga:É causada por um distúrbio não renal, onde proteínas de baixo peso

molecular em excesso são filtradas pelo glomérulo, excedendo a capacidade

reabsortiva dos túbulos. Este tipo de proteinúria tem como forma clássica a

proteinúria de Bence-Jones, encontrada no mieloma múltiplo. No entanto, outras

patologias que cursam com aumento exógeno ou endógeno de proteína

plasmática podem originar este tipo de proteinúria (80,96)

.

Em determinadas situações poderá ser encontrada proteinúria resultante do

somatório destes 3 diferentes mecanismos.

Para avaliação da proteinúria faz-se necessário diferenciar sua origem, se

glomerular ou tubular. Testes para detecção de albumina (a principal proteína na

proteinúria glomerular) estão facilmente disponíveis, mas não há testes simples

para detecção de imunoglobulinas de cadeia leve e proteínas de baixo peso

molecular, as quais predominam na proteinúria de sobrecarga e tubular. Estas

23

pequenas proteínas podem ser detectadas por ensaios mais sofisticados tais

como eletroforese, cromatografia e métodos imunoenzimáticos (80,96)

.

A relação causa-efeito entre proteinúria e as outras alterações renais

encontradas em portadores de filariose bancroftiana não está totalmente

estabelecida. Faz-se necessário estudo prospectivo para avaliação da bancroftose

como promotora de dano renal, já que em todos os estudos disponíveis as

evidências de nefropatia induzida pela filariose bancroftiana foram

circunstanciais. Os trabalhos consistiram de relato de casos em que o diagnóstico

desta patologia foi geralmente feito por exclusão, devido ao fato destes pacientes

estarem em vigência de infecção filarial, ou então por ausência de outros

antígenos que são associados com nefrite por imunocomplexos e apresentarem

boa resposta ao tratamento específico. Este conjunto de fatores sugere que a

infecção filarial foi responsável pela formação de complexos antígeno-anticorpo

que levaram às lesões renais descritas acima.

I.5. DIAGNÓSTICOO diagnóstico de filariose bancroftiana pode ser difícil, basicamente porque

os quadros clínicos determinados pela W. bancrofti podem ter outras causas

etiológicas e a demonstração da presença do parasito (mf) não prova ser ele o

agente causal, visto que na maioria das vezes ele não exerce efeito patogênico (89)

.

Os dados clínicos e epidemiológicos são os responsáveis pelo

questionamento de possível infecção do paciente em áreas endêmicas. O

diagnóstico confirma-se por exames parasitológicos ou testes de imunidade,

podendo-se utilizar outros meios de diagnóstico, tais como: exame radiológico,

linfangiografia e, mais recentemente, ultra-sonografia. É sinal indireto a

comprovação de eosinofilia (16).

I.5.1. - Diagnóstico Parasitológico (direto)1.5.1.1. – Pesquisa de mf:

24

O diagnóstico parasitológico é realizado com métodos que visam a

detecção da mf no sangue periférico. Para melhorar a sensibilidade do método há

necessidade do conhecimento da existência da periodicidade de microfilaremia

local.

Entre as técnicas utilizadas rotineiramente a mais difundida é a gota

espessa, usando-se sangue de capilar periférico, geralmente em volumes de 20, 40

ou 60 µl. É o método de escolha para inquéritos hemoscópicos e diagnóstico

individual. As técnicas de concentração, como descrita por KNOTT (54)

, utilizam

maiores volumes de sangue de origem venosa (geralmente de 1 a 5 ml), o que

aumenta muito sua sensibilidade, devendo as mesmas serem utilizadas em

laboratórios de patologia clínica.

Nos centro de pesquisas tem-se utilizado a técnica de filtração sangüínea

em membrana de policarbonato “Nucleopore” (13)

, por permitir o exame de mais

de 10ml de sangue, o que a torna mais eficaz para o diagnóstico.

A mf também pode ser encontrada na urina em 2 situações: nos indivíduos

microfilarêmicos antes e durante o tratamento com antifilarial (associada ou não à

hematúria) e nos portadores de quilúria (29).

Qualquer que seja a técnica empregada, a pesquisa de mf deve ser feita de

acordo com o horário de maior concentração do embrião no sangue periférico do

hospedeiro, que em nossa região ocorre de 23:00 a 1:00 hora (39).

1.5.1.2 – Pesquisa de vermes adultos:

Esta pode ser feita através de biópsias de linfonodos (38,49,50) ou, mais

recentemente, através de ultra-sonografia (1,2).

I.5.2 - ImunodiagnósticoO imunodiagnóstico enfrenta problemas para a sua caracterização, como:

- Dificuldade de estabelecer critérios de positividade, pois os conhecimentos

atuais não permitem a distinção da resposta imunológica entre indivíduos

25

infectados e aqueles não infectados, que por residirem em área endêmica estão

expostos a larvas infectantes tornando-se sensibilizados (76,104)

;

- Imunossupressão específica em pacientes com microfilaremia patente (76,82)

;

- Existência de grande número de reações cruzadas com soros de indivíduos

infectados com outras parasitoses (70);

- Escassez de material para pesquisa proveniente de parasitos que infectam o

homem, principalmente quando se trata de verme adulto (104)

;

- Informações mínimas sobre o comportamento da resposta humoral durante

a infecção natural bem como quando é realizado tratamento específico (104)

.

Contudo, esforços vêm sendo desenvolvidos na busca de novas provas de

diagnóstico: ensaios para detecção de antígenos (Ag) somáticos e de superfície

(incluindo Ag em circulação no hospedeiro), imunocomplexos, ou tentativas de

detecção de Ag com anticorpos monoclonais específicos (16,104)

.

1.5.3 - Linfocintilografia: Tem sido desenvolvida com albumina ou dextran marcados

radioativamente. Estudos preliminares têm demonstrado a presença de linfáticos

anormais em microfilarêmicos assintomáticos, sem nenhuma evidência de edema.

Esta técnica poderá ser usada em indivíduos infectados mas assintomáticos para

determinar se eles têm morfologia e função linfática anormal, e como estas

alterações poderão se modificar, especialmente após terapêutica específica.

1.5.4- Ultra-sonografia:Foi introduzida mais recentemente, como método de diagnóstico,

permitindo a visualização dos linfáticos dilatados da área escrotal de indivíduos

com microfilaremia, assintomáticos, assim como de movimentos de vermes

adultos de W. bancrofti (16).

26

I.5.5 - Outros exames laboratoriais1.5.5.1 - Pesquisa de linfócitos na urina:

Deve ser solicitada quando há suspeita de quilúria, sendo que proteinúria de

24 horas também deve acompanhar, pois tem implicações na conduta terapêutica.

1.5.5.2 - Eosinofilia:A contagem absoluta de eosinófilos deve ser feita, principalmente nos casos

que cursam com sintomatologia pulmonar. A eosinofilia periférica pode não ser

importante nas demais formas clínicas da doença, já que a infestação

concomitante com outros helmintos tem sido demonstrada em nossa região (38).

Entretanto, outros autores têm relatado que eosinofilia precoce e que pode atingir

cifras elevadas (75% a 85%), ocorre devido à bancroftose, sobretudo no primeiro

ano de infestação (16). Deve-se realizar o tratamento anti-helmíntico prévio antes

da avaliação deste parâmetro nos pacientes com filariose bancroftiana.

A produção de eosinófilos é dependente de células T, porque sua

proliferação e maturação estão sob o controle de três citoquinas derivadas de

células T: Interleucina 3 (IL3), Interleucina 5 (IL5) e fator estimulador de colônia

granulócito-monócito (CSF-GM), dos quais a IL5 é a mais importante. Níveis

elevados de IL5 são encontrados em doença parasitária. O mecanismo da

eosinofilia parece ser similar ao de doença alérgica, com resposta tipo “T Helper

2” ao Ag helmíntico, resultando em produção aumentada de IL5 (97).

Os eosinófilos têm habilidade de matar larvas opsonizadas de parasitas,

secretando produtos como proteína básica maior, proteínas catiônicas e

peroxidases que danificam tecidos e larvas de parasitas (10).

Adicionalmente, já foi observado que ocorre exacerbação da eosinofilia

durante a terapia antifilarial nos indivíduos microfilarêmicos, provavelmente

devido à liberação de antígenos circulantes causada pela morte das mf, voltando

ao nível basal cerca de 6 meses após o tratamento (15,29).

27

1.5.5.3 - Neutrofilia:Também ocorre na filaríase linfática, de forma moderada, tendendo a

aumentar nos surtos febris, reduzindo-se a porcentagem de eosinófilos (16).

I.6. TRATAMENTOHá mais de 40 anos a DEC tem sido a droga de escolha para tratamento da

filariose linfática. A ampla experiência com DEC tem mostrado sua baixa

toxicidade e sua segurança para uso em larga escala em filariose linfática (75,104). A

DEC foi sintetizada em 1947 como 1-dietilcarbamil-4-metilpiperazina, sendo um

derivado da piperazina. É um pó branco, solúvel em água e estável em condições

ambientais (75)

. Provavelmente devido ao fato de ser derivado da piperazina, a

DEC tem bom efeito clínico contra Ascaris lumbricoides, e tem mostrado um

certo efeito contra Dracunculus medinensis, Strongyloides, Paragonimus e larva

migrans visceral (Toxocara canis) (75)

. O tratamento usual preconizado pela OMS

para filariose linfática bancroftiana consiste na administração de 6mg/Kg/dia de

DEC por 12 dias, por via oral, podendo ser repetido se necessário, dependendo de

cada caso (102)

.

1.6.1. Tratamento com DEC:1.6.1.a. Mecanismo de ação:

A DEC não tem efeito significante “in vitro” nas mf de algumas espécies.

Contudo, “in vivo” a DEC causa rápido desaparecimento das mf da circulação(104)

. A ação filaricida depende do bom funcionamento das respostas humoral e

celular do hospedeiro. A destruição das mf sangüíneas é realizada

predominantemente pelas células do sistema macrófago-linfóide do baço e fígado,

mas algumas podem escapar da ação do medicamento mesmo após tratamentos

consecutivos. As mf que sofreram alguma ação da DEC desenvolvem-se

normalmente nos mosquitos (88,103)

. O mecanismo preciso de ação da DEC

permanece indefinido (104)

.

28

Existem evidências da ação filaricida da DEC sobre os vermes adultos:

1. Achados histológicos obtidos pelo exame direto de parasitos removidos por

biópsia de pacientes tratados, os quais apresentavam-se mortos, cercados de

células degeneradas;

2. O desenvolvimento de reação nodular local ao longo do trato linfático de

pacientes em curso de tratamento;

3. O efeito prolongado de redução nos níveis de microfilaremia em pacientes

tratados;

4. A resolução clínica de sinais e sintomas agudos após o tratamento;

5. Presença da mudança imunológica indicando o desaparecimento da infecção

ativa (75,104)

.

O mecanismo pelo qual a DEC mata o verme adulto é desconhecido e de

eficácia variável (75,104). Existem evidências apontando para atividade

macrofilaricida apenas parcial, devido à persistência da antigenemia, comprovada

através da dosagem de IgG, embora em níveis reduzidos, após o tratamento com a

dosagem preconizada pela OMS (100). Além disso, com o advento da ultra-

sonografia no arsenal diagnóstico da filariose, tem sido detectada a presença de

vermes adultos vivos em vasos linfáticos, após terapêutica com DEC (68,69).

Até o momento devido à ausência de droga ideal com propriedades micro e

macrofilaricida, associada aos novos parâmetros para monitorar a eficácia da

droga, DEC permanece com a importância conquistada no início de sua

descoberta (28).

A prevalência e a incidência de adenolinfangite decresce significantemente

após o tratamento com DEC, bem como a freqüência de funiculites e epididimites.

Pacientes com linfedema temporário, pequena hidrocele, hematúria ou quilúria

usualmente respondem bem ao tratamento, apesar de cursos repetidos de DEC

serem freqüentemente necessários para eliminar os vermes adultos. Em casos de

elefantíase de alguns anos de duração pode ocorrer redução parcial do problema

29

apenas com o uso de DEC (104)

. Diante de grandes hidroceles e elefantíases

com deformidades, o uso de DEC tem se mostrado ineficaz (104). Portanto,

resultados satisfatórios do tratamento podem ser esperados durante as fases

precoces da infestação e no período agudo, sendo que as manifestações crônicas

dificilmente são eliminadas, pois são resultado de profundas alterações

anatômicas dos tecidos afetados, tornando difícil sua total resolução (16).

A DEC é a droga de escolha no tratamento da EPT, sendo observada

marcante melhora clínica e hematológica após alguns dias de seu uso na dosagem

de 6mg/Kg/dia, que deve ser mantida por 21 dias (104)

.

1.6.1.b. Efeitos colaterais:As reações que ocorrem com o tratamento com DEC são basicamente de 2

tipos. O primeiro é devido à ação tóxica da droga por si mesma é dose dependente

e pode induzir: anorexia, náuseas, dor abdominal, fraqueza, tonturas e letargia.

Estes sintomas iniciam-se 1 a 2 horas após o uso, persistindo por algumas horas.

O segundo é a resposta do hospedeiro infectado à destruição e morte dos parasitas.

Os efeitos colaterais devem-se então à sua toxicidade farmacológica, ou à sua

ação microfilaricida e efeitos sobre o verme adulto, sendo que podem resultar da

elevação da carga antigênica liberada ou da modificação do metabolismo dos

leucotrienos (89,104).

A desintegração das mf e/ou a morte dos vermes adultos promovem reações

de natureza imunológica, que podem ser sistêmicas ou locais. As reações

sistêmicas incluem cefaléia, algia generalizada, dor articular, vertigem, anorexia,

vômitos, mal-estar, hematúria temporária, reação alérgica e algumas vezes crise

de broncoespasmo e febre. As reações locais incluem linfadenites, abcessos,

úlceras, linfedema temporário, hidrocele, funiculites e epididimites. Estas reações

sistêmicas ou locais, cessam espontaneamente, não sendo necessário a interrupção

do tratamento e são proporcionais ao número de mf presentes. Podem ser

atenuadas pelo emprego simultâneo de corticóides e anti-histamínicos(89,95,104)

.

30

Com relação à nefrotoxicidade da DEC, não existem relatos na

literatura de dano renal ocasionado pela droga. Não há acumulação da droga após

tratamento prolongado e toxicidade crônica não ocorre (104) .

1.6.2. Tratamento com outras drogas:A Ivermectina é um macrolídeo semi-sintético com largo espectro de ação

contra diversos nematóides e ectoparasitas, que tem bom resultado na

Oncocercíase e, atualmente, está se tornando droga de escolha também para a

filariose bancroftiana. Estudos realizados em Recife, Pernambuco (15), revelaram

que doses baixas de ivermectina (20 µg/Kg) administradas em dose única por via

oral, são tão eficazes quanto doses altas (200 µg/Kg), e as reações adversas

diminuem significativamente.

Atualmente existem outras drogas em curso de pesquisa como: CGI 18041

(um benzotiazole) e UMF 078 (um benzimidazole) (104).

1.6.3. Tratamento cirúrgico:O tratamento cirúrgico da elefantíase tem sido feito através de fístulas

linfonodovenosas ou linfovenosas, acompanhadas pela remoção do excesso de

gordura subcutânea e tecido fibroso da extremidade afetada e adequada drenagem

postural, mais fisioterapia. Melhora significativa é evidente meses ou anos após a

fístula, mas a duração da permeabilidade desta e o curso da doença depois da

cirurgia não são bem conhecidos (104).

Pelas observações efetuadas até o momento, alterações imunológicas

induzidas por ICs são a causa das alterações renais observadas na filariose

bancroftiana. Entretanto, além de relatos de casos isolados, houve apenas um

estudo prospectivo (30) no qual não ficou estabelecido se a hematúria e/ou

proteinúria eram de origem glomerular, não foi feita investigação imunológica e

31

nem pode ser realizada biópsia renal, já que as alterações renais

desapareceram 60 dias após o tratamento.

Enquanto associação entre ICs filária-específicos e lesão renal tem sido

bem estabelecida em oncocercíase (66), associação similar ainda não foi feita na

filariose bancroftiana, que tem a peculiaridade de não possuir modelo

experimental adequado, já que apresenta como único hospedeiro definitivo o

homem (89).

Com o intuito de observar a freqüência da anormalidades renais em

filariose bancroftiana em uma região onde a mesma vem se tornando endêmica,

decidimos estudar pacientes microfilarêmicos assintomáticos do bairro Feitosa -

Maceió - AL, onde a prevalência de microfilarêmicos por W. bancrofti na

população geral é de 5,4% (39). Estes pacientes foram avaliados antes (AT),

durante (DT) e após (PT) o tratamento com DEC e as alterações renais

encontradas foram estudadas minuciosamente, com as técnicas apropriadas e

ampla avaliação clínica para excluir etiologias não-filariais. Adicionalmente estes

pacientes foram comparados a um grupo controle submetido às mesmas

condições, comprovadamente amicrofilarêmicos.

32

II- OBJETIVOS

- Avaliar a associação entre doença renal e filariose bancroftiana em área

endêmica.

- Estudar lesão renal existente em pacientes microfilarêmicos, pesquisando

hematúria e proteinúria nos grupos estudados.

- Pesquisar o tipo de nefropatia que leva à proteinúria: componente glomerular ou

tubular.

- Determinar anormalidades renais em pacientes microfilarêmicos antes, durante e

após tratamento com DEC, comparando-os com um grupo controle.

- Avaliação histopatológica renal através de microscopia ótica, eletrônica e

imunofluorescência

III - CASUÍSTICA E MÉTODOS

Este trabalho foi elaborado na Escola Paulista de Medicina – Universidade

Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP), realizado no Serviço de Nefrologia do

Hospital Universitário da Universidade Federal de Alagoas (HU-UFAL), em

cooperação com Centro de Ciências Biológicas – Universidade Federal de

Alagoas (CCBI-UFAL).

No período de abril de 1993 a outubro de 1996 realizamos estudo

prospectivo e sequencial em indivíduos microfilarêmicos assintomáticos, sendo os

grupos alocados da seguinte maneira:

III.1 – Seleção dos pacientes:Foram estudados 96 indivíduos microfilarêmicos, previamente

diagnosticados pelo grupo do Projeto Filariose, CCBI-UFAL, avaliados clínica e

33

laboratorialmente através de protocolo preestabelecido. Para o diagnóstico de

filariose por Wuchereria bancrofti foi realizado análise de sangue periférico,

obtido por punção digital, através do método da gota espessa (91)

.

Deste grupo, 63 (65,6%) eram do sexo masculino e 33 (34,4%) do sexo

feminino, com idade entre 08 e 65 anos, média de 19+10 anos (X+DP).

III.1.1.Avaliação clínica: realizada no Ambulatório de Nefrologia do HU-UFAL,

foi feita investigação de possíveis alterações compatíveis com doença filarial,

como adenolinfangite, febre, linfedema, astenia, tosse asmatiforme, hidrocele,

quilúria e/ou elefantíase. Desordens renais foram pesquisadas através de

antecedentes patológicos, exame clínico completo com medidas de pressão

arterial (PA) e abordagem laboratorial.

III.1.2. Avaliação laboratorial: realizadas dosagens sanguíneas de uréia e

creatinina e 3 exames sumários de urina consecutivos.

III.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos pré, durante e após tratamento.

III.2.1 - Seleção dos pacientes:Em uma segunda etapa, foi selecionado aleatoriamente um subgrupo, para

investigação minuciosa de alteração renal. Este foi constituído de 23 pacientes,

sendo 19 (82,6%) do sexo masculino e 4 (17,4%) do sexo feminino, idade de 20+8

anos (X+DP), variando entre 14 a 45 anos.

Neste grupo de pacientes foi coletada história clínica completa e realizado

cuidadoso exame físico, sendo todos os pacientes assintomáticos, sem nenhum

sinal ou manifestação clínica da filariose. Para exclusão de outras patologias que

cursam com alterações renais, além da avaliação clínica detalhada, com medidas

sequenciais de PA, foram realizados os seguintes exames complementares: Raio-

X simples de abdome; ultra-sonografia renal e de vias urinárias; pesquisa de ovos

de esquistossomose; hemograma completo; bioquímica sangüínea para

determinação de uréia, creatinina, sódio, potássio, cálcio e ácido úrico; 2 colheitas

34

de urina de 24 h para dosagem de cálcio, ácido úrico, sódio, magnésio,

creatinina e proteína; além de urocultura.

Em todos os pacientes foi realizado exame protoparasitológico antes do

início do tratamento com DEC e efetuado tratamento anti-helmíntico com

mebendazol, na dosagem de 200 mg/dia durante 3 dias. O exame

protoparasitológico foi repetido nos controles posteriores, assim como o

tratamento, quando necessário.

Os pacientes foram submetidos a avaliação clínica e laboratorial, seguindo

o seguinte fluxograma:

Pré 50dia 110dia 300dia 3 m 6 m 12 m 18 m 24 m

|______|_______|_________|_________|_______|______|________|_______|

(AT) (DT1) (DT2) (PT1) (PT2) (PT3) (PT4) (PT5) (PT6)

III.2.2 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC(DT).Foram realizados avaliação e detalhamento das alterações renais no curso

do tratamento específico com DEC, na dosagem preconizada pela OMS, de 6

mg/Kg/dia, durante 12 dias, em dose única.

Antes e durante o tratamento com DEC, ou seja: pré (AT), no 5o. (DT1) e

no 11o. (DT2) dias de DEC, a avaliação foi realizada em regime de internação no

HU-UFAL, com o intuito de minimizar os efeitos externos sobre a avaliação

laboratorial, como esforço físico, por exemplo. Diariamente, durante a terapêutica

com DEC, os pacientes foram medicados por um dos membros da equipe. Após

este período, foram acompanhados ambulatorialmente, com avaliação clínico-

laboratorial até 2 anos após o tratamento com DEC (PT6).

III.2.3 - Avaliação após o tratamento (PT).

No 30o dia, com 03, 06; 12; 18 e 24 meses após o término do tratamento

com DEC foram realizadas novas avaliações clínicas e laboratoriais, sendo estas

35

constituídas de: sumário de urina; pesquisa de microfilaremia; pesquisa de

microfilarúria; proteinúria de 24h; eletroforese de proteínas; creatinina plasmática;

protoparasitológico e hemograma. Desta feita, o acompanhamento foi realizado

ambulatorialmente e os pacientes foram submetido a novo tratamento quando

positivos para microfilaremia ou parasitose intestinal.

III.2.4 – Métodos de dosagem laboratorial -

. Análise do sedimento urinário :Foi realizada pesquisa qualitativa de proteinúria, glicosúria e cetonúria

através das tiras reagentes (Labstix -Ames) e análise da sedimentoscopia em

microscópio óptico comum, sendo os resultados expressos em número de

elementos por campo, com aumento de 400 vezes. Para este fim, 10 ml de urina

foram centrifugados a 3000 rpm, durante 5 minutos, sendo desprezado o

sobrenadante. Foi considerado leucocitúria a presença de 10 ou mais leucócitos e

hematúria quando havia 10 ou mais hemáceas por campo microscópico. Esta

avaliação foi realizada em todas as etapas do estudo.

. Pesquisa de microfilaremia :Foi realizada através da análise de 20 µl de sangue periférico, obtido por

punção digital, entre 23:00 e 1:00h, fazendo-se em seguida a gota espessa. Esta foi

corada pelo Giemsa e examinada ao microscópio em aumento de 100 vezes para

verificar a presença de mf (41) . Avaliada em todas as fases do estudo, sendo a

unidade expressa em mf/20 µl.

. Pesquisa de Microfilarúria:Foi avaliada na urina de 24 h por técnica de concentração previamente

descrita (24), antes (AT), durante (DT1 e DT2) e após o tratamento (PT1) com

DEC.

36

. Proteinúria de 24h :Foi avaliada em todas as etapas do estudo através da técnica do ácido

sulfossalicílico (46) , sendo considerado como valor de referência (VR) quantidades

menores que 150 mg/24h.

. Dosagem de “Retinol Binding Protein” (RBP):Para a determinação da RBP foi utilizado método imunoenzimático que

permite avaliar disfunção tubular proximal (81). As dosagens foram realizadas em

amostra isolada de urina e considerou-se VR até 0,385 mg/l. Foi dosada antes

(AT), durante (DT1 e DT2) e após (PT4) o tratamento com DEC.

. Microalbuminúria:Foi dosada em amostra isolada de urina, por imunoturbidimetria.

Considerou-se como VR albuminúria até 19,8 mg/l (62,63). Dosada antes (AT),

durante (DT1 e DT2) e após (PT4) o tratamento com DEC.

. Dosagem de C3 e C4 :

Ensaio para proteínas específicas que determinam os componentes do

complemento de acordo com suas propriedades antigênicas ou eletroforéticas e

permitem estabelecer uma discriminação entre as vias de ativação clássica e

alternativa (8) . Foram dosados antes (AT), durante (DT1) e no final (DT2) do

tratamento com DEC, através de turbidimetria (Turbiquant -BEHRING). Os

valores considerados como normais foram 70 a 170 mg/dl para C3 e 16 a 45 mg/dl

para C4.

. Eletroforese de proteínas:Foi dosada através do densitômetro Tecnow , com fitas de polygel,

realizada pré (AT), durante (DT1), no final (DT2) e após (PT1 e PT4) o

tratamento com DEC. Foram considerados VR: Proteína total (PT) = 6,3 a 8,3

g/dl; Albumina (A) = 3,2 a 5,2 g/dl; Fração Alfa 1 (α 1) = 0,1 a 0,3 g/dl; Fração

37

Alfa 2 (α 2) = 0,6 a 1,0 g/dl; Fração Beta (β) = 0,7 a 1,1 g/dl e Fração Gama

(δ) = 0,8 a 1,6 g/dl (47).

.Creatinina:Foi dosada antes (AT), durante (DT1 e DT2) e após (PT1 e PT4) o

tratamento com DEC, através do método do picrato alcalino, segundo reação de

Jaffé, sendo VR= 0,4 a 1,3 mg/dl.

.Uréia:Para complementação da avaliação da função renal (94), dosada antes (AT) do

tratamento. VR de 15 a 45 mg/dl.

. Clearance de creatinina:Foi corrigido pela superfície corpórea, sendo calculado baseado na coleta

de urina de 24 h e utilizado para avaliação da filtração glomerular (94), sendo

realizado antes (AT) e após (PT1) o tratamento com DEC. VR = 80 a 120 ml/min/

1,73m2 SC.

. Hemograma:Foi realizado pré (AT), durante (DT1), no final (DT2) e após (PT3) o

tratamento com DEC, para detecção de eosinofilia. O valor normal da contagem

absoluta de eosinófilos, foi considerado como 200 a 600 células por mm3 (20);

. Protoparasitológico:Analisado pelo método de sedimentação espontânea HPJ (Hoffman, Pons e

Jamer) (90). Foi realizado por 2 vezes antes do tratamento com DEC e após o

tratamento com mebendazol. Foi repetido posteriormente em todas as etapas do

estudo.

Os exames laboratoriais foram realizados no Laboratório do H.U.- UFAL,

exceto a filtração em membrana de “Nucleopore” no LAPEVI-CCBi-UFAL e a

dosagem de RBP e microalbuminúria no Laboratório de Nefrologia da Escola

Paulista de Medicina - Universidade Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP).

38

III.2.5 - Imagem:Avaliação ultra-sonográfica renal e de vias urinárias e Raio-X simples de

abdome foram realizados em todos os pacientes no início do estudo, no Setor de

Imagem do HU - UFAL.

III.2.6 - Avaliação da histopatologia renal:Em 10 (43,5%) dos pacientes foi realizada punção-biópsia percutânea para

análise por microscopia óptica, imunofluorescência e microscopia eletrônica. O

critério de indicação de biópsia foi a persistência da proteinúria pós-tratamento.

Como todos os pacientes eram assintomáticos, a biópsia só foi levada a termo

após o protocolo ter sido submetido ao Comitê de Ética Médica da Escola Paulista

de Medicina. Todos os pacientes foram esclarecidos com relação aos riscos da

realização da biópsia renal e apenas naqueles que assinaram o termo de

consentimento ela foi realizada.

Após a retirada do fragmento, o mesmo foi dividido em 3 partes, sendo 1

envolta em papel alumínio e conservada em gelo (imunofluorescência), a segunda

fixada em Bowin (microscopia óptica) e a terceira em tampão cacodilato 0,1 M

pH 7,4 (microscopia eletrônica). O material foi processado pelas técnicas

habituais no Serviço de Anatomia Patológica da EPM - UNIFESP.

As lâminas para microscopia óptica foram coradas pelo método do Period

Acid - Schiff (PAS), Hematoxilina-Eosina (HE), Hematoxilina Fosfotungstica de

Mallory (HFT), Prata e Tricrômio de Masson (58).

O material para microscopia eletrônica foi fixado em solução de

glutaraldeido e a inclusão feita em resina-epoxi e óxido de propileno.

A biópsia renal foi analisada no Serviço de Anatomia Patológica da EPM -

UNIFESP (microscopia óptica, imunofluorescência e preparação para microscopia

eletrônica) e Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP (leitura da

microscopia eletrônica).

39

III.3 - GRUPO II - CONTROLE -Um grupo de indivíduos saudáveis, comprovadamente amicrofilarêmicos,

selecionados através da técnica de filtração em membrana de “Nucleopore” (13),

foi avaliado, constando de 10 indivíduos, sendo 04 (40%) homens e 06 (60%)

mulheres, com idade de 25+6 (X+DP) anos, faixa etária semelhante ao grupo de

microfilarêmicos.

Todos os indivíduos foram submetidos a avaliação clínica e laboratorial,

seguindo o seguinte fluxograma:

Pré 50dia 110dia

|________|________|

(AT) (DT1) (DT2)

III.3.1 – Avaliação clínica : realizado cuidadoso exame físico, com medidas

sequenciais de PA, sendo que todos os indivíduos eram saudáveis, sem nenhum

sinal ou manifestação clínica da filariose ou alterações renais.

III.3.2 – Avaliação laboratorial : a propedêutica laboratorial foi idêntica ao do

grupo de pacientes, exceto com relação à dosagem de microalbuminúria e RBP,

que não se fizeram necessárias, já que os indivíduos não apresentaram proteinúria.

Vale salientar que a administração da droga (6 mg/Kg/dia, dose única

durante 12 dias) foi efetuada com consentimento prévio de todos os participantes

do estudo, após o devido esclarecimento a respeito dos efeitos colaterais

porventura existentes. Os mesmos foram clinicamente acompanhados durante

todo o período e as dosagens laboratoriais realizadas antes (AT), durante (DT1) e

no final (DT2) do tratamento com DEC, no intuito de detectar possível

participação do medicamento nas alterações encontradas.

III.4 - ANÁLISE ESTATÍSTICA

A análise estatística foi realizada na Bioestatística do Departamento de

Medicina Social – Centro de Ciências da Saúde (CSAU/UFAL). Foram realizados

40

testes paramétricos e não paramétricos de acordo com a natureza das variáveis

estudadas. O nível de rejeição da hipótese de nulidade foi fixado em 0,05 ou 5%,

assinalando-se com asterisco os valores com significância estatística.

Os resultados estão apresentados em tabelas e gráficos contendo média e

desvio padrão (X + DP). O apêndice contém tabelas com os valores individuais e

os testes estatísticos detalhados.

A realização dos testes estatísticos foi auxiliada pelos Softwares “Epidat”(72)

e “Epi-info” (11)

.

As comparações executadas foram analisadas da seguinte forma:

III.4.1 - Análises intra-grupos dos diversos parâmetros em indivíduos

microfilarêmicos - foram utilizados testes de hipóteses para amostras

dependentes (teste t pareado) (6), antes, durante e após o tratamento com DEC.

III.4.2 - Análises entre grupos microfilarêmico e controle - estes grupos foram

avaliados através de Testes “t” de Student, não pareado (6).

III.4.3 - Análise da correlação entre microfilaremia e proteinúria e

microfilaremia e eosinofilia no grupo microfilarêmico - para esta avaliação

foram utilizados os testes de regressão linear e qui-quadrado (72).

A regressão linear foi levada a efeito com o intuito de se verificar a

associação entre as variáveis no sentido de saber se quando uma delas aumentava

a outra acompanhava este aumento ou se havia uma relação inversa. A

significância do valor foi aceita se o intervalo de confiança da correlação não

contivesse o valor zero.

O qui-quadrado foi utilizado para a comparação de proporções entre os

microfilarêmicos estudados. O resultado do teste de Fisher unicaudal acompanha

para confirmar os resultados.

41

IV – RESULTADOS

IV.1 – Seleção de pacientes

IV.1.1.Avaliação clínica

Todos os 96 indivíduos submetidos a avaliação clínica apresentavam-se

assintomáticos, ou seja, não tinham manifestação clínica de filariose ou de

alteração renal, detectáveis pelos métodos utilizados.

IV.1.2 - Avaliação laboratorial

Os pacientes apresentaram função renal normal com uréia de 18,9+5,7

mg/dl (X+DP) e creatinina de 0,7+0,1 mg/dl (X+DP). No sedimento urinário a

hematúria foi ausente em 100% dos casos. O mesmo fato se repetiu no estudo da

proteinúria qualitativa isolada. Foi evidenciada a presença de leucocitúria em 6

(6,4%) indivíduos, bem como de cristalúria em 50 (52,1%) indivíduos.

IV.2 - GRUPO I – Microfilarêmicos assintomáticos

IV.2.1 - Avaliação antes do tratamento (AT) e durante o curso com DEC(DT).

IV.2.1.1. Avaliação clínica :Os 23 pacientes apresentavam-se sem alterações clínicas antes do

tratamento, ou sejam todos eram microfilarêmicos assintomáticos, enquadrando-se

no grupo II de Dreyer . Durante o tratamento foram observadas reações sistêmicas

como febre, calafrios e mal estar em 1/23 (4,3%) paciente e reação local

caracterizada como dor testicular em 5/19 (26,3%) pacientes (19 homens

tratados), sendo que as mulheres não apresentaram algia localizada. Os pacientes

apresentaram-se normotensos antes, durante e após o tratamento com DEC. Os

outros parâmetros clínicos não exibiram quaisquer anormalidades.

42

IV.2.1.2. Avaliação laboratorial :

. Análise do sedimento urinário:Foi encontrado hematúria em 1/23 (4,3%) paciente, a qual se acentuou

durante a terapêutica, obtendo normalização no final, sendo que este paciente

apresentou proteinúria associada. Proteinúria qualitativa foi positiva em 1/23

(4,3%) paciente antes do tratamento, 1/23 (4,3%) no 5o dia de DEC e ausente em

todos os pacientes no 11o dia de DEC.

. Microfilaremia :O nível de microfilaremia média antes do tratamento foi de 10,9+15,3

mf/µl. No 5o. dia de tratamento 04/23 (17,4%) estavam positivos e no 11o. dia de

DEC 02/23 (8,7%) deles ainda apresentavam positividade (Tabela 1; Gráfico 1).

. Microfilarúria:Apenas 1/23 (4,3%) paciente apresentou microfilária na urina antes do

tratamento com DEC, ocorrendo desaparecimento após a terapêutica.

. Proteinúria :Proteína urinária acima do valor normal (>150mg/24h), foi observada em

19/23 (82,6%) pacientes AT, sendo de 303,8+168,7 mg/24hs (Tabela 2; Gráfico

2). Durante o tratamento, 03 indivíduos (antes com níveis de proteinúria normais)

mostraram elevação dos valores de proteinúria. Todos os pacientes que AT

mostraram proteinúria elevada mantiveram essa alteração durante o curso da

DEC. Durante o tratamento tivemos 22/23 (95,6%) indivíduos com proteinúria

acima do valor normal, pelo menos em uma amostra.

Durante o tratamento, a proteinúria encontrada foi de 335,9 + 300,8 mg/24h

no 5o. dia e 280,4 + 195,1 mg/24h no 11o. dia de DEC (Tabela 2; Gráfico 2),

apresentando-se elevada quando comparada ao grupo controle, onde os níveis de

proteinúria mantiveram-se normais antes, durante e no final do tratamento com

43

DEC, com médias de 77,3 ± 48,4 mg/24h, 86,0 ±

61,9 mg/24h, 91,8 ± 63,1

mg/24h, respectivamente (Tabelas 3 e 4 ).

. Microfilaremia vs Proteinúria :A presença de microfilaremia não guardou relação com a proteinúria e vice-

versa, através do qui-quadrado (Tabelas 5a, 5b e 5c). A regressão linear mostrou

correlação positiva, mas não significante (R=0,59, p>0,05).

. Retinol-Binding-Protein :As dosagens de RBP realizadas em pacientes que apresentaram proteinúria

elevada, foram normais em todas as amostras (AT, 5o. e 11o. dias e do uso da

DEC) (Tabela 6).

. Microalbuminúria :Encontrou-se discretamente elevada AT, aumentando significantemente

durante o tratamento com DEC (Tabela 7).

. C3 e C4 :Não ocorreu consumo de complemento sendo que os níveis de C3 e C4

permaneceram normais antes, durante e no final do tratamento com DEC. Apenas

2 pacientes apresentaram consumo de C3, o que não foi representativo na amostra

(Tabela 8).

. Eletroforese de proteínas :O valor médio da fração gama encontrado foi discretamente mais elevado

que o valor normal, apresentando significância estatística quando comparado com

o grupo controle. Os níveis médios das frações alfa2 e beta encontrados são

abaixo dos valores padrões normais, porém não apresentaram significância

estatística (Tabelas 9, 10 e 11).

44

Quando comparados os valores de proteína total, albumina e fração

gama, entre os indivíduos portadores de microfilaremia, antes, durante e após o

uso da DEC, não encontrou-se diferenças significativas (Tabelas 12, 13 e 14).

. Função renal : Todos os pacientes apresentaram função renal normal AT, com creatinina

plasmática de 0,71+0,17 mg/dl (Tabela 16) e uréia de 30,2+5,5 mg/dl (Tabela 17).

Foi realizado clearance de creatinina AT em todos os pacientes e no grupo

controle, encontrando-se ambos dentro do limite da normalidade e sem diferença

estatística entre os grupos (Tabela 18).

. Hemograma :Os pacientes apresentaram eosinofilia absoluta, quando comparados ao

grupo controle (Tabela 19), sendo que 21 (91,3%) dos microfilarêmicos

apresentaram eosinofilia AT. Lembramos que antes de qualquer análise do

hemograma, foram submetidos a tratamento anti-parasitário, devido `a

possibilidade de outro tipo de helminto mascarar o quadro. Houve exacerbação da

eosinofilia absoluta durante o tratamento com DEC, apesar de não haver diferença

estatisticamente significante, devido à ampla variação da amostra. (Tabela 19).

Seis meses após o tratamento, 12 (52,2%) dos pacientes ainda apresentavam

eosinofilia (Tabela 20c).

A presença de eosinofilia não guardou relação com a proteinúria e vice-

versa, analisada através do teste do qui-quadrado (Tabelas 20a, 20b e 20c). A

análise de regressão linear não mostrou correlação significante.

IV.2.1.3 - Imagem :

O Raio-X simples de abdome e a ultra-sonografia renal e de vias urinárias

estavam dentro dos padrões de normalidade em todos os pacientes.

45

IV.2.2 - Avaliação após (PT) o uso da DEC (com 01, 03, 06, 12, 18 e 24meses)

IV.2.2.1 Avaliação clínica :Apenas 1/23 (4,3%) paciente apresentou intercorrência clínica (do ponto de

vista da patologia filarial), cursando com hidrocele, que foi corrigida

cirurgicamente, durante o acompanhamento de 24 meses.

IV.2.2.2 Avaliação laboratorial:

. Microfilaremia :No 30o. dia após o tratamento 05/23 (21,7%) pacientes ainda apresentavam-

se microfilarêmicos; com 03 meses 04 (17,4%) pacientes, com 06 meses somente

01 (4,3%) e no controle de 12 meses todos encontravam-se amicrofilarêmicos

(Tabela 01; Gráfico 1). Os pacientes que mostraram positividade nos controles de

cura foram novamente tratados, segundo esquema recomendado pela OMS.

. Proteinúria :A média de proteinúria com 30 dias pós-DEC foi de 304,9±204,9 mg/24h;

com 90 dias foi de 211,5±114,3 mg/24h; com 06 meses 142,8+67,3 mg/24h; com

12 meses 325,3+165,7 mg/24h; com 18 meses 302,3±193,1 mg/24h; e com 24

meses 256,3+156,6 mg/24h (Tabela 02; Gráfico 2).

. RBP : A dosagem de RBP urinária no controle de 12 meses esteve dentro dos

limites da normalidade, com média de 0,05+0,005 mg/L (Tabela 06).

. Microalbuminúria :Apresentou elevação significante com relação aos níveis AT, 1 ano após o

tratamento com DEC ( p<0,05 vs AT) (Tabela 7).

. Eletroforese de proteínas :Quando comparados os valores de proteína total, albumina e fração gama,

entre os indivíduos portadores de microfilaremia, antes, durante e após o uso da

DEC, não encontrou-se diferenças significativas (Tabelas 12, 13 e 14).

46

. Função renal :Todos os pacientes e indivíduos do grupo controle mantiveram função

renal normal pós-DEC, comprovados através das dosagens de uréia,

creatinina e clearance de creatinina (Tabelas 16, 17 e 18).

IV.2.2.3 - Imagem : apenas nos pacientes submetidos à biópsia foi repetida

ultra-sonografia, para localização de loja renal.

IV.2.2.4 - Avaliação da histopatologia renal :

Os resultados serão apresentados individualmente, por ordem de ingresso

no estudo:

01AOO - MO: rim apresentando 18 glomérulos, com celularidade preservada e

alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos apresentam-se preservados,

circundados por interstício com discreto grau de edema. Vasos arteriais de médio

e pequeno calibre sem alterações significativas (Figuras 2a e 2b ).

Conclusão: ausência de alterações histológicas significativas.

IF: negativa

ME: aumento de 2000 vezes - glomérulo esclerosado

02FMS - MO: presença de um único glomérulo com arquitetura geral preservada.

IF: negativa

ME: aumento de 1600 e de 2500 vezes - capilar glomerular normal.

03RQR - MO: rim apresentando 21 glomérulos com celularidade preservada e

alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos exibem pequenas áreas de

atrofia, circundados por fibrose intersticial discreta, Vasos arteriais de médio e

pequeno calibre com arquitetura geral preservada, sem alterações - atrofia tubular

focal discreta.

IF: negativa

ME: aumentos de 3150, 4000 e 6300 vezes - capilar glomerular normal

47

04ESO - MO: rim apresentando 7 glomérulos, um deles com esclerose parcial do

tufo, fibrose periglomerular e áreas de atrofia tubular correspondente. Os demais

túbulos apresentam-se preservados, assim como interstício e vasos - esclerose

glomerular focal (1/7); atrofia tubular focal discreta (Fig. 4a ).

IF: negativa

ME: - aumento de 2500 vezes - capilar e mesângio sem depósitos

- aumento de 4000 vezes - perda focal e discreta de pedicelos

- aumento de 20000 vezes - capilar normal

15ABS - MO: ausência de glomérulos

IF - negativo

ME: - aumento de 2500 e 3150 vezes - capilar normal (Fig. 5a)

- aumento de 4000 vezes - perda focal de pedicelos (Fig. 6a)

16DNM - MO: rim apresentando 5 glomérulos com celularidade preservada e

alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos encontram-se preservados,

apoiados por interstício com discreto grau de edema. Vasos arteriolares sem

alterações significativas.

IF: negativa

ME: aumentos de 2000, 2500, 3150 e 4000 vezes - capilar glomerular normal,

célula epitelial normal e membrana basal normal.

28ALSA - MO: rim apresentando 13 glomérulos com celularidade preservada e

alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos, vasos e interstício não

apresentam alterações histológicas significativas.

IF: negativa

ME: aumento de 3150 vezes - capilar glomerular, célula epitelial e membrana

basal normais.

48

31MVS - MO: rim apresentando 1 glomérulo com celularidade preservada e alças

capilares regulares, sem alterações. Os túbulos exibem pequeno foco de atrofia,

circundados por fibrose discreta - atrofia tubular focal discreta. (Fig. 4b).

IF: material contaminado com Bowin

ME: aumento de 3150 e 5000 vezes - capilar glomerular e membrana basal

normais.

39GGSS - MO: rim apresentando 3 glomérulos com celularidade conservada e

alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos exibem arquitetura geral

preservada.

IF: negativa

ME: ausência de glomérulos

72 IFL - MO: rim apresentando 8 glomérulos com celularidade conservada e

alças capilares regulares, sem alterações. Os túbulos apresentam-se revestidos por

células características. Interstício com discreto grau de edema e vasos de pequeno

calibre com arquitetura geral preservada (Fig. 3a e 3b).

IF: material não representativo

ME: - aumento de 3150 vezes - fusão focal de podócitos (Fig. 6b)

- aumento de 12500 vezes - membrana basal glomerular normal (Fig. 5b).

IV.3 - Grupo II - Controle

IV.3.1. Avaliação clínica :Todos os componentes do grupo controle permaneceram assintomáticos

durante o uso da dietilcarbamazina.

49

IV.3.2. Avaliação laboratorial :Não se observou qualquer alteração no sedimento urinário em nenhum dos

indivíduos. Os níveis de proteinúria mantiveram-se normais antes, durante e após

o uso da DEC, com médias de 77,3 ± 48,4; 86,0 ±

61,9 e 91,8 ± 63,1 mg/24h,

respectivamente (Tabela 3). Quando comparados ao grupo de pacientes, houve

alteração significativa (Tabela 4).

A eletroforese de proteínas plasmáticas mostrou níveis de normalidade em

todos os indivíduos (Tabela 09,10 e 11).

A função renal estava normal em todos eles, com creatinina plasmática AT

de 0,92+0,13 mg/dl, que permaneceu normal durante o tratamento (Tabela 15). A

uréia AT foi 18,2+4,9 mg/dl, sendo menor que a dos pacientes, que encontram-se

também dentro da normalidade (Tabela 17). O clearance de creatinina AT foi

87+20 ml/min, e não apresentou alterações PT (Tabela 18).

Verificou-se eosinofilia absoluta em apenas 01 indivíduo antes do uso de

DEC, permanecendo-se discretamente elevada durante a utilização da droga.

Entretanto, no grupo isto não foi representativo (Tabela 19).

Não ocorreu alteração laboratorial significativa durante o tratamento com

DEC.

O restante dos exames e a imagem não evidenciaram alterações.

50

V - GLOSSÁRIO - TABELAS E GRÁFICOS

AT = antes do tratamento

DT1 = 50 dia de DEC

DT2 = 110 dia de DEC

PT1 = 300 dia pós-tratamento

PT2 = 03 meses pós-tratamento

PT3 = 06 meses pós-tratamento

PT4 = 01 ano pós-tratamento

PT5 = 18 meses pós-tratamento

PT6 = 02 anos pós-tratamento

Tem = tempo

Est = estatísticas

EFP = eletroforese de proteínas

Mf = microfilárias

Pac = pacientes

Cont = controles

RBP = “Retinol binding protein”

Prot. = Proteína

51

Tabela 1: Microfilaremia (mf/20µµµµl) – Grupo I - Microfilarêmicos.

TemEst

AT DT1 DT2 PT1 PT2 PT3 PT4 PT5 PT6

X 10,9 0,2a* 0,2b* 0,3c* 0,3d* 0,0e* 0,0f* 0,0g* 0,0h*DP 15,8 0,5 0,7 0,6 1,1 0,0 0,0 0,0 0,0

* p < 0,005 vs AT - Teste de Hipóteses para amostras dependentes

a : p = 0,003 b: p = 0,003 c: p = 0,004 d: p = 0,004 vs AT e : p = 0,003 f: p = 0,003 g: p = 0,003 h: p = 0,003 vs AT

Gráfico 1: Médias de Microfilaremia (mf/20µµµµl) antes, durante e apóstratamento com DEC – Grupo I.

0

2

4

6

8

10

12

AT DT1 DT2 PT1 PT2 PT3 PT4 PT5 PT6

mf/20ul

* * * * * * * *

* p < 0,05 vs AT - teste t para amostras pareadas

mf/20 µµµµ l

tempo

52

Tabela 2: Proteinúria (mg/24 h) – Grupo I.

TemEst

AT DT1 DT2 PT1 PT2 PT3 PT4 PT5 PT6

X 303,8 335,9 a 280,4 b 304,9 c 211,5 d 142,8 e 325,3 f 302,3 g 256,3 h

DP 68,7 300,8 195,1 204,9 114,3 67,3 165,7 193,1 156,6

Teste de hipóteses para amostras dependentes: a : p = 0,93 vs AT d : p = 0,65 vs AT g : p = 0,99 vs AT b : p = 0,93 vs AT e : p = 0,39 vs AT h : p = 0,84 vs AT c : p = 0,99 vs AT f : p = 0,93 vs AT

Gráfico 2: Proteinúria – Grupo I.

mg/24h

0

50

100

150

200

250

300

350

AT DT1 DT2 PT1 PT2 PT3 PT4 PT5 PT6

MÉDIA

NORMAL

53

Tabela 3: Proteinúria (mg/24h) - Grupo II - Controle

TempoEst

AT DT1 DT2

X 77,3 86,0 a 91,8 b

DP 48,4 61,9 63,1

Teste de hipóteses para amostras dependentes:

a : p=0,914 ; b : p= 0,86 vs AT

Tabela 4: Proteinúria (mg/24h) – Grupo I vs Grupo II

Controles Microfilarêmicos TemEst AT DT1 DT2 AT DT1 DT2

X 77,3 86,0 91,8 303,8 a* 335,9 b* 280,4 c*

DP 48,4 61,9 63,1 168,7 300,8 195,1

a : p = 0,0005 vs controles b : p = 0,0140 vs controles * p < 0,05 vs controles - Teste t de Student c : p = 0,0050 vs controles

54

Tabela 5a: Microfilaremia vs Proteinúria – Grupo I (AT).

Microfilaremia Proteinúria Sim Não

Total

Sim 19 4 23Não 0 0 0

Total 19 4 23

Não podem ser efetuados testes estatísticos, pois segunda linha = 0

Tabela 5b: Microfilaremia vs Proteinúria – Grupo I (DT1).

Microfilaremia Proteinúria Sim Não

Total

Sim 4 0 4 Não 13 6 19 Total 17 6 23

Qui - Quadrado: 1,71 p = 0,19 Fisher unicaudal: p = 0,27

Tabela 5c: Microfilaremia vs Proteinúria – Grupo I (PT3).

Microfilaremia Proteinúria Sim Não

Total

Sim 0 1 1 Não 13 9 22 Total 13 10 23

Qui - Quadrado: 1,36 p = 0,24 Fisher unicaudal: p = 0,43

55

Tabela 6 : RBP (mg/l) urinária – Grupo I.

TemEst

AT DT1 DT2 PT4

X 0,04 0,03 a 0,03b 0,04c

DP 0,03 0,02 0,01 0,02

Teste de Hipóteses para amostras dependentes: a: p = 0,78 ; b: p = 0,76 ; c: p = 1,0 vs AT

Tabela 7 : Microalbuminúria (mg/l) – Grupo I.

TemEst

AT DT1 DT2 PT4

X 22,2 39,6a* 29,5 b 30,6c*DP 10,7 32,8 22,0 12,9a : p = 0,019 vs AT b : p = 0,141 vs AT c : p = 0,017 vs AT

Teste de Hipóteses para amostras dependentes * p < 0,05 vs AT

56

Tabela 8: Complementos C3 e C4 (mg/dl) – Grupo I.

TemEst

AT DT1 DT2

C3 C4 C3 C4 C3 C4

X 100 27 93a 26 b 92 c 24 d

DP 36 14 33 10 35 08Teste de Hipóteses para amostras dependentes:

a : p = 0,89 ; b : p = 0,95; c : p = 0,87; d : p = 0,85 vs AT

Tabela 9 : EFP (g%) Grupo I (mf) vs Grupo II (C) - AT.

TemEst

Prot. total Albumina Alfa-1 Alfa-2 Beta Gama

Mf C Mf C Mf C Mf C Mf C Mf C

X 7,79 7,42 4,64 4,77 0,19 0,18 0,54 0,45 0,61 0,60 1,79* 1,41DP 0,66 0,34 0,37 0,50 0,05 0,05 0,14 0,21 0,16 0,18 0,50 0,28

* p < 0,05 vs controle - Teste t de Student.

57

Tabela 10: EFP (g%) – Grupo I (Mf) vs Grupo II (C) - DT1.

TemEst

Prot. total Albumina Alfa-1 Alfa-2 Beta Gama

Mf C Mf C Mf C Mf C Mf C Mf C

X 7,78 7,42 4,80 4,71 0,18 0,20 0,51 0,51 0,59 0,62 1,74* 1,38DP 0,70 0,39 0,66 0,45 0,05 0,05 0,19 0,19 0,09 0,16 0,35 0,24

* p < 0,05 vs controle - Teste t de Student.

Tabela 11: EFP (g%) – Grupo I (Mf) vs Grupo II (C) - DT2.

TemEst

Prot. Total Albumina Alfa-1 Alfa-2 Beta Gama

Mf C Mf C Mf C Mf C Mf C Mf C

X 7,66 7,44 4,68 4,70 0,17 0,19 0,46 0,55 0,60 0,64 1,75* 1,36DP 0,48 0,35 0,58 0,44 0,05 0,02 0,18 0,21 0,14 0,13 0,44 0,24

* p < 0,05 vs controle - Teste t de Student.

58

Tabela 12: Proteína total (g%) – Grupo I.

TemEst

AT DTl DT2 PT1 PT4

X 7,79 7,78 a 7,66 b 7,67 c 7,61d

DP 0,66 0,70 0,48 0,40 0,43

Teste de Hipóteses para amostras dependentes:

a: p = 0,99 ; b: p =0,87 ; c: p = 0,88 ; d: p = 0,82 vs AT

Tabela 13: Albumina (g%) – Grupo I.

TemEst

AT DTl DT2 PT1 PT4

X 4,64 4,80a 4,68 b 4,78 c 4,63 d

DP 0,37 0,66 0,58 0,48 0,33

Teste de Hipóteses para amostras dependentes: a: p = 0,83 ; b: p =0,95 ; c: p = 0,82 ; d: p = 0,98 vs AT

Tabela 14: Fração Gama da EFP (g%) – Grupo I.

TemEst

AT DTl DT2 PT1 PT4

X 1,79 1,74a 1,75 b 1,71 c 1,74 d

DP 0,50 0,35 0,44 0,41 0,39

Teste de Hipóteses para amostras dependentes: a: p = 0,94 ; b: p =0,95 ; c: p = 0,90 ; d: p = 0,94 vs AT

59

Tabela 15: Creatinina (mg/dl) – Grupo II

TemEst

AT DT1 DT2

X 0,92 0,86 0,80DP 0,13 0,13 0,17

Tabela 16: Creatinina (mg/dl) – Grupo I

TemEst

AT DT1 DT2 PT1 PT4

X 0,71 0,90a 0,79 b 0,83 c 0,88 d

DP 0,17 0,16 0,16 0,15 0,16Teste de Hipóteses para amostras dependentes:a: p = 0,4; b: p = 0,7; c: p = 0,6; d: p = 0,5 vs AT

Tabela 17: Uréia (mg/dl) – Grupo I vs Grupo II

Estatísticas Controles Microfilarêmicos

X 19,2 30,2*DP 4,9 5,5

* p < 0,05 vs controle - Teste t de Student.

Tabela 18: Clearance (ml/min) – Grupo I vs Grupo II.

Estatísticas Controles Microfilarêmicos AT PT AT PT

X 87 89 100 a 96b

DP 20 19 20 21a: p = 0,1; b: p = 0,4 vs controles - Teste t de Student

60

Tabela 19: Eosinofilia absoluta (células/mm3) – Grupo I vs Grupo II.

Estatísticas Controles Microfilarêmicos

AT DT1 DT2 AT DT1 DT2

X 308,4 252,9 c 293,3 d 625,4 988,1 a* 1351,4 b*DP 175,3 187,7 166,5 336,7 463,8 1150,7

Teste de Hipóteses para amostras dependentes: a: p = 0,53; b: p = 0,55; c: p = 0,83; d: p = 0,95 vs AT

* P < 0,001 vs controle - Teste t de Student.

Tabela 20 a: Eosinofilia vs Proteinúria – Grupo I (AT)

Eosinofilia Proteinúria TotalSim Não

Sim 18 3 21Não 1 1 2

Total 19 4 23Qui - Quadrado: 1,62 p = 0,20 Fisher unicaudal: p = 0,32

Tabela 20 b: Eosinofilia vs Proteinúria – Grupo I (DT1)

Eosinofilia Proteinúria Total Sim Não

Sim 16 3 19Não 4 0 4

Total 20 3 23Qui - Quadrado: 0,73 p = 0,39 Fisher unicaudal: p = 0,55

Tabela 20 c: Eosinofilia vs Proteinúria – Grupo I (PT3)

Eosinofilia Proteinúria TotalSim Não

Sim 6 6 12Não 6 5 11

Total 12 11 23Qui - Quadrado: 0,05 p = 0,83

61

Figuras 1a e 1b - Microfilárias de Wuchereria bancrofti coradas pela eosina-

Giemsa (aumento 100x2,5) encontradas no sangue de pacientes de Maceió - AL

(fotos gentilmente cedidas pelo Dr. Gilberto Fontes - CCBi - UFAL).

62

Fig. 2a - Microscopia óptica de glomérulo normal, corada pela Hematoxilina-

Eosina (aumento de 400x). Fig. 2b - Microscopia óptica de capilar glomerular

normal, corada pelo Tricômio de Masson (aumento de 400x).

63

Fig. 3a - Microscopia óptica de glomérulo normal, corada pelo Period Acid-Schiff

(PAS) - aumento de 400x Fig. 3b - Microscopia óptica de capilar glomerular

normal, corada pelo Prata (aumento de 400x).

64

. Fig. 4a - Microscopia óptica mostrando glomérulo esclerosado, corado pelo

Tricômio de Masson (aumento de 400x). Fig. 4b - Microscopia óptica mostrando

pequeno foco de atrofia tubular, circundados por fibrose discreta, corada pelo

Tricômio de Masson (aumento de 400x).

65

Fig. 5a - Microscopia eletrônica mostrando glomérulo normal, com seta

apontando hemácea na luz capilar e à esquerda a cápsula de Bowman (aumento de

3.150 x). Fig. 5b - Microscopia eletrônica mostrando membrana basal glomerular

normal, note as seta apontando podócitos normais (aumento de 12.500x).

66

Fig. 6a - Microscopia eletrônica mostrando membrana basal glomerular normal,

com setas apontando perda focal de pedicelos (aumento de 4.000 x).Fig. 6b -

Microscopia eletrônica mostrando fusão focal de pedicelos - setas (aumento de

3.150 x).

67

VI – DISCUSSÃO

Manifestações clínicas em todas as 3 filarioses linfáticas (Wuchereria

bancrofti, Brugia malayi e Brugia timori) são muito similares. Enquanto as mais

características são aquelas que refletem as consequências obstrutivas do dano

linfático (elefantíase e hidrocele), outras manifestações oligo ou mesmo

inteiramente assintomáticas da infecção são também comuns. Como estes vários

tipos de respostas relacionam-se uns aos outros patogeneticamente é a maior

dificuldade no entendimento da doença filarial, sendo esta decorrente do fato que

as descrições das diferentes síndromes clínicas derivam de observações de cortes

transversais (78). Como resultado, muito pouco é conhecido sobre a “história

natural” ou curso da infecção atual na filariose.

Avaliados segundo a resposta imunológica, os indivíduos microfilarêmicos

assintomáticos são hiporresponsivos, apresentando reações inflamatórias e

imunológicas mínimas. Por outro lado, há pessoas que mostram resposta imune

pró-inflamatória, reatividade ao antígeno da filária e evoluem com manifestações

agudas da doença (78). Esta dualidade na regulação imunológica do hospedeiro

para responder ao Ag circulante tem sido descrita em doenças infecciosas, auto-

imunes, além de processos imuno-inflamatórios tipo glomerulonefrites (14,56) .

A resposta imune diferencial entre os indivíduos infectados leva portanto à

diversas manifestações clínicas, sendo que nos últimos 20 anos tem sido descritas

alterações renais como parte destas manifestações. Entretanto a fisiopatogenia da

doença renal na filariose ainda não foi esclarecida. Alterações glomerulares tem

sido descritas, variando desde glomerulonefrite membranosa (5,83); hematúria

recorrente (33,65,67); glomerulonefrite aguda eosinofílica (18); glomerulonefrite com

presença de depósito de IgG, IgM e C3 (98); glomerulonefrite mesangio-

proliferativa (12,105); glomerulonefrite por imunocomplexos em pacientes com

68

quilúria (74); glomerulonefrite membrano-proliferativa (19); proteinúria (30,57,66)

até hematúria e proteinúria (30).

Apesar de glomerulonefrite aguda e síndrome nefrótica como complicação

de filariose ter sido bem documentada anteriormente, a maioria dos casos foram

diagnosticados por esfregaço de sangue periférico. Microfilária como fator causal

de lesão renal causa problemas diagnósticos desde que elas raramente são

demonstradas dentro de glomérulo renal.

Um fator limitante na avaliação da provável lesão renal ocasionada pela W.

bancrofti, especificamente, é a impossibilidade de realizar estudos experimentais,

pois o único hospedeiro definitivo é o homem (37,89). Entretanto, em modelos

animais de oncocercíase, foram encontrados depósitos subendoteliais,

espessamento e depósitos densos em MBG, associados com microfilaremia

elevada e prolongada. Estas alterações patológicas descritas podem ter sido

induzidas por Ags da microfilária e/ou verme adulto (53).

Alterações renais em oncocercíase também foram descritas no homem, em

estudo epidemiológico realizado em região endêmica para esta patologia. Havia

uma variedade de possíveis fatores causais para a proteinúria encontrada nestes

pacientes, mas em 9 casos foi demonstrado Ag filarial nos depósitos de ICs no rim

e a proteinúria foi significantemente elevada comparada ao grupo controle (66).

Além destas observações em oncocercíase, LANGHAMMER e col. (1997)

encontrou proteinúria em vários estágios de filariose linfática em pacientes

infectados por Brugia malayi (57). A proteinúria estava aumentada nas diversas

manifestações clínicas da doença com tendência a elevação nos casos de doença

crônica, onde afetava predominantemente o glomérulo, e mais reduzida nos

microfilarêmicos assintomáticos, com características de lesão tubular. Fator

reumatóide IgG não pareceu desempenhar qualquer papel na infecção filarial. Em

conclusão, este estudo sugere que além da patogênese da lesão renal ser

complexa, não parece ser somente mediada por imunocomplexos (57).

69

Enquanto associação entre ICs filária-específicos e lesão renal tem sido

bem estabelecida em oncocercíase (66), associação similar ainda não foi feita na

filariose bancroftiana, sendo que até o momento apenas um estudo prospectivo

havia sido realizado por DREYER e col. (1992). Nesta avaliação foi evidenciado

surgimento ou exacerbação de hematúria e/ou proteinúria em pacientes

microfilarêmicos assintomáticos tratados com DEC numa percentagem de 45%

entre 20 pacientes avaliados. Entretanto, apesar da hematúria ter sido mais

expressiva (35% pré-tratamento), não foi realizada pesquisa de dismorfismo

eritrocitário, não sendo possível confirmar se a hematúria foi de origem

glomerular ou não. A proteinúria encontrada (20%) na fase anterior ao tratamento

foi mínima (< 250 mg/24 h), ocorrendo exacerbação durante os três primeiros dias

de tratamento e normalização após 30 dias do início da DEC. Adicionalmente, foi

constatado que proteinúria não foi induzida pelo tratamento com DEC em 5

pacientes amicrofilarêmicos (30).

Portanto a literatura apresenta vários relatos de ocorrência de

anormalidades renais em pacientes com infecção filarial, sem entretanto

estabelecer de forma clara o grau de lesão renal nesta patologia. Também são

escassos os relatos com relação ao tratamento e envolvimento renal, dado este

que nos estimulou a estudar de forma detalhada a inter-relação do tratamento e

eventual comprometimento renal. Para determinar nefropatia nesta patologia,

levando em consideração a prevalência elevada de microfilarêmicos em 3 bairros

de Maceió, estudamos indivíduos microfilarêmicos provenientes desta população

antes, durante e após o tratamento com Dietilcarbamazina, comparando-os a

grupo controle.

Em nosso trabalho entre os 96 indivíduos previamente selecionados, não

tratados, foi observada alta freqüência de cristalúria, podendo isto ter ocorrido

devido ao nosso clima tropical, aos hábitos dietéticos, bem como pela baixa

ingestão de líquidos. O que fala a favor de uma ingestão protéica adequada ou

70

elevada nestes pacientes é que, apesar de tratar-se de uma população de nível

sócio-econômico baixo, os valores médios de proteína plasmática encontram-se

no limite superior da normalidade. Entretanto estas observações fogem ao objetivo

do presente estudo, valendo a pena ressaltar apenas que o valor médio da fração

gama foi estatisticamente significante quando comparada ao grupo controle, o que

é indício da presença de patologia crônica nestes indivíduos.

O tratamento com DEC foi eficaz para negativar a microfilaremia em todos

os pacientes, sendo que mesmo aqueles que apresentaram discreta positividade

após o primeiro tratamento, responderam com negativação total após o novo

tratamento e assim persistiram até o controle de 2 anos (Tabela 1), reafirmando a

eficácia da droga como microfilaricida (36,78,104).

Na avaliação durante o tratamento com DEC foi observado hematúria em

1/23 (4,3%) paciente antes e durante o tratamento, tendo a hematúria apresentado

exacerbação após o início da terapêutica e normalizado após o tratamento. Na

literatura são descritos casos isolados de hematúria, sem quilúria associada (33, 65)

.

Em 1992, em trabalho realizado por DREYER e col. (30)

foi observado hematúria

(sem quilúria) em 35% pacientes antes do tratamento e 70% durante o mesmo. Em

nosso estudo apesar da hematúria ter sido mínima apresentou comportamento

semelhante, em relação a terapêutica com DEC, à encontrada por DREYER e col.

Além disso, a presença de hematúria associada a proteinúria usualmente indica

um processo patológico e primariamente implica algum tipo de alteração

glomerular como a causa da proteinúria (96). Estes dados indicam que a presença

de hematúria de etiologia não esclarecida em área endêmica necessita de

investigação sobre possível etiologia filarial.

Na segunda etapa do nosso estudo, durante e após o tratamento com DEC, a

principal alteração encontrada foi proteinúria quantitativamente elevada em 22/23

(95,6 %) dos indivíduos em pelo menos uma amostra de urina de 24h analisada

(Tabela 2). A utilização de dois métodos para avaliar a proteinúria foi devido ao

71

fato de que as tiras reagentes, usadas no exame sumário de urina, são úteis

apenas para detecção da albumina urinária, sendo pouco sensível às

imunoglobulinas e outros tipos de proteínas, além de só expressar

qualitativamente a proteinúria e com baixa sensibilidade (80).

A proteinúria foi persistente, em níveis menores do que 1g/dia, sem

influência postural ou de esforço físico, já que foi dosada com paciente em

repouso, sob regime de internação hospitalar. Os indivíduos microfilarêmicos

apresentaram proteinúria significantemente elevada quando comparados ao grupo

controle (Tabelas 3 e 4), a qual não apresentou correlação com os níveis com os

níveis de microfilaremia (Tabelas 5a, 5b, 5c). Apesar da tendência à normalização

gradativa da proteinúria no Grupo I na avaliação de 03 meses, após 6 meses de

tratamento com DEC, observamos que 12/23 (52,2%) dos pacientes mantinham

proteinúria, o que não deixou de significar uma melhora comparada com os 19/23

(82,6%) do início. Entretanto, após 2 anos, 18 (78,3%) indivíduos ainda estavam

apresentando níveis urinários de proteína acima da normalidade, apesar de ser

uma alteração discreta.

A permanência da proteinúria por um tempo mais prolongado

provavelmente se deve à persistência da infecção filarial, ou da resposta imune do

hospedeiro, apesar da microfilaremia haver negativado (78).

Para avaliarmos mais detalhadamente essa alteração, no grupo que foi

tratado com DEC foram realizadas dosagens de eletroforese de proteínas, RBP e

microalbuminúria. As dosagens do RBP ou da beta-globulina, por estas serem

proteínas de baixo peso molecular, são utilizadas para avaliação de função tubular,

sendo que a pesquisa de RBP oferece vantagens sobre a beta-2-microglobulina

porque a primeira apresenta maior estabilidade em pH ácido (81).

As dosagens de RBP realizadas nos pacientes que apresentaram proteinúria

elevada, mostraram níveis de normalidade em todas as amostras (Tabela 6), o que

fala contra lesão tubular. O fato da microalbuminúria apresentar-se pouco acima

72

do valor normal AT, e sua elevação durante e após o tratamento (Tabela 7),

associado à dosagem normal de RBP, fala a favor de proteinúria glomerular,

desde que este tipo é constituído principalmente de albumina (96).

Assim, estes dados sugerem que a proteinúria seja de provável origem

glomerular (por dano mecânico ou imunológico), já que os níveis de RBP foram

normais, e possivelmente determinada pela infestação filarial. Apesar do achado

de microfilarúria em 01 paciente durante o tratamento, não é possível implicar o

dano mecânico na gênese dessa possível lesão glomerular.

Com relação à exacerbação da proteinúria durante o tratamento com DEC

em nossos pacientes, pode ter ocorrido devido à liberação de carga antigênica

ocasionada pela morte dos parasitas já que no grupo controle, submetidos ao

mesmo tratamento, não ocorreu alteração nos níveis de proteína urinária. Este

achado é condizente com a literatura pois existe tendência para ocorrer reações

colaterais mais severas quanto mais elevados forem os níveis de microfilaremia(36,95). Vale ressaltar que o grupo controle foi submetido ao tratamento levando em

consideração que quase a totalidade dos efeitos colaterais são resultantes do efeito

macro ou microfilaricida da DEC e que, como esperado, não apresentou efeitos

colaterais gerais ou renais (78,104).

Em comparação ao trabalho realizado por DREYER e col. (1992), no qual

foi encontrada hematúria em 35% e proteinúria acima do valor normal em 20% de

uma população adulta masculina, nossos dados apresentam um percentual de

positividade mais elevado com relação à proteinúria (30). Além disso, o

comportamento dos nossos dados de proteinúria após o término do tratamento

com DEC são diferentes, pois DREYER e col. observaram normalização da

proteinúria em 100% dos pacientes, que tinham proteinúria acima do normal, em

torno de 3-4 semanas, o que não ocorreu em nossos pacientes.

Entretanto no estudo de LANGHAMMER e col. (1997) em pacientes

infectados por Brugia malayi, tratamento com DEC não alterou significantemente

73

grau ou características da proteinúria, mas níveis de microalbuminúria

relativamente elevados na urina de pessoas tratadas sugeriram alterações

glomerulares nestes casos. Adicionalmente, nem os endêmicos normais nem os

controles tiveram evidências de alterações renais, já os pacientes com infecção

filarial apresentaram proteinúria elevada significantemente quando comparados ao

grupo controle, semelhante ao nosso trabalho (57)

.

Uma outra possibilidade é que a filariose tenha um comportamento

semelhante ao da esquistossomose na qual seria esperado que a doença glomerular

por estar relacionada a uma doença parasitária crônica, imunologicamente

mediada, o tratamento específico desta parasitose pudesse reverter ou prevenir a

progressão da glomerulopatia. Entretanto vários estudos indicam que uma vez

deflagrado o quadro clínico, a glomerulopatia já é avançada, irreversível, em um

estágio no qual os mecanismos não imunológicos de progressão da doença renal já

estão ativados e independem da presença ou ausência do parasita (60).

Na esquistossomose a natureza imunológica da lesão glomerular está bem

estabelecida e a lesão renal é progressiva pela indiferença a esquemas terapêuticos

diversos (34). Entretanto a constatação de lesões incipientes e sub-clínicas em

alguns pacientes, oferece perspectivas de que nesta fase é possível que possam ser

bloqueados os mecanismos que a perpetuam (9).

Se realmente existe um paralelismo entre as duas parasitoses com relação à

fisiopatogênese e resposta terapêutica, apenas estudos longitudinais com ênfase na

avaliação imunológica e terapêutica nas várias fases da doença poderão,

possivelmente estabelecer esta resposta.

Constatamos eosinofilia em 91,3% dos pacientes no início do estudo, apesar

de terem sido previamente tratados com anti-helmíntico, antes da realização dos

exames laboratoriais. Houve uma exacerbação da eosinofilia absoluta durante o

tratamento com DEC, provavelmente devido ao aumento na carga antigênica,

como descrito por FIGUEIREDO-SILVA e col. (1994) (38), mas não ocorreu

74

normalização após 6 meses, onde 52,2% dos microfilarêmicos ainda

apresentavam eosinofilia. A persistência da eosinofilia pode ser devido à um

escape do tratamento anti-parasitário, às novas infestações em área de risco, ou à

uma persistência da infecção filarial com o verme adulto, apesar do

desaparecimento da microfilaremia periférica. A presença da eosinofilia reafirma

as descrições de literatura, confirmando o envolvimento do eosinófilo na resposta

imune do hospedeiro à esta patologia (89).

Portanto, a principal alteração renal encontrada foi proteinúria discreta, que

se exacerbou durante o tratamento, provavelmente devido à morte das mf, com

liberação maior de carga antigênica. Na investigação foi afastada a possibilidade

desta proteinúria ser de origem tubular, devido aos níveis normais de RBP

dosados antes, durante e após o tratamento com DEC. Além disso, o achado que

também fala a favor de proteinúria glomerular foi a elevação significante e

persistente da microalbuminúria durante e após o tratamento com DEC. Como a

proteinúria persistisse após o tratamento, sugerindo alteração glomerular, foi

realizada biópsia renal em quase metade (10/23) dos pacientes, após ter submetido

o projeto à Comissão de Ética Médica, já que os mesmos eram assintomáticos.

A histologia mostrou alterações discretas tanto à microscopia óptica como à

eletrônica, sendo que foram encontrados glomérulos esclerosados isolados em 2

pacientes, fusão focal de podócitos em 3 pacientes e atrofia tubular focal discreta

em outros 3 pacientes. Uma explicação para isto poderia ser o fato dos pacientes

já terem sido tratados no momento da realização da biópsia, o que poderia estar

mascarando a lesão realmente existente. Entretanto, como a proteinúria persiste,

apesar do tratamento, temos que admitir a possibilidade da proteinúria preceder as

alterações estruturais glomerulares detectáveis por microscopia eletrônica, o que

já foi descrito por Schwartz e col. (1987) em modelos animais de ablação renal (93).

É possível que o tratamento específico com DEC, recebido anteriormente à

biópsia, possa ter modulado qualquer alteração histológica induzida pela filariose,

75

sendo que não podemos afirmar com certeza que as alterações mínimas

encontradas sejam devidas à parasitemia. A ausência de dados de literatura em

população semelhante, nos impede de estabelecer comparação com os nossos

pacientes e reafirma a necessidade de investigação de Ag filarial em biópsia renal

para estabelecer relação causal.

VII – CONCLUSÃO

- Associação de doença renal e filariose foi verificada em 95,6 % dos

indivíduos.

- Hematúria foi constatada em apenas 1/23 (4,3%), enquanto que proteinúria foi

observada em 22/23 (95,6%) dos casos.

- Proteinúria observada foi de provável origem glomerular.

- A hematúria regrediu após o tratamento com DEC, ao contrário da proteinúria

que apresentou uma exacerbação durante o tratamento com persistência em

níveis mais reduzidos após o mesmo. O grupo controle não apresentou

hematúria nem proteinúria, mantendo-se inalterado com o tratamento.

- A avaliação histopatológica renal apresentou alterações discretas sendo que

foram encontrados glomérulos esclerosados isolados em 2 pacientes, fusão

focal de podócitos em 3 pacientes e atrofia tubular focal discreta em outros 3

pacientes.

Assim o impacto do tratamento pela DEC, com provável liberação de

sobrecarga antigênica, não modificou substancialmente as alterações renais

preexistentes. Em outras palavras, não induziu nefropatia pós-tratamento,

sugerindo que esta doença deva ser tratada mesmo na vigência de alterações

renais discretas.

76

Para estabelecer de forma clara o grau de lesão renal existente nesta

patologia, acreditamos que sejam necessários:

- realização de avaliações longitudinais para definir a história natural da doença;

- estudos posteriores em pacientes na fase crônica da doença, sem tratamento

prévio;

- detecção de Ics circulantes e Ag filarial em biópsia renal, para definir de forma

clara reação imunomediada da patologia.

Apesar de todos os questionamentos levantados, a presença de hematúria

e/ou proteinúria na bancroftose, parece consistir uma das formas de expressão

desta infeção. Portanto, principalmente em áreas endêmicas de filariose, torna-se

importante pensar nesta patologia como diagnóstico diferencial quando estas

alterações renais são encontradas.

77

X - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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93

VIII - APÊNDICE

94

Tabela 21: Microfilaremia (mf/20µµµµl) – Grupo I - valores individuais.

Tem.Pac.

AT DT1 DT2 PT1 PT2 PT3 PT4 PT5 PT6

01AOO 6,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,002FMS 5,0 0,0 0,0 1,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,003RQR 6,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,004ESO 9,0 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,012JMS 6,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,015ABS 76,0 2,0 3,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,016DNM 4,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,025CAOS 5,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,026JCS 2,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,027JCS 16,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,028ALSA 7,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,029ASA 6,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,030AVS 7,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,031MVS 11,0 0,0 0,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,039GGSS 35,0 1,0 0,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,040ASA 9,0 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,041AAS 3,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,044CMS 1,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,046GSS 13,0 0,0 1,0 2,0 5,0 0,0 0,0 0,0 0,063RCS 8,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,072IFL 11,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,076GNS 2,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,097FACS 2,0 0,0 0,0 2,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

X 10,9 0,2 0,2 0,3 0,3 0,0 0,0 0,0 0,0DP 15,8 0,5 0,7 0,6 1,1 0,0 0,0 0,0 0,0

95

Tabela 22: Proteinúria de 24h (mg/24 h) – Grupo I - valores individuais.

Tem.Pac.

AT DT1 DT2 PT1 PT2 PT3 PT4 PT5 PT6

01AOO 342 407 081 169 080 180 194 221 21502FMS 287 1359 328 443 160 158 584 059 272 03RQR 061 097 056 084 066 052 405 338 230 04ESO 336 569 348 140 279 110 365 151 644 12JMS 144 836 597 235 032 056 391 398 127 15ABS 767 280 578 623 275 281 429 715 322 16DNM 454 122 183 090 229 120 193 296 213 25CAOS 267 153 050 109 251 155 405 708 193 26JCS 327 074 211 095 111 044 847 050 215 27JCS 587 244 050 089 385 242 364 669 328 28ALSA 081 263 129 157 075 061 305 217 126 29ASA 177 102 185 240 077 080 268 152 075 30AVS 323 131 106 256 144 059 242 256 247 31MVS 320 379 239 458 151 096 237 229 738 39GGSS 236 209 083 485 368 239 313 225 170 40ASA 571 235 339 298 270 165 290 286 175 41AAS 254 722 436 505 297 131 335 460 342 44CMS 103 353 068 504 182 160 178 168 284 46GSS 192 174 374 872 404 182 463 529 304 63RCS 357 121 456 311 263 150 070 240 260 72IFL 260 500 352 227 400 239 144 104 188 76GNS 184 169 653 176 235 154 336 243 132 97FACS 358 227 548 447 130 171 123 240 095

X 303,8 335,9 280,4 304,9 211,5 142,8 325,3 302,3 256,3 DP 168,7 300,8 195,1 204,9 114,3 67,3 165,7 193,1 156,6

96

Tabela 23: Proteinúria de 24h (mg/24h) - Grupo II -valores individuais

Tem.Cont.

AT DT1 DT2

C1FATF 47 190 82C2JMS 24 96 42C3CFF 72 64 228C4MSS 142 155 112C5MEP 128 56 144C6SCS 150 164 139C7JML 61 51 39C8MCS 92 23 32C9APM 29 29 44C10AMP 28 32 56

X 77,3 86,0 91,8DP 48,4 61,9 63,1

97

Tabela 24: Proteinúria (mg/24 h) – Grupo I (Mf) vs Grupo II - valores individuais.

Tempo AT DT1 DT2 AT DT1 DT2Controles MfC1FATF 47 190 82 01AOO 342 407 081C2JMS 24 96 42 02FMS 287 1359 328C3CFF 72 64 228 03RQR 061 097 056C4MSS 142 155 112 04ESO 336 569 348C5MEP 128 56 144 12JMS 144 836 597C6SCS 150 164 139 15ABS 767 280 578C7JML 61 51 39 16DNM 454 122 183C8MCS 92 23 32 25CAOS 267 153 050C9APM 29 29 44 26JCS 327 074 211C10AMP 28 32 56 27JCS 587 244 050

28ALSA 081 263 12929ASA 177 102 18530AVS 323 131 10631MVS 320 379 23939GGSS 236 209 08340ASA 571 235 33941AAS 254 722 43644CMS 103 353 06846GSS 192 174 37463RCS 357 121 45672IFL 260 500 35276GNS 184 169 65397FACS 358 227 548

X 77,3 86,0 91,8 303,8 335,9 280,4DP 48,4 61,9 63,1 168,7 300,8 195,1

98

Tabela 25: RBP urinária (mg/l) – Grupo I - valores individuais.

Tem.Pac.

AT DT1 DT2 PT4

01AOO 0,048 0,019 0,010 0,06302FMS 0,050 0,050 0,060 0,05703RQR 0,018 0,020 0,026 0,07104ESO 0,023 0,032 0,035 0,02612JMS 0,027 0,022 0,024 0,02615ABS 0,019 0,022 0,024 0,02116DNM 0,025 0,030 0,033 0,09126JCS 0,021 0,024 0,022 0,01827JCS 0,032 0,038 0,040 0,04929ASA 0,028 0,030 0,030 0,04130AVS 0,036 0,032 0,034 0,04831MVS 0,045 0,040 0,042 0,06439GGSS 0,023 0,012 0,070 0,02440ASA 0,080 0,040 0,010 0,04141AAS 0,040 0,020 0,020 0,03646GSS 0,133 0,080 0,026 0,02663RCS 0,017 0,047 0,028 0,03572IFL 0,030 0,040 0,030 0,02076GNS 0,045 0,040 0,020 0,01397FACS 0,032 0,036 0,040 0,029

X 0,040 0,030 0,030 0,040DP 0,030 0,020 0,010 0,020

99

Tabela 26: Microalbuminúria – Grupo I – valores individuais.

Tem.Pac.

AT DT1 DT2 PT4

01AOO 18,5 19,3 12,3 54,602FMS 14,7 123,1 26,4 42,103RQR 12,2 18,2 12,9 10,104ESO 19,6 24,6 25,4 31,412JMS 15,3 67,8 38,2 21,015ABS 52,7 35,6 45,3 46,816DNM 20,7 32,9 18,0 19,025CAOS 19,2 24,5 12,3 38,926JCS 22,8 36,5 24,3 52,827JCS 35,4 42,8 10,1 38,428ALSA 12,3 23,4 15,2 32,529ASA 15,4 12,3 21,2 25,330AVS 14,2 13,4 11,2 24,431MVS 23,1 26,5 25,1 24,939GGSS 22,8 22,9 11,2 33,840ASA 47,8 76,3 24,9 22,441AAS 22,7 74,5 43,4 34,444CMS 11,8 28,9 10,4 16,746GSS 13,0 19,1 34,1 42,563RCS 22,7 15,9 38,1 12,572IFL 22,9 129,1 90,9 17,876GNS 19,5 19,2 87,4 44,097FACS 31,6 23,4 39,2 16,8

X 22,2 39,6 29,5 30,6 EP 10,7 32,8 22,0 12,9

100

Tabela 27: C3 e C4 (mg/dl) – Grupo I - valores individuais.

Tem.Pac.

AT DT1 DT2

C3 C4 C3 C4 C3 C401AOO 77 26 68 20 78 1802FMS 86 13 103 28 92 2403RQR 103 26 42 20 32 3304ESO 96 32 84 20 68 2612JMS 98 24 72 26 84 2215ABS 86 26 146 43 98 3216DNM 78 24 68 30 28 1525CAOS 60 13 81 24 115 1626JCS 70 18 75 16 68 2627JCS 121 26 92 24 109 2328ALSA 65 14 80 20 68 1829ASA 109 13 115 28 102 2630AVS 99 20 105 24 139 1531MVS 102 15 90 18 133 1839GGSS 37 29 48 32 50 1540ASA 121 56 121 21 110 4241AAS 70 16 55 21 133 2444CMS 75 10 68 20 60 1546GSS 146 20 86 18 68 2063RCS 166 40 187 55 170 3272IFL 103 53 109 11 97 1676GNS 159 40 121 31 110 2897FACS 180 58 112 40 104 42

X 100 27 93 26 92 24DP 36 14 33 10 35 08

101

Tabela 28: EFP (g%) – Grupo I (AT) - valores individuais.

Pacientes Prot.Total Albumina Alfa - 1 Alfa - 2 Beta Gama

01AOO 8,10 5,67 0,16 0,40 1,56 1,2902FMS 8,00 5,12 0,32 0,56 0,48 1,5203RQR 8,30 5,06 0,16 0,49 0,58 1,9904ESO 8,20 4,18 0,25 0,66 0,49 2,6212JMS 7,60 4,40 0,23 0,61 0,82 1,5215ABS 6,80 4,48 0,14 0,44 0,46 1,2816DNM 8,00 4,60 0,22 0,48 0,35 2,3525CAOS 7,50 4,65 0,16 0,30 0,45 1,9526JCS 8,00 4,08 0,16 0,72 0,80 2,2427JCS 9,00 4,86 0,18 0,45 0,54 2,9728ALSA 8,50 4,59 0,17 0,76 0,93 2,0429ASA 8,10 4,53 0,24 0,48 0,72 2,1030AVS 6,70 4,48 0,13 0,26 0,40 1,3431MVS 7,00 4,41 0,14 0,63 0,56 1,2639GGSS 6,80 4,35 0,20 0,48 0,54 1,2240ASA 8,00 4,48 0,16 0,72 0,56 2,0841AAS 7,20 4,53 0,14 0,50 0,64 1,3644CMS 8,00 4,80 0,16 0,64 0,56 1,8446GSS 7,00 4,41 0,21 0,56 0,63 1,1963RCS 8,30 4,64 0,24 0,49 0,74 2,1572IFL 7,60 4,40 0,15 0,76 0,87 1,4476GNS 7,50 4,50 0,15 0,37 0,52 1,9597FACS 9,00 5,40 0,27 0,72 0,81 1,80

X 7,79 4,64 0,19 0,54 0,61 1,79DP 0,66 0,37 0,05 0,14 0,16 0,50

102

Tabela 29: EFP (g%) - Grupo II (AT) - valores individuais.

Pacientes Prot.Total Albumina Alfa-1 Alfa-2 Beta Gama

C1FATF 7,40 4,81 0,22 0,29 0,74 1,33C2JMS 7,70 5,15 0,15 0,30 0,61 1,46C3CFF 7,20 4,90 0,16 0,41 0,58 1,15C4MSS 7,20 4,96 0,07 0,21 0,28 1,65C5MEP 7,30 3,70 0,29 0,86 0,91 1,52C6SCS 7,00 4,48 0,14 0,35 0,56 1,47C7JML 7,50 5,02 0,15 0,37 0,60 1,36C8MCS 7,20 4,17 0,21 0,50 0,36 1,94C9APM 7,50 5,25 0,22 0,45 0,67 0,90C10AMP 8,20 5,20 0,20 0,80 0,72 1,28

X 7,42 4,77 0,18 0,45 0,60 1,41DP 0,34 0,50 0,05 0,21 0,18 0,28

103

Tabela 30: EFP (g%) – Grupo I (DT1) - valores individuais.

Pacientes Prot. Total Albumina Alfa –1 Alfa-2 Beta Gama

01AOO 7,90 5,21 0,23 0,47 0,63 1,3402FMS 8,00 4,96 0,16 0,80 0,72 1,3603RQR 7,10 4,20 0,18 0,45 0,48 1,7904ESO 8,00 5,56 0,24 0,96 0,56 1,6812JMS 7,80 4,20 0,26 0,52 0,62 2,2015ABS 7,00 4,48 0,14 0,42 0,49 1,4716DNM 7,90 4,54 0,24 0,52 0,44 2,1625CAOS 7,90 4,97 0,15 0,39 0,55 1,8126JCS 8,00 4,56 0,16 0,56 0,48 2,2427JCS 8,00 4,24 0,08 0,32 0,64 2,7228ALSA 8,10 4,77 0,16 0,72 0,64 1,7829ASA 8,70 5,65 0,17 0,26 0,52 2,0830AVS 7,20 4,20 0,15 0,36 0,48 2,0131MVS 7,40 4,60 0,10 0,60 0,60 1,5039GGSS 7,00 4,20 0,26 0,52 0,54 1,4840ASA 6,90 3,65 0,13 0,89 0,62 1,5841AAS 7,20 4,68 0,21 0,36 0,50 1,4544CMS 7,40 4,60 0,18 0,48 0,52 1,6246GSS 6,90 4,28 0,13 0,34 0,61 1,4263RCS 8,90 5,53 0,26 0,71 0,80 1,6072IFL 7,90 5,29 0,23 0,31 0,71 1,3476GNS 8,00 5,28 0,16 0,32 0,64 1,6097FACS 9,80 6,66 0,19 0,49 0,68 1,76

X 7,78 4,80 0,18 0,51 0,59 1,74DP 0,70 0,66 0,05 0,19 0,09 0,35

104

Tabela 31: EFP (g%) - Grupo II (DT1) - valores individuais.

Pacientes Prot.Total Albumina Alfa-1 Alfa-2 Beta Gama

C1FATF 7,60 4,42 0,28 0,58 0,72 1,60C2JMS 8,00 5,28 0,16 0,40 0,56 1,60C3CFF 7,00 4,60 0,18 0,42 0,48 1,32C4MSS 7,10 5,01 0,14 0,23 0,32 1,40C5MEP 7,40 4,00 0,26 0,88 0,86 1,40C6SCS 7,20 4,52 0,16 0,42 0,72 1,38C7JML 7,40 5,00 0,16 0,38 0,62 1,24C8MCS 7,00 4,10 0,20 0,48 0,48 1,74C9APM 7,40 5,10 0,20 0,52 0,72 0,86C10AMP 8,10 5,10 0,22 0,78 0,70 1,30

X 7,42 4,71 0,20 0,51 0,62 1,38DP 0,39 0,45 0,05 0,19 0,16 0,24

105

Tabela 32: EFP (g%) – Grupo I (DT2) - valores individuais.

Pacientes Prot. Total Albumina Alfa - 1 Alfa - 2 Beta Gama

01AOO 7,60 4,56 0,23 0,60 0,53 1,6702FMS 7,80 4,44 0,15 0,39 0,62 2,1803RQR 6,90 3,45 0,20 0,41 0,34 2,4804ESO 7,40 5,25 0,14 0,29 0,37 1,3512JMS 8,00 4,80 0,10 0,40 0,50 2,2015ABS 7,80 5,14 0,07 0,31 0,62 1,6616DNM 7,80 4,52 0,23 0,62 0,54 1,8725CAOS 7,00 4,41 0,14 0,21 0,56 1,6826JCS 7,00 4,20 0,14 0,28 0,56 1,8227JCS 8,00 3,84 0,24 0,56 0,72 2,6428ALSA 8,90 5,25 0,17 0,44 0,62 2,4029ASA 8,20 4,51 0,16 0,90 0,73 1,8830AVS 7,00 3,92 0,14 0,77 0,63 1,5431MVS 7,80 4,68 0,07 0,46 1,01 1,5639GGSS 7,40 4,73 0,22 0,51 0,58 1,3640ASA 7,20 4,24 0,15 0,68 0,56 1,5741AAS 8,00 5,36 0,16 0,24 0,72 1,5244CMS 7,20 4,10 0,14 0,28 0,64 2,0146GSS 7,40 5,69 0,22 0,37 0,44 0,6863RCS 8,00 4,88 0,26 0,68 0,72 1,4672IFL 8,00 5,44 0,16 0,40 0,72 1,2876GNS 7,70 5,23 0,15 0,30 0,46 1,5497FACS 8,00 4,88 0,16 0,40 0,64 1,92

X 7,66 4,68 0,17 0,46 0,60 1,75DP 0,48 0,58 0,05 0,18 0,14 0,44

106

Tabela 33: EFP (g%) – Grupo II (DT2) - valores individuais.

Pacientes Prot.Total Albumina Alfa-1 Alfa-2 Beta Gama

C1FATF 7,40 4,62 0,26 0,60 0,72 1,20C2JMS 7,80 5,10 0,18 0,50 0,60 1,42C3CFF 7,10 4,54 0,20 0,46 0,52 1,38C4MSS 7,20 4,86 0,16 0,24 0,42 1,52C5MEP 7,40 3,90 0,28 0,88 0,90 1,44C6SCS 7,10 4,40 0,16 0,38 0,66 1,50C7JML 7,60 5,10 0,18 0,42 0,60 1,30C8MCS 7,20 4,20 0,22 0,52 0,54 1,72C9APM 7,40 5,15 0,21 0,54 0,68 0,82C10AMP 8,20 5,15 0,21 0,78 0,75 1,31

X 7,44 4,70 0,19 0,55 0,64 1,36DP 0,35 0,44 0,02 0,21 0,13 0,24

107

Tabela 34: Proteína total (g%) – Grupo I - valores individuais.

Tem.Pac.

AT DTl DT2 PT1 PT4

01AOO 8,10 7,90 7,60 7,10 7,2002FMS 8,00 8,00 7,80 7,00 6,4003RQR 8,30 7,10 6,90 7,90 7,8004ESO 8,20 8,00 7,40 7,50 7,6012JMS 7,60 7,80 8,00 8,00 7,7015ABS 6,80 7,00 7,80 7,60 7,6016DNM 8,00 7,90 7,80 7,50 8,0025CAOS 7,50 7,90 7,00 7,60 7,7026JCS 8,00 8,00 7,00 7,80 7,6027JCS 9,00 8,00 8,00 7,80 8,2028ALSA 8,50 8,10 8,90 8,20 8,4029ASA 8,10 8,70 8,20 8,40 8,0030AVS 6,70 7,20 7,00 6,80 7,0031MVS 7,00 7,40 7,80 7,50 7,2039GGSS 6,80 7,00 7,40 8,20 7,6040ASA 8,00 6,90 7,20 7,40 7,4041AAS 7,20 7,20 8,00 7,50 7,6044CMS 8,00 7,40 7,20 7,40 7,2046GSS 7,00 6,90 7,40 7,50 7,5063RCS 8,30 8,90 8,00 7,80 8,0072IFL 7,60 7,90 8,00 8,20 8,0076GNS 7,50 8,00 7,70 7,80 7,6097FACS 9,00 9,80 8,00 8,00 7,80

X 7,79 7,78 7,66 7,67 7,61DP 0,66 0,70 0,48 0,40 0,43

108

Tabela 35: Albumina (g%) – Grupo I - valores individuais.

Tem.Pac.

AT DTl DT2 PT1 PT4

01AOO 5,67 5,21 4,56 4,30 4,5002FMS 5,12 4,96 4,44 4,48 4,0003RQR 5,06 4,20 3,45 5,60 4,1004ESO 4,18 5,56 5,25 4,42 4,6412JMS 4,40 4,20 4,80 5,60 4,8015ABS 4,48 4,48 5,14 4,60 4,6816DNM 4,60 4,54 4,52 4,80 4,7225CAOS 4,65 4,97 4,41 4,20 4,4226JCS 4,08 4,56 4,20 4,20 4,4027JCS 4,86 4,24 3,84 4,42 4,6228ALSA 4,59 4,77 5,25 5,10 5,0029ASA 4,53 5,65 4,51 4,42 4,3230AVS 4,48 4,20 3,92 4,36 4,4031MVS 4,41 4,60 4,68 5,62 4,8039GGSS 4,35 4,20 4,73 5,00 4,8040ASA 4,48 3,65 4,24 4,32 4,2241AAS 4,53 4,68 5,36 5,10 5,0444CMS 4,80 4,60 4,10 4,20 4,3046GSS 4,41 4,28 5,69 4,80 4,8863RCS 4,64 5,53 4,88 4,92 5,1072IFL 4,40 5,29 5,44 5,41 5,1076GNS 4,50 5,28 5,23 5,12 5,1097FACS 5,40 6,66 4,88 4,92 4,62

X 4,64 4,80 4,68 4,78 4,63DP 0,37 0,66 0,58 0,48 0,33

109

Tabela 36: Fração Gama da EFP (g%) – Grupo I- valores individuais.

Tem.Pac.

AT DTl DT2 PT1 PT4

01AOO 1,29 1,34 1,67 1,52 1,4302FMS 1,52 1,36 2,18 1,61 1,5403RQR 1,99 1,79 2,48 1,34 2,7304ESO 2,62 1,68 1,35 2,02 1,8512JMS 1,52 2,20 2,20 1,00 1,9015ABS 1,28 1,47 1,66 1,99 1,9416DNM 2,35 2,16 1,87 2,06 2,1525CAOS 1,95 1,81 1,68 2,30 2,2026JCS 2,24 2,24 1,82 2,42 2,0027JCS 2,97 2,72 2,64 2,22 2,3228ALSA 2,04 1,78 2,40 1,80 2,0029ASA 2,10 2,08 1,88 2,42 2,1330AVS 1,34 2,01 1,54 1,24 1,4231MVS 1,26 1,50 1,56 1,20 1,4239GGSS 1,22 1,48 1,36 1,90 1,4840ASA 2,08 1,58 1,57 1,50 1,5041AAS 1,36 1,45 1,52 1,28 1,2644CMS 1,84 1,62 2,01 1,80 1,5046GSS 1,19 1,42 0,68 1,42 1,2263RCS 2,15 1,60 1,46 1,28 1,3272IFL 1,44 1,34 1,28 1,47 1,5076GNS 1,95 1,60 1,54 1,66 1,4497FACS 1,80 1,76 1,92 1,78 1,82

X 1,79 1,74 1,75 1,71 1,74DP 0,50 0,35 0,44 0,41 0,39

110

Tabela 37: Creatinina (mg/dl) – Grupo I - valores individuais.

Tem.Pac.

AT DTl DT2 PT1 PT4

01AOO 1,00 1,00 0,80 1,00 0,8102FMS 0,78 0,95 0,90 0,98 0,9003RQR 0,98 0,94 0,50 0,65 0,6004ESO 1,00 0,80 1,00 1,00 1,3012JMS 0,90 0,57 0,80 0,95 1,0015ABS 0,55 1,10 1,00 0,80 0,9016DNM 0,77 1,10 0,94 1,10 0,9825CAOS 0,60 0,84 0,80 0,85 0,6526JCS 0,60 0,75 0,60 1,06 1,0027JCS 0,50 0,60 1,00 0,80 0,7928ALSA 0,80 1,00 0,98 0,88 0,8629ASA 0,58 1,00 0,90 0,80 0,7030AVS 0,95 1,10 0,80 0,74 1,0031MVS 0,65 1,10 1,00 0,69 0,9539GGSS 0,55 0,89 0,70 0,74 0,8740ASA 0,60 0,78 0,70 0,60 0,8041AAS 0,55 0,95 0,60 0,65 0,9544CMS 0,90 0,78 0,60 0,70 0,9046GSS 0,59 1,20 0,59 0,77 0,8063RCS 0,50 0,83 0,60 0,80 0,6072IFL 0,56 0,80 0,60 0,63 0,8776GNS 0,60 0,75 0,70 0,98 1,0097FACS 0,80 0,86 0,80 0,90 1,10

X 0,71 0,90 0,79 0,83 0,88DP 0,17 0,16 0,16 0,15 0,16

111

Tabela 38: Creatinina (mg/dl) - Grupo II - valores individuais.

Tem.Cont.

AT DT1 DT2

C1FATF 0,85 0,78 0,68C2JMS 0,77 0,67 0,74C3CFF 0,80 0,80 0,60C4MSS 0,88 0,92 0,80C5MEP 1,00 0,89 0,72C6SCS 1,00 1,00 0,80C7JML 0,86 0,90 0,84C8MCS 0,85 0,68 0,70C9APM 1,00 0,87 0,90C10AMP 1,20 1,10 1,20

X 0,92 0,86 0,80DP 0,13 0,13 0,17

112

Tabela 39: Uréia (mg/dl) – Grupo I vs Grupo II – valores individuais

Controles Uréia Microfilarêmicos Uréia

C1FATF 23 01AOO 22C2JMS 32 02FMS 21C3CFF 26 03RQR 19C4MSS 26 04ESO 28C5MEP 32 12JMS 17C6SCS 32 15ABS 17C7JML 40 16DNM 17C8MCS 23 25CAOS 15C9APM 34 26JCS 20C10AMP 34 27JCS 15

28ALSA 1429ASA 1430AVS 3231MVS 1739GGSS 1640ASA 1441AAS 1644CMS 1546GSS 1363RCS 1972IFL 1276GNS 2397FACS 23

X 18,2 30,2DP 4,9 5,5

113

Tabela 40: Clearance de creatinina (ml/min) – Grupo I vs Grupo II –

valores individuais.

Controles Tempo Microfilarêmicos TempoAT PT AT PT

C1FATF 121 115 01AOO 95 82C2JMS 89 102 02FMS 104 60C3CFF 86 72 03RQR 82 76C4MSS 74 76 04ESO 122 135C5MEP 67 86 12JMS 105 86C6SCS 65 58 15ABS 124 117C7JML 118 112 16DNM 85 105C8MCS 72 76 25CAOS 117 125C9APM 96 102 26JCS 127 115C10AMP 81 86 27JCS 98 102

28ALSA 89 9229ASA 80 9030AVS 109 6831MVS 85 9539GGSS 87 8440ASA 126 11241AAS 111 7444CMS 85 10246GSS 83 8563RCS 94 8672IFL 72 8676GNS 154 9797FACS 88 141

X 87 89 100 96DP 20 19 20 21

114

Tabela 41: Eosinofilia absoluta (Células/mm3) – Grupo I vs Grupo II -valores individuais.

Controles Tempo Microfilarêmicos Tempo

AT DT1 DT2 AT DT1 DT2

C1FATF 325 248 432 01AOO 693 858 884C2JMS 584 726 603 02FMS 702 1248 3690C3CFF 284 264 310 03RQR 148 462 59C4MSS 68 66 62 04ESO 602 952 1720C5MEP 42 111 162 12JMS 520 744 1071C6SCS 420 248 240 15ABS 840 600 992C7JML 468 288 444 16DNM 684 2088 1590C8MCS 284 82 104 25CAOS 1440 1426 5280C9APM 177 186 320 26JCS 550 371 992C10AMP 432 310 256 27JCS 567 315 378

28ALSA 1482 1512 191429ASA 315 1296 184830AVS 384 1122 39631MVS 816 1496 200039GGSS 700 1189 124240ASA 427 1292 96041AAS 984 1372 79244CMS 440 1196 74846GSS 418 728 75963RCS 720 504 117572IFL 455 220 73576GNS 138 735 22097FACS 360 1001 1638

X 308,4 252,9 293,3 625,4 988,1 1351,4DP 175,3 187,7 166,5 336,7 463,8 1150,7