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FARMACODINÂMICA

Profª Ivy Alcoforado Felisberto

Farmacodinâmica: É o estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos, seus locais de ação e mecanismos de ação.

Sítios de ligação dos Fármacos

INESPECÍFICO:

�Álcool, anestésicos gerais inalatórios e a maioria dos anti-sépticos.

�Apresentam características bioquímicas que lhe permitem penetrar facilmente nas células;

�Acúmulo do fármaco num ponto vital da célula →desorganização dos processos bioquímicos →alterando a função da mesma.

�Baixa potência.

Sítios de ligação dos FármacosESPECÍFICO:�Ligam-se a sítios específicos;�Alteram as atividades fisiológicas e bioquímicas da s

células.

A hipótese da existência de receptores foi sugerida em decorrência de características notáveis da ação dos fármacos:

�Alta potência: devido à afinidade pelo receptor as drogas podem agir em concentrações mínimas.

�Seletividade química: o tamanho molecular, a forma e a carga elétrica de um fármaco determinam se ele irá s e ligar – e com que avidez - a um determinado tipo de receptor.

�Seletividade biológica: Ex: noradrenalina (músculo cardíaco x músculo esquelético estriado).

Como os f ármacos podem atuar de maneira específica?

Atuam em sítios específicos de enzimas:� Inibindo enzimas:

�Ex: Inibidores da ECA – impedem a formação de AgII;� Ativando enzimas:

�Ex: Heparina – ativa a antitrombina III acelerando a degradação de fatores de coagulação;

Atuam ligando-se a receptores:� Ativando receptores – drogas agonistas

�Ex: agonistas β2-adrenérgicos;� Bloqueando receptores – drogas antagonistas:

�Ex: β-bloqueadores;

Atuam ligando-se a canais iônicos:�Ex: Antagonistas de canais de cálcio;

Atuam ligando-se a proteínas:�Ex: ISRS – inibidores seletivos de recaptação de serotonina.

Outras Formas de Atuação dos Fármacos

�Ação física:�Massa da droga: laxativos;�Propriedade absortiva: carvão ativado;�Atividade osmótica: MgSO4, manitol;�Radioatividade: I131;

�Radiopacidade: meios de constraste e BASO4;

�Ação Química:�Antiácidos;�Agentes acidificantes: NH4Cl;�Agentes alcalinizantes: NaHCO3;�Fármacos Oxidantes: KMnO4 (germicidas e inativamalcalóides ingeridos);

�Fármacos Quelantes: peniciliamina, EDTA (sequestram metais pesados)

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Forças de Interação Droga-Receptor�Covalentes : muito fortes e podem até mesmo serem

irreversíveis;�Atrações eletrostáticas : força intermediária, envolvendo as

pontes de hidrogênio, ligação iônica e ligações dipolo-dipolo.�Interações fracas : forças de van der Walls e interações

hidrofóbicas.

CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS DE ACORDO COM O TIPO DE INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR

DROGAS AGONISTAS :

�Apresentam afinidade pelo receptor ;

�Possuem atividade intrínseca (α ≠ 0);�Imitam a ação dos neurotransmissores naturais.

�Agonista total ou puro : é aquele que ao ligar-se ao receptor induz a resposta máxima.

�Agonista parcial : é aquele que ao ligar-se ao receptor induz uma resposta mais fraca do que o agonista total.

Drogas Agonistas

Agonista Parcial CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS DE ACORDO COM O TIPO DE INTERAÇÃO DROGA-RECEPTOR

DROGAS ANTAGONISTAS:�Apresentam afinidade pelo receptor; �Não apresentam atividade intrínseca (α = 0);.�Impedem a ação dos neurotransmissores

naturais.

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Drogas Antagonistas REGULAÇÃO DOS RECEPTORESTOLERÂNCIA FARMACODINÂMICA, TAQUIFILAXIA OU

RESISTÊNCIA A DROGAS:fenômeno caracterizado pela diminuição gradativa do efeito

farmacológico, observado quando se faz uso contínuo de fármacos agonistas.

Muitos mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno, incluindo:

DESSENSIBILIZAÇÃO DOS RECEPTORES �Alteração na conformação dos receptores;�Adaptação fisiológica dos receptores.

DOWN-REGULATION (regulação decrescente dos receptores)�Perda dos receptores;�↓ síntese e expressão dos receptores pela célula; �↑ degradação metabólica.

REGULAÇÃO DOS RECEPTORESHIPERSENSIBILIZAÇÃO OU UP-REGULATION (regulação

crescente dos receptores):

�Ocorre um aumento no número de receptores ou adaptação fisiológica dos receptores.

�Normalmente, essa situação é observada quando se faz uso contínuo de antagonistas e se tem uma suspensão abrupta dessas drogas.

EX: Retirada abrupta do β-bloqueadores em pacientes:�Doença isquêmica do miocárdio – ataque de angina ou IAM;�Hipertensos - ↑ freqüência e força de contração cardíaca,

sudorese e palpitações.

F + S FS EFEITO

CURVA DOSE-RESPOSTA OUDOSE-EFEITO

�A interação droga-sítio específico obedece necessariamente à lei de ação das massas;

�A resposta farmacológica é proporcional ao número de sítios específicos ocupados;

�Efeito máximo: quando todos Sítios específicos estão ocupados;

A intensidade do efeito dependerá da concentração da droga no local, que por sua vez será determinada pela:�Dose administrada e via de administração;�Taxa de absorção;�Taxa de distribuição;� Taxa d eeliminação.

CURVA DOSE-RESPOSTA

Gráfico que relaciona a concentração do fármaco (dose) no seu local de ação e a intensidade do efeito farmacológico produzido.

O estudo da curva nos permite:�Conhecer a potência de uma

droga e comparar a potência entre drogas;

�Conhecer a eficácia de uma droga e comparar a eficácia entre as drogas.

�Analisar as interações medicamentosas.

EFICÁCIA

Parâmetro que mede a resposta máxima produzida pelo fármaco.

�Efeito máximo (Émax):�Quando todos Sítios específicos estão ocupados;�É identificado se o aumento da dose num paciente

específico não resultar em resposta clínica adicional.

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Dose Efetiva (DE 50) e Dose Letal (DL 50)�DE50 ou EC 50 = dose efetiva do fármaco que ocupa 50%

da população de receptores que será capaz de desencadear 50 % do efeito máximo.

�DL50 = dose letal que é capaz de matar ou causar um efeito indesejado em 50% da população.

Potência

�É um parâmetro que mede a afinidade do fármaco pelo seu sítio específico de ação (Kd);

�Determina a seletividade do fármaco pelo sítio específico de ação.

�Quanto menor a dose necessária para uma dada resposta, mais potente o fármaco.

�Nos permite saber a quantidade do fármaco necessária para se ter o efeito farmacológico.

Análise de uma Curva dose-Resposta

�Quem apresenta maior eficácia?

�Quem apresenta características de agonista parcial?

�Quem apresenta maior potência?

�Quem apresenta menor potência?

ÍNDICE TERAPÊUTICO (It)

“É a razão entre a dose que produz toxicidade e a dose que produz a resposta clinicamente desejada ou efetiva em determinada população de indivíduos.”

Medida de segurança do fármaco:�It ≤ 1 – Fármaco com alto grau de toxicidade;�It > 1 – Fármaco com menor grau de toxicidade;�Quanto maior o It maior a segurança do fármaco;

DL50 = dose tóxicaDE50 = dose eficaz

It = DL50 / DE50

ÍNDICE TERAPÊUTICO (It)NATUREZA DOS RECEPTORES –

ASPECTOS MOLECULARESReceptor farmacológico é uma macromolécula-alvo especializada que se une a um fármaco e medeia suas ações farmacológicas. Estão localizados na superfíc ie da célula ou em seu interior, no citoplasma ou no núcleo.

Em termos de estrutura molecular e do tipo de mecanismo de transmissão, podemos distinguir quatro tipos de receptores, ou quatro superfamílias:

�Tipo 1: Receptores ligados a canais iônicos ou ionotrópicos

�Tipo 2: Receptores acoplados à proteína G ou metabotrópicos

�Tipo 3: Receptores ligados à quinase�Tipo 4: Receptores que regulam a transcrição de genes

ou receptores nucleares

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Tipo 1: Receptores Ionotrópicos ou ligados a canais i ônicos:� Localização – superfície de membrana;

�Receptor controla a entrada e a saída de íons;

�Determina a despolarização ou a hiperpolarização da membrana;

�Efeito celular desencadeado mais rapidamente, porém de curta duração;

�Tipo 2: Receptores Metabotrópicos ou acoplados à proteína G

�Localização – superfície de membrana;

�Determina a formação de 2º mensageiros que irão executar o efeito celular;

�O tipo de 2º mensageiro irá depender do tipo de enzima ligada a ptn G:� Enzima adenilato ciclase – forma o AMPc (2º mensageiro);

� Enzima guanilato ciclase – forma o GMPc (2º mensageiro);� Enzima fosfolipase C – forma o DAG e o IP3(2º mensageiro);

�A formação de 2º mensageiros amplifica a resposta celular;

�Efeito celular desencadeado mais lentamente que o ionotrópico.

Tipo 3: Receptores ligado à quinases:� Localização – superfície de membrana;

�O receptor ao ser ativado irá ativar a enzima quinase – o que determina a fosforilação de uma proteína;

�A proteína fos forilada será responsável pela execução do efeito celular;

�Geralmente envolvidos com crescimento e diferenciação celular;

�Efeito celular desencadeado bem mais lentamente, porém o efeito serámais duradouro;

�Tipo 4: Receptores nucleares ou ligados à transcrição gênica:

�Localização – intracitoplasmática – geralmente atuam sobre esses receptores fármacos lipossolúveis;

�O complexo fármaco-receptor formado irá ativar ou inativar a transcrição gênica;

�Efeito celular desencadeado bem mais lentamente que os demais, porém o efeito será mais duradouro;

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

SINERGISMO: duas drogas agem no mesmo sentido, havendo aumento da resposta fisiológica.

E pode ser de 2 tipos:

SINERGISMO DE ADIÇÃO (1+1=2)�O efeito combinado resultante da associação de duas

drogas É IGUAL a soma de seus efeitos isolados;�Possuem mecanismos de ação semelhantes ou não;

VANTAGEM : permite a redução da dose dos fármacos, mantendo a eficácia terapêutica, mas diminuindo efeitos colaterais.

�Paracetamol + dipirona (analgésicos e antipiréticos)�Paracetamol + codeína (analgésicos)

�Fenoterol (agonista β2)� Ipratrópio (antimuscarínico) Broncodilatadores

Interações MedicamentosasSINERGISMO DE POTENCIAÇÃO (1+1= 4)

�O efeito combinado resultante da associação de duas drogas É MAIOR que a soma de seus efeitos isolados;

�Normalmente, possuem mecanismos de ação diferentes; �Alteram absorção, distribuição, biotransformação ou

excreção do fármaco efetor.

Exemplos:�Sulfametoxazol + trimetoprim;�Ácido Clavulânico + penicilina;�Adrenalina + lidocaína; �Penicilina + probenicida;

Interações MedicamentosasAntagonismo (1+1=0)Quando o efeito da droga diminui ou é abolido na pres ença

da outra

Antagonismo fisiológico: drogas que possuem ações fisiológicas contrárias

Ex: Antitussígenos X Expectorantes

Antagonismo químico: através de reações químicas, diminui o efeito de um dos fármacos ou de ambos.

Ex: Tetraciclina x leite,antiácidos (Ca++, Al+++ , Fe++);

Antagonismo de adsorção : mecanismo puramente físicoEx: carvão ativado

Antagonismo farmacocinético: quando uma droga afeta a absorção, metabolismo ou excreção da outra;

Ex:Penicilinas x anticoncepcionais orais Anticonvulsivantes X anticoncepcionais e anticoagulantes orais

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Interações MedicamentosasAntagonismo farmacológico :�Quando 2 drogas competem pelo mesmo receptor.�Pode ser :

Antagonismo Farmacológico Reversível competitivo:�Pode ser superado pelo aumento da concentração do

agonista.�A curva dose-resposta é desviada para a direita .Exemplos:�Acetilcolina x atropina;�Morfina x naloxona;�Benzodiazepínicos x flumazenil;

Intera ções Medicamentosas

Antagonismo Farmacológico Reversível não competitiv a:�Ao se ligar no sítio alostérico, o antagonista muda a

conformação da molécula dificultando ou impedindo a ação do agonista.

�A eficácia diminuirá, mesmo aumentando a concentração do agonista;

�Ex: Succinilcolina e acetilcolina

Interações MedicamentosasAntagonista Farmacológico Irreversível:�O antagonista dissocia-se muito lentamente ou não

se dissocia dos receptores;�Não pode ser superado com o aumento da dose

do agonista;�Ligações covalentes

Exemplo: �Fenoxibenzamina (antagonista α1- adrenérgico)

tratamento de feocromocitoma

Curva Dose -resposta X Interações Medicamentosas

Referências Bibliográficas�KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica & Clínica. 8 ed. Rio

de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003.

�HARVEY, Richard A., CHAMPE, Pamela C. Farmacologia Ilustrada. 2ed. Porto Alegre: Artmed editora, 1998.

�GOODMAN, L.S.; GILMAN, A. As Bases farmacológicas da Terapêutica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999.

�RANG, H.P.; DALE, MM. Farmacologia. 4ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.

�CRAIG, C.R.; STITZEL, R.E. Farmacologia Moderna com Aplicações Clínicas. 6.ed.Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.

Referências Bibliográficas�SILVA, Penildon. Farmacologia. 6ed. Rio de Janeiro:

Guanabara koogan, 2002.

�FUCHS, F.D; WANNMACHER , L.. Farmacologia Clínica: Fundamentos da Terapêutica Racional. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.

�GRAHAME-SMITH, D.G.; ARONSON, J.K. Tratado de Farmacologia Clínica e Farmacoterapia. 3ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.

�BATLOUNI , M.; RAMIRES, J.A. Farmacologia e Terapêutica Cardiovascular. 2ed. São Paulo: Atheneu, 2004.