Química Medicinal / Química Medicinal /

Química MédicaQuímica Médica

Professor TitularProfessor Titular

Eliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro

Curso Química Médica Curso Química Médica -- I SIUIN, UEL I SIUIN, UEL –– novembro 2012 novembro 2012

Simpósio de Integração Universitária à Indústria (I SIUIN) Simpósio de Integração Universitária à Indústria (I SIUIN)

www.farmacia.ufrj.br/lassbiowww.farmacia.ufrj.br/lassbioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias BioativasBioativas

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos

INCTINCT--INOFARINOFARwww.inctwww.inct--inofar.ccs.ufrj.brinofar.ccs.ufrj.br

Simpósio de Integração Universitária à Indústria (I SIUIN) Simpósio de Integração Universitária à Indústria (I SIUIN)

DEFINIÇÃO; histórico; os Pioneiros; Ernest forneau; Alfred Burger; aEVOLUÇÃO da QUÍMICA Medicinal; a linha do TeMPO da Química Medicinal;moléculas pioneiras; os FÁRMACOS e o Nobel; Emil Fischer; Paul Ehrlich; RobertKOCH; Alexander Fleming; Ernest Chain; Howard FLOREY; bent Samuelsson; Sunebergstron; John VANE; George Hitchings; Gertrude Belle ELION; Arthur Kornberg; aINTERDISCIPLINARIDADE; os FÁRMACOS e os medicamentos; característicasestrutrais dos FÁRMACOS; o processo de descoberta; o mercado farmacêutico mundial &do BRASIL; novos fármacos; as fases DA ação dos FÁRMACOS; as razões molecularesDA ação dos fármacos; o PARADIGMA de Ehrlich & Fischer; BIORRECEPTOREs;modelo chave-fechadura; AS ligações frágeis; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES;bioinformática & QUÍMICA COMPUTACIONAL; dissecação molecular; QUEM são OSBIORRECEPTORES; a quiralidade; SIMILARIDADE e dissimilaridade MOLECULAR;BIORRECEPTORES; a quiralidade; SIMILARIDADE e dissimilaridade MOLECULAR;FASE farmacocinética; metabolismo dos fármacos; CYP450; RATO transgênico; origemdos FÁRMACOS; os produtos NATURAIS; os índios e os indóis; curare;BLOQUEADORES ganglionares; decano dos fÁRMACOS; teoria das assinaturas;domesticando moléculas; STREPTEASE molecular; MORFINA; analgésicos SINTÉTICOS;quinina; anti-maláricos; alcalóides da VINCA; TaxolR; camptotecina; FÁRMaCOS anti-câncer; o MAR como fonte de fármacos; HIV; FÁRMACOS e serpentes; sistema RENINA-ANGIOTENSINA; MOLÉCULAS e comportamento; fármacos sintéticos; CONCEITO decomposto-PROTÓTIPO; grupamentos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos;MOLÉCULAS inteligentes; Planejamento RACIONAL; antagonistas de biorreceptores;inibidores enzimáticos; bióforos naturais; PRODUTOS NATURAIS comoPROTÓTIPOS; abordagem fisiológica; LASSBio; considerações finais; SCIELO;bibliografia; epílogo; agradecimentos.

Chemistry and Human Health Division (VII)Chemistry and Human Health Division (VII)Subcommittee on Medicinal Chemistry and Drug Development.

IUPAC

Definição:

é a disciplina que estuda os aspectos relacionados

à descoberta, invenção e preparação dos

fármacos, princípio-ativo dos medicamentos.

Estuda os fatores molecularesdo seu modo de ação, incluindo a compreensão

Eur. J. Med. Eur. J. Med. ChemChem., 31., 31, 747 (1996), 747 (1996)

http://www.iupac.org

AA QuímicaQuímica MedicinalMedicinal éé aa disciplinadisciplina chavechave,, dede vitalvital importânciaimportância parapara aa

indústriaindústria farmacêuticafarmacêutica.. OsOs QuímicosQuímicos MedicinaisMedicinais participamparticipam dodo processoprocesso

dada descobertadescoberta dede novosnovos fármacosfármacos ee solucionamsolucionam problemasproblemas relacionadosrelacionados

àà otimizaçãootimização dasdas propriedadespropriedades farmacológicasfarmacológicas dasdas moléculasmoléculas..

C. R. Ganellin et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 163Monge et al., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1121

do seu modo de ação, incluindo a compreensão

da relação entre a estrutura química e atividade

(SAR/QSAR), absorção, distribuição,

metabolismo, eliminação e toxicidade.

O O processoprocesso dada descobertadescoberta de de novosnovos fármacosfármacos é é

complexocomplexo……

O O fármacofármaco……

ácidoácido acetilsalicílicoacetilsalicílicoÉ o É o fármacofármaco formuladoformulado galenicamentegalenicamente……

O que é um fármaco ?• Fármaco…

– É uma substância orgânica (> 99%) com propriedades farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar o estado de Saúde;

– Tem elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);– Não tóxico; – Potente in vivo com boa biodisponibilidade: ativo em doses

baixas, usado por oral em dose-única ao dia;– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):

• Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via oral: solubilidade, boa partição passiva membrana/água, pêso molecular, ligações-H;

– Proteção intelectual (i.e. patenteável = conteúdo inventivo);– Acessível sinteticamente em custos aceitáveis (scale-up);– Tem aplicação médica segura & inovadora (?);

• … as propriedades moleculares dos fármacos são objeto do estudo da

O berço da Química MedicinalS to v a rs o l

C A S 9 7 -4 4 -9

Ernest Fourneau1872-1949

Institut Pasteur (1887)

1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique

AsO

OH

OH

NH

O

H3C

OH

J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355

19111911--1944 1944 –– Jacques Jacques TréfouëlTréfouël (1897(1897--1977) 1977) ThérezeThéreze TréfouëlTréfouël (1892(1892--1978) 1978) GermaineGermaine Benoit (1901Benoit (1901--1983)1983)

Federico Federico NittiNitti (1903(1903--1947) 1947)

1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux)

SulfonamidasSulfonamidas,,antianti--histamínicos.histamínicos.Curare: SARCurare: SAR

Daniel Bovet 1907-1992 *

Prêmio Nobel de

Fisiologia/Medicina

1957

*Farmacêutico suiçoDoutor h.c. UFRJ

Prof. Alfred Burger(1904-2000)

University of Virginia

EUA

1958 1958 –– cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical cria o Journal of the Medicinal and Pharmaceutical Chemistry Chemistry →→ depois Journal of Medicinal Chemistry depois Journal of Medicinal Chemistry

“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”J. Med. ChemJ. Med. Chem. . 19911991,,3434, 2, 2--66

1978 1978 -- GlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química MedicinalGlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química MedicinalT. Y. Shen T. Y. Shen -- inventor da indometacinainventor da indometacina

As moléculas pioneiras…

C17H19NO3

morfina

Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner

AASC9H8O4

Felix HoffmanFelix Hoffman18681868-- 1946

18971804

C16H18N2O4S

penicilina

Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955Nobel 1945Nobel 1945

SirSir Robert RobinsonRobert Robinson18861886--19751975Nobel 1947Nobel 1947

Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner17831783-- 1841

1929

arsfenaminaC12H12As2N2O2

1910

Paul EhrlichPaul Ehrlich18541854--19151915Nobel 1908Nobel 1908

O

N

CH3

O OH

H3C

codeína1853 1853 -- Henry Henry HowHow

UnUn GlasgowGlasgow11oo derivado sal 4derivado sal 4arioario OO--metilmetil morfinamorfina

O

N

H

HO OH

nor-morfina

11oo derivado sal 4derivado sal 4arioario OO--metilmetil morfinamorfina

DiacetilDiacetil--morfinamorfina

As moléculas pioneiras…

C17H19NO3

morfina

Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner

AASC9H8O4

Felix HoffmanFelix Hoffman18681868-- 1946

18971804

C16H18N2O4S

penicilina

Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955Nobel 1945Nobel 1945

SirSir Robert RobinsonRobert Robinson18861886--19751975Nobel 1947Nobel 1947

Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner17831783-- 1841

1929

arsfenaminaC12H12As2N2O2

1910

Paul EhrlichPaul Ehrlich18541854--19151915Nobel 1908Nobel 1908

Isomêros do ácido acetil salicilíco (AAS)

orto

O

O

H3C

O

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O

H3C

O

O

H

O

O

H3C

O OH

metapara

As moléculas pioneiras…

C17H19NO3

morfina

Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner

AASC9H8O4

Felix HoffmanFelix Hoffman18681868-- 1946

18971804

C16H18N2O4S

penicilina

Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955Nobel 1945Nobel 1945

SirSir Robert RobinsonRobert Robinson18861886--19751975Nobel 1947Nobel 1947

Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner17831783-- 1841

1929

arsfenaminaC12H12As2N2O2

1910

Paul EhrlichPaul Ehrlich18541854--19151915Nobel 1908Nobel 1908

Arsfenamina

Paul EhrlichPaul Ehrlich18541854--19151915Nobel 1908Nobel 1908

SalvarsanR

“606”

Trimêro

NC Lloyd, HW Morgan, BK Nicholson, RS Ronimus "The composition of Ehrlich's salvarsan: resolution of a century-old debate". Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005, 44, 941.

Pentâmero

Patente 10 de junho de 1909;Patente 10 de junho de 1909;FarbwerkFarbwerk HoeschstHoeschst 19101910

BerBer. . 19121912, , 4545, 756, 756

Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955

http://nobelprize.org

Ernest B. Ernest B. ChainChainHoward W. Howard W. FloreyFlorey

19061906--1979197918981898--19681968

19451945

1896 - Robert Duchesne

1928 – A Fleming

1939 – Florey & Chain

1943 - Andrew J Moyer

1945 - Dorothy C. Hodgkin

1948 - Patente

1957 –John Sheehan

Sune K. BergströmSune K. Bergström

John R. VaneJohn R. Vane

Os fármacos Os fármacos e o Nobel !e o Nobel !

CO2H

O

OH

19821982

(1927(1927--2004)2004)

Sune K. BergströmSune K. Bergström

Bengt I. SamuelssonBengt I. Samuelsson

1982 – AAS

CO2H

O

O

CH3

C9H8O4

O

O CH3CO2H

OHHO

OH

((19161916--20042004))

(1934(1934--

ProstaglandinaProstaglandina FF22αα196 pesquisadores 196 pesquisadores

ganharam o Prêmio Nobel de Medicina ganharam o Prêmio Nobel de Medicina

(1901(1901--2010)2010)

“for “for theirtheir discoveriesdiscoveries ofof importantimportant principlesprinciples for for drugdrug treatmenttreatment" "

James W. BlackJames W. Black(1924(1924--2009)2009)

InterInter--aliaalia: Propranolol, : Propranolol, cimetidinacimetidina, ,

azatioprinaazatioprina, , alopurinolalopurinol, , trimetoprimtrimetoprim, ,

acicloviraciclovir (AZT)(AZT)19881988

George HitchingsGeorge Hitchings((19051905--19981998))

Gertrude B. ElionGertrude B. Elion

(1918(1918--1999)1999)

Emil FischerEmil Fischer18521852--19191919

19021902

macrobiomoléculamacrobiomolécula

baseado no sítio debaseado no sítio dereconhecimento reconhecimento

BSRMBSRMPlanejamentoPlanejamentoracionalracional

Paul EhrlichPaul Ehrlich

18541854--19151915

19021902

19081908

P. Ehrlich, ChemotherapeuticsChemotherapeutics: : scientificscientific principlesprinciples,,

methodsmethods andand resultsresults. Lancet 1913, 2, 445

BLBL--AAAA

baseado no ligantebaseado no ligante/ análogo/ análogo--ativoativo

micromoléculamicromolécula

racionalracionalE. Fischer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 799

RespostaRespostaBiológicaBiológica

reconhecimentoreconhecimentomolecularmolecular

d Hδδδδ

+

d

d

Interações π-π

Interação sanduícheInteração sanduíche

ππ--stakingstaking

H δδδδ+

δδδδ−

δδδδ−

Interação tipoInteração tipo--TT

ππ--polarpolar

Interação paralelaInteração paralela

A importância das “A importância das “ligaçõesligações” frágeis...” frágeis...

““ligações” ligações” de hidrogênio ...de hidrogênio ...

D—H……..A Pauling, 1939

1954 & 19621954 & 1962

Linus PaulingLinus Pauling19011901--19941994

Sítio hidrofóbico

Sítio iônico

Sítio iônico

O O CentenárioCentenário Modelo Modelo “Chave“Chave--Fechadura”Fechadura”

A

Sítio doador-H

Sítio hidrofóbico

ácido carboxílicoácido carboxílicofenila

éster

ácido carboxílicoácido carboxílico

ésteréster

fenilafenila

ácido carboxílicoácido carboxílico

ésteréster

fenilafenila

Como as chaves Como as chaves achamacham asas

fechaduras ?fechaduras ?

Como os fármacosComo os fármacoschegamchegam aosaos

alvos terapêuticos ?alvos terapêuticos ?

BiofaseBiofase

Fase farmacêuticaFase farmacêutica

FORMU Absorção

Distribuição

Complexotissular

Agente de depósito

MMetabolismoetabolismo

Bioativação

Bioinativação

EExcreçãoxcreção

FF--RR E.T.E.T.

tóxicotóxico

EliminaçãoEliminaçãorenalrenal

HepáticaHepática,plasmática, entérica,plasmática, entérica

Bile, fezes, pulmãoBile, fezes, pulmão

FF

ÁÁ

RR

MM

AA

CC

OO

MedicamentoMedicamento

Fase farmacocinéticaFase farmacocinética((ADMEADME)) Fase farmacodinâmicaFase farmacodinâmica

ULAÇÃO

Absorção

PQFPpKaD

Vida-média

Complexoplasmático

Agente de deslocamento

MMetabolismoetabolismo

Indução /inibição

enzimática

FF--RR E.T.E.T.

AfinidadeAfinidadePotênciaPotênciaEficáciaEficácia

SìnergismoSìnergismo

Polimorfismo, idade, Polimorfismo, idade, raça, sexoraça, sexo

OO

PAPA

++

VV

++

CC

Agente de co-solubilidade

FármacoFármaco

Biofase

pH

Complexação plasmática

Absorção Concentração

Meia-vida

Posologia

O

O C H3

Metabolismo

Eliminação

Deposito tissularO

OH

O

OH

O

O CH3

C9H8O4

PM = 180 gPM = 180 g

Substância ativaSubstância ativa Substância inativaSubstância inativa

Substância tóxicaSubstância tóxicaSubstância atóxicaSubstância atóxica

FármacoFármaco

MM

MM

0,100 g0,100 g00,,100 100 g ~ g ~ 00,,5 5 MM

70 kg70 kg

?? g?? g

J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chemother. 1965, 25, 577

O NH

CH3

CH3

propranolol1964

OH

A invenção do propranolol

James W. Black, 1988 - "Pronethalol always seemed to us to be a prototype drug, good enough to answer questions of principle, but not good enough to be marketable"

HO

HO

HN

CH3

OH

R

adrenalina

HO

HO

HN

OH

CH3

CH3

isoprenalina / isoproterenol

Cl

Cl

HN

OH

CH3

CH3

1958 - DCI

-bloquedor

Centro

estereogênico Eutômero

Distômero

OOOO desenvolvimentoto racional

N

NH CH3

S N

H

N

N

H

CH3

NUS 3950333 1974, 1976 US 3950333 1974, 1976 -- SK&FSK&F

Brit. J. Pharmacol. 53, 435 (1975).

C10H16N6Seliezer 2010

Sir James W. Black: drug hunter

J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research.J. Black, Future perspectives in pharmaceutical research.

Pharm. Policy LawPharm. Policy Law. . 11, 85, 85––92 (1999).92 (1999).

Prêmio Nobel de MedicinaPrêmio Nobel de Medicina19881988

James Whyte BlackJames Whyte Black19241924--20102010

[R [R GanellinGanellin & W Duncan,& W Duncan, NatureNature 20102010, , 464464, , 12921292]]

N

HN

CH3

SN

N

NCH3

CN

H H

CimetidinaCimetidinaInventor de moléculas mágicas & inovadorasInventor de moléculas mágicas & inovadoras

Abordagem FisiológicaAbordagem FisiológicaInteraçõesInterações

frágeisfrágeis

PropriedadesPropriedades

estruturaisestruturaistautomêrostautomêros

Análogo ativoAnálogo ativoAnálogo ativoAnálogo ativo

Dois subDois sub--tipos de Htipos de HRR

GêneseGênese dada cimetidinacimetidina

Fragmentos molecularesFragmentos moleculares

uréiauréia

N

O

O

nitro

CC1010HH1616NN66SS

PM: PM: 252252,,11

nitro

δδ

A fisiopatologia do processoA fisiopatologia do processo

Celecoxibe (CelebraR )1999 (Pfizer US$ 30 bi)

Rofecoxibe (VioxxR )1999 - 2006

Valdecoxibe (BextraR )2004- 2006

CoxibesCoxibes

Firocoxibe (EquioxxR )2007

(FDA - cavalos)

Parecoxibe (DynastatR )2005- 2006

Lumiracoxibe (PrexigeR )2006- 2007

Etoricoxibe (ArcoxiaR )2007- 2008

DeracoxibeDeracoxibe* (* (DeramaxxDeramaxxRR))CimicoxibeCimicoxibe, , TimacoxibeTimacoxibe

P. P. JuniJuni etet alal., “., “RiskRisk ofof cardiovascular cardiovascular eventsevents andand rofecoxibrofecoxib::cumulativecumulative metameta--analysisanalysis”, ”, LancetLancet 2004, 2004, 364364, 2021, 2021

H2N CO2H

CH3H3C

C5H11NO2

Valina

Secundary pocket siteSecundary pocket site

Inflamação,Inflamação,CâncerCâncer

EndotélioEndotéliovascularvascular

RinsRinsCérebroCérebro

H2N CO2H

H3C

CH3

C6H13NO2

Isoleucina

CérebroCérebro

Plaquetas,Plaquetas,Estômago,Estômago,

RinsRins

O processo racional da descoberta de fármacos

Os Os fármacosfármacos atuamatuam em em alvosalvos terapêuticos...terapêuticos...

... os ... os biorreceptoresbiorreceptores ..

EstimaEstimaEstimaEstimaEstimaEstimaEstimaEstima--------sesesesesesesese quequequequequequequeque hojehojehojehojehojehojehojehoje sejamsejamsejamsejamsejamsejamsejamsejam 444444448888888833333333 ososososososososbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptoresbiorreceptores envolvidosenvolvidosenvolvidosenvolvidosenvolvidosenvolvidosenvolvidosenvolvidos nananananananana respostarespostarespostarespostarespostarespostarespostaresposta

terapêuticaterapêuticaterapêuticaterapêuticaterapêuticaterapêuticaterapêuticaterapêutica de de de de de de de de todostodostodostodostodostodostodostodos osososososososos fármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacoscontemporâneoscontemporâneoscontemporâneoscontemporâneoscontemporâneoscontemporâneoscontemporâneoscontemporâneos........

Sítio de reconhecimento molecular

BiorreceptorBiorreceptor

Estrutura 3D do alvo terapêuticoEstrutura 3D do alvo terapêuticohomologia

FármacoFármaco

Modelagem molecular

Dinâmica molecular Docking

In In silicosilico

QSAR

Química Computacional

S CH3

O

F

O

HO

H3C

Docking virtualDocking virtual

C.M. Avila, N. C. Romeiro, Revista Virtual de Química 2010, 2, 59

Modos de ligação do Modos de ligação do imatinibeimatinibe com a ABL. Os átomos de hidrogênio foram eliminados para facilitar a visualização. com a ABL. Os átomos de hidrogênio foram eliminados para facilitar a visualização.

LigaçõesLigações--H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.

Novos inibidores de tirosina Novos inibidores de tirosina quinasequinase

ESTRUTURA 3D ALVOESTRUTURA 3D ALVO�� elaboraçãoelaboração do do modelomodelo

PROTEIN DATA BANK (PDB)

CONSTRUÇÃOCONSTRUÇÃODOSDOS

LIGANTESLIGANTES

Análise conformacional (método semi-empírico AM1)

Metodologia: Estudos de Metodologia: Estudos de dockingdocking

SELEÇÃO DASELEÇÃO DAESTRUTURAESTRUTURA

DE REFERÊNCIADE REFERÊNCIA

ANCORAMENTO DOSANCORAMENTO DOSLIGANTES NO SÍTIOLIGANTES NO SÍTIO

DETERMINAÇÃO DA ENERGIA LIVREDETERMINAÇÃO DA ENERGIA LIVREDE LIGAÇÃO TEÓRICA (DE LIGAÇÃO TEÓRICA (∆∆∆∆∆∆∆∆GGligaçãoligação))

DETERMINAÇÃODETERMINAÇÃODOS PONTOS DOS PONTOS

FARMACOFÓRICOSFARMACOFÓRICOS

Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates: St. Louis, MO, 2007 (Licença # 7512)Spartan Pro; Wavefunction, Inc. 18401 Von Karman Avenue, Suite 370. Irvine, California 92612, USA (Licença # 1-001259 )

FlexiDock; GLIDE; Gold; AutoDock (GNU) General Public License;

FlexX*

* FlexX one of the most cited commercial docking software

A A quimiodiversidadequimiodiversidade dos dos fármacosfármacos….….

N

N

Cl

HN CH3

O

N

COOHO

HS

CH3H

O NH

CH3

CH3

OHO

O

F3C

HN

CH3

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HNN CH3

CH3CH3

HN

N N

N

OOH

O

H2N

é é singelasingela!!

N

HNH3C

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NH

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O HOH

HN

NN

N

O CH3

CH3O CH3

SN

N

O O

H3C

NO

FCl

SH2N

O O

NN

CF3

H3C

HN

N N

F

O

COOH

Cidade Universitária, ilha do Fundão,Cidade Universitária, ilha do Fundão,Rio de Janeiro, RJRio de Janeiro, RJ

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias BioativasBioativasCriado em 19/04/1994Criado em 19/04/1994 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias BioativasBioativas

eliezer 2010

hit/ligante

EstratégiasEstratégias de de

desenhodesenho molecularmolecular

validação precoce do

alvo-terapêutico

Fragmentos moleculares naturais

O

O

NH

Et

O

CH3

O

OH

O

F

COOH

CH3

SH3C

O

SafrolacoSafrodolaco

Etodolaco

O

CH3

O

OH

O

O

Sulindaco

O uso do safrol como bióforo natural no

COOH

CH3

SH3C

O

O

O

O

SN

NH

O

N

OH

CH3

OO

Isosafroxicam

Safrolobano

S

HN

O O OCOOH

Safrol

Piper hispidinervum

Sulotrobano

Piroxicam

O

O S

HN

O O OCOOH

H3C

CH3

SN

HNO

CH3

OO

O

O

Cl

OH

Barreiro E. J. & Fraga, C. A. M. Química Nova 1999, 22, 744

Ocotea pertiosa

• Ensaio de contorção abdominal induzida por ácido acético (COLLIER et al., 1968)

Tratamento i.p.

40 min

Administração i.p Ác. Acético 0,6%

10 min

Contagem por 20 min

Liberação de mediadores endógenos da dor (bradicinina, serotonina, histamina,

citocinas, PG’s...)

LASSBioLASSBio--341341

LASSBioLASSBio--294*294*

LASSBioLASSBio--715715

LASSBioLASSBio--468468

LASSBioLASSBio--341341

LASSBioLASSBio--294*294*

LASSBioLASSBio--498498

LASSBioLASSBio--365365

LASSBioLASSBio--560560

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E. J. Barreiro, C. A. M. Fraga, New in sighths for multifactorial disese therapy: the challenge of the symbiotic drugs, Current Drug Therapy, 3, 1-13 (2008).

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L. E. Dardenne, LNCC

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Único programa de pósÚnico programa de pós--graduação (M/D) graduação (M/D) com este perfil na América Latinacom este perfil na América Latina

Interface Química-Biologia em Química Medicinal

“Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the “Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the intersection of chemistry and pharmacology involved with designing, intersection of chemistry and pharmacology involved with designing, synthesizing and developing drugs.”synthesizing and developing drugs.”

EJB6

Slide 62

EJB6 A recente criação da PG (M&D) em Farmacologia e Química Medicinal ilustra nova perspectiva de horizonte na PG da UFRJ, pois é a primeira com o perfi desta proposta interdisciplinar na AL.lEliezer J. Barreiro; 04/03/2010

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Current Topics in Medicinal Chemistry e outroshttp://www.bentham.org/

Livro "Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos“http://www.artmed.com.br/

Glossário de termos de Química Medicinalhttp://www.chem.qmw.ac.uk/iupac/medchem/

“...Para achar água é preciso“...Para achar água é precisodescer terra adentro,descer terra adentro,EncharcarEncharcar--se no lodo.se no lodo.

Mas há os que preferemMas há os que preferemolhar os céus,olhar os céus,olhar os céus,olhar os céus,

E esperar pelas chuvas...”E esperar pelas chuvas...”

Oduvaldo Vianna Filho

(em “Cúmplice da Paixão”, Dênis de Moraes

Ed. Nórdica, RJ, 1991).