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Metais na medicina Prof. Fernando R. Xavier
UDESC 2018
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Histórico
3000 a. C. Egípcios usavam cobre
para esterilizar água.
2500 a. C. Império Chinês usavam
ouro em uma série de remédios.
400 a. C. Hipócrates utiliza prata
como bactericida.
1600s Paracelso foi pioneiro no uso de
minerais na medicina: Sais Sb, As, Mg
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1700 até 1800s – Tratamento de sífilis com vapores de mercúrio.
1900s - Metais começam a ter impacto real no tratamento de doenças:
• K[Au(CN)2] usado para tratamento da tuberculose;
• Salvarsan para o tratamento de sífilis;
(Paul Erlich, organoarsênio)
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Principais áreas de aplicabilidade
• Quelatoterapia • Medicamentos contra artrite;
• Tratamento e combate ao câncer (agentes antitumorais);
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• Tratamento e combate ao câncer (radioquímica);
Principais áreas de aplicabilidade
• Diagnósticos por imagem;
• Inibidores enzimáticos;
12 Thompson, K.H, Orvig, C.; Science, 2003, 300, 936
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Terapia de Quelação – Quelatoterapia
Esta técnica pode ser usada para combater
intoxicações por íons metálicos, ou para controlar
a presença do mesmo no meio biológico.
Um dos primeiros relatos conhecidos foi a utilização de íons citrato na desintoxicação
aguda de chumbo em 1941. Desde então, outros agentes quelantes foram e são
utilizados em tratamento clínico.
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DMSA
TETA
EDTA
Abaixo mais alguns exemplos típicos de ligantes utilizados em quelatoterapia:
Andersen, O. Chem. Rev. 1999, 99, 2683
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Deferroxamina (Desferal)
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Enterobactina
É uma molécula siderófora de alta afinidade por ferro (Kf ~ 1052). É primariamente
encontrada em bactérias tais como Escherichia Coli e Salmonella Tiphimurium.
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Pyoverdina
São sideróforos fluorescentes também produzidos por bactérias. Sua expressão indica
normalmente a presença de patogêneses. Este composto também é utilizado como
“cavalo de tróia” pois pode carregar antimicrobianos.
Estas moléculas tem sido utilizadas
também em biorremediação como
agente quelante de metais pesados.
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Terapia de quelação com EDTA em artérias bloqueadas
1) Quelação com EDTA - remover
Ca encontrado junto às placas de
gordura - processo de quelação -
quebra nestas placas.
2) Quelação - estimular a liberação
de um hormônio que causa a
remoção de cálcio das artérias,
diminuindo os níveis de colesterol.
3) Redução dos efeitos danosos de íons oxigênio (stress oxidativo) nas paredes dos
vasos sanguíneos. A redução do stress oxidativo poderia reduzir a inflamação de
artérias e aumentar o funcionamento das mesmas.
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Medicina nuclear
Envolve a aplicação de radioisótopos no diagnóstico e/ou
tratamento de doenças. A medicina nuclear difere da
radiologia pois ocorre de dentro para fora do organismo
tratado.
Outro ponto de divergência entre medicina nuclear e radiologia é que a primeira não
está focada no estudo anatômico por imagem mas sim por função fisiológica.
As técnicas mais comuns são:
• Tomografia computadorizada por emissão de fótons único (SPECT);
• Tomografia por emissão de pósitrons (PET);
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Diagnóstico por imagem
Em linhas gerais radiofármacos são administrados ao paciente via oral ou
intravenosa e então detectores externos (câmeras gama) capturam as imagens
formadas pela radiação emitida por estes compostos.
A técnica chamada cintilografia consiste na
utilização de radionuclídeos emissores para
criar imagens bidimensionais (2D).
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As técnicas de PET e SPECT que utilizam câmeras gama de muitas projeções podem
gerar imagens reconstruídas tridimensionais (3D).
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Radionuclídeos mais comuns em medicina nuclear
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Radionuclídeos mais comuns em medicina nuclear
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Radionuclídeos mais comuns em medicina nuclear
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Os radiofármacos de perfusão são transportados no sangue.
Atingindo então o órgão alvo. Não têm locais específicos de
ligação e são distribuídos de acordo com tamanho e carga do
composto. Ex.: Tetrofosmin (ao lado)
Já os radiofármacos específicos são direcionados por moléculas biologicamente
ativas, como, por exemplo, anticorpos e peptídeos, que se ligam a receptores celulares
ou são transportados para o interior de determinadas células.
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A capacidade da biomolécula reconhecer os receptores vai determinar a fixação do
radiofármaco no tecido pretendido e não deverá ser alterada com a incorporação do
radionuclídeo.
A maior parte dos radiofármacos em uso clínico é de perfusão. Atualmente são os
radiofármacos específicos que detêm a atenção da investigação na área da
química radiofarmacêutica. Dos radiofármacos utilizados para diagnóstico cerca de
90% são de 99mTc.
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Produção do 99mTc.
O 99mTc é adequado a utilização pois possui um t1/2 de 6 h e emissão γ com energia
adequada ao detector (140 keV). Sua produção é de relativo baixo custo.
O t1/2 do 99mTc é suficientemente longo para a preparação dos radiofármacos,
administração e aquisição das imagens e suficientemente curto para minimizar a dose
de radiação para o paciente.
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Diagrama de decaimento do 99mTc.
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Agentes de contraste
É uma substância utilizada para aumentar o contraste de estruturas ou fluidos
corporais em técnicas de diagnóstico por imagem. Seus empregos mais comuns são
para estudo de vasos sanguíneos e do trato intestinal.
Os agentes mais comuns são os atenuadores de raios x (Iodo e bário);
Realçadores de sinal em ressonância magnética (RMI) e espalhadores e/ou
deslocadores de ultrassom.
Ba em raios x Ga em RMI
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São substâncias que contém elementos com números atômicos altos, com grande
quantidade de elétrons nas suas camadas eletrônicas, que proporcionam maiores
atenuações aos raios X. Os principais contrastes radiológicos utilizados contém 70Ba
e 53I.
Agentes de contraste positivos
Sulfato de Bário
Usados em exames do aparelho digestivo na forma de BaSO4, o
qual não é absorvido pela mucosa gastrointestinal. Os contrastes
baritados não podem ser injetados na corrente sanguínea
(insolúveis).
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Agentes de contraste iodados
São compostos que podem ser injetados na corrente sanguínea. Hidrossolúveis e
incolores, são eliminados na sua grande maioria pelos rins.
Quando injetados na corrente sanguínea são misturados a fração soro do sangue e
permitem a realização de angiografias. O fato de serem eliminados pelos rins permite
a realização de urografias excretoras (rins, ureteres e bexiga).
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Agentes de contraste para RMI
No caso da técnica de imagem por MRI, não há utilização de isótopos radioativos mas
sim de metais paramagnéticos, com um elevado tempo de relaxação, que sirvam de
agentes de relaxação para os prótons da água.
Atualmente - 40 a 50% agentes de contraste utilizados em MRI baseiam-se em
complexos com lantanídeos, geralmente Gd.
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O íons Gd(3+) possuem 07 elétrons desemparelhados e um tempo de relaxação
eletrônico bastante longo, tornando-se um excelente candidato a agente de
relaxação. No entanto, a elevada toxicidade da espécie [Gd(H2O)8]2+ requer que
seja complexado por um quelante forte de modo a poder ser aplicado in vivo.
Pré-requisitos importantes:
• O metal deve formar complexos de elevada
estabilidade termodinâmica;
• O ligante deve permitir que uma posição
de coordenação fique livre para ser
ocupada por uma molécula de água, de modo
a obter um sinal de MRI.
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Nos complexos de Gd(3+) relaxação das moléculas de água na esfera interna de
coordenação resulta das interações espaciais associadas a flutuações aleatórias do
campo elétrico.
Existem uma série de complexos de Gd(III) - agentes de contraste MRI - ligantes
poli(amino-carboxilicos) octadentados, largamente utilizados na detecção de
anomalias na barreira hemato-encefálica
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Agentes terapêuticos
Apesar da indústria farmacêutica ser dominada por fármacos orgânicos, certos
compostos inorgânicos já provaram sua utilidade. Exemplo: Li e Bi.
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Seu mecanismo de ação inclui proteção sobre as células da mucosa gástrica pois pode
formar glicoproteínas (muco). É um complexo estável e com propriedades antiácidas.
Salicilato de bismuto
Este composto estimula a síntese local de prostaglandinas que, por sua vez, aumentam
a produção de secreção alcalina gastroduodenal. Tem atividade bactericida sobre a H.
pylori causadora de úlceras gástricas.
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Cisplatina
De longe, o fármaco inorgânico mais importante produzido até o presente momento.
Foi descoberta por acaso em 1845 (Rosenberg) e teve sua licença para uso médico
aprovada em 1978/79.
É utilizada no tratamento de diversos tipos de
câncer como testicular, ovários, mama,
pulmão, cérebro, dentre outros. É
administrado de maneira intravenosa.
Seu custo médio mundial de produção é de cerca U$ 8,00 por frascos de 50 mg. O
lucro anual da produção mundial é de cerca de 2 bilhões de dólares.
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Síntese da cisplatina (1970)
A cisplatina é particularmente eficaz no tratamento de câncer testicular sendo sua
eficácia (taxa de cura) entre 10 e 85%. Dentre os principais efeitos colaterais estão a
nefrotoxicidade e neurotoxicidade e enjoo/vômitos.
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Antes de entrar na célula, a cisplatina pode-se ligar aos fosfolípidos e à fosfatidilserina
na membrana celular.
No interior celular, a
cisplatina tem diferentes
alvos de ação: DNA, RNA,
mitocôndria e enzimas.
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Efeitos no DNA mitocondrial: A ainda não completamente esclarecido, mas pensa-se
que os danos no DNA mitocondrial, resultantes do tratamento com Cisplatina, levam à
morte da célula.
Efeitos no RNA: Não relevante. Razões: 1.) As moléculas de RNA atacadas podem ser
facilmente substituídas; 2.) Verificou-se que a administração de uma dose letal de
cisplatina, in vitro, a células tumorais, apenas danificou uma pequena fração de
moléculas de RNA.
Cisplatina – Mecanismo de ação
Efeitos no DNA: O DNA é o principal alvo da
cisplatina, sendo esta ligação responsável pela
morte celular.
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Estes complexos de platina
covalentemente ligados às bases do
DNA criam adutos que previnem a
síntese do DNA, RNA e proteínas .
Apesar da ligação a todas as
bases, é preferida a
interação entre a posição N-
7 de moléculas de guanina
adjacentes ou entre uma
guanina e uma adenina .
Estas interações levam a
uma distorção da molécula
de DNA.
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Este processo é mais lento com ligantes aniônicos quelantes, como o ligantes
O-doadores. A abertura do anel quelato permite a formação de espécie monoaquo,
entretanto a reação reversa também pode ocorrer.
Ligates quelato são mais estáveis que o complexo dicloro –
dando mais tempo para o fármaco alcançar a molécula alvo.
Novas gerações de fármacos de platina
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A espécie monoaquo pode reagir com ligantes N-doadores, como o DNA. O aduto é
suficientemente estável para permitir o deslocamento de um segundo carboxilato e
formação de ligação cruzada no DNA.
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• Exploração da bioatividade no centro metálico: Cisplatina.
• Exploração da bioatividade relacionada à uma reação causada por um centro
metálico. Exemplo: O tamoxifeno
Indo além...
Este composto é um modulador seletivo do receptor de Estrogênio (SERM). O
receptor estrogênio tem papel fundamental na proliferação de tumores hormônio-
dependentes, como o câncer de mama.
O
N
O
N
Cl
O
N
HO
O
N
I
Toremifeno Droloxifeno Iodoxifeno
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NH2
NH2
Pt
O
O
O
O
OH
O(CH2)2N(CH3)2
NH2
NH2
Pt
O
O
O
O
Oxaliplatina
O
N
OH
Vetor hormonal
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Indo mais um pouco além... Metalocenos...
Organometálicos:
- Ligações covalentes metal-carbono.
Atividade antitumoral:
- mecanismo diferente da cisplatina
Ferroceno:
- 18 elétrons: muito estável
- Química similar a compostos aromáticos
- Lipofílico
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Na forma catiônica tem um elétron desemparelhado em um dos orbitais antiligantes -
espécie de radical livre estável.
Dentro das células – equilíbrio Fe(II)/Fe(III)
- este equilíbrio é determinado pelo
potencial eletroquímico do par Fe2+/Fe3+,
que pode ser influenciado pelos
substituintes do metaloceno.
A transferência eletrônica entre os dois - rápida e reversível e precisa da
contribuição de outros pares redox biológicos, visto que ocorre entre Fe2+/Fe3+ e
outros dadores/aceitadores eletrônicos biológicos. No decurso destas reações são
formados radicais livres que resultam na atividade antiproliferativa.
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Reação de Fenton – efeito genotóxico:
FeFe
Fe2+
+ O2
Fe3+
+ O2
. -.
Fe
Fe2+
+ O2
. - 2H+
Fe
Fe3+
. + H2O2
Fe
Fe2+
+ H2O2
+
Fe
Fe3+
. + OH-
+ OH.
+
+
+
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Juntando as ideias... O ferrocifeno
4-Hidroxitamoxifeno
Fe
O
OH
N
3 (Z+E)
OH
ON
(E+Z )
• Afinidade coordenação < hidroxitamoxifeno 3 (fator espacial ferrocínio)
• 3 > lipofílico
• Atividade antiproliferativa em células tumorais de mama : 3 = OH-TAM para ER(+)
• Ferrocifeno mostra atividade antiproliferativa para tumores estrogênio dependentes
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Conclusões
• Explorar as características únicas dos elementos metálicos
• Metais não são sempre tóxicos
• Formas alternativas de solução de problemas na química medicinal
