MONOGRAFIA APRESENTADA AO SUPERVISOR DO PROGRAMA DE RESIDÊNCIA MÉDICA EM PEDIATRIA DO HOSPITAL

REGIONAL DA ASA SUL

Marcadores Inflamatórios e Infecção em Pediatria: Revisão

Bibliográfica

Sylvia Maria Leite FreireOrientador: Dr. Bruno Vaz da Costa

Hospital Regional da Asa Sul

www.paulomargotto.com.br 10/11/2009

Introdução

Infecções bacterianas: morbidade e mortalidade em pediatria

- Inespecificidade dos sintomas:doença bacteriana invasiva x quadro auto-

limitado ?- Decisão diagnóstica:

antibioticoterapia precoce x observação ?Recursos diagnósticos- Cultura de materiais biológicos: padrão ouro –

demora dos resultados

Introdução

Marcadores biológicos- Alta sensibilidade e especificidade, baixo custo,

resultados rápidos, capacidade de estratificação e orientação do prognóstico

Reação inflamatória marcadores inflamatórios

Introdução

Velocidade de hemossedimentação- Baixa especificidade- Sujeita a variações do número, tamanho e forma

das hemáceas e às concentrações de imunoglobulinas

Citocinas- Interleucinas 1, 6, 8 e 10; TNF alfa- Alto custoProteína C reativaProcalcitonina

Objetivo

Revisar aspectos relativos à utilização da Proteína C reativa e da procalcitonina como

marcadores de infecção bacteriana em pacientes pediátricos

Método

Revisão da literatura - seleção das publicações pertinentes a partir dos termos: proteína C reativa; procalcitonina; marcadores biológicos; infecção bacteriana e criança.

- Bancos de dados : LILACS-BIREME, MEDLINE; MD Consult e PUBMED.

- Incluídos artigos originais, revisões de literatura, metanálises, editoriais e livros texto

- Excluídas publicações com mais de 15 anos de divulgação

Aspectos Bioquímicos

Proteína C reativa

1930 – isolamento a partir do plasma de pacientes com pneumonia pneumocócica

Sintetizada nos hepatócitos e macrófagos alveolares em resposta a citocinas (interleucina 6)

Função pró e antiinflamatória: - modulação do complemento- regulação da opsonização e fagocitose

BOCK, J. L. Evaluation of Cardiac Injury and Function. In: McPherson; Pincus. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. 21 ed. Estados Unidos: Saunders Elsevier, 2007.

Proteína C reativa

Concentração habitual: 0,1 mg/dl - eleva-se cerca de 4 a 6 horas após estímulo- Atinge de 100 a 1.000 x os valores de referência em

um a três diasProduzida em vigência de estados

inflamatórios:- 15 a 35 mg/dl – infecção bacteriana invasiva- 2 a 4 mg/dl – infecção viralAvaliação do risco de doença coronariana

Procalcitonina

Pró-hormônio da calcitonina, codificado pelo gene CALC -1, secretado pelas células C da tireóide em condições habituais

- Liberação extra-tireoidiana induzida durante processos inflamatórios (macrófagos e monócitos)

Pré-procalcitonina

PROCALCITONINA

Catacalcina

Calcitonina

N - procalcitonina

Procalcitonina

Síntese in vitro: inoculação de pequenas quantidades de endotoxinas bacterianas

- Detectável no plasma aproximadamente 2 a 3 horas após o insulto

- Meia-vida: 20 a 24 horas

Procalcitonina

REINHART, K. et. al. Markers for sepsis diagnosis: what is useful? Critical Care Clinics, v. 22,, 2006.

Procalcitonina

Não possui efeito imunológico bem definido- Identificação de sítios de ligação da calcitonina nos

linfócitos T e B- Evidências distintas sobre a produção de citocinasEstabilidade em amostras coletadasColeta em EDTA ou heparinaFluidos corporais: ausência de associação

positivaVia de eliminação: controversa

Aplicação Clínica

Sepse

Sinais específicos se apresentam tardiamenteParâmetros laboratoriais tradicionais se

elevam em situações de resposta inflamatóriaPCR- freqüentemente utilizada- baixa especificidadePCT- marcador mais específico- uso bem estabelecido em adultos

Sepse

PCR x PCT- Arkader et.al 2006:

PCR: 0,5 mg/dlPCT: 2,0 ng/ml

Avaliação da evolução do quadro- Padrões distintos de comportamento da PCT

entre os pacientes que se recuperaram e os que foram a óbito (Jensen et. al., 2006)

PCR PCTSensibilidade 76% 88%Especificidade 40% 100%

Meningite

Inespecificidade dos sintomas e achados bioquímicos em fases iniciais

Elevação dos marcadores inflamatórios no plasma e no LCR

PCR – elevado valor preditivo negativo- PCR no LCR: sensibilidade 86,6%; especificidade 92%- PCR plasmática: sensibilidade 76%; especificidade 86%

Prasad et. al., 2004

Sensibilidade: 96% Especificidade: 100%

Meningite

PCT- Testes de maior valor preditivo (Dubos et. al., 2006) :

PCT plasmáticaProteinorraquia

- Utilidade no seguimentoredução marcante após 48 a 72 horas do

início do tratamento

Infecção do Trato Urinário

ITU: cistite? pielonefrite?Inespecificidade dos sinais clínicos

necessidade de métodos não invasivos - PCR , VHS e leucograma – baixos valores preditivos- PCR – positivamente relacionada a alterações

cintilográficas. Menor sensibilidade e especificidade que a PCT.

Infecção do Trato Urinário

PCT- Kotoula et. al. 2008:

Associação com refluxo vesico-ureteral- PCT > 0,5 ng/ml: risco de refluxo vesico-

ureteral 2,5 x maior (Leroy et. al., 2007)

lesão PCT (ng/ml)grau I 1,6grau II 2,0grau III 11,2

Pneumonias

Exames radiológicos + achados clínicos: baixo poder na diferenciação da etiologia do quadro

Uso abusivo de antibióticosPCR – baixo valor preditivo positivo; baixa

especificidadePCT – marcador útil em imunocompetentes- maior especificidade - 87,5% x 40% ( Moulin et. al., 2001)- Orientação da terapêutica – redução do uso de

antimicrobianos de 83% para 44% (Crain et. al., 2004)

Utilização da Proteína C reativa e da Procalcitonina em Populações

Específicas

Neonatos

PCR- Não atravessa a barreira placentária- Elevado valor preditivo negativo- Marcador diagnóstico superior ao leucograma e

comparável à IL- 6 e o TNF alfa (Caldas et. al., 2008)PCT- Sensibilidade: 50 – 99%- Elevados níveis séricos nos primeiros dias de vida

(5µg/l)- Superioridade em relação à avaliação de neutrófilos

totais e imaturos – 78 prematuros. (Flender, 2008)

Doença Falciforme

Estado hipermetabólico mesmo em fases assintomáticas

- padrão de resposta inflamatória distintoProteínas de fase aguda:- moderadamente aumentadas em assintomáticos e

significativamente aumentadas nas crises de vaso-oclusão

Faltam estudos sobre o uso de marcadores inflamatórios como preditores de infecção nesse grupo

Neutropênicos

Infecções principal causa de mortalidade em crianças

Ausência de sinais de doença grave atraso no início do tratamento

Utilização de marcadores biológicos independentes das alterações orgânicas provocadas pela doença de base e seu tratamento

Elevação da PCR: > 9 mg/dl – fator de risco independente para sepse (Santolaya et. al., 2008)

Neutropênicos

PCT – marcador mais sensível e específico (Fleishhack et. al., 2002)

Classificação do paciente em faixas de risco- Diferenças estatisticamente significativas entre os

níveis de PCR e PCT em pacientes de alto e baixo risco

- Níveis elevado de PCR e evolução para o óbito: p < 0,001 (Santolaya et. al., 2008)

Martinez Albarran et. al., 2009

Conclusão

PCR- Baixa especificidade- Elevado valor preditivo

negativo- Uso rotineiro no

período neonatal

Procalcitonina- Melhor especificidade- Elevado valor preditivo

negativo- Elemento orientador da

terapêutica- Custo elevado

• Avanços no conhecimento da resposta inflamatória: marcadores biológicos.

Conclusão

Não existe marcador inflamatório disponível na prática cotidiana capaz de isoladamente identificar uma infecção bacteriana

Evidências laboratoriais devem estar impreterivelmente associadas à clínica

Faltam estudos controlados, com amostras adequadas, que orientem o uso dos marcadores estudados na população pediátrica

Obrigada!