O PAPEL DO INTESTINO NA PATOFISIOLOGIA DAS ESPONDILOARTRITES Paula Miguel Lara E4 Reumatologia SCMSP

O PAPEL DO INTESTINO NAO PAPEL DO INTESTINO NA

PATOFISIOLOGIA DASPATOFISIOLOGIA DAS

ESPONDILOARTRITES ESPONDILOARTRITES

Paula Miguel LaraPaula Miguel LaraE4 ReumatologiaE4 Reumatologia

SCMSPSCMSP

Patógenos entéricos e a inflamação Patógenos entéricos e a inflamação intestinal na Artrite Reativaintestinal na Artrite Reativa

Existem evidências clínicas e Existem evidências clínicas e histopatológicas que relacionam a histopatológicas que relacionam a inflamação intestinal e as SpA inflamação intestinal e as SpA

A maior evidência disso é que a Artrite A maior evidência disso é que a Artrite Reativa tem como “gatilho” infecção Reativa tem como “gatilho” infecção intestinal ou urogenitalintestinal ou urogenital

Yersinia sp, Salmonella sp, Shigella sp, Yersinia sp, Salmonella sp, Shigella sp, Campylobacter e Chlamydia trachomatisCampylobacter e Chlamydia trachomatis

Patógenos entéricos e a inflamação Patógenos entéricos e a inflamação intestinal na Artrite Reativaintestinal na Artrite Reativa

A cronicidade da artrite depende de A cronicidade da artrite depende de fatores genéticos, HLA-B27, e ocorre em fatores genéticos, HLA-B27, e ocorre em 20% dos pacientes com Artrite reativa20% dos pacientes com Artrite reativa

Estudo com modelos de ratos Estudo com modelos de ratos transgênico evidenciou ausência de transgênico evidenciou ausência de artrite nos ratos em condições “livres artrite nos ratos em condições “livres de germes”de germes”

A Inflamação Intestinal nas outras A Inflamação Intestinal nas outras SpAsSpAs

Cada vez existem mais evidências de que Cada vez existem mais evidências de que a inflamação intestinal e o aumento da a inflamação intestinal e o aumento da permeabilidade do mesmo desempenha permeabilidade do mesmo desempenha papel nas SpAspapel nas SpAs

Estudos mostraram inflamação intestinal Estudos mostraram inflamação intestinal subclínica através de colonoscopia dos subclínica através de colonoscopia dos pacientes com SpAspacientes com SpAs

Nas UspAs a prevalência de lesão Nas UspAs a prevalência de lesão intestinal macroscópica variou de 24 a intestinal macroscópica variou de 24 a 38%38%

A Inflamação Intestinal nas outras A Inflamação Intestinal nas outras SpAsSpAs

Enquanto lesões microscópicas Enquanto lesões microscópicas ocorreram em 24 a 72% dos mesmosocorreram em 24 a 72% dos mesmos

Prevalência similar foi observada na ASPrevalência similar foi observada na AS

Inflamação intestinal também foi Inflamação intestinal também foi documentada nas outras SpAsdocumentada nas outras SpAs

Histologia Intestinal nas SpAsHistologia Intestinal nas SpAs Existem 2 tipos histológicos encontrados: Existem 2 tipos histológicos encontrados:

inflamação aguda e crônicainflamação aguda e crônica

Inflamação aguda:Inflamação aguda: arquitetura da mucasa arquitetura da mucasa intestinal preservada, infiltrado de PMN intestinal preservada, infiltrado de PMN nas vilosidades e criptas, lâmina própria nas vilosidades e criptas, lâmina própria com infiltrado de granulócitos e linfócitoscom infiltrado de granulócitos e linfócitos

Inflamação crônica:Inflamação crônica: ileíte crônica igual à ileíte crônica igual à Dç de Chron, alteração da arquitetura da Dç de Chron, alteração da arquitetura da mucosa, irregularidade dos vilos, criptas mucosa, irregularidade dos vilos, criptas destorcidas, destorcidas,

Histologia Intestinal nas SpAsHistologia Intestinal nas SpAs

Inflamação crônica:Inflamação crônica: edema da lâmina edema da lâmina própria, infiltrado de céls própria, infiltrado de céls mononucleares, folícilos linfóides mononucleares, folícilos linfóides basalbasal

Lesões agudas + em Artrite ReativaLesões agudas + em Artrite Reativa

Lesões crônicas + em AS e USpAsLesões crônicas + em AS e USpAs

Histologia Intestinal nas SpAsHistologia Intestinal nas SpAs

Evidência clínica de artrite e Evidência clínica de artrite e inflamação intestinal nas SpAsinflamação intestinal nas SpAs

Em AS a presença de artrite (SpAs em Em AS a presença de artrite (SpAs em atividade) teve relação com maior prevalência atividade) teve relação com maior prevalência de inflamação intestinal observada na de inflamação intestinal observada na colonoscopiacolonoscopia

Lesões histológicas crônicas intestinais Lesões histológicas crônicas intestinais tiveram maior correlação com com achados tiveram maior correlação com com achados radiológicos + exuberantes: sacroileíte radiológicos + exuberantes: sacroileíte avançada e espondiliteavançada e espondilite

Numa 2ª colonoscopia sem atividade da SpAs, Numa 2ª colonoscopia sem atividade da SpAs, em remissão da artrite, houve em remissão da artrite, houve desaparecimento da inflamação intestinaldesaparecimento da inflamação intestinal

Alterações Imunes pré-histológicas Alterações Imunes pré-histológicas na mucosa intestinal nas SpAsna mucosa intestinal nas SpAs

Estudo comparando bx intestinal em 14 Estudo comparando bx intestinal em 14 pacts com SpAs e 21 controles, avaliou pacts com SpAs e 21 controles, avaliou histologia e imunohistoquímicahistologia e imunohistoquímica

Aumento no nº de folículos linfóides no íleo Aumento no nº de folículos linfóides no íleo e cólon dos pacts com SpAse cólon dos pacts com SpAs

Aumento na expressão de CD11c em Aumento na expressão de CD11c em leucócitos da mucosa, assim como CD11a e leucócitos da mucosa, assim como CD11a e VCAM em áreas inflamadas e não VCAM em áreas inflamadas e não inflamadasinflamadas

Alterações Imunes pré-histológicas Alterações Imunes pré-histológicas na mucosa intestinal nas SpAsna mucosa intestinal nas SpAs

Aumento de macrófagos CD68+ e de Aumento de macrófagos CD68+ e de macrófagos que expressam o receptor macrófagos que expressam o receptor CD163 “scavenger”CD163 “scavenger”

Alterações pré-inflamatórias, com Alterações pré-inflamatórias, com aumento do processamento e aumento do processamento e apresentação de antígenos, e da apresentação de antígenos, e da maturação de céls T “imaturas” para maturação de céls T “imaturas” para céls de memóriacéls de memória

Características imunológicas na mucosa Características imunológicas na mucosa intestinal de pcts com artrite relacionada à intestinal de pcts com artrite relacionada à

Dç de ChronDç de Chron

““Up-regulation” do complexo E-Up-regulation” do complexo E-cadherin-catenin, molécula de adesão, cadherin-catenin, molécula de adesão, nos locais + inflamadosnos locais + inflamados

Aumento da expressão da integrina αAumento da expressão da integrina αe e

ββ7 7 entre ILs e linhagem de céls Tentre ILs e linhagem de céls T

Os LT da mucosa intestinal das SpAs e Os LT da mucosa intestinal das SpAs e DC são semelhantes quanto ao fenótipo DC são semelhantes quanto ao fenótipo e funçãoe função

Características imunológicas na mucosa Características imunológicas na mucosa intestinal de pcts com artrite relacionada à intestinal de pcts com artrite relacionada à

Dç de ChronDç de Chron Ocorre predomínio de deficiência na Ocorre predomínio de deficiência na

resposta TH1 com < produção de IL2 e resposta TH1 com < produção de IL2 e INFγ nas SpAs e na DCINFγ nas SpAs e na DC

Na DC existe uma associação de Na DC existe uma associação de polimorfismo do gene CARD15, polimorfismo do gene CARD15, relacionado à doença em 30 A 46%relacionado à doença em 30 A 46%

Estudos mostram que a presença desse Estudos mostram que a presença desse polimorfismo nos pacts com SpAs polimorfismo nos pacts com SpAs aumenta o risco de desenvolveram aumenta o risco de desenvolveram inflamção intestinal crônicainflamção intestinal crônica

Alterações imunes pré-histologia Alterações imunes pré-histologia inflamatóriainflamatória

Modelos animais confirmando a relação Modelos animais confirmando a relação SpAs e inflamação intestinalSpAs e inflamação intestinal

Ratos transgênicos HLA-B27/βRatos transgênicos HLA-B27/β22

microglobulina humana, espontaneamente microglobulina humana, espontaneamente desenvolveram dç inflamatória em vários desenvolveram dç inflamatória em vários órgãos semelhante as SpAs no homem: órgãos semelhante as SpAs no homem: acometimento articular axial, periférico e acometimento articular axial, periférico e intestinalintestinal

O local de predomínio inflamatório foi o TGI, O local de predomínio inflamatório foi o TGI, provavelmente sítio do início do processo provavelmente sítio do início do processo inflamatórioinflamatório

Quando mantidos em situação livre de Quando mantidos em situação livre de bactérias não desenvolveram a doençabactérias não desenvolveram a doença

Modelos animais confirmando a relação Modelos animais confirmando a relação SpAs e inflamação intestinalSpAs e inflamação intestinal

Falha no mecanismo de tolerância da Falha no mecanismo de tolerância da população de céls Tpopulação de céls T

No entanto também acreditam num No entanto também acreditam num mecanismo céls T independentemecanismo céls T independente

LT nas SpAs artrite/intestinoLT nas SpAs artrite/intestino

O HLA-B27, relacionado ao MHC classe I, O HLA-B27, relacionado ao MHC classe I, é responsável péla reativação dos LT é responsável péla reativação dos LT CD8 a partir da apresentação de CD8 a partir da apresentação de peptídeos bacterianos específicos ou peptídeos bacterianos específicos ou peptídeos próprios artritogênicos por peptídeos próprios artritogênicos por reação cruzada a moléculas bacterianasreação cruzada a moléculas bacterianas

Infliltrado inflamatório da mucosa Infliltrado inflamatório da mucosa intestinal, da sinóvia e ênteses dos pacts intestinal, da sinóvia e ênteses dos pacts com SpAs são ricos em LT CD8com SpAs são ricos em LT CD8


Estudos recentes identificaram HLA Estudos recentes identificaram HLA restrito a epítopo CD8 de proteossomo de restrito a epítopo CD8 de proteossomo de C. trachomatis C. trachomatis ee Y. Enterocolítica Y. Enterocolítica em em pacts com ReApacts com ReA

Céls T CD4 de Céls T CD4 de YersiniaYersinia e e Chlamydia Chlamydia também estão aumentadas no líquido também estão aumentadas no líquido sinovial de pacts com ReAsinovial de pacts com ReA


Resumindo:Resumindo: LT são atraídos para local LT são atraídos para local onde ocorre o primeiro contato com os onde ocorre o primeiro contato com os patógenos, no caso o intestino, depois patógenos, no caso o intestino, depois que reconhecem o antígeno esses LT que reconhecem o antígeno esses LT recirculam ganhando a circulação recirculam ganhando a circulação sanguínea podendo chegar nas sanguínea podendo chegar nas articulações e serem reativados por articulações e serem reativados por reação cruzada entre um antígeno próprio reação cruzada entre um antígeno próprio com um peptídeo bacteriano ao qual com um peptídeo bacteriano ao qual entrou em contato prévioentrou em contato prévio

Essa recirculação de LT explica em parte a Essa recirculação de LT explica em parte a relação articulação/intestino nas SpAsrelação articulação/intestino nas SpAs


Em estudos recentes observaram que LT Em estudos recentes observaram que LT derivados do intestino de pacts com SpAs derivados do intestino de pacts com SpAs demonstraram ter maior capacidade de se ligar demonstraram ter maior capacidade de se ligar a parede dos vasos sinoviais através de a parede dos vasos sinoviais através de moléculas de adesãomoléculas de adesão

ββ77 integrinas, MadCAM-1, VCAM-1, E-cadherin integrinas, MadCAM-1, VCAM-1, E-cadherin

tem importante papel na patogênese das SpAs, tem importante papel na patogênese das SpAs, estão aumentadas nesses pacientesestão aumentadas nesses pacientes

Provavelmente por essas moléculas permitirem Provavelmente por essas moléculas permitirem > adesão dos LT nos vasos sinoviais> adesão dos LT nos vasos sinoviais


No sangue periférico de pacts com SpAs No sangue periférico de pacts com SpAs observou-se redução nas citocinas TH1 (IL2, observou-se redução nas citocinas TH1 (IL2, INFγ e TNFα) e IL10 aumentadaINFγ e TNFα) e IL10 aumentada

Na análise do líquido sinovial essas Na análise do líquido sinovial essas citocinas também estavam reduzidascitocinas também estavam reduzidas

Esses achados de defeito na resposta TH1, Esses achados de defeito na resposta TH1, corrobora com a defesa reduzida contra corrobora com a defesa reduzida contra enterobactériasenterobactérias


Baixa secreção de TNFα na sinóviaBaixa secreção de TNFα na sinóvia

Causa desconhecida dessa diminuição da Causa desconhecida dessa diminuição da resposta TH1resposta TH1

O papel de macrófagos e a resposta O papel de macrófagos e a resposta imune inata vem sendo estudadas quanto imune inata vem sendo estudadas quanto a outros possíveis processos relacionadosa outros possíveis processos relacionados

Os macrófagos nas SpAs Os macrófagos nas SpAs artrite/intestinoartrite/intestino

Além da inflamação mediada por Além da inflamação mediada por apresentação de antígenos pelas APCS, a apresentação de antígenos pelas APCS, a persistência bacteriana pode levar a persistência bacteriana pode levar a inflamação do tecido por estimular inflamação do tecido por estimular diretamente monócitos, macrófagos, diretamente monócitos, macrófagos, neutrófilos e céls do epitélio intestinalneutrófilos e céls do epitélio intestinal

Na resposta imune inata são muito Na resposta imune inata são muito importantes os macrófagos com receptores importantes os macrófagos com receptores scavanger scavanger para reconhecer os produtos para reconhecer os produtos bacterianosbacterianos


Esses macrófagos cujos receptores Esses macrófagos cujos receptores reconhecem principalmente as bactérias Gram reconhecem principalmente as bactérias Gram -, estão aumentados no plasma, no entento -, estão aumentados no plasma, no entento diminuídos no líquido sinovial se comparados diminuídos no líquido sinovial se comparados com pacts com ARcom pacts com AR

Mecanismo de defesa deficiênte do hospedeiroMecanismo de defesa deficiênte do hospedeiro

Outro receptor CD163 de macrofágos estão Outro receptor CD163 de macrofágos estão aumentados no intestino dos pacientes com aumentados no intestino dos pacientes com DC e SpAsDC e SpAs

Também estão aumentados na sinóviaTambém estão aumentados na sinóvia


Grande quantidade de CD163 solúvel é Grande quantidade de CD163 solúvel é encontrado na sinóvia dos pacts, no entanto encontrado na sinóvia dos pacts, no entanto esses causam “down regulation” da esses causam “down regulation” da ativação de LT sinovialativação de LT sinovial

2° mecanismo de deficiência de ativação de 2° mecanismo de deficiência de ativação de LT, que não pelas APCSLT, que não pelas APCS

Análise funcional desses macrófagos Análise funcional desses macrófagos in vitro in vitro evidenciou aumento na produção de TNFα e evidenciou aumento na produção de TNFα e não IL10 como normalmentenão IL10 como normalmente


Anormalidade na expressão dos TLRs das Anormalidade na expressão dos TLRs das cél epitélio intestinal nos pacts com SpAscél epitélio intestinal nos pacts com SpAs

Macrófagos reconhecem o antígeno Macrófagos reconhecem o antígeno bacteriano através dos seus TLRs e inicia a bacteriano através dos seus TLRs e inicia a resposta imune inata, se liga a molécula de resposta imune inata, se liga a molécula de adaptação que NF-κβ, indução do extresse adaptação que NF-κβ, indução do extresse oxidativo, liberação de citocinas e oxidativo, liberação de citocinas e apoptoseapoptose


Desequilíbrio entre a produção de citocinas Desequilíbrio entre a produção de citocinas pró-inflamatórias (TNFα) e anti-pró-inflamatórias (TNFα) e anti-inflamatórias (IL10) resulta em inflamação inflamatórias (IL10) resulta em inflamação articular e intestinalarticular e intestinal

Alvos terapêuticos podem estar Alvos terapêuticos podem estar relacionados a essas citocinas relacionados a essas citocinas

Terapia biológicaTerapia biológica

Infliximabe mostrou-se eficaz em induzir a Infliximabe mostrou-se eficaz em induzir a remissão articular e intestinal no pacts com remissão articular e intestinal no pacts com SpAsSpAs

Etanercept, no entanto melhora a atividade Etanercept, no entanto melhora a atividade articular mas não a inflamação intestinalarticular mas não a inflamação intestinal

Anti-TNFα aumenta ação da resposta TH1, Anti-TNFα aumenta ação da resposta TH1, com aumento de IL2 e INFcom aumento de IL2 e INFγ, de forma rápida γ, de forma rápida e sustentada (após 3 infusões Infliximane)e sustentada (após 3 infusões Infliximane)

Terapia biológicaTerapia biológica

O que justifica essa diferença na eficácia?O que justifica essa diferença na eficácia?

Apenas o Infliximabe induz a apoptose de Apenas o Infliximabe induz a apoptose de linfócitos ativados no sangue periférico, linfócitos ativados no sangue periférico, através da via das caspasesatravés da via das caspases

Nova terapêutica- Fase III- Natalizumabe Nova terapêutica- Fase III- Natalizumabe – anti-integrina que bloqueia a migração – anti-integrina que bloqueia a migração de leucócitos do intestino para o sangue de leucócitos do intestino para o sangue periférico após contato com patógenosperiférico após contato com patógenos

Obrigada!

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