"Músculos inspiratórios como alvo

terapêutico na insuficiência cardíaca:

uma abordagem translacional"

Jorge Pinto Ribeiro

Chefe da Unidade de Hemodinâmica,

Hospital de Clínicas de Porto Alegre e

Professor da Faculdade de Medicina - UFRGS

Chefe do Serviço de Cardiologia,

Hospital Moinhos de Vento;

jpribeiro@cpovo.net

• Patrocínio a congressos: AstraZeneca, Abbott, Bioassist, Inbramed, Lilly,

Merck Sharp & Dohme, Servier

• Finaciamento de Pesquisa: Abbott, AstraZeneca, Aventis, Boehringer Ingelheimer,

Bristol-Myers-Squibb, Servier, Takeda

• Palestrante: AstraZeneca, Bioassist, Merck Sharp & Dohme,

Inbramed, Sanofi-Aventis, Servier

• Conselho Consultivo: Merck Sharp & Dohme, Servier

• Preparo de Textos: Servier, AstraZeneca

Potencial Conflito de Interesse

Butler. Nature 2008;453:840-2

1983

1983

Jorge:

– You should go back to Brazil and change your

academic environment.

Dr. Eugene Braunwald

Junho de 1985

Cardiologia na HCPA, 1986:

– 3 doutores

– 0 publicações internacionais em 20 anos

Boston 9

Toronto 5

Johns Hopkins 1

Duke 1

Cleveland 1

Atlanta 1

Saint Louis 1

Ottawa 2

Stanford 1

Londres 1

Munique 1

Rotterdam 1

Pisa 1

Porto Alegre

Total = 26

Cardiologia na UFRGS, 1985:

– 3 doutores

– 0 publicações internacionais em 20 anos

Cardiologia na UFRGS, 2011:

– Todos os 13 docentes são doutores

– 11 contratados são doutores

– 50 publicações internacionais em 1 ano

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Alvos terapêuticos

na ICC

T1 T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8

T9

T10

T 1 1

T12

?

Curr Heart Fail Rep 2009;6:95-101

• Força muscular inspiratória - PImax

• Fraqueza muscular inspiratória:

< 70 % PImax prevista

• 30 – 50 % dos pacientes com ICC

• Valor prognóstico indenpendente

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Baseline 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 120.0

2.5

5.0

7.5

10.0

12.5

15.0

P-IMT

IMT

48

*†

*†

† † ††

††

†††

†

Weeks

PIm

ax (

kP

a)

J Am Coll Cardiol 2006;47:757-63

Semanas

J Am Coll Cardiol 2006;47:757-63

TMI

Placebo VO

2 p

ico

Pré Pós Pré Pós Q

ualid

ad

e d

e v

ida

Treinamento aeróbio x

treinamento aeróbio + TMI

X +

Treinamento Aeróbio

21 %

Treinamento Aeróbio

+ Treinamento muscular inspiratório

40 %

Am Heart J 2009;158:768.e1-768.e7

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Ledford. Nature 2008;453:843-5

Dempsey et al. Respir Physiol & Neurobiol 2006;151: 242–50

Metaboreflexo do músculo inspiratório

- Fadiga

- metabólitos

- discarga de aferentes do frênico

- descarga simpática

- vasoconstrição

- transporte de O2

- fadiga

Metaborreflexo inspiratório

Chiappa et al. J Am Coll Cardiol 2008;51: 1663-71

ICC (n=18)

Antes 4 semanas

PImax 59 ± 8 103 ± 16*

Edi 0,42 ± 0,13 0,65 ± 0,14*

Estudo longitudinal

Chiappa, ... Ribeiro. J Am Coll Cardiol 2008;51: 1663-71

Estudo longitudinal

Chiappa, ... Ribeiro. J Am Coll Cardiol 2008;51: 1663-71

PA

M (

mm

Hg)

0

10

80

100

120

140

160 *

FS

A (

ml.m

in-1

.100

ml-

1)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

RV

A (

unid

s)

0

20

40

60

80

100

120

140

Pos TMI

Pre TMI

*

** *

*

*

Final carga inspiratória

Min 1 Min 2 Final

Final Handgrip

Exercício de Handgrip

Chiappa, ... Ribeiro.

J Am Coll Cardiol 2008;51: 1663-71

Basal Min 1 Min 2 Final

60 % PImax Depois

Antes

PA

M (

mm

Hg)

0

10

80

100

120

140

160 *

FS

A (

ml.m

in-1

.100

ml-

1)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

RV

A (

unid

s)

0

20

40

60

80

100

120

140

Pos TMI

Pre TMI

*

** *

*

*

Final carga inspiratória

Min 1 Min 2 Final

Final Handgrip

Exercício de Handgrip

Chiappa, ... Ribeiro.

J Am Coll Cardiol 2008;51: 1663-71

Basal Min 1 Min 2 Final

60 % PImax Depois

Antes

Bomba ventilatória x bomba muscular

Balzan et al (coleta de dados), 2011.

Bomba ventilatória x bomba muscular

Balzan et al (coleta de dados), 2011.

Bomba ventilatória x

bomba muscular

VO2

ml/kg.min

Débito cardíaco

l/min

Pico de fluxo

venoso (cm/s)

Repouso BV BV BV

+ Ex1 + Ex2 Balzan et al (coleta de dados), 2011.

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Estresse oxidativo

no diafragma de ratos velhos

Tavares et al (em preparto), 2011

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Modelo de miocardiopatia

em camondongos Proteínas cardíacas

Arginilização Sem Arginilização

Desenvolvimento

Crescimento e

envelhecimento

Anormal

Saudável Miocardiopatia

Ribeiro et al (em preparo), 2011.

Força de miofibrilas

isoladas de diagrama

7 miofibrilas e 24 sarcômeros Ribeiro et al (em preparo), 2011.

Força de miofibrila

isolada de diagrama

Controle Micardiopatia

Fo

rça M

áxim

a (

nN

)

Ribeiro et al (em preparo), 2011.

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Estudo de coorte

Meses

So

bre

vid

a l

ivre

de e

ven

tos

Sem treinamento

Com Treinamento

Chiappa et al (em preparo), 2011.

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Modelos moleculares

Modelos celulares

Estudos mecanísticos em humanos

Ensaios Clínicos Pequenos

Modelos animais

Estudos de coorte

Ensaios Clínicos Grandes

Ribeiro et al. Proposta de estudo clínico multicêntrico

para Rede Nacional de Pesquisa Clínica. DECIT, 2011

Alvos terapêuticos

na ICC

T1 T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8

T9

T10

T 1 1

T12

"Músculos inspiratórios como alvo

terapêutico na insuficiência cardíaca:

uma abordagem translacional"

Jorge Pinto Ribeiro

Chefe da Unidade de Hemodinâmica,

Hospital de Clínicas de Porto Alegre e

Professor da Faculdade de Medicina - UFRGS

Chefe do Serviço de Cardiologia,

Hospital Moinhos de Vento;

jpribeiro@cpovo.net