0
UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEAR
PR-REITORIA DE PESQUISA E PS-GRADUAO
FACULDADE DE MEDICINA
PROGRAMA DE PS-GRADUAO EM CINCIAS MDICAS
ROSIMARY DE SOUSA CARVALHO
EFEITOS DA VENLAFAXINA E DA VITAMINA E
NA PERIODONTITE EXPERIMENTAL INDUZIDA
POR LIGADURA EM RATOS. AVALIAO DO
ESTADO DE ANSIEDADE, DEPRESSO E PERDA
SSEA ALVEOLAR
FORTALEZA
2010
1
ROSIMARY DE SOUSA CARVALHO
EFEITOS DA VENLAFAXINA E DA VITAMINA E
NA PERIODONTITE EXPERIMENTAL INDUZIDA
POR LIGADURA EM RATOS. AVALIAO DO
ESTADO DE ANSIEDADE, DEPRESSO E PERDA
SSEA ALVEOLAR
Tese apresentada ao Programa de
Ps-Graduao em Cincias Mdicas,
da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Cear, como
requisito parcial para a obteno do
ttulo de Doutor.
Orientadora: Prof.a Dr.
a Geanne Matos
de Andrade
FORTALEZA
2010
2
C327e Carvalho, Rosimary de Sousa
Efeitos da venlafaxina e da vitamina E na periodontite
experimental induzida por ligadura em ratos. Avaliao do
estado de ansiedade, depresso e perda ssea alveolar/
Rosimary de Sousa Carvalho. Fortaleza, 2010.
133 f.: il.
Orientadora: Prof. a Dr.
a Geanne Matos de Andrade.
Tese (Doutorado) Universidade Federal do Cear.
Faculdade de Medicina, Programa de Ps-Graduao em
Cincias Mdicas, Fortaleza-CE, 2010.
1. Periodontite. 2. Antidepressivos. 3. Vitamina E
4. Depresso. 5. Ansiedade. I. Andrade, Geanne Matos de
(orient.) II. Ttulo. CDD 617.632
FICHA CATALOGRFICA
Preparada pela Biblioteca de Cincias da Sade
da Universidade Federal do Cear
reproduo autorizada pelo autor
3
4
A Deus pelo presente de ter uma me que dedica a sua vida em
favor da formao dos seus
filhos.
A Tarciano Roberto de Carvalho, por ter plantado esta semente me
motivando a cursar o
doutorado.
Ao Professor Doutor Rui Vicente Oppermann, da Faculdade de
Odontologia da Universidade
Federal do Rio Grande do Sul, o meu eterno reconhecimento e
gratido por tudo.
s amigas gachas Cleusa Farias Londero e Marilene Issa Fernandes,
pelo acolhimento
incondicional e amizade e Vicncia, companheira de todas s horas
(at de laboratrio, nos
feriados e domingos), o meu reconhecimento.
Ao Programa de Ps-Graduao em Odontologia da Universidade Federal
do Rio Grande do
Sul, em especial ao Professor Doutor Manoel SantAna Filho, a
Isabel da Silva Lauxen, a toda
gurizada da biblioteca e aos colegas, pelas orientaes e
convvio.
Aos Professores Doutores Manoel Odorico Moraes Filho, Belmino
Romero e Jos Jlio
Costa Sidrim pelo apoio e orientaes ao iniciar este curso.
Ao Mestre Ricardo Martins e Doutora Mnica Studart, (colegas de
disciplina), que
souberam entender o tamanho do desafio de cursar um doutorado,
nesse perodo da vida.
s Professoras Doutoras Vilma Lima, por sua dedicao ao ensino e
pesquisa, e por
esclarecer minhas dvidas e a Izaira Bruno, pelas primeiras lies
de farmacologia.
Conceio Weyne, fonoaudiloga, a Zilmar Costa, professora de
informtica, e a Malu
Neves, minha professora de ingls, que, com pacincia, alegria e
dedicao, me acalmaram
desde o incio desta proposta.
Professora Doutora Mnica do Vale e Luis Scaffa, que me
confortaram com palavras, e
muito carinho.
5
Aos professores do Departamento de Clnica Odontolgica, em
especial ao Professor Doutor
Manasss Fonteles, ao Mestre Joo Antnio Furtado e a Doutora
Eneide Leito, a minha
amizade e gratido.
Ivone Mary Fontenele de Sousa, secretria do Curso de Ps-Graduao
em Cincias
Mdicas e Aura Rhanes Nogueira Yida, secretria do Curso de
Ps-Graduao em
Farmacologia, pela maneira gentil com que me trataram durante
todo esse perodo.
s funcionrias Zula e Marta, do Departamento de Clnica
Odontolgica do Curso de
Odontologia da Universidade Federal do Cear; Teresa Ester e Jos
Ribamar Sampaio, da
Coordenao do Curso de Odontologia, e Adil da Pr-Reitoria de
Ps-Graduao da
Universidade Federal do Cear, por saber que vocs sempre torceram
por mim.
6
AGRADECIMENTOS
Professora Doutora Geanne Matos de Andrade, pela generosa
acolhida em seu laboratrio,
pelas horas de estudos dedicados cincia e pelo desafio de me
orientar.
Ao Professor Doutor Vietla S. Rao, por haver respondido
prontamente aos meus
questionamentos.
Professora Doutora Gerly Anne de Castro Brito, pela disposio em
me aceitar inicialmente
como orientada e pelos ensinamentos constantes.
s Professoras Doutoras Renata Leito, do Departamento de
Morfologia da Universidade
Federal do Cear, e Mariana Vale, do Departamento de Farmacologia
e Fisiologia da
Universidade Federal do Cear, e ao Doutor Roberto Pereira, pela
valiosa contribuio.
Carol, companheira de doutorado, por sua enorme dedicao e
vontade de colaborar com
todos.
Cirurgio-dentista Lvia Maria Sales Pinto e ao Professor Doutor
Srgio Arajo Holanda
Pinto pelas horas dedicadas a este estudo.
Professora Doutora Ana Paula Nunes pela amizade e por sua
disposio em colaborar nesta
minha jornada.
Ao Professor Doutor Naidu Talapala, pela amizade e
ensinamentos.
Maria Vilanir, do Laboratrio de Neurofarmacologia, do
Departamento de Farmacologia e
Fisiologia, e ao Sr. Ivan Rodrigues de Sousa, do Departamento de
Morfologia da
Universidade Federal do Cear, pela ateno e ajuda nos testes
laboratoriais e cortes
histolgicos das lminas.
Aos doutorandos, mestrandos e bolsistas do Laboratrio de
Neurocincias e Comportamento,
do Departamento de Farmacologia e Fisiologia, da Universidade
Federal do Cear,
especialmente Julliana Catarina, Analu Fonteles, Flvio Maia, e
aos do Laboratrio de
7
Produtos Naturais, em especial Marjorie por dedicarem momentos
importantes na
elaborao de testes para este estudo. Daniele Teixeira e Diego
Fernandes pela amizade.
s bibliotecrias Rosane Maria Costa e Norma de Carvalho Linhares,
da Biblioteca de
Cincias da Sade da Universidade Federal do Cear, pelas normas
tcnicas utilizadas na
edio das referncias bibliogrficas e orientaes na busca dos
artigos cientficos e a Leida
Costa Mello, pelo seu valioso auxlio na formatao desta tese.
CAPES, pela concesso da bolsa no incio deste estudo.
8
RESUMO
A doena periodontal (DP) descrita como enfermidade
inflamatrio-imunolgica de natureza
multifatorial, resultante da interao de microorganismos
patognicos e defesa do hospedeiro, cujo
desenvolvimento pode ser modificado por fatores locais, doenas
sistmicas ou fatores genticos.
Eventos psicossociais como o estresse, ansiedade e depresso,
citam-se como fatores que podem
contribuir para o agravamento do prognstico clnico de vrias
doenas, inclusive a periodontite
crnica (PC), por causar desequilbrio imunolgico, podendo
diretamente aumentar a produo de
citocinas pr-inflamatrias. Estresse oxidativo (EO) tambm
relacionado DP e depresso, por
causar danos s estruturas celulares, alm de comprometer a
competncia imunolgica. Este estudo
avaliou os efeitos da venlafaxina, um antidepressivo, e da
vitamina E, um antioxidante, na periodontite
experimental induzida por ligadura em ratos (PE). Observaram-se
o estado de ansiedade, depresso e a
perda ssea alveolar (POA). Foram utilizados Ratos Wistar
(180-220g). Os animais foram divididos
em dez grupos: falso-operado (FO); EP (veculo-gua); FO e PE +
venlafaxina (10 mg/kg e 50 mg/kg);
FO e PE (veculo-leo); FO e PE + vitamina E 500 mg/kg. A PE foi
induzida pela insero de um fio
de sutura de nilon 3.0, em torno do segundo molar superior
esquerdo, o qual permaneceu por 11 dias.
A venlafaxina (10 e 50 mg/kg) e a vitamina E (500 mg/kg) foram
administradas diariamente, por via
oral, gavagem) durante nove dias. A avaliao comportamental foi
realizada no 10 dia da induo da
PE pelos testes de labirinto em cruz elevado (ansiedade) e do
nado forado (depresso). Os animais
foram mortos por deslocamento cervical no 11 dia da induo da PE
e suas maxilas removidas, para
avaliaes posteriores. A anlise morfomtrica mostrou que os
animais submetidos PE tiveram POA
significativa (p0,05). A
anlise histopatolgica mostrou infiltrado mononuclear menos
acentuado no grupo submetido PE e
tratado com vitamina E, escore 2 (0-3) comparado ao grupo PE, 3
(2-3). A avaliao oxidativa foi
observada mediante mensurao da peroxidao lipdica (TBARS) e da
atividade da enzima
superxido dismutase (SOD). Os animais submetidos PE apresentaram
aumento significativo na
concentrao de MDA (M). O tratamento com vitamina E (500 mg/kg)
inibiu esse efeito (p< 0,05).
Em relao SOD, observou-se um decrscimo da atividade nos animais
submetidos PE e tratados
com vitamina E. A avaliao para TNF- e iNOS mostrou que a PE
aumentou a imunomarcao de
ambos; o tratamento com vitamina E diminuiu a imunomarcaco para
iNOS. A avaliao
comportamental mostrou que a PE no estava associada a ansiedade
ou depresso. Nos animais
submetidos PE houve perda de massa corprea nos primeiros dias da
induo da PE. Os tratamentos
com venlafaxina e vitamina E no alteraram esse resultado. A
venlafaxina e a vitamina E no foram
capazes de inibir a POA. Alm disso, a venlafaxina (IRSNs)
suscetvel de agravar a POA na PE,
quando usada em dose mais elevada. Ateno, tambm, deve ser dada
para o uso indiscriminado de
antioxidantes. O uso de vitamina E demonstrou efeito
ansiognico.
Palavras-chave: Periodontite Experimental. Antidepressivos.
Vitamina E. Ansiedade. Depresso.
9
ABSTRACT
The periodontal disease is described as an
inflammatory/imunological disease of multifactorial nature
that results from an interaction between pathogenic
microorganisms and host defense, whose
development can be modified by local factors, systemic diseases
or genetic factors. Psychosocial
events such as stress, anxiety and depression, are few factors
which can contribute for the aggravation
of the clinical prognostic of many illnesses, including the
chronic periodontitis, once it causes an
immunological disequilibrium, being able to increase directly
the production of proinflammatory
cytokines. Oxidative stress has also been related to PD and
depression, because of the damages caused
to the cellular structures and for compromising the
immunological competence. In order to have a
greater insight, the present study evaluated the effects of
venlafaxine, an antidepressant, and of vitamin
E, a known antioxidant, in rat model of ligature-induced
experimental periodontitis (EP). The state of
anxiety, depression and alveolar bone loss were assessed. Wistar
Rats (180-220g) were divided into
ten groups: false-operated (SO); EP (vehicle-water); SO and EP +
venlafaxine (10 mg/kg e 50 mg/kg);
SO and EP (vehicle-oil); SO and EP + vitamin E (500 mg/kg). EP
was induced by the insertion of a
nylon wire 3.0, around the second upper left molar which
remained there for 11 days. Venlafaxine (10
and 50 mg/kg) and vitamin E (500 mg/kg) were administered daily,
orally, during 9 days. The
behavioral evaluation was made in the 10th day of EP induction
by tests of labyrinth in high cross
(anxiety) and of immobility in forced swim (depression). The
animals were killed by cervical
dislocation on day-11 and their jaws removed, for later
evaluations. The morphometric analysis
showed that the animals submitted to the EP had significant
alveolar bone loss (ABL, p
10
LISTA DE SMBOLOS, ABREVIATURAS E SIGLAS
L Microlitros
M Micromolar
C Grau Celsius
5-HT Serotonina (5-hidroxi-indol-cido)
ABL Alveolar bone loss
ADTs Antidepressivos tricclicos
DP Doena periodontal
EO Estresse oxidativo
EP Periodontite experimental
EPM Erro-padro da mdia
EROs Espcies reativas de oxignio
FO Falso-operado
g Grama
HE Hematoxilina e eosina
IL Interleucina
IMAO Inibidores da monoamino oxidase
iNOS xido ntrico sintase induzvel
IPO ndice de perda ssea
IRSNs Inibidores seletivos da recaptao da serotonina e
noradrenalina
ISRSs Inibidores seletivos da recaptao da serotonina
kg Kilograma
LAFICA Laboratrio da inflamao e do cncer
LCE Labirinto em cruz elevado
11
MDA Malonaldedo
mg Miligrama
mm Milmetro
NA Noradrenalina
NO xido ntrico
OH Radical hidroxila
PC Periodontite crnica
PD Doena periodontal
PE Periodontite experimental induzida por ligadura
PGS Postaglandinas
POA Perda ssea alveolar
RL Radicais livres
RPM Rotao por minuto
SNC Sistema nervoso central
SO Falso operado
SOD Enzima superxido-dismutase
TBARS Substncias acidorreativas tiobarbitricas
TNF- Fator de necrose tumoral alfa
UFC Universidade Federal do Cear
UI Unidade internacional
VENLA Venlafaxina
VIT E Vitamina E
12
LISTA DE FIGURAS
1 Estrutura qumica da venlafaxina:
1-2-dimetilamino-1-4-metoxifeniletil-ciclo-he-
xano. Frmula molecular
C17H27NO2...................................................................
41
2 Estrutura da vitamina E: estrutura molecular dos
tocoferis.................................... 44
3 Estrutura da vitamina E: estrutura molecular dos
tocotrienis.................................. 44
4 (A) Fotografia do dente humano com suas estruturas, fonte:
Fiorellini, Kim;
Ishikawa (2007); (B) Fotomicrografia do periodonto de dente de
rato.
G: (gengiva); PA: (processo alveolar); LP: (ligamento
periodontal); C: (cemento).
51
5 Fotografias da induo da PE. (A) Guia; (B) Passagem do fio de
nilon; (C) N
cirrgico.....................................................................................................................
59
6 Fotografia do aparelho labirinto em cruz elevado
LCE......................................... 60
7 Fotografia do teste do nado
forado.........................................................................
61
8 ndice de Perda ssea
IPO.....................................................................................
63
9 Aspecto macroscpico de maxilas de ratos submetidos PE e
tratados com
venlafaxina. (A) FO; (B) PE; (C) PE + venlafaxina 10 mg/kg; (D)
PE +
venlafaxina 50 mg/kg. A venlafaxina foi administrada (v.o,
gavagem), uma hora
antes da induo da PE e, aps essa, diariamente durante nove dias.
Os
grupos-controles FO e com PE foram tratados apenas com gua (v.o,
gavagem).
SD (superior direita), SE (superior
esquerda)...........................................................
72
10 Fotomicrografias do periodonto de ratos. Regio entre o
primeiro e segundo
molares, 11 dia da induo da PE (n= 5-6). (A) FO: infiltrado
celular
inflamatrio discreto, processo alveolar e cemento preservados,
mostrando
gengiva (G), ligamento periodontal (LP), processo alveolar (PA),
cemento (C);
(B) mostrando infiltrao celular monolinfocitria acentuada,
destruio do
processo alveolar, restando apenas fragmento sseo (seta); PE +
venlafaxina
(10 mg/kg), observando infiltrao celular acentuada, destruio do
processo
alveolar, restando apenas fragmento sseo (C, seta). Aumento de
40x. Barra
escala
100m.............................................................................................................
76
11 Imunomarcao para TNF- (A F) e iNOS (G L) nos tecidos gengival
e
periodontal de ratos, entre a regio do primeiro e segundo
molares superiores
(n= 3-4). Os animais foram tratados com venlafaxina (10 mg/kg,
v.o, gavagem),
uma hora antes da induo da PE e diariamente, durante nove dias.
(A) Maxila
normal mostrando gengiva (G), ligamento periodontal (LP) e
dentina (D)
FO + venlafaxina 10 (A, D, G e J); PE (B, E, H e K); PE +
venlafaxina 10
(C, F, I e L). Aumento: 100x (A, B, C, G, H, I); 400x (D, E, F,
G, J, K, L)..........
78
13
12 Aspecto macroscpico de maxilas de ratos submetidos DPE e
tratados com
vitamina E: (A) FO + leo; (B) PE + leo; (C) FO + vitamina E; (D)
PE +
vitamina E. A vitamina E (500 mg/kg, v.o, gavagem) foi
administrada uma hora
antes da induo da PE e, aps essa, diariamente durante nove dias.
SD (superior
direita); SE (superior
esquerda).................................................................................
87
13 Fotomicrografias do periodonto de ratos. Regio entre o
primeiro e segundo
molares. FO (A): infiltrao celular discreta, processo alveolar e
cemento
preservados; mostrando gengiva (G), ligamento periodontal (LP),
processo
alveolar (PA), cemento (C); PE (B): infiltrao celular
monolinfocitria
acentuada, destruio do processo alveolar); PE + vitamina E; (C)
infiltrao
celular moderada, reabsoro do processo alveolar. Aumento 40x.
Barra escala
100m........................................................................................................................
91
14 Imunomarcao para TNF- (A F) e iNOS (G L) nos tecidos gengival
e
periodontal de ratos submetidos PE, entre a regio do primeiro e
segundo
molares superiores (n = 3-4). Os animais foram tratados com
vitamina E
(500 mg/kg, v.o, gavagem), uma hora antes da induo da PE e
diariamente,
durante 9 dias. Maxila normal mostrando gengiva (G), ligamento
periodontal
(LP) e dentina (D) (A) FO (A, D, G e J); PE (B, E, H e K); PE +
Vitamina E
(C, F, I e L). Aumento: 100x (A, B, C, G, H, I); 400x (D, E, F,
J, K, L)..............
93
14
LISTA DE GRFICOS
1 Efeito do tratamento com venlafaxina sobre o estado depressivo
na PE. Os animais
foram tratados com venlafaxina (10 e 50 mg/kg, v.o, gavagem) uma
hora antes da
induo da PE e diariamente, durante nove dias. Os grupos
controles FO e PE foram
tratados com gua (v.o, gavagem). Os resultados foram expressos
em mdia EPM
(p > 0,05, ANOVA e Teste de
Tukey).............................................................................
70
2 Efeito do tratamento com venlafaxina (venla) sobre o IPO. Os
animais foram tratados
com venlafaxina (venla 10 mg/kg e 50 mg/kg, v.o, gavagem) uma
hora antes e durante
nove dias, consecutivos induo da PE. Os grupos-controles FO e PE
foram tratados
apenas com gua (v.o, gavagem). Os resultados foram expressos em
mdia EPM
*vs FO (p < 0,001, ANOVA, Teste de Tukey), **vs PE (teste t
de Student).................
74
3 Efeito do tratamento com venlafaxina sobre o estresse
oxidativo na PE. Os animais
foram tratados com venlafaxina (venla 10 mg/kg, v.o, gavagem)
uma hora antes e
durante nove dias, consecutivos induo da PE. Os grupos-controles
FO e com PE
foram tratados apenas com gua (v.o, gavagem). Os resultados
foram expressos em
mdia EPM da concentrao de malonaldedo (MDA, M) do tecido
gengival
*vs FO **vs PE (p < 0,05 ANOVA, Teste de
Tukey)...................................................
80
4 Efeito da venlafaxina sobre a variao da massa corprea de ratos
submetidos PE.
Os animais foram tratados com venlafaxina (venla 10 mg/kg e 50
mg/kg, v.o,
gavagem) uma hora antes e durante nove dias, consecutivos induo
da PE. Os
grupos-controles FO e com PE foram tratados apenas com gua (v.o,
gavagem). Os
resultados foram expressos em mdia EPM da massa corprea dos
animais em
*vs FO (p < 0,05, ANOVA, Teste de
Tukey)................................................................
82
5 Efeito do tratamento com vitamina E sobre o estado depressivo
na PE. Os animais
foram tratados com vitamina E (Vit E, 500 mg/kg, v.o, gavagem)
uma hora antes da
induo da PE e diariamente, durante nove dias. Os
grupos-controles FO e com PE
foram tratados com leo (veculo, v.o, gavagem). Os resultados
foram expressos em
mdia EPM (ANOVA, Teste de
Tukey).................................................................
85
6 Efeito do tratamento com vitamina E sobre o IPO na PE. Os
animais foram tratados
com vitamina E (vit E, v.o, gavagem) uma hora antes da induo da
PE e durante nove
dias consecutivos induo. Os grupos-controles FO e PE foram
tratados com o
veculo da vitamina E (leo, v.o, gavagem). Os resultados foram
expressos em mdia
EPM (p < 0,001, ANOVA, Teste de
Tukey)..............................................................
89
7 Efeito do tratamento com vitamina E sobre o estresse oxidativo
(TBARS ) na PE. Os
animais foram tratados com vitamina E (vit E) uma hora antes da
induo da PE e
durante nove dias consecutivos induo. Os grupos-controles FO e
PE foram
tratados com o veculo da vitamina E (leo). Os resultados foram
expressos em mdia
EPM *vs FO (p < 0,01) **vs PE (p < 0,05, ANOVA e Teste de
Tukey.....................
95
15
8 Efeito do tratamento com vitamina E na atividade da enzima
superxido dismutase
(SOD) em homogenato de tecido gengival de ratos submetidos PE
(unidades por mg
de tecido). Os animais foram tratados com vitamina E (vit E,
v.o, gavagem) uma hora
antes da induo da PE e durante nove dias consecutivos induo da
doena
experimental. Os grupos-controles FO e PE foram tratados com o
veculo da vitamina
E (leo, v.o, gavagem). Os resultados foram expressos em mdia
EPM, (p > 0,05,
ANOVA e Teste de
Tukey)..........................................................................................
96
9 Efeito do tratamento com vitamina E sobre a variao da massa
corprea de ratos
submetidos PE. Os animais tiveram suas massas corpreas avaliadas
antes da
induo da PE e, aps essa, a cada trs dias (1-11). Os animais
foram tratados com
vitamina E (vit E, v.o, gavagem) uma hora antes da induo da PE e
durante nove dias
consecutivos induo da PE. Os grupos-controles FO e PE foram
tratados com o
veculo da vitamina E (leo, v.o, gavagem). Os resultados foram
expressos em mdia EPM *vs FO (p < 0,05, ANOVA, Teste de
Tukey)....................................................
98
16
LISTA DE QUADROS
1 Grupos e
tratamentos...................................................................................................
58
2
Escores........................................................................................................................
64
17
LISTA DE TABELAS
1 Efeito do tratamento com venlafaxina sobre o estado de
ansiedade na PE................ 68
2 Alteraes histopatolgicas da PE tratada com
venlafaxina....................................... 76
3 Efeito do tratamento com vitamina E sobre o estado de
ansiedade na PE................. 83
4 Alteraes histopatolgicas da PE tratada com vitamina
E........................................ 91
18
SUMRIO
1
INTRODUO................................................................................................
21
2 REVISO DE
LITERATURA.......................................................................
24
2.1 Doena
periodontal...........................................................................................
24
2.1.1
Gengivite............................................................................................................
28
2.1.2 Periodontite crnica inflamatria
PC.......................................................... 29
2.1.3 Relao entre PC e sade
sistmica.................................................................
29
2.1.4 Relao entre PC e fatores
psicossociais.........................................................
31
2.1.4.1 Estresse
crnico..................................................................................................
32
2.1.4.2
Ansiedade...........................................................................................................
33
2.1.4.3
Depresso............................................................................................................
34
2.1.5 Antidepressivos, antioxidantes e
PC...............................................................
43
2.2 Doena periodontal e estresse
oxidativo.........................................................
45
2.3 Modelo animal para o estudo da doena
periodontal.................................... 49
2.4 Mensurao da perda ssea alveolar induzida por
ligadura........................ 51
2.5 Modelos para avaliao
comportamental.......................................................
52
2.5.1
Ansiedade..........................................................................................................
52
2.5.2
Depresso..........................................................................................................
52
3
JUSTIFICATIVA............................................................................................
54
4
OBJETIVOS.....................................................................................................
55
4.1
Geral...................................................................................................................
55
4.2
Especficos..........................................................................................................
55
5 MATERIAIS E
MTODOS............................................................................
56
5.1
Animais..............................................................................................................
56
19
5.2 Frmaco e
antioxidante....................................................................................
56
5.2.1 Venlafaxina
cloridrato.....................................................................................
56
5.2.2 Vitamina
E........................................................................................................
57
5.3 Sedao e
anestesia...........................................................................................
57
5.4 Grupos
experimentais.......................................................................................
57
5.5 Desenvolvimento
experimental........................................................................
58
5.5.1 Modelo de PE induzida por ligadura em
rato............................................... 58
5.6 Avaliao
comportamental..............................................................................
60
5.6.1 Labirinto em cruz elevado - teste plus maze (PELLOW et
al., 1985)...... 60
5.6.2 Depresso - nado forado (PORSOLT et al.,
1978)....................................... 61
5.7 Anlise da estrutura ssea
alveolar.................................................................
62
5.7.1 Anlise
morfomtrica.......................................................................................
62
5.7.2 Mensurao da perda ssea alveolar -
POA.................................................. 62
5.7.3 Anlise
histopatolgica.....................................................................................
63
5.8 Ensaio de imuno-histoqumica: TNF- e iNOS (HSU, RAINE,
FANGER,
1981)...................................................................................................................
65
5.9 Avaliao do estresse oxidativo -
EO..............................................................
65
5.9.1 Determinao da peroxidao lipdica - TBARS (DRAPER;
HADELY,
1990)...................................................................................................................
65
5.9.2 Dosagem da enzima superxido dismutase - SOD
(BEAUCHAMP;
FRIDOVICH,
1971)..........................................................................................
66
5.10 Anlise da variao da massa
corprea..........................................................
66
6 ANLISE
ESTATSTICA...............................................................................
67
7
RESULTADOS.................................................................................................
68
7.1 Avaliao
comportamental...............................................................................
68
7.1.1 Efeito do tratamento com venlafaxina sobre o estado de
ansiedade na PE 68
7.1.2 Efeito do tratamento com venlafaxina sobre o estado
depressivo na PE..... 69
7.2 Aspecto macroscpico do tecido sseo alveolar de ratos
submetidos PE
e tratados com
venlafaxina..............................................................................
71
7.3 Efeito do tratamento com venlafaxina sobre o ndice de perda
ssea
alveolar na
PE...................................................................................................
73
20
7.4 Efeito do tratamento com venlafaxina sobre as alteraes
histopatolgicas
na
PE...................................................................................................................
75
7.5 Efeito do tratamento com venlafaxina na imunomarcao para
TNF- e
iNOS nos tecidos gengival e periodontal de ratos submetidos
PE.............
77
7.5.1 Ensaio da imuno-histoqumica para
TNF-.................................................... 77
7.5.2 Ensaio da imuno-histoqumica para
iNOS...................................................... 77
7.6 Efeito do tratamento com venlafaxina sobre o estresse
oxidativo na PE.....
79
7.7 Efeito do tratamento com venlafaxina sobre a variao da
massa
corprea na
PE...................................................................................................
81
7.8 Efeito do tratamento com vitamina E sobre o estado de
ansiedade na
PE........................................................................................................................
83
7.9 Efeito do tratamento com vitamina E sobre o estado
depressivo na PE...... 84
7.10 Aspecto macroscpico do tecido sseo alveolar de ratos
submetidos PE e
tratados com vitamina
E...................................................................................
86
7.11 Efeito do tratamento com vitamina E sobre o ndice da perda
ssea
alveolar na
PE....................................................................................................
88
7.12 Efeito do tratamento com vitamina E sobre as alteraes
histopatolgicas
na
PE..................................................................................................................
90
7.13 Efeito do tratamento com vitamina E na imunomarcao para
TNF- e
iNOS nos tecidos gengival e periodontal de ratos submetidos a
PE..............
92
7.13.1 Ensaio da imuno-histoqumica para
TNF-.................................................... 92
7.13.2 Ensaio da imuno-histoqumica para
iNOS...................................................... 92
7.14 Efeito do tratamento com vitamina E sobre o estresse
oxidativo na PE...... 94
7.14.1 Avaliao da peroxidao lipdica
(TBARS)................................................... 94
7.14.2 Atividade da enzima superxido dismutase
(SOD)......................................... 94
7.15 Efeito do tratamento com vitamina E sobre a variao de massa
corprea
na
PE...................................................................................................................
97
8
DISCUSSO.......................................................................................................
99
9
CONCLUSES..................................................................................................
111
REFERNCIAS..............................................................................................................
112
21
1 INTRODUO
A doena periodontal reconhecida como uma enfermidade de
natureza
multifatorial, resultante de uma interao complexa de
microorganismos patognicos e defesa
do hospedeiro, cujo desenvolvimento pode ser modificado por
fatores locais, condies
sistmicas ou fatores genticos. Pode ser dividida genericamente
em duas categorias
principais, as gengivites e as periodontites (ARMITAGE,
1999).
A gengivite, uma forma moderada de doena periodontal no
acompanhada de
perda dos tecidos de suporte dos dentes, atinge grande nmero de
indivduos em qualquer
populao. A resposta inflamatria iniciada pelo acmulo da placa
bacteriana (biofilme
dental) que se forma no sulco gengival, podendo desencadear ou
no a perda do periodonto de
proteo e de sustentao dos dentes (LE; THEILADE; JENSEN,
1965).
A periodontite crnica tem incio e continuidade por meio do
biofilme dental,
contudo, mecanismos de defesa do hospedeiro exercem um papel
decisivo na patognese e
suscetibilidade doena. O ambiente inflamatrio estimula a
resposta do hospedeiro,
induzindo a liberao de mediadores qumicos, o recrutamento de
clulas inflamatrias e a
ativao de osteoclastos, formando a base da destruio periodontal
(ASSUMA et al., 1998).
A perda de insero clnica e sangramento a sondagem so as
caractersticas mais importantes
para o seu diagnstico (SUSIN, 2007).
A periodontite agressiva compreende um grupo de formas de
periodontite de
progresso rpida, raras e frequentemente graves, muitas vezes
caracterizadas pela idade
precoce da manifestao clnica e uma tendncia distinta dos casos
de desenvolver em uma
mesma famlia (TONETTI; MOMBELLI, 2005). Pases em desenvolvimento
ou perifricos
apresentam maior ocorrncia de periodontite crnica e agressiva do
que Estados
desenvolvidos (SUSIN, 2007).
Estudos relacionam condies psicossociais estresse, ansiedade e
depresso com a
periodontite (VETTORE et al., 2003; BREIVIK et al., 2006; CASTRO
et al., 2006), por ser
essa, na maioria das vezes, uma doena crnica, assim como a
maioria das enfermidades de
22
origem da psique. A depresso, presente de modo provavelmente
universal nas diversas
populaes do mundo citada como um dado agravante para o
prognstico clnico de vrias
doenas (cncer, infarto agudo do miocrdio e doenas periodontais),
por causar um
desequilbrio imunolgico, podendo diretamente aumentar a produo
de citocinas
pr-inflamatrias e ainda diminuir a resposta imune celular,
prolongando processos
infecciosos (MATTOS, 2003; RANG et al., 2004). Os transtornos de
ansiedade tambm so
frequentes na populao em geral, os quais podem ser encontrados
em qualquer indivduo em
determinado perodo da vida (SPIELBERGER, 1981 apud CASTRO;
ALCHIERI;
OPPERMANN, 2005).
Dentre os modelos utilizados na doena periodontal para induo da
perda ssea
alveolar em rato, destacam-se: o modelo de periodontite induzida
por colocao de ligadura, o
qual utilizado por vrios pesquisadores (CRAWFORD; TAUBMAN;
SMITH, 1978;
SALLAY et al., 1982; LIMA et al., 2000; FERNANDES et al., 2007);
o modelo por
inoculao de toxinas bacterianas lipopolissacardeos (LLAVANERAS
et al., 1999);
mediante a introduo de microorganismos patognicos (JORDAN; KEIS;
BELLACK, 1972)
e por manipulao na dieta (ROBINSON; HART; PIGOTT, 1991; GALVO et
al., 2003).
Em pesquisa periodontal, o co beagle, o primata e o rato so os
mais usados para
o estudo da etiologia, patognese e terapia de doenas
periodontais inflamatrias crnicas.
Entre os animais citados, o rato o mais comumente utilizado, por
constituir alternativa
barata, de fcil obteno e manuseio; alm disso, existem entre esse
animal e o homem
similaridades biolgica, anatmica e histopatolgica dos tecidos
periodontais (KLAUSEN,
1991; SUSIN; RSING, 2002). Neste experimento, utilizou-se o rato
(Rattus norvegicus,
Wistar) no modelo de periodontite induzida por colocao de
ligadura (PE).
As doenas gengivais e periodontais so tratadas de maneira
satisfatria por meio
do controle do biofilme dental, e os resultados desse tratamento
podem ser mantidos por uma
terapia de manuteno regular. Em outros casos, a perda ssea
alveolar continua mesmo com
todo o rigor no controle desse biofilme. Em tais situaes,
substncias so utilizadas em
estudos experimentais de periodontite induzida em ratos (LIMA et
al., 2000; MENEZES
et al., 2005) na inteno de prevenir ou inibir essa destruio,
seja pela interferncia na
microbiota relacionada a esta enfermidade ou pela modulao das
respostas inflamatrias e/ou
imunes do hospedeiro.
23
No contexto de que a doena periodontal pode ter efeito
importante sobre a sade
geral dos indivduos, considerando que os fatores psicossociais
atuam como indicadores de
risco periodontite (SUSIN, 2007) e com base nos achados de
Breivik et al. (2006), em que o
uso de um antidepressivo (tianepitina) inibiu a perda ssea
alveolar, este ensaio buscou
elucidar a associao entre periodontite crnica e intercorrncias
sistmicas, como a
ansiedade e depresso, e se o uso de um antidepressivo
(venlafaxina) inibia a destruio ssea
alveolar, ocasionada por essa doena. Assim, alm do modelo de PE
(LIMA et al., 2000),
foram utilizados os modelos comportamentais de labirinto em cruz
elevado, para avaliar a
ao ansioltica (PELLOW et al., 1985) e o nado forado, para
avaliar o estado depressivo dos
animais (PORSOLT et al., 1978).
A vitamina E foi outra estratgia farmacolgica utilizada nesta
pesquisa, em
virtude de estudos anteriores terem demonstrado o uso dessa
substncia na preveno e
terapia de doenas periodontais, a qual demonstrou propriedades
anti-inflamatria e
antioxidante (COHEN, MEYER, 1993; BECK et al., 1994).
Adicionalmente a esse fato,
investigaes mais recentes do margem discusso sobre a relao da
doena periodontal
com o estresse oxidativo (TRIANA; BERNABEU; FEBLES, 2002;
GIANNOPOULO;
KRAUSE; MLLER, 2008; OHNISHI et al., 2009) de modo que a
vitamina E foi utilizada
neste estudo com o objetivo de verificar seus efeitos sobre os
tecidos periodontais e estresse
oxidativo, no modelo de PE.
Observa-se que h uma preocupao constante na busca para se
identificar os
fatores envolvidos na etiopatogenia da doena periodontal, bem
como para minimizar as
sequelas deixadas por essa enfermidade. Talvez encontrar um
tratamento coadjuvante que
venha diminuir a perda ssea alveolar e a manter os resultados
obtidos ps-tratamento
periodontal, via tratamento farmacolgico, possa constituir uma
opo a mais para a
preveno e o tratamento dessa doena.
24
2 REVISO DE LITERATURA
2.1 Doena periodontal
A doena periodontal (DP) reconhecida como enfermidade
inflamatrio-imunolgica dos tecidos de proteo e suporte dos
dentes, causadas por
microorganismos patognicos que colonizam a superfcie dentria
supra ou
subgengivalmente, existindo uma interao complexa entre esses e a
resposta do hospedeiro,
cujo desenvolvimento pode ser modificado por fatores locais,
sistmicos ou genticos (PAGE;
BECK, 1997; KINANE; BARTOLD, 2007; MARTINS; MARTINS, 2007).
Est bem documentado na literatura o fato de que o acmulo
bacteriano sobre os
dentes induz a uma resposta inflamatria nos tecidos gengivais, e
que a remoo desse
depsito resulta no desaparecimento dos sinais clnicos de
inflamao. Isso tornou evidente
ser a placa bacteriana o principal fator de contribuio para o
surgimento da doena
periodontal (LE; THEILADE; JENSEN, 1965; GRAVES; AL-MASHAT; LIU,
2004;
GIANNOPOULOU; KRAUSE; MLLER, 2008).
A placa bacteriana exibe propriedades tpicas de um biofilme
verdadeiro,
compreendido como uma comunidade cooperativa altamente
organizada e estruturada, que
consiste em bactrias em uma matriz composta principalmente de
polmeros extracelulares de
origem bacteriana e produtos do exudato do sulco gengival e ou
saliva (COSTERTON;
STEWART; GREENBERG, 1999; MARSH, 2005).
A composio do biofilme dental difere consideravelmente entre
sade e doena
periodontal. Actinomyces e Streptococcus so espcies consideradas
compatveis com o
hospedeiro no estado de sade, enquanto Fusobacterium,
Prevotella, Campylobacter, e
principalmente Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola e
Tannerella forsythia esto
em maiores propores nos indivduos periodontalmente comprometidos
(FERES;
FIGUEIREDO, 2007).
25
A fisiopatologia da DP (periodontite) complexa. O incio e a
continuidade
ocorrem a partir do biofilme dental, contudo, mecanismos de
defesa do hospedeiro, exercem
papel decisivo na patognese e suscetibilidade doena. No momento
em que h agresso
tecidual, o ambiente inflamatrio estimula a resposta do
hospedeiro, induzindo a liberao de
vrios mediadores qumicos inflamatrios, provenientes das prprias
clulas de defesa ou dos
tecidos danificados, como as citocinas, fatores de crescimento,
enzimas lticas, bem como o
recrutamento de clulas inflamatrias e ativao de osteoclastos,
formando a base da
destruio periodontal (GENCO, 1992; ASSUMA et al., 1998; GRAVES;
COCHRAN,
2003).
As citocinas constituem um grupo de protenas solveis, que agem
como
mensageiras, transmitindo sinais intercelulares e realizando
numerosas aes, que incluem a
iniciao e a manuteno das respostas imune e inflamatria e a
regulao do crescimento e
da diferenciao celular (KINANE; BERGLUNDH; LINDHE, 2005). Em
relao resposta
inflamatria, as citocinas pr-inflamatrias interleucinas (IL-1,
IL-1) e o fator de necrose
tumoral alfa (TNF-) tanto estimulam a reabsoro quanto inibem a
formao ssea. O
remodelamento sseo depende de um delicado balano entre a formao
ssea e a reabsoro.
A presena da IL-1 e do TNF- um fator importante que ocasiona
reabsoro ssea na DP.
Foi observado que 80% do recrutamento das clulas inflamatrias e
60% da perda ssea
decorrente da periodontite podiam ser observados pelo bloqueio
do TNF. Esses efeitos
decorrem da sua funo como mediador primrio na resposta
inflamatria (ASSUMA et al.,
1998). Graves, Al-Mashat e Liu (2004); Lima et al. (2004)
demonstraram tambm que
quando esse mediador foi inibido, houve reduo significativa da
perda ssea.
As citocinas pr-inflamatrias so capazes de induzir os macrfagos
e outras
clulas a produzirem grandes quantidades de prostaglandinas,
tambm importantes
mediadores implicados na patognese da DP, particularmente a PGE2
(principal metablito
do cido araquidnico, podendo ser produzida pela maioria das
clulas) que age sobre os
fibroblastos e osteoclastos, induzindo a produo de
metaloproteinases, responsveis pela
remodelao e pela degradao dos componentes da matriz (KINANE;
BERGLUNDH;
LINDHE, 2005).
O desenvolvimento e o controle de uma resposta imunolgica
dependem, em
parte, da produo local de um nmero de citocinas as quais podem
determinar se a resposta
26
ser protetora ou no protetora. Na avaliao periodontal, as
citocinas podem ser medidas no
fluido gengival, no sangue perifrico e no prprio tecido
gengival, com o objetivo de
determinar a progresso e a atividade da doena (OROZCO et al.,
2007; MARTINS;
MARTINS, 2007). De acordo Van Dyke (2008), a doena periodontal
inflamatria crnica
envolve vrios mecanismos para a restaurao da homeostase.
Estudos apontam para uma relao entre a produo de xido ntrico
(NO) e a DP.
Hukkanen et al. (1995) salientaram que, na periodontite, a
expresso xido ntrico sintase
induzvel (iNOS, enzima que sintetiza o NO a partir da
L-arginina) pode apresentar diferentes
efeitos nos tecidos, os quais podem ser benficos, como atividade
antimicrobiana, modulao
imunitria, inibio da trombose microvascular, bem como aumento da
perfuso tecidual. Por
outro lado, os efeitos prejudiciais podem incluir uma ao
citotxica em direo ao tecido,
incluindo a reabsoro ssea alveolar, em virtude do efeito
estimulante do NO sobre a
atividade dos osteoclastos. Lohinai et al. (1998), em um modelo
de periodontite experimental
em ratos, sugeriram que a mucosa gengival e as clulas epiteliais
so capazes de induzir
iNOS. Nesse estudo, foi observado que um baixo nvel de xido
ntrico pode ajudar na
homeostase local, enquanto, nveis elevados durante reaes
inflamatrias podem contribuir
para danos teciduais. Em humanos, estudo de Gaspirc, Masera e
Skaleric (2002) demonstrou
presena de iNOS nos tecidos gengivais inflamados de pacientes
portadores de periodontite
juvenil. Mais recentemente, Leito et al. (2005) demonstraram no
modelo de periodontite
experimental em ratos que a inibio da NOS induzida diminuiu a
reabsoro ssea alveolar.
Os autores salientaram que esse efeito estava associado com a
reduo da inflamao local.
Uma das questes ainda em debate se a prevalncia mundial da DP
est
aumentando ou diminuindo. Uma resposta universal no possvel, uma
vez que a
prevalncia dessa enfermidade parece variar de acordo com a raa e
a regio geogrfica. Alm
disso, a qualidade dos dados disponveis oriundos de pases
desenvolvidos e em
desenvolvimento no permite que eles sejam comparados com clareza
(PAPAPANOU;
LINDHE, 2005).
Um estudo clssico da histria natural das doenas periodontais em
uma
populao que no tinha acesso a cuidados dentrios mostrou que nem
todos os indivduos
com grande quantidade de placa bacteriana, clculo dental e com
gengivite desenvolveram
periodontite. Verificou-se que em 100% dos indivduos a placa
bacteriana era visvel e,
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Masera%20A%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlushttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Skaleric%20U%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus
27
praticamente, todos exibiam inflamao gengival; 81% apresentavam
periodontite de
progresso moderada; 8% avanada e 11% sem progresso. Os
resultados mostraram que o
acmulo de placa bacteriana estava relacionado com a inflamao
gengival, mas esta no
progride necessariamente para a periodontite, que, por sua vez,
no somente consequncia
natural do acmulo de placa bacteriana (LE et al., 1986).
No Brasil existem poucos estudos sobre a prevalncia das doenas
periodontais
em base populacional. Segundo dados do Ministrio da Sade, as
doenas periodontais
apresentam elevada incidncia e prevalncia na populao brasileira
com destaque especial no
Nordeste onde apenas 22% dos adultos e 8% dos idosos apresentam
sade periodontal
(BRASIL, 2004). Estudo feito em Erval Velho-SC mostrou que a
prevalncia da doena
periodontal foi alta e a severidade baixa; alm disso, evidenciou
uma associao entre a
escovao dentria e a presena da DP. Indivduos que escovavam seus
dentes menos de duas
vezes por dia ou trocavam suas escovas menos de duas vezes em um
ano tiveram maior
prevalncia de DP (CROSATO; BIAZEVIC; CROSATO, 2005).
Susin (2007) enfatizou: i) gengivite atinge um grande nmero de
indivduos em
qualquer populao, sendo que formas localizadas afetam quase que
100% destes, sendo raros
os que no apresentam pelo menos alguns stios com sangramento
gengival; ii) uma grande
parcela da populao brasileira apresenta periodontite crnica e,
sua prevalncia, extenso e
severidade aumentam significativamente com a idade e iii) um
nmero importante de
adolescentes e jovens apresenta sinais iniciais de periodontite
crnica, entretanto, perdas de
insero graves so pouco frequentes e afetam um nmero reduzido de
dentes.
A literatura demonstra haver uma relao prxima entre
periodontite, fatores
socioeconmicos e demogrficos. Ortiz Rugeles (2000), Susin et al.
(2004), Borges-Yes;
Irigoyen-Camacho; Maupom (2006); Lpez e Baelum (2006) observaram
que indivduos
com baixo nvel socioeconmico apresentaram maior ocorrncia de
periodontite. Isto parece
ser refletido tambm na diferena entre a populao urbana e rural,
com piores condies
periodontais para esta ltima (HERNNDEZ et al., 2000). Com
respeito ao hbito de fumar,
indivduos fumantes mostraram condies periodontais
significantemente mais graves do que
os no fumantes (SUSIN et al., 2004; CORTELLI et al., 2005;
BORGES-YNES et al.,
2006). Em relao idade, mesmo com todas as diferenas metodolgicas
utilizadas e
28
diferenas geogrficas, a progresso da doena periodontal pareceu
ser mais evidente na
populao idosa (BORGES-YNES et al., 2006).
Levantamento realizado no Brasil mostrou que indivduos com
menor
escolaridade e menor renda per capita apresentaram ndice mais
elevado de periodontite.
Alm disto, foi observado tambm maior risco de periodontite entre
os homens adultos
(PERES et al., 2007). Apesar dos dados epidemiolgicos indicarem
alta prevalncia da DP,
no existem elementos suficientes para traar com exatido o perfil
dessa doena na
populao da Amrica Latina. Talvez, isto ocorra em razo das
diferenas metodolgicas
utilizadas para avaliar a presena dessa enfermidade (ARAJO;
SUKEKAVA, 2007). Dados
recentes apontam para um decrscimo da prevalncia da periodontite
moderada e severa nos
Estados Unidos, porm, a maioria dos estadunidenses, apresenta
periodontite crnica leve e
isto torna um fator socioeconmico preocupante (COBB; WILLIAMS;
GERCOVITCH,
2009).
2.1.1 Gengivite
A gengivite caracterizada como inflamao do periodonto de
proteo,
decorrente do acmulo de biofilme supragengival, sem destruio dos
tecidos periodontais de
suporte. A reinstituio da higiene oral resulta em condies de
sade gengival e
restabelecimento da flora bacteriana original (LE; THEILADE;
JENSEN, 1965). Variaes
hormonais e certos frmacos como a nifedipina e a ciclosporina
podem resultar em resposta
exagerada inflamao, modificando a gengivite. Alm disso, a
gengivite tambm
influenciada pelo fumo, o qual tende a reduzir a inflamao,
possivelmente pelo efeito da
nicotina, causando constrio vascular perifrica, reduo do edema e
diminuio do fluxo do
fluido gengival crevicular (KINANE, 2001). Embora o biofilme
bacteriano seja o fator
determinante na inflamao dos tecidos periodontais, nem todos os
indivduos que apresentam
gengivite iro desenvolver periodontite. A progresso da gengivite
para a periodontite
fortemente determinada pelos fatores de risco do hospedeiro
(KINANE; LINDHE, 2005). O
sangramento da margem da gengiva a caracterstica clnica mais
importante para o
diagnstico da gengivite, entretanto mudanas na colorao e aumento
de volume gengival
so achados comuns (SUSIN, 2007).
29
2.1.2 Periodontite crnica inflamatria - PC
A periodontite crnica inflamatria (PC) envolve a destruio das
estruturas de
suporte dos dentes, e claramente a mais significante das doenas
periodontais, porque pode
causar perda dental (HONG et al., 2004; DUMITRESCU et al., 2006;
KINANE et al., 2007;
SUSIN, 2007). A sua causa est associada a um pequeno grupo de
bactrias Gram-negativas
presentes nas superfcies radiculares dos dentes como biofilme.
Estudo realizado por Haffajee
et al. (2004) em quatro pases, inclusive o Brasil (Rio de
Janeiro), sobre o perfil da microbiota
subgengival, mostrou uma diferena marcante dessa microbiota,
mesmo depois de ajustadas
variveis como a idade, a profundidade de sondagem, o sexo e o
hbito de fumar, sugerindo
que a microbiota periodontal pode variar de acordo com a regio
geogrfica.
Socransky et al. (1984) sugeriram que a PC evolua em episdios de
exacerbao
e regresso (hiptese de exploso). Estudos mais recentes sugerem
que a natureza progressiva
da periodontite crnica contnua com breves episdios de exacerbao
localizada e remisso
ocasional, onde apenas alguns indivduos sofrem destruio avanada,
afetando dentes
especficos. O incio do acometimento e a velocidade de progresso
da doena variam entre
indivduos e, provavelmente, esto relacionados com fatores de
risco genticos e ambientais
(PAGE, 1998; KINANE, 2001). Sangramento a sondagem, aumento do
espao do ligamento
periodontal e reabsoro do osso alveolar constituem os sinais
clnicos e radiogrficos dessa
enfermidade. Caractersticas variveis incluem recesso gengival,
exposio de furca,
mobilidade e inclinao dentria aumentada. Clinicamente, a
natureza progressiva da doena
s pode ser confirmada por meio de exames repetidos, mas
seguramente leses sem
tratamento evoluiro (KINANE; LINDHE, 2005).
2.1.3 Relao entre PC e sade sistmica
Com a possibilidade de que as bactrias bucais e as respostas
teciduais
inflamatrias decorrentes do acmulo bacteriano e/ou suas toxinas
poderiam influenciar o
incio e/ou a progresso de vrios processos patolgicos sistmicos,
Offenbacher et al. (1996)
empregou o termo Medicina Periodontal com a inteno de
estabelecer uma relao entre
condio periodontal e sistmica. Desde ento, vrios estudos foram
direcionados para o fato
de que as enfermidades periodontais poderiam ter efeitos
importantes sobre a sade geral.
(BECK et al., 1998; PAGE, 1998; SCANNAPIECO; BUSH; PAJU, 2003;
SCANNAPIECO,
30
2004; DAVE; BATISTA; VAN DYKE, 2004; GOLUB et al., 2006;
BRUNETTI; MORAIS;
MORAIS; 2007).
Kinane et al. (2003) observaram que determinados indivduos so
suscetveis
periodontite, enquanto outros so relativamente resistentes,
mesmo s formas mais graves
dessa doena. Isto levou hiptese de que somente a suscetibilidade
gentica do hospedeiro e
a presena de patgenos no eram suficientes para explicar o incio
e a progresso dessa
enfermidade, mas, tambm, inmeros fatores de risco poderiam
modular a suscetibilidade ou
a resistncia dos indivduos para doenas periodontais
destrutivas.
Fator de risco significa um aspecto de estilo de vida, uma
exposio ambiental, ou
uma caracterstica inata ou inerente, que, embasado na evidncia
epidemiolgica, est
associado a uma determinada doena, podendo fazer parte da cadeia
casual dessa e/ou
predispor o hospedeiro a desenvolv-la. Um indivduo que apresenta
um ou mais fatores de
risco tem maior probabilidade de contrair a doena ou de
desenvolv-la de forma mais grave.
(KINANE; LINDHE 2005). Vrios estudos evidenciaram a participao
da PC como fator de
risco para doenas sistmicas, tais como cardiopatia coronariana,
nascimento de bebs
prematuros com baixo peso, diabetes, doena pulmonar, infeces
respiratrias, tabagismo,
raa/etnia, estresse e envelhecimento (BECK et al., 1996;
OFFENEBACHER et al., 1996;
SCANNAPIECO; MYLOTTE, 1996; BECK et al., 1998; PAGE, 1998;
SCANNAPIECO;
HO, 2001; SCANNAPIECO; BUSH; PAJU, 2003; PERUZZO et al., 2004,
CORRA et al.,
2005; OPPERMANN et al., 2005; DEMMER; DESVARIEUX, 2006).
De acordo com Susin (2007), os microrganismos, o fumo e o
diabetes so as
exposies que apresentam as maiores evidncias do seu papel como
fator de risco s
periodontites, enquanto fatores demogrficos e socioeconmicos,
polimorfismos genticos,
fatores psicossociais, osteopenia/osteoporose, infeco pelo HIV,
obesidade e consumo
excessivo de lcool so considerados indicadores de risco, em
virtude de no estar claro ainda
a existncia real de uma relao causal entre a exposio e a doena.
Esses fatores precisam
ser mais estudados para que se possa confirmar ou refutar seu
papel na causalidade das
doenas periodontais.
31
2.1.4 Relao entre PC e fatores psicossociais
Na DP existem estudos in anima vili e in anima nobili que ligam
os fatores
psicossociais (estresse, ansiedade e depresso) e suas vias a
essa enfermidade. Esses fatores,
por constiturem eventos frequentes na populao moderna atual, e
por criarem condies
favorveis para o desenvolvimento de doenas, podem afetar os
indivduos de formas
diferentes, dependendo da idade, do tipo do evento, da
personalidade e da histria de vida de
cada um (BAKER; CROOK; SCHWABACHER, 1961; MOSS et al., 1996;
BIONDI,
ZANNINO, 1997; GENCO, 1998; BREIVIK et al., 2000; VETTORE et
al., 2003; PERSSON
et al., 2003; PERUZO et al., 2004; VADENAL; JORGE; SANTOS, 2004;
SOLIS et al.,
2004; DOLIC et al., 2005; KLAGES; WEBER; WEHRBEIN, 2005; VETTORE
et al., 2005;
SALETU et al., 2005; BREIVIK et al., 2005; CASTRO et al., 2006;
DUMISTRESCU, 2006;
SEMENOFF-SEGUNDO et al., 2007).
Os mecanismos pelo quais os fatores psicossociais podem
influenciar na condio
periodontal so muito discutidos e, em muitos aspectos, de
compreenso difcil. Um dos
possveis mecanismos dessa influncia est relacionado com hbitos
comportamentais
(modelo comportamental). Quando o indivduo se encontra com alto
nvel de estresse ou com
outro evento negativo na vida, tende a negligenciar sua higiene
oral, intensifica o uso do fumo
ou muda seu hbito alimentar. Todas essas mudanas refletem
negativamente nas funes do
sistema imunolgico, tornando o organismo mais suscetvel aos
microorganismos patognicos
(GENCO et al., 1998; BREIVIK et al., 2000; KIBAYASHI et al.,
2007). Similarmente, os
indivduos sob estresse procuram menos assistncia mdica; o outro
mecanismo (modelo
biolgico) est baseado na interao neuro-imune-endcrina, com uso
de mediadores
qumicos e hormnios produzidos pelo organismo em situaes
adversas. O estresse aumenta
a produo de cortisol pelo crtex da suprarrenal ao estimular um
aumento na liberao de
adrenocorticotrpico da hipfise (GENCO et al., 1999; KLOKKEVOLD;
MEALEY, 2007).
O sistema nervoso simptico e o eixo
adrenal-pituitrio-hipotalmico compem o
sistema de resposta ao estresse, assim como os sistemas nervoso
parassimptico e o nervoso
peptidrgico sensorial esto entre os caminhos centrais dos
mecanismos regulatrios
crebro-sistema imune (HORI et al., 1995; ELENKOV et al., 2005).
O sistema imune
controlado e regulado por mecanismos de comunicao bidirecionais
crebro-sistema imune,
cuja ao da resposta pode ser desregulada por carga emocional
(estresse) assim como por
32
outros sinais internos e externos de perigo (CHROUSOS, 2000;
PAVLOV; TRACEY, 2004).
Esses caminhos imunorregulatrios controlam as respostas do
sistema imune aos desafios
antignicos de maneira tal, que eles tm um papel significante no
desenvolvimento e
progresso de infeces e doenas inflamatrias, inclusive a
periodontite (BREVIK et al.,
2005; ELENKOV et al., 2005; BEHL et al., 2008).
2.1.4.1 Estresse crnico
Estudos relacionam o estresse crnico na progresso da DP.
Marucha;
Kiecolt-Glaser; Favagehi (1998) salientaram que o estresse
crnico comprometia a
capacidade de reparo dos tecidos lesados, contribuindo dessa
forma, para a evoluo da
gengivite crnica para PC. Alm disso, o estresse parece induzir
mudana do padro de
resposta imune dos linfcitos TH1 (relacionado com leses estveis)
para TH2 (leses em
progresso), o que geralmente resulta em profunda suscetibilidade
do organismo aos
microorganismos combatidos pelas defesas mediadas por clulas.
Benatti et al. (2003)
observaram no modelo de periodontite experimental induzida por
ligadura em ratos (PE) que
o estresse por si s no foi capaz de aumentar a destruio
periodontal, mas, quando associado
ao uso da nicotina, podia aumentar os efeitos dessa destruio.
Por sua vez, Susin e Rsing
(2003), usando um modelo de estresse crnico moderado,
demonstraram em ratos com
periodontite induzida reduo da perda ssea alveolar (POA), no
grupo ligadura associado
com estresse, comparado ao grupo somente com ligadura.
Posteriormente, Benatti et al.
(2005) constataram em ratos submetidos periodontite experimental
que o estresse pode
aumentar a formao de compostos sulfurados volteis (gases
liberados pela cavidade oral
como resultado do metabolismo bacteriano) que em alguns casos
esto relacionados com DP.
Mais recentemente, Semenoff-Segundo et al. (2007) observaram que
o modelo de estresse
crnico (durante 60 dias) foi capaz de induzir maior progresso de
periodontite induzida por
ligadura em ratos.
Como pode ser observado, os estudos so divergentes e,
provavelmente, este
acontecimento seja consequncia das diferenas metodolgicas
existentes nesse modelo, tais
como: durao, forma, variao do perodo do dia, linhagem dos
animais, forma de leitura e
processamento histolgico do periodonto (SEMENOFF-SEGUNDO et al.,
2007).
33
A gengivite ulcerativa necrosante (GUN) mencionada como
condio
relacionada ao estresse. A prevalncia dessa doena teve seu pice
na Europa durante a
Segunda Guerra Mundial e, embora a presena do biofilme na
superfcie dental, associada a
um baixo padro de higiene bucal, sejam fatores determinantes
para o seu surgimento, o
estresse psicolgico pode contribuir de alguma forma para o incio
e desenvolvimento dessa
enfermidade (PINDBORG, 1951; FRANCO et al., 2007). Klokkevold e
Mealey (2007)
salientaram, no entanto, que, mesmo com a conhecida associao
entre estresse e GUN,
confirmar a conexo entre condies psicolgicas como o estresse e
outras formas de doena
periodontal, como a periodontite crnica, de custosa elucidao,
porque a etiologia e a
patogenia da doena periodontal so multifatoriais e o papel de
fatores individuais, como o
estresse, difcil de definir. importante salientar que, embora o
estresse possa predispor um
indivduo a mais destruio por periodontite, a presena de patgenos
periodontais permanece
como o fator etiolgico essencial a essa doena. O estresse
isoladamente no causa ou leva
periodontite - enfatizaram os autores.
2.1.4.2 Ansiedade
A resposta ao medo normal ante a estmulos ameaadores compreende
vrios
componentes, destacando-se comportamento de defesa, reflexos
autonmicos, despertar e
alerta, secrees de corticosteride e emoes negativas. Nos estados
ansiosos, essas reaes
ocorrem de uma maneira antecipada, independentemente dos eventos
externos. A distino
entre um estado ansioso patolgico e um normal no tem contornos
ntidos, contudo,
representa o ponto no qual os sintomas passam a interferir com
as atividades produtivas
normais (RANG et al., 2004).
A ansiedade pode ser compreendida como um estado emocional com
os
componentes psicolgicos e fisiolgicos, fazendo parte das
experincias humanas, passando a
ser patolgica quando desproporcional situao que a desencadeia,
ou quando no existe
um objeto especfico ao qual se direcione (ANDRADE; GORENSTEIN,
2000 apud
CASTRO; ALCHIERI; OPPERMANN, 2005). A ocorrncia populacional da
ansiedade varia
de 5 a 12% (ALMEIDA FILHO et al., 1992). No Brasil, existe a
possibilidade de a taxa ser
mais elevada do que em outros pases, considerando condies
adversas relativas a
instabilidade socioeconmica, habitao, sade e escolaridade (LIMA;
LIMA; MARI, 1997).
Os distrbios clinicamente reconhecidos como transtornos de
ansiedade incluem: o transtorno
34
da ansiedade generalizada; o do pnico (sendo relatadas as taxas
mais significativas de
utilizao de servios de sade), fobia social, transtorno do
estresse ps-traumtico, transtorno
obsessivo compulsivo e transtorno disfrico pr-menstrual. Os
frmacos mais usados no
tratamento da ansiedade so os antidepressivos e os ansiolticos
(ALMEIDA FILHO et al.,
1992; RANG et al., 2004).
Com o propsito de verificar a relao entre estresse e ansiedade
com a
periodontite crnica, Vettore et al. (2003) avaliaram 79
indivduos. Os resultados desse estudo
mostraram que as pessoas com traos de ansiedade pareciam ser
mais propensas DP.
Posteriormente, os mesmos autores (2005) verificaram a influncia
do estresse e da ansiedade
na resposta ao tratamento periodontal no cirrgico. Os resultados
dessa investigao
suportaram a hiptese de que os fatores psicossociais podem
contribuir para a etiologia da DP,
alm de afetar o estado periodontal aps o tratamento.
2.1.4.3 Depresso
A depresso, considerada um dos transtornos psiquitricos mais
comuns,
apresenta sintomatologia sutil e incio relativamente precoce.
Sua causa est atribuda a
mltiplos fatores sociais, psicolgicos e profissionais,
apresentando grande vulnerabilidade
gentica, sendo precipitada ou agravada por eventos negativos da
vida. Fatores de ordem
gentica respondem por aproximadamente 40-50% dos riscos de
desenvolver a doena.
Outros fatores no genticos trauma na infncia, estresse
emocional, doenas de ordem
fsica e at mesmo infeces virais foram citados como importantes
no surgimento desse
distrbio (BERTON; NESTLER, 2006).
Estudos demonstraram que essa doena pode contribuir para o
agravamento do
prognstico clnico de vrias outras, por causar uma desregulao
imunolgica, podendo
diretamente aumentar a produo de citocinas pr-inflamatrias, que
interferem em condies
como: cncer, diabetes, cardiopatias, SIDA, artrite, doenas
periodontais, podendo ainda
diminuir a resposta imune celular prolongando processos
infecciosos (MATTOS, 2003).
Segundo Rang et al. (2004), os sintomas da depresso incluem
componentes emocionais (falta
de motivao ou desinteresse, reduo de energia, reduo ou ausncia
da capacidade de
sentir prazer na vida ou no lazer, indeciso) e componentes
biolgicos (retardo de pensamento
e de ao, perda da libido, distrbio do sono e perda do apetite).
Hollister (1994) classificou a
35
depresso com base na sua origem em: depresso reativa ou
secundria (60% dos casos,
ocorrendo em resposta a estmulos reais como pesar e doena, entre
outros); depresso
endgena (25% dos casos, em virtude de um distrbio bioqumico
geneticamente
determinado, manifestado pela incapacidade de enfrentar o
estresse habitual) e depresso
associada com distrbio afetivo bipolar (10-15% dos casos).
Estima-se que a prevalncia da depresso seja em torno de 16,5% -
18% da
populao, ocorrendo em ambos os sexos, sendo o feminino,
principalmente na fase
reprodutiva, duas vezes mais frequente (MORENO, 2003). A
prevalncia mxima da doena
se encontra nas faixas etrias de 25 a 45; aps os 75 anos de
vida, parece haver uma
diminuio dessa prevalncia, provavelmente, em virtude da menor
sobrevida dos indivduos
com histria pessoal de depresso. Bernik (2003) salientou que
mais de 80% dos indivduos
com depresso apresentaram certo grau de ideao suicida, sendo
esse o pior desfecho da
doena. Somente cerca de um tero dos deprimidos procuram
tratamento e a maioria
subdiagnosticada, subtratada, prolongando o sofrimento e
agravando as consequncias da
depresso (HOLLISTER, 1994; JUSTO; CALIL, 2006). De acordo com
Moreno (2003), o
transtorno depressivo representar a segunda maior causa de
incapacidade at 2020,
caracterizando-se como um dos maiores e mais onerosos problemas
de sade pblica.
Neurotransmissores - aminas biognicas
Serotonina, noradrenalina, dopamina e acetilcolina constituem o
grupo das aminas
biologicamente ativas, funcionando como neurotransmissores em
sistemas cerebrais
originados do tronco cerebral. Os principais neurotransmissores
relacionados com a depresso
e a ansiedade so respectivamente a serotonina e a noradrenalina
(BERNIK, 2003).
A serotonina origina-se de neurnios dos ncleos da rafe no troco
cerebral com
projees amplas por todo o crebro, sendo possvel interagir com
outras aminas biognicas e
participar na regulao de funes psicobiolgicas fundamentais, que
se encontram alteradas
na depresso, no humor, na ansiedade, cognio, dentre outras.
atribudo serotonina o
papel principal de atuar como freio biolgico em uma srie de
comportamentos
(agressividade, impulsividade, reaes de fuga ou luta). Assim,
frmacos que aumentam a
atividade serotoninrgica central so teis no tratamento da
depresso, exercendo a sua funo
mediante sistemas de receptores com diferentes mensageiros
secundrios intracelulares
36
(BERNIK, 2003). Por sua vez, a noradrenalina frequentemente
associada defesa e
ansiedade e praticamente a metade dos corpos celulares dos
neurnios noradrenrgicos
cerebrais esto localizados no locus cerleo estrutura implicada
na ansiedade (GRAEFF;
HETEM, 1997).
Neurobiologia da depresso
Ainda h muito o que se esclarecer sobre a etiologia e a
fisiopatologia da
depresso, apesar do impacto que esse transtorno tem sobre a
qualidade de vida de milhes de
pessoas em todo o mundo. Um dos principais problemas reside na
extenso do conceito de
depresso, que engloba uma srie de categorias diagnsticas. Falta
esclarecer se essas
categorias representam doenas com fisiopatologias distintas ou
variantes sintomticas da
mesma condio (BERNIK, 2003).
Pelo fato dos sistemas cerebrais originados no tronco cerebral
modularem a
atividade de mltiplos circuitos neuronais, foi sugerido que uma
menor disponibilidade de
aminas biognicas cerebrais, em particular de serotonina,
noradrelanina e dopamina, e,
consequentemente, das interaes com seus respectivos receptores,
em determinadas regies
do sistema nervoso central - SNC, levaria a um distrbio afetivo
como a depresso hiptese
monoaminrgica (SCHILKRAUT, 1965). Essa proposio reforada pelo
conhecimento do
mecanismo de ao dos antidepressivos, que se baseia, sobretudo,
no aumento da
disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sinptica,
seja pela inibio (seletiva ou
no) de suas recaptaes, seja pela inibio da enzima responsvel por
suas degradaes
(inibidoras da monoaminoxidase) [(NISHIDA et al., 2002)].
Outros estudos, no entanto, confirmaram que o sistema
monoaminrgico exerce
influncia modulatria, contudo, no representa a via final comum
na regulao do humor.
Outros sistemas que regulam a plasticidade neuronal e sinptica
tm importncia central na
neurobiologia e tratamento desse transtorno. Desta forma, alm da
hiptese monoaminrgica e
de todos os seus desdobramentos (cascatas de sinalizao
intracelular, modulao na
expresso dos genes) outras teorias esto sendo discutidas para um
melhor entendimento da
etiologia desse transtorno de humor, como: a hiptese neuroqumica
transtornos do humor
podem ser causados por alteraes estruturais e funcionais em
determinada molcula do SNC;
a de redes neurais decorrentes de problemas no processamento de
informaes dentro de
37
uma determinada rede neural (MANJI; DREVETS; CHARNEY, 2001;
NESTLER et al.,
2002; COYLE; DUMAN, 2003) e a hiptese da participao dos sistemas
endcrino e imune,
mediante mediadores qumicos e hormnios produzidos pelo organismo
em situaes
adversas (GENCO et al., 1999; CASTRN; VOIKAR; RANTAMAKI,
2007).
Assim, novos neurnios continuam sendo gerados no crebro adulto
de diversas
espcies de animais e que os antidepressivos atuam por meio de
uma melhora gradual no
processamento das informaes dentro deste circuito neural,
iniciando um processo de
autorreparao, pelo qual a plasticidade em determinadas redes
neurais e neurotransmisso
colaborariam gradualmente para a melhora do humor (CASTRN,
2005). Diversos fatores
ambientais, inclusive o estresse, influenciam a proliferao de
clulas hipocampais. Neste
sentido, a diminuio da neurognese induzida por estresse pode ser
importante fator na
etiologia da depresso (BEKER; WOJTOWICZ, 2007).
At o momento os resultados so sugestivos de uma associao entre
diminuio
de neurognese (hipocampal) e depresso. Esses resultados foram
obtidos em estudos nos
quais os antidepressivos aumentaram a neurognese. Mais ainda, o
efeito antidepressivo,
observado no comportamento animal, foi bloqueado pela inibio da
neurognese. Alm
disso, pode-se especular que um prejuzo da neurognese preceda a
depresso, aumentando a
vulnerabilidade aos fatores psicossociais ou modificando a
capacidade adaptativa do
organismo ao ambiente; assim, manipulaes da neurognese no
sentido de aument-la
poderiam tornar uma perspectiva a mais na busca de uma
teraputica mais efetiva (SCORZA
et al., 2005).
Impacto socioeconmico da depresso
Alm dos prejuzos individuais que a depresso causa sobre a
qualidade de vida
de milhes de pessoas em todo o mundo, essa doena apresenta forte
impacto sobre a sade
pblica, sendo to comum como a hipertenso arterial, diabetes ou
doenas pulmonares,
porm, se associa a uma limitao fsica maior, a uma maior
incapacidade para o trabalho e a
um nmero superior de dias de hospitalizao (JUDD, 1995).
Um estudo de reviso sobre farmacoeconomia da depresso mostrou
resultados
semelhantes em diversos pases, ou seja, o maior custo direto do
tratamento da depresso
estava associado internao (entre 43% e 75% da mdia do custo por
doente), enquanto os
38
custos com medicamentos variaram entre 2% a 11%. O custo do
tratamento da depresso
significativamente maior que o de outras doenas crnicas como
Alzheimer, cncer,
osteoporose e esquizofrenia e, por ter a depresso uma elevada
tendncia recorrncia e
cronicidade, os indivduos acometidos por esse transtorno ficam
incapacitados por longos
perodos de suas vidas, o que causa um grande impacto social e
econmico (BERTO et al.,
2000). O comprometimento das relaes interpessoais e sociais, a
perda ou diminuio de
salrios e o nmero maior de dias de licenas mdicas so fatores
significativos no
comprometimento da capacidade laborativa, representando o maior
custo da depresso de
acordo com a Organizao Mundial da Sade (MATTOS, 2003).
Estudos tm sido realizados para um melhor entendimento da
associao entre
depresso e PC. Persson et al. (2003) demonstraram em um estudo
realizado com 701 idosos,
que a depresso no estava associada com fator de risco para a
periodontite, mas perda
dentria, que poderia indicar uma histria, durante um perodo de
depresso e/ou com
condies crnicas associadas dor. Solis et al. (2004) investigaram
se indivduos com
transtorno depressivo tinham maior probabilidade de apresentar
PC. Os resultados mostraram
que a depresso no aumentou o risco para essa doena.
Posteriormente, Saletu et al. (2005)
examinaram 40 indivduos (16 mulheres e 24 homens) com
periodontite. Nesse estudo, foi
verificada uma relao relevante entre depresso e periodontite.
Mais recentemente, Castro et
al. (2006) verificaram, em um estudo caso-controle com 165
indivduos, a associao entre
fatores psicossociais (ansiedade e depresso) e a periodontite.
Os autores mostraram que no
houve associao significante entre periodontite e os fatores
analisados.
A relao entre o transtorno depressivo e o resultado da terapia
periodontal foi
verificada por Elter et al. (2002). Os autores examinaram 697
indivduos (12% destes com
depresso) nos anos de 1996, 1997 e 1998. Os resultados mostraram
que os indivduos com
depresso tiveram resultados ps-terapia menos favorveis, em
comparao com aqueles sem
depresso.
Investigando a associao entre PC e eventos psicossosiais, porm,
utilizando o
modelo de PE em ratos, Breivik et al. (2005); Breivik et al.
(2006); Breivik et al. (2006)
demonstraram que o estresse, a ansiedade e a depresso podem
alterar as respostas do sistema
imune aos desafios antignicos e influenciar a
suscetibilidade/resistncia a desordens
inflamatrias, como a periodontite. Na opinio de Peruzzo et al.
(2004) os estudos
39
relacionados a fatores psicossociais so de realizao difcil,
principalmente, pela dificuldade
de se quantificar e qualificar esses transtornos. Pode ser
observado que situaes de enorme
dificuldade para uns pode ser facilmente tolerada por outros e
isto pode modificar o processo
sade-doena periodontal. Klokkevold e Mealey (2007) enfatizaram
que tanto os eventos da
vida estressantes quanto a personalidade e habilidades de
enfrentamento do indivduo so
fatores a considerar na avaliao do risco de destruio pela doena
periodontal e do potencial
de terapia periodontal bem-sucedida. Por sua vez, Susin (2007)
enfatizou que a depresso e o
estresse so conhecidos fatores de risco para uma srie de doenas
e condies na rea
mdica, entretanto, sua relao com as doenas periodontais ainda no
est bem estabelecida.
Tratamento farmacolgico da depresso antidepressivos
O tratamento farmacolgico da depresso divide-se em trs fases:
aguda,
continuao e manuteno. A primeira visa remisso dos sintomas
depressivos no menor
tempo possvel, restaurando o funcionamento psicossocial; a fase
de continuao objetiva a
preveno de recadas e recuperao do funcionamento psicossocial; e,
por sua vez, a
manuteno prima pela preveno de recorrncia de novas fases
depressivas (MORENO,
2003).
Os antidepressivos so um grupo heterogneo de medicamentos que
aumentam o
tnus psquico, melhorando o humor e, consequentemente, a
psicomotricidade. So usados na
inteno principal de levar remisso sintomtica e preveno de novos
episdios de
depresso, todavia, muitos desses frmacos so eficazes tambm no
tratamento de vrios
transtornos de ansiedade e em outras condies psiquitricas ou
mdicas, por exemplo, a
enxaqueca. Na escolha do antidepressivo, deve-se enfatizar o uso
de medicamentos com
eficcia comprovada, tolerabilidade e segurana (BERNIK,
2003).
A ao destes agentes ocorre em stios especficos no crebro e na
maioria dos
casos o mecanismo de ao no bem conhecido, contudo, essas
substncias influenciam a
atividade das aminas bioativas que atuam no sistema nervoso
central - SNC como
neurotransmissores, particularmente a serotonina, a
noradrenalina e a dopamina (BERNIK,
2003). A maioria dos frmacos com atividade antidepressiva
apresenta uma caracterstica
comum de aumentar a concentrao extracelular de serotonina e
noradrenalina ou
norepinefrima, mediante a inibio de suas recaptaes ou degradaes
- hiptese
monoaminrgica (SCHILDKRAUT, 1965; CASTRN, 2005).
40
Os antidepressivos costumam ser classificados convencionalmente
ou pela sua
estrutura qumica ou pelo seu mecanismo de ao. Os tricclicos
(ADTs) e tetracclicos
formam uma das classes mais antigas, contudo, so amplamente
recomendados.
Caracterizam-se por sua estrutura qumica com anis de trs ou
quatro carbonos que inibem a
recaptao celular da serotonina e norepinefrina, alm de modificar
a sensibilidade dos
receptores pr e ps-sinpticos, tendo como efeito final o aumento
da biodisponibilidade
dessas monoaminas em diferentes reas do SNC (a imipramina
considerada a substncia
padro-ouro, desse grupo); os inibidores da monoamino oxidase
(IMAO), os quais aumentam
os nveis de catecolaminas, so citados como frmacos relativamente
isentos de efeitos
colaterais, se comparados aos ADTs, sendo disponvel no Brasil
apenas a tranilcipromina. As
mais recentes geraes de antidepressivos incluem os inibidores
seletivos da recaptao da
serotonina - ISRSs (fluoxetina, paroxetina, citalopram) e os
inibidores seletivos da recaptao
da serotonina (5-HT) e da noradrenalina (NA) - IRSNs
(venlafaxina, duloxetina) [(BERNIK,
2003; VENLAFAXINA, 2008)].
Estudos recentes demonstram um efeito dos ISRSs, e da depresso
sobre a
densidade ssea mineral. Os transportadores de serotonina esto
localizados nos SNC e
perifrico, incluindo osso. Os ISRSs parecem ter efeito em ambos.
No SNC, esses
medicamentos aumentam os nveis extracelulares de serotonina,
aliviando os sintomas da
depresso. No metabolismo sseo, a natureza bioqumica especfica de
vias serotoninrgicas e
seus efeitos diretos e/ou indiretos ainda no esto bem
esclarecidos (HANEY; WARDEN;
BLIZIOTES, 2009). Estudos sugerem que o 5-HT influencia as
clulas sseas levando
reduo da formao ssea pelo aumento na liberao de prostaglandina
E2, pela inibio da
liberao de xido ntrico (WESTBROEK et al., 2001), ou ainda pela
diminuio da
proliferao dos osteoblastos (YADAV et al., 2008). Por sua vez, a
depresso pode induzir
perda ssea e fraturas osteoporticas, principalmente, via
mecanismos especficos
imunolgico e endcrino (CIZZA; PRIMMA; CSAKO, 2009).
Venlafaxina um antidepressivo com uma estrutura qumica diferente
da dos
triciclicos clssicos, tetracclicos e outros agentes
antidepressivos conhecidos. uma
feniletilamina bicclica e quimicamente denomina-se 1-2
dimetilamino-1-4-meto-
xifeniletilciclohexano (VENLAFAXINA, 2008). Figura 1.
http://pt.wikipedia.org/wiki/Duloxetina
41
Figura 1- Estrutura qumica da venlafaxina:
1-2-dimetilamino-1-4-metoxifeniletil-ciclo-he-
xano. Frmula molecular C17H27NO2.
Fonte: winkimedia.org/wiki/venlafaxina
A venlafaxina um potente e ativo inibidor da recaptao de aminas
no neurnio
pr-sinptico e, alm de inibir a recaptao da serotonina age sobre
a noradrenalina e, em
menor grau sobre a recaptao da dopamina (FEIGHNER, 1994;
ROCKVILLE, 1994;
LEMKE, 2007). No gera efeitos significativos no nvel autnomo,
nem anticolinrgicos,
hipnossedativos ou cardiovasculares (BERNIK, 2003; VENLAFAXINA,
2008). Seu
mecanismo de ao lembra o de outros antidepressivos conhecidos
(fluoxetina, paroxetina), j
que est diretamente associado potencializao da atividade
neurotransmissora no SNC.
absorvida oralmente, atingindo o pico plasmtico em duas horas
aps a ingesto e o equilbrio
plasmtico em trs dias, apresentando baixa ligao com protenas
(FEIGHNER, 1994;
CORDIOLI et al., 2000).
De Oliveira et al. (2004) avaliaram em ratas os efeitos da
venlafaxina na
ansiedade, depresso, massa corporal e nveis de monoaminas
produzidos pela privao do
sono (REMs). Os resultados desse estudo mostraram que os efeitos
provocados pela privao
do sono (ansiedade, depresso e perda de peso) podem ser
revertidos pelo tratamento com
esse frmaco, provavelmente, pela interferncia dos sistemas
dopaminrgico ou
serotonrgico.
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e8/Venlafaxine-2D-skeletal.pnghttp://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e8/Venlafaxine-2D-skeletal.png
42
Os efeitos analgsico, anti-inflamatrio e antioxidante dos
antidepressivos so
motivo de investigao. Kubera et al. (2004) salientaram que a
atividade teraputica dos
antidepressivos estava ligada ao seu efeito modulatrio sobre o
sistema de resposta
inflamatria e imunidade mediada por clulas. Nesse estudo, os
autores mostraram o efeito
estimulatrio de antidepresivos, como, a imipramina, fluoxetina e
a venlafaxina na produo
de IL-6, citocina envolvida com a reabsoro ssea, cujos nveis
variam consideravelmente
com fatores psicossociais (ansiedade e estresse), com a idade e
a condio da doena
(TIPTON et al., 2003). Gultekin e Almedow (2006) analisaram a
atividade analgsica da
venlafaxina e observaram que esse efeito era particularmente
mediado pelo sistema opide.
Baseado nesses resultados, os autores sugeriram o uso de
analgsicos opides com a
venlafaxina no tratamento de dor severa como a do cncer. O
efeito anti-inflamatrio da
venlafaxina foi observado por Vollmar et al. (2008) em um modelo
de cultura de clula. Os
dados desse estudo indicaram claramente que as propriedades
anti-inflamatrias da
venlafaxina poderiam ser resultantes da imunomodulao mediada
pela monoamina, e isso
poderia expressar um novo carter na relao entre neuroinflamao e
outros processos
patognicos do SNC. Posteriormente, Vollmar et al. (2009)
mostraram em ratos no modelo
experimental de encefalite autoimune (modelo de esclerose
mltipla), propriedades
imunomoduladoras da venlafaxina.
Em relao ao efeito antioxidante dos antidepressivos, estudos
realizados em ratos
por Eren et al. (2007); Zafir e Banu (2007) demonstraram que
tanto a venlafaxina como a
fluoxetine apresentaram efeitos antioxidantes. Recentemente,
Kumar e Garg (2008)
verificaram que o tratamento com venlafaxina causou restaurao da
glutationa e da atividade
da catalase, atenuou o aumento da peroxidao lipdica e os nveis
de nitrito, mostrando um
potencial papel dessa substncia contra prejuzos oxidativos.
A eficcia clnica da venlafaxina testada em indivduos severamente
deprimidos,
em indivduos com perfil melanclico de depresso, depresso
geritrica, em depresses
acompanhadas de ansiedade, depresso refratria, deficit de ateno
e hiperatividade
(FEIGHNER, 1994; LECRUBIER et al., 1997; FEIGHNER et al., 1998;
KELLER et al.,
2007; NIERENBERG et al., 1994; IBOR et al., 2008; STAHL; AHMED;
HAUDIQUET,
2007). Os efeitos adversos mais comuns incluem nusea, sonolncia,
insnia, ansiedade e
secura da boca, mas em geral, a tolerncia clnica ao frmaco boa e
a incidncia desses
efeitos baixa (3%) [(VENLAFAXINA, 2008)].
43
Muitas vezes a psicofarmacologia deve ser complementada por
abordagens
psicossociais, enfocando os funcionamentos sociais, ocupacionais
e vocacionais. No existe o
antidepressivo ideal, e a indicao de um ou de outro como
primeira escolha para o incio do
tratamento depender das caractersticas do paciente e do perfil
de efeitos colaterais mais
tolerveis por esse (BERNIK, 2003). A prtica do exerccio fsico
aerbio no tratamento da
depresso foi observada por Dunn et al. (2005). Os autores
enfatizaram que uma das possveis
explicaes para essa eficcia seja o aumento da neurognese dos
indivduos.
2.1.5 Antidepressivos, antioxidantes e PC
Diversas substncias so utilizadas em pesqu
