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O papel do fisiatra na Doença de Pompe:
do diagnóstico ao tratamento Renato Silva Martins – Médico Fisiatra do IMREA-HCFMUSP / Rede Lucy Montoro
Disclosures:
• GENZYME (SANOFI)
• Cristalia
• Alergan
• Ipsen
• Merz
Renato Silva Martins – Médico Fisiatra do IMREA-HCFMUSP / Rede Lucy Montoro
Doença de Pompe
Introdução
• Rara, progressiva e eventualmente fatal
• Patologia causada pela deficiência da enzima lisossomal alfa-glicosidase ácida (GAA)
• Autossomica recessiva • Doença com espectro clínico
muito variado • Classificada em três diferentes
grupos de doenças Joannes Cassianus Pompe
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420. Raben N, at al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.
Nomenclatura comum • Sinônimos Glicogenose tipo II
Doença de depóstito de glicogênio tipo II (GSDII)
Deficiência da Maltase ácida
Deficiência da alfa-glicosidase ácida
Doença de Pompe
• Grupos de doenças Doença de depósito lisossomal
Doença de depósito de glicogênio (glicogenose)
Doença neuromuscular
Erro Inato do Metabolismo
Doença Genética recessiva
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420
Fisiopatologia
• A GAA é essencial para a degradação do glicogênio no lisossomo
• Déficit na atividade causa acúmulo e distensão
Raben N, at al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166.
Destruição tecidual
• Miofibrilas são substituídas por glicogênio, levando à destruição do tecido muscular
Raben N, at al. Curr Mol Med. 2002;2:145-166. Thurberg et al. Lab Investigations. 2006;86:1208-1220
Lysosome (plus glycogen accumulation)
Released glycogen/enzymes
Destruição tecidual
Progressão da doença
IN
ÍC
IO
DO
S
SIN
TO
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S
LE
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O M
US
CU
LA
R
IR
RE
VE
RS
ÍV
EL
Músculo Funcional Poucos lisossomos
com glicogênio
Disfunção Muscular Acúmulo visível de
glicogênio lisossômico
Lesão Muscular Acúmulo de glicogêno, fibrose e
infiltração lipídica
Disfunção muscular inicial ainda não
perceptível
Fraqueza muscular progressiva com piora
funcional
Impossibilidade de andar, dependência de assistência
ventilatória, e morte prematura
Variabilidade clínica
AGE (YEARS)
CLI
NIC
AL
STA
TU
S
100%
0% 1 50
100%
RESID
UA
L DE G
AA
AC
TIVITY
(FIB
RO
BLA
STS)
40%
0%
FORMA INFANTIL Cardiomiopatia
FORMA TARDIA Miopatia
A atividade residual da GAA é inversamente proporcional à gravidade da doença 1.Kishnani PS, Hwu W-L, Mandel H, Nicolino M, Yong F, Corzo D. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease. J Pediatr 2006;148:671-676. 2.Müller-Felber W, Horvath R, Gempel K, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disord. 2007;17(9-10):698-706.
Espectro da doença: Quadro clínico extremamente variável
Bebês com Pompe geralmente
apresentam sintomas nos
primeiros meses de vida, com
uma evolução rápida e
progressiva, que costuma ser
fatal por volta de 1 ano de
idade.
Crianças e adultos com
Pompe apresentam uma
evolução mais lenta, porém
mais variável, com os
sintomas podendo começar a
qualquer momento entre a
infância e a idade adulta.
Respiratório
Musculoesquelético
Cardiaco
Gastrointestinal
Bebês Crianças
& Adultos
1.Kishnani et al. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease. J Pediatr 2006;148:671-676. 2.Müller-Felber W, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiologica spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disord. 2007;17(9-10):698-706.
Epidemiologia
Ausems MGEM, et al. Community Genet. 1999;2:91-96 Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420.
Forma clínica Incidência (95%IC)
Pompe infantil 1/138.000 (1/43.000-536.000)
Pompe de início tardio 1/57.000 (1/27.000-128.000)
total 1/40.000 (1/17.000-100.000)
Varia por grupo étnico: maior em afro-americanos e chineses
Padrão de herança
• Autossômica recessiva
• Afeta igualmente ambos os sexos
• Existe uma chance de 1 em 4 (25%) de que cada criança receba 2 alelos do gene GAA anormal.
Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2001:3389-3420
Genética
Passarge, Color Atlas of Genetics, 3rd edition, 2007 - Thieme
• Envolvimento músculo-esquelético
– Fraqueza muscular profunda e rapidamente progressiva
• Hipotonia
• “Floppy baby”
• Queda da cabeça
– Atraso no desenvolvimento motor
• Acometimento respiratório
– Infecções frequentes
– Insufucuência respiratória
– Distúrbios respiratórios do sono
– Falência cardiorespiratória
Doença de Pompe em bebês
van den Hout HMP, et al. Pediatrics. 2003;112:332-340 Kishnani et al. J Pediatr 2006; 148:671-6 Hirschhorn R, Reuser AJJ. New York: McGraw Hill, 2001:3389-3420
Kishnani PS, et al. J Pediatr 2006; 148:671-6. Hirschhorn R, Reuser AJJ. New York: McGraw Hill, 2001:3389-3420.
With permission from B. Byrne, MD
Cardiomegalia
• Ocorre em aproximadamente 92% dos bebês em idade média de 4 meses
• Aumento significante da área cardíaca
With permission from M. Russell-Taylor, MD
Normal Infant Infant with Pompe Disease
Doença de Pompe em bebês
Doença de Pompe em crianças e adultos
• Fraqueza muscular proximal progressiva
• Dor muscular
• Quedas frequentes
• Dificuldade em andar, levantar e subir escadas
• Anormalidades da marcha
• Atrofia muscular
– Escoliose
– Escápula alada
– Atrofia paraespinhal
• Elevação da CPK
Sinal de Gowers Escápula alada
Atrofia paraespinhal
Hirschhorn. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases. 2001.
DP em crianças e adultos
Van der Beek N, et al. Orphanet J Rare Dis 2012; 7:88
Alterações Respiratórias
• Hipoventilação noturna • Cefaléia matinal • Sonolência diurna • Apnéia do sono • Ortopnéia • Dispnéia • Infecções respiratórias • Falência/insuficiência
respiratória
Hirschhorn. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases. 2001. Mellies, Lofaso. Respir Med 2009;103:477-84.
Alterações gastro-intestinais
• Fadiga da musc. mastigatória
• Dificuldade em ganhar/manter peso
• Dificuldade na deglutição
• Elevação da enzimas TGO eTGP
Hirschhorn. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases. 2001 Fernandez et al. Neurology 2006;66:1585-7.
Tempo para diagnóstico: 10 anos!!!
Van den Hout et al. Pediatrics. 2003;112:332-340. Kishnani et al. J Pediatr. 2006;148:671-676. Muller-Felber et al. Neuromuscular Disease. 2007;17:698-706. Winkel et al. J Neurol. 2005;252:875-884.
Diagnóstico tardio em crianças e adultos
Em crianças e adultos, o tempo decorrido entre o início dos sintomas e o diagnóstico é de 7 a 10 anos, em média.
Me
dia
na
da
Id
ad
e (
an
os)
Muller-Felber n=38
Primeiros sintomas
Diagnóstico 45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
31
41
24
33
Winkel n=225
Diagnóstico tardio em bebês
Em bebês, o diagnóstico costuma ocorrer cerca de 3 meses depois do início dos sintomas.
van den Hout n=133
Kishnani n=168
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Me
dia
na
da
Id
ad
e (
me
se
s)
1.6
4.5
6.0
2.0
4.7
8.7 Primeiros sintomas
Diagnóstico
Morte
Diagnóstico diferencial
Ferramentas para o diagnóstico • Avaliação Cardíaca
– Ecocardiograma – Raio X de tórax
• Avaliação Pulmonar
– Teste de função pulmonar (espirometria) – Radiografia de tórax – Oxímetria de pulso e capnografia – Polissonografia
• Avaliação Muscular
– Eletroneuromiografia – Teste de força muscular
• Laboratorial
– CPK sérica – TGO, TGP, DHL – Histopatologia
Confirmação do diagnóstico
• Análise quantitativa da atividade enzimática da GAA ou análise de DNA
• Históricamente os métodos eram invasivos
– Biópsia de pele
– Biópsia Muscular
• Testes minimamente invasivos
– Sangue seco em papel filtro
– Leucócitos
– Linfócitos purificados
• Análise de mutações
– Importante para teste de portador (família)
– Potencial valor prognóstico
Tratamento da Doença de Pompe
O cuidado ótimo envolve tanto o tratamento de suporte quanto a terapia
específica, além do seguimento regular com equipe multidisciplinar, se
possivel ,com experiência em doença de Pompe
Intervenções baseadas
no sintomas
( fisioterapia,terapia
ocupacional, dieta/nutrição,
assistência ventilatória)
Terapia específica para
a doença
(reposição enzimática com
alfa glicosidase)
Kishnani et al. Genet Med 2006;8:267-88.
• Medidas de higiene devem ser seguidas
• Dieta com 25-30% de calorias proteínas
• Tratamento de infecções, especialmente infecções respiratórias.
• Vacinação populações em risco
• Cuidado com med. miorrelaxante e depressores do sistema nervoso
• Não há contra-indicações absolutas à anestesia É recomendado o monitoramento da função respiratória
• A família deve ser orientada sobre a doença e as recomendações para melhorar o resultado do tratamento
• Estimular a interação social
Recomendações médicas gerais
Avaliação músculo-esquelética
• Periodicamente avaliar grau de déficit músculo-esqueléticos
• Radiografias aparecimento ou agravamento de escoliose e integridade dos ossos longos
• Prevenir/minimizar comprometimento osteomuscular (contratura/deformidade) dispositivos para manter a postura correta (órteses, etc.) ou cirurgia
• Screening para osteopenia/osteoporose. Densitometria avaliação inicial e a cada 2 anos.
• Parâmetros de met. mineral ósseo (cálcio, fósforo, PTH)
Evidência de Reabilitação na DP
Reabilitação
Reabilitação
Caso Clinico*
*Paciente assinou termo padrão para utilização de sua imagem
Caso clinico
V.G.O. 43 anos, sexo masculino, natural de PE, procedente de Cotia Casado, porteiro (inicio do acompanhamento) Pai de 3 filhos (22a masc, 20 anos fem, 14 anos masc) Peso 92Kg e altura 1,87m Inicio dos sintomas aos 30 anos de idade: - Fraqueza de MMII - Lombalgia, caimbras em pernas, parestesias em MMII - Dispneia – despertava por falta de ar 2 -3x por semana - Nao havia queixa gastrointestinal
Caso clinico
Videos 1, 2 e 3
Cedidos gentilmente pela Dra Guadalupe – neurologista de VOG
Caso clinico
EM 21/11/2013 - REALIZADO ENMG, NA UNIDADE CLINICAS
ACHADOS COMPATIVEIS COM PROCESSO MIOPATICO, SEM SINAIS DE DESNERVACAO ATIVA
Caso clinico
Neurologista em maio de 2014 solicitou pesquisa de POMPE: ALFA GLICOSIDASE: < 3,8 micro mol/L/h Mutação heterozigota para POMPE ( c32-13T>G) Prescrito reposiçao enzimatica com MYOZYME® Encaminhado ao IMREA para reabilitação
Caso clinico Inicio do acompanhamento no ambulatorio Neuromuscular em 18/11/2014 Paciente havia começado em junho a reposiçao enzimatica, negava dispneia, referia melhora importante da fraqueza em MMII, lombalgia mecanica 4/10, MMSS – DOR EM CINTURA ESCAPULAR 5/10, DIFICULDADES PARA TAREFAS MIF 117/126 – DIFICULDADE PARA ESCADAS, MARCHA E TRANSFERENCIAS / BANHO VESTUARIO INFERIOR E VASO SANITARIO TUG – Score 2 NEGAVA USO DE OPM NEGAVA REABILITACAO PREVIA NEGAVA OUTRAS DOENCAS / TABAGISTA 5 CIGARROS POR DIA FM 3/5 PROXIMAL E 4/5 DISTAL EM MMII E 4/5 PROXIMAL E 5/5 DISTAL EM MMSS
Caso clinico
Avaliação cardiologica que referia condiçoes para FT e CF ( FC max de 105 bpm – interrompido por fadiga) Prescrito Programa Geral (SS, Psi, FT, TO, Nutri, Enf): - Limitar cargas, preferencialmente isometria, evitar fadiga
Iniciou terapias em 04/02/2015 na Unidade Clinicas Encaminhado ao odonto na VM Realizado podobarometria / exames gerais (OK)
Caso clinico
Caso clinico
Caso clinico
Alta do programa, apos 3 REs, em 25/03/2016 - MIF final – 119/126 - TUG score 1 - Nega Fadiga
- OPM: palmilhas, tira de stuss, muletas canadenses
- Aposentou por invalidez, recebeu bilhetes,
- Nao fez CF devido a distancia – fazendo exercicios conforme orientação
- Aguarda novo aval cardio
- Segmento odontologico
Caso clinico
Videos 4, 5 e 6
Caso clinico
Caso clinico Aconselhamento genético:
