Monitorização da segurança dos medicamentos: do ensaio

clinico à utilização em contexto de “vida real”

Helder Mota Filipe Conselho Diretivo, INFARMED, I.P.

Professor Associado, FFUL

25 maio de 2016

Segurança

Acidentes c/ medicamento

- Elixir de Sulfanilamida (+DEG (!)

- Talidomida

]…[ ….

Princípios estruturantes do enquadramento da investigação biomédica

- Código de Nuremberga

- Declaração de Helsínquia

- Relatório Belmont

]…[ ….

Normas Ética

Abusos / violações dos direitos humanos na investigação

- Experiências Nazis (WWII)

- Estudo Tuskegee

]…[ ….

Legis

A emergência da regulamentação na investigação clínica / ensaios clínicos

Ensaios Clínicos

• Parte essencial do processo regulamentar

• Base para o desenvolvimento de novos Medicamentos

• Dados/resultados evidência segurança e eficácia do produto

Suporte à colocação (AIM) e manutenção no Mercado

Desenvolvimento Clínico de Medicamentos

PhIV

Importância regulamentar dos ensaios clínicos

Estudos não clínicos

Ensaios Clíncos

- Farmacologia de segurança, genotoxicidade, farmacocinética

-Toxicidade de dose repetida e reprodutiva

- Fase II / Estudos terapêuticos exploratórios

-Fase III / Estudos terapêuticos confirmatórios

- Fase I / Farmacologia humana

Desenvolvimento não-clínico

tempo

Ensaios Clínicos / Desenvolv. Clínico

O processo de I&D de Medicamentos

Adaptado de ICH M3 Non-clinical safety studies for the conduct of CTs

Investigação básica

...descoberta

Registo (AIM)

Preço, Reembolso

Farmacovigilância

- Carcinogenecidade

-Fase IV / Estudos utilização terapêutica

ME em desenvolvimento clínicoME em desenvolvimento clínico

Conhecimento do perfil de segurança - processo contínuo.

Padronização de informação e processos

Padrões de Qualidade (BPC e BPF)

Sistema de avaliação e de supervisão independente

Prazos de decisão

Reforço da Farmacovigilancia ( regras de notificação de

informação de Segurança)

Informação – comunicação (Bases de dados, registos)

Módulo de informação de EC da Eudravigilance

EudraCT

Diretiva 2001/20 Legislação nacional Harmonização dos Requisitos e Processos

Fins regulamentares Fonte de informação Divulgação e transparência

Comissão de Ética

Autoridade Competente

Investigação Pertinência Científica Avaliação B-R (participante)

Segurança Informação do Ensaio Monitorização de Segurança

Dados do(s) Medicamento(s) Qualidade Farmacêutica Pré-Clínicos/Toxicológicos Dados de exposição Clínica

Dossier do Medicamento Experimental (IMPD) Protocolo

Brochura Inv./ RCM

Info.Administ. Informação –Participante / Consentimento

Principal documentação avaliada - comum e especifica

Sistema de avaliação Independente Âmbitos de avaliação “relativamente” harmonizados

Condições de Realização - Centros Qualificação dos Investigadores Consentimento Informado Recrutamento Indemnização; Compensação; Seguro Justificação ← EC em Pop.Vulneráveis

- Dossier do Medicamento Experimental

- Brochura do Investigador

(ou RCM / ME com AIM)

- Protocolo do Ensaio

Documentos essenciais Revisão informação/monitorização segurança

Compilação dos dados clínicos e não-clínicos

de um medicamento experimental –

relevantes para toda a gestão/decisões do EC 7.3.7 Summary of Data and Guidance for the

Investigator

Notificação de informação para Monitorização-segurança

Alterações Substanciais (impacto na segurança dos participantes e/ou nos dados)

Medidas Urgentes de Segurança (de implementação imediata)

Suspeitas de RAM Graves Inesperadas (SUSAR)

(qualquer outra) Nova informação com impacto na Segurança

Relatórios Anuais de Segurança (DSUR)

Fim de ensaio / resultados

Promotor

Comissão de Ética /

CEIC Autoridade

Competente / INFARMED

EudraCT

Manutenção - AEC

Medidas Alteração ao Protocolo

Suspensão do EC

Revogação - AEC

Supervisão “B-R”

Investigador(s)

/ Centro(s)

de Ensaio(s)

Supervisão da condução do Ensaio

Diretiva 2001/20 Legislação Nacional

Exemplo: Acomplia/rimonabant- 2008

•Contexto: Med. com AIM – Proc. Cent./ Não comercializado em PT (à data)

•Ocorrencia: Verificação de aumento de incidência de ideação suicida e de suicídios

(utilização no mercado fora da EU)

•Sequência de medidas (articulação NCAs Promotor):

1. Suspensão da AIM pelo CHMP

2. Conclusão prematura de EC de fase IV (em curso; na indicação)

3. Decisão de manutenção dos EC de fase III (em curso; noutras indicações)

com reforço das medidas de segurança / Interesse na recolha de

informação adicional decisão-CHMP

4. Re-avaliação B-R de novos dados Conclusão prematura de todos os EC

pelo Promotor

5. Revogação de AIM pela COM mediante parecer final do CHMP

positivo

Proteção dos participantes

Padrões de Qualidade

Boas Práticas Clinica

Boas Práticas Fabrico

Harmonização

requisitos

processos

Prazos de decisão

Farmacovigilancia

Informação, comunicação

Base de Dados Europeia de EC - EudraCT

Registo Europeu de EC - EUCTR

negativo

Harmonização insuficiente

(EC multi-EMs)

Excessivo peso administrativo /

burocrático

Não diferenciação do tipo de

investigação

comercial/académica

proporcionalidade-risco

Complexidade das regras de

notificação de Segurança

…

Diretiva de Ensaios Clínicos: Um balanço considerado justificativo de alteração

Futuro - Porquê Nova Legislação-EU ?

EM1

EM3

EM2

Portal único

Promotor

Autorização hoje

Autorização no futuro

submissão

decisão

decisão

decisão

decisão

decisão

EM1

EM3

EM2

submissão

submissão

submissão

submissão

submissão

Submissão

& decisão

1 x

decisão

Avaliação

Coordenada

Incluindo informação de SEGURANÇA (worksharing)

Regulamento de Ensaios Clínicos (Reg. (EU) n.º 536/2014

Simplificação da Submissão e da Autorização

Regulamento de Ensaios Clínicos (Reg. (EU) n.º 536/2014)

Simplificação da Submissão de Informação de Segurança

1. Submissão direta/via única ao EudraVigilance de

•SUSAR

•Relatórios Anuais de Segurança

2. Manutenção da EudraVigilance pela EMA

3. Disponibilização (re-routing pela EMA) aos EMs

4. Avaliação coordenada pelos EM

5. Anexo III do Regulamento – Aspetos técnicos de recolha de AA / regras de notificação

Promotor

EM1

EM3

EM2 SUSAR DSUR

Informação de segurança

EMA

O que nós sabemos no fim dos ensaios clínicos

• Curta duração de tratamento

• População relativamente mais saudável

• Ausência de seguimento a longo prazo

• Limitado número de doentes

• Foco principal na eficácia

• Ausência de informação sobre uso off-label

• …

Risco

Não existe metodologia para assegurar totalmente o

perfil de segurança antes da entrada no mercado

Autorização de Introdução no

Mercado

17

O dilema do regulador

Eichler HG, Pignatti F, Flamion B, Leufkens H,Breckenridge A.

Nat Drug Discov 2008; 7: 818-26.

Qual o momento indicado para introduzir um novo medicamento no mercado?

Dispensa de medicamentos

Disponibilização de informação: -Precisa -Relevante -Imparcial -Facilmente acessível -Atualizada Websites

Rotulagem Folheto Informativo PAR (Public Assessment Report) “Publicidade” adequada

Papel das Autoridades Competentes

Uso Racional do Medicamento

Dispensa de medicamentos Papel das Autoridades Competentes

Resumo das características do Medicamento (RCM)

Folheto Informativo (FI)

Relatório Público de Avaliação (PAR)

PhV guiada por “desastres” em vez da segurança?

Alterações da legislação de Farmacovigilância: mudança de paradigma

Farmacovigilância reativa

baseada na notificação espontânea

e na sua capacidade de deteção de

sinais, avaliação e ação com base

numa reavaliação do Benefício

Risco

Farmacovigilância proativa

identifica áreas de incerteza

importantes e aciona as medidas

necessárias para a minimização

dessas incertezas

Aumentar a eficiência e proatividade do sistema europeu

Farmacovigilância baseada no risco evidenciado e proporcional ao mesmo

Reduzir a duplicação de esforços e simplificar procedimentos (utilização eficiente dos recursos existentes na UE)

Clarificar papéis e responsabilidades de todos os intervenientes

Garantir rápida decisão e ação harmonizada a nível europeu

Aumentar a transparência do sistema europeu de Farmacovigilância

Melhorar a informação sobre medicamentos disponibilizada ao público em geral

Aumentar a participação dos profissionais de saúde

Envolver os doentes no sistema

Principais objetivos

PRAC (AC)

Recomendações de

segurança

para todos os

medicamentos

Incluindo efeito

terapêutico

CHMP/CE Decisão regulamentar

Grupo de coordenação (AC)

Decisão regulamentar

Pharmacovigilance Risk Assessment

Committee (PRAC)

Flupirtina – risco de hepatotoxicidade • 330 casos de problemas hepáticos, 15 dos quais tiveram outcome de morte

ou resultaram em transplante hepático

• Relator PT /Co-relator DE

- Alterações RCM/FI (restrição para 2ª linha de tratamento, tratamento limitado a 2 semanas, evitar uso concomitante com outros medicamentos que possam causar Drug Induced Liver Injury, restrição a adultos, contraindicação em doentes com doença hepatica pré-existente ou abuso do álcool, etc)

- Materiais educacionais para profissionais de saúde e doentes

- DHPC

Risk identification Risk assessment Risk minimisation

Gestão do risco de medicamentos

Gestão do risco de medicamentos

MMR adicionais – visão atual

Nimesulida – risco de hepatotoxicidade

MMR de rotina - Alterações RCM/FI (novas advertências, efeitos adversos…) - Redução do tamanho das embalagens (20 comprimidos)

- Alteração do estatuto legal (passagem a MSRM)

MMR adicionais

- Controlo ou restrição do acesso e/ou utilização (restrição das indicações, novas contraindicações)

- Comunicação dirigida aos profissionais de saúde (DHPC)

The complexity of the drug safety challenges defies a single ‘silverbullet’ remedy, but rather demands the

combined efforts of industry, academia and government to deliver

long-term solutions. October2009 | volume 8 www.nature.com/reviews/drugdisc

Obrigado