Patofisiologia e Farmacologia Humana UP3 1. Descrever o

Patofisiologia e Farmacologia Humana – UP3

1

Vias Autómicas 2 neurónios

1º neurónio:

PRÉ-GANGLIONAR

Espinal medula para o gânglio

2º neurónio:

PÓS-GANGLIONAR

Gânglio para o efector

1. Descrever o sistema nervoso Autónomo.

O SNA regula glândulas, músculo liso dos órgãos ocos e dos vasosos sanguíneos e do músculo cardíaco.

Este processo ocorre automaticamente, sem que exista consciência de ajustes regulamentares aquando

de uma alteração.

Simpático Parassimpático

Os neurónios motores originam-se na medula espinhal com corpos celulares na área tórácico-

lombar.

Fibras resultantes de corpos celulares no tronco encefálico (mesencéfalo e medula) e parte inferior (sacro) da medula espinhal - áreas crânio-sacral.

Fibras pré-ganglionares

surgem da Medula espinhal (ao nível do primeiro nervo

espinhal torácico até ao nível do segundo nervo espinhal lombar)

estendem-se

Gânglio (gânglios colaterais)

Sinapse Neurónios pós-ganglionares

estendem-se para

Glândulas e tecidos musculares involuntários.

Fibras pré-ganglionares

surgem da Área crânio-sacral

estendem-se

Gânglio (localizados perto ou dentro das paredes dos órgãos

efectores – gânglios terminais)

Sinapse Neurónios pós-ganglionares

estimulam

Tecidos involuntários

Os neurónios pós-ganglionares libertam o neurotransmissor epinefrina (adrenalina) e a norepinefrina (noradrenalina) nos efectores.

Os neurónios pós-ganglionares libertam o neurotransmissor acetilcolina.

Sistema adrenérgico- ativado pela adrenalina. Sistema colinérgico - ativado pela acetilcolina.

Sinapse no gânglio

Diferente do SNSomático: cada fibra

nervosa motora estende-se desde da

medula espinhal até o músculo-

esquelético sem intervir sinapse.


2

Os nervos que inervam os órgãos das cavidades abdominais e pélvicas sinapsam em três gânglios colaterais simples mais longe da medula espinhal: 1. Gânglio celíaco, que envia fibras principalmente para os órgãos digestivos. 2. Gânglio mesentérico superior, que envia fibras para o intestinos grosso e delgado. 3. Gânglio mesentérico inferior, que envia fibras para o intestino grosso distal e os órgãos do sistema urinário e reprodutor.

Muitos dos gânglios simpáticos formam as cadeias simpáticas, duas vertentes tipo corda do gânglio que se estendem ao longo de cada lado da coluna espinhal desde o baixo pescoço para a região abdominal superior.

Funções do SNA


3

A maioria dos órgãos são sustentados pelas fibras do simpático e parassimpático, e os dois sistemas têm geralmente efeitos opostos.

Parte simpática do SNA Parte parassimpática do SNA

Acelerador para os órgãos necessários a suportar

uma situação stressante - resposta denominada de

“fight-or-flight “

Travão nos sistemas que não estão diretamente

envolvidos na resposta ao stress.

Atua como um equilíbrio para o sistema simpático,

após situação de crise.

Exemplo:

Se tentarmos comer enquanto estamos irritados, notaremos que a nossa saliva é grossa e em pequena quantidade o que irá tornar o engolir difícil. Nestas circunstâncias, quando o alimento chega ao estômago, ele parece ficar lá mais tempo do que o habitual. Quando estamos relaxados a saliva flui mais facilmente, e a sua quantidade aumenta.

Simpático:

Estimulação da porção central da glândula adrenal (o que leva à produção de hormonas que preparam o organismo para o stress, como por exemplo, a adrenalina. Os nervos simpáticos e hormonas da glândula adrenal reforçam-se mutuamente.

Aumento da taxa metabólica basal;

2 - Analisar os princípios da transmissão química no SNA.

O sistema nervoso periférico é constituído pelos seguintes elementos principais:

a) o sistema nervoso autónomo, que inclui o sistema nervoso entérico coordena as contracções

do trato gastrointestinal;

b) os nervos somáticos eferentes, responsáveis pela enervação do músculo esquelético;


4

c) os nervos somáticos e viscerais aferentes.

SUPERSENSIBILIDADE POR DENERVAÇÃO

Quando ocorre secção de um nervo, as suas terminações degeneram e a estrutura por ele enervada

torna-se supersensível à substância transmissora libertada pelas terminações nervosas.

O músculo-esquelético assim como as glândulas salivares e os vasos sanguíneos, mostram

supersensibilidade à noradrenalina e acetilcolina, quando os nervos pós-ganglionares degeneram, no

sistema nervoso central ocorrem os mesmos fenómenos.

Vários mecanismos contribuem para a supersensibilidade por denervação e extensão do mecanismo:

Proliferação de Receptores: Os receptores, normalmente localizados na região da placa terminal das

fibras, espalham-se sobre toda a superfície. Exemplo: no músculo-esquelético, o número de

receptores para a acetilcolina aumenta 20x ou mais após a denervação.

Perda dos mecanismos de remoção dos transmissores: Nas sinapses noradrenérgicas, há perda da

captura normal de noradrenalina que contribui substancialmente para a supersensibilidade por

denervação.

Aumento da capacidade de resposta pós-juncional: As células pós-sinápticas tornam-se

supersensíveis sem que ocorra aumento do número de receptores.

A supersensibilidade também pode ocorrer quando a transmissão é interrompida por processos que

não incluem a secção do nervo. Por exemplo, o bloqueio farmacológico da transmissão ganglionar, quando

mantido por alguns dias, causa grau de supersensibilidade nos órgãos alvo e, quando mantido a longo prazo,

provoca a proliferação de receptores deixando a célula supersensível quando este é removido.

A supersensibilidade pode provocar o efeito ricochete quando fármacos são administrados durante

algum tempo e depois suspensos.

MODULAÇÃO PRÉ – SINÁPTICA

Os terminais pré-sinápticos que sintetizam e libertam neurotransmissores em resposta a actividade

eléctrica na fibra nervosa são eles próprios muitas vezes sensíveis a substâncias transmissoras e a outras

substâncias que são produzidas localmente nos tecidos. Tais efeitos pré-sinápticos frequentemente actuam

para inibir ou aumentar a libertação do neurotransmissor.

A libertação de noradrenalina nos locais próximos de terminais nervosos simpáticos também pode

inibir a libertação de acetilcolina.


5

Figura 1- Eventos e locais da acção de fármacos na sinapse colinérgica nicotínica.

Nas junções colinérgicas muscarínicas (coração, musculo liso, glândulas exócrinas), ambos os

receptores pré e pós sinápticos são muscarínicos.

Terminações nervosas noradrenérgicas e colinérgicas muitas vezes encontram-se

perto do plexo mioentérico, sendo os efeitos opostos dos sistemas simpático e

parassimpático resultado não só do efeito oposto destes neurotransmissores nas células

do músculo liso como também da inibição da libertação da acetilcolina pela

noradrenalina que actua nos terminais nervosos parassimpáticos. Uma situação

semelhante de inibição pré sináptica mútua ocorre no coração onde a noradrenalina inibe

a libertação da acetilcolina e vice-versa.

Também ocorrem interacções homotrópicas onde o neurotransmissor ao se ligar a auto-receptores

pré sinápticos afecta os terminais nervosos de onde está a ser libertado.

A aceticolina actua pós-sinapticamente num receptor nicotínico que controla um canal catiónico (ex: sinapse neuromuscular ou ganglionar)

A acetilcolina actua num receptor nicotínico pré-sináptico que facilita a libertação da acetilcolina durante a actividade sináptica.

O terminal nervoso também contém acetilcolinesterase que quando inibida aumenta a quantidade de acetilcolina livre e a sua taxa de fuga. Sob condições normais esta ligação da acetilcolina é insignificante.

Exemplos de interacções heterotrópicas, onde um neurotransmissor afecta a libertação de outro.


6

Este tipo de feedback auto-inibitório actua fortemente nos terminais nervosos noradrenérgicos

porque a quantidade de noradrenalina libertada dos tecidos em resposta à estimulação repetitiva dos

nervos simpáticos é aumentada 10 vezes ou mais na presença de um antagonista que bloqueie os receptores

pré sinápticos da noradrenalina. O que significa que a noradrenalina libertada consegue inibir a libertação

futura deste neurotransmissor em pelo menos 90%.

No cérebro a acetilcolina libertada é modulada por um processo de feedback auto inibitório

semelhante envolvendo os receptores pré sinápticos muscarínicos de acetilcolina.

Em ambos os sistemas noradrenérgicos e colinérgicos, os auto-receptores pré sinápticos são

farmacologicamente distintos dos receptores pós sinápticos e existem fármacos que actuam selectivamente,

como agonistas ou antagonistas, nos receptores pré ou pós sinápticos.

Terminações nervosas colinérgicas e noradrenérgicas respondem não só à

acetilcolina e à noradrenalina, mas também a outras substâncias libertadas como os

cotransmissores (ATP e o neuropéptido Y) ou derivadas de outras fontes, incluindo óxido

nítrico, adenosina, prostaglandinas, dopamina, 5-hidroxitriptamina, GABA, péptidos

opióides, endocanabinóides entre outros.

Figura 2 – Síntese, armazenamento e libertação da noradrenalina

A norepinefrina é o neurotransmissor primário para os neurónios pós-ganglionares adrenérgicos

simpáticos.

Os eventos são:

1) A tirosina é transportada para dentro do axónio do neurónio simpático;

2) A tirosina é convertida a DOPA pela tirosina hidroxilase;

3) DOPA é convertida a dopamina pela DOPA descarboxilase;

4) Dopamina é transportada para dentro de vesículas e convertida a noraepinefrina pela

dopamina β- hidroxilase;

5) O potencial de acção atravessa o axónio despolarizando a membrana e causando a entrada de

cálcio para o axónio;

1

2 3

2 4

3

2

5

4

3

2

6

5

4

3

2

7

5

4

3

2

O papel fisiológico e significância farmacêutica destas interacções não é clara.


7

6) O aumento do cálcio intracelular causa a migração das vesículas para a membrana do axónio e

a sua fusão com a membrana, o que permite que a norepinefrina se difunda para fora das

vesículas para o espaço extracelular;

7) A norepinefrina liga-se aos receptores pós juncionais estimulando a resposta do órgão efector.

Os receptores pré sinápticos regulam a libertação de neurotransmissores principalmente afectando

a entrada de cálcio na terminação nervosa. A maioria destes encontram-se acoplados a proteínas G e

controlam a função dos canais de cálcio e potássio através de segundos mensageiros que regulam o estado

de fosforilação das proteínas dos canais ou então, por interacção directa das proteínas G com os canais.

A libertação dos neurotransmissores é inibida quando a abertura dos canais de cálcio é também

inibida ou quando há um aumento de canais de potássio abertos; em muitos casos ambos os mecanismos

funcionam em simultâneo.

Também pode ocorrer regulação pré-sináptica pelos receptores directamente ligados a canais

iónicos - receptores ionotrópicos Receptores nicotínicos de acetilcolina, receptores de GABAA cuja acção é

a inibição da libertação do neurotransmissor e receptores activados pelo ATP e pela 5-hidroxitriptamina,

podem ter efeitos semelhantes na libertação dos neurotransmissores.

MODULAÇÃO PÓS-SINÁPTICA

Os mediadores químicos muitas vezes actuam em estruturas pós-sinápticas, incluindo neurónios,

células do músculo liso, células do músculo cardíaco, entre outros, de forma a que a sua excitabilidade ou

padrão de disparo espontâneo (spontaneous firing pattern) seja alterada.

Em muitos casos, como na modulação pré-sináptica, isto é causado por alterações de funcionamento

dos canais de cálcio e/ou potássio mediadas por segundos mensageiros.

Exemplos:

Tranquilizantes de benzodiazepina actuam directamente nos receptores de GABA

facilitando o seu efeito inibitório.

O neuropéptido Y, cotransmissor libertado com a noradrenalina em várias

terminações nervosas simpáticas aumenta o efeito vasoconstritor da noradrenalina.

Os efeitos pré e pós sinápticos descritos são designados de neuromodulação porque o mediador

aumenta ou diminui a eficácia da transmissão sináptica sem participar directamente como transmissor. A

neuromodulação envolve processos mais lentos (segundos a dias) que a neurotransmissão (milissegundos) e

dá-se através de cascatas de mensageiros intracelulares em vez de se ligar directamente a canais iónicos de

ligação a ligando.

OUTROS TRANSMISSORES QUE NÃO A ACETILCOLINA E A NORADRENALINA

Transmissores que incluem ATP, péptido intestinal vasoactivo (VIP), NPY e óxido nítrico (tabela 1),

que funcionam nos terminais nervosos pós-ganglionares, assim como a substância P, 5-hidroxitriptamina,

GABA e dopamina, que desempenham um papel na transmissão ganglionar.


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Tabela 1 - Exemplos de transmissores não-noradrenérgico não-colinérgicos e co-transmissores no

sistema nervoso periférico

CO-

TRANSMISSÃO

Os neurónios libertam mais de um transmissor ou modulador, cada um dos quais interage com

receptores específicos e produz efeitos, muitas vezes, tanto pré e pós-sinapticamente.

Vantagens da co-transmissão:

1) Um componente da mistura (por exemplo, um péptido) pode ser removido ou inativado

mais lentamente do que o outro (por exemplo, uma monoamina) e, portanto, atingir alvos

mais distantes do sítio de ligação e produzir efeitos mais duradouros;

2) O equilíbrio entre os transmissores libertados pode variar em diferentes condições. Nas

terminações nervosas simpáticas, por exemplo, onde a noradrenalina e NPY (neuropéptido

3) são armazenados em vesículas separadas, NPY é libertado preferencialmente com

frequências de estimulação elevadas, para que libertação diferencial de um ou outro

mediador possa resultar na variação de padrões de impulso.

TERMINAÇÃO DA ACÇÃO DE TRANSMISSORES

Nas sinapses colinérgicas, a libertação da acetilcolina é inactivada rapidamente nas fendas sinápticas

pela acetilcolinesterase. Na maioria dos outros casos, a acção do transmissor é terminada pela recaptação

activa no nervo pré-sináptico, ou em células de suporte, como as células da glia.

depende de proteínas transportadoras, sendo cada uma específica para um determinado

transmissor.

Pertencem a uma família distinta de 12 proteínas da membrana, cada uma possuindo 12

hélices transmembranares. Diferentes membros da família mostram selectividade para cada

um dos principais transmissores da monoamina (por exemplo, o transportador de

noradrenalina, o NET, que transporta noradrenalina, o transportador de serotonina, SERT,

que transporta 5-hidroxitriptamina), transportadores de glutamato e GABA mostram maior

diversidade.

Transportadores vesiculares, que carregam as vesículas sinápticas com moléculas de

transmissor, estão intimamente relacionados com os transportadores de membrana.

Transportadores de membrana geralmente agem como co-transportadores de Na+, Cl- e moléculas

transmissoras. O movimento do Na+ para dentro da célula, a favor do gradiente, é que fornece a energia


9

necessária para o movimento do transmissor para dentro da célula, contra o gradiente. O transporte

simultâneo de iões, juntamente com o transmissor significa que o processo gera uma corrente líquida

através da membrana, que pode ser medido directamente e usado para monitorizar o processo de

transporte.

ETAPAS BÁSICAS NA TRANSMISSÃO NEUROQUÍMICA: LOCAIS DE ACÇÃO DE FÁRMACOS

Todas estas etapas podem ser influenciadas por fármacos, por exemplo, as enzimas envolvidas na

síntese ou na inactivação de um transmissor podem ser inibidas, assim como os sistemas de transporte

responsáveis pela captação neuronal e vesicular do transmissor ou do seu precursor.

Figura 3 – Síntese, armazenamento e libertação de aminas e transmissores de aminoácidos

1) Captação dos percursores;

2) Síntese dos transmissores;

3) Captação/transporte dos transmissores nas vesiculas;

4) Degradação do excesso de transmissores;

5) Despolarização propagada pelo potencial de acção;

6) Influxo de Ca2+ em resposta à despolarização;

7) Libertação dos transmissores por exocitose;

8) Difusão para a membrana pós sináptica;

9) Interacção com receptores pós sinápticos;

10) Inactivação dos transmissores;

11) Re-captação dos transmissores ou produtos de degradação dos terminais nervosos;

12) Captação dos transmissores pelas células não neuronais;

13) Interacção com receptores pós sinápticos.


10

Os transportadores (11 e 12) podem libertar transmissores sob certas condições, trabalhando no

sentido inverso.

No processo para os mediadores peptídicos há uma diferença na medida em que eles podem ser

sintetizados e armazenados no corpo da célula, em vez de nos terminais.

3) Analisar os diferentes tipos de receptores para a acetilcolina

- S. N. Autónomo

- S. N. Somático Motor

- S. N. Central

Como se pode observar pela imagem, os receptores muscarínicos estão localizados a nível dos

órgãos efectores com resposta à acetilcolina/muscarina ao nível do sistema nervoso autónomo

parassimpático. Pelo contrário, os receptores muscarínicos localizam-se tanto a nível do músculo

Acetilcolina

Libertada e captada

através de sinapses

pelos neurónios

colinérgicos

Libertada pelas fibras pré e pós-sinápticas

da divisão parassimpática

Libertada pelas fibras pré-sinápticas da

divisão simpática (e algumas pós-sinápticas

como por exemplo em glândulas

sudoríparas e salivares


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esquelético, os quais neste caso estão relacionados com o sistema nervoso somático, mas também ao nível

do gânglios pré-sinápticos no sistema nervo simpático e parassimpático e na medula supra-renal.

Receptores Colinérgicos

- Químicos que estimulam a divisão parassimpática são chamados agentes colinomiméticos

(parassimpaticomiméticos)

A deficiência na acetilcolina pode ser compensada com a sua administração como agente

terapêutico, no entanto surgiram problemas como:

- Acções não selectivas que levaram à actuação em todos os receptores colinérgicos, com graves

consequências para o doente;

- Pouco absorvida nas membranas biológicas, com consequente biodisponibilidade baixa Amina

quaternária

- Hidrólise rápida, quer por esterases plasmáticas, quer por ácidos no tracto gastrointestinal Éster

Receptores Muscarínicos

- O uso do antagonista de receptores muscarínicos pirenzepina permitiu a descoberta de uma

população heterogenia deste tipo de receptores descoberta dos subtipos M1, M2 e M3 baseados na sua

resposta farmacológica a vários ligandos.

Muscarínicos: ligam-se à muscarina; agentes agonistas

usados para reestabelecer o tónus do músculo liso do tracto

gastrointestinal e do tracto urinário após cirurgia (alívio da

tensão abdominal e retenção urinária); tratamento do

glaucoma para aumentar o fluxo de humor aquoso e diminuir

a pressão intra-ocular.

Nicotínicos: ligam-se à nicotina; usados no tratamento da

miastenia gravis e como antagonista para redução de

espasmos musculares.

Agonistas que agem

directamente nos receptores

colinérgicos

Inibidores a acetilcolinesterase (enzima que hidrolisa

a acetilcolina) são considerados antagonistas pois

ligam-se aos receptores colinérgicos sem exibir

actividade intrínseca.


12

Receptores muscarínicos

inibitórios

M2

- Coração (acções negativas cronotrópicas e initrópicas)

- No músculo liso estimulam a contracção

Activação de autoreceptores nos terminais nervosos diminuem a

libertação de acetilcolina --> inibição neuronal

M4

Localizados no mesencéfalo e no núcleo estriado

Diminuem a libertação de transmissores no SNC e

periférico (inibição de canais de Ca2+ e K+)

Avanços levaram à descoberta de receptores M1 a M5 (subtipos caracterizados segundo a suas

respostas farmacológicas e molecular), encontrados no SNC e noutros tecidos.

Conclusões: há falta de antagonistas com selectividade para um subtipo específico e não há

agonistas muscarínicos com elevada selectividade, daí o uso de mais de um tipo de antagonistas e uso de

receptores muscarínicos recombinantes em várias linhagens de células.

- São receptores acoplados a proteínas G (com 3 subunidades α, β e γ) ligados a efectores que

produzem segundos mensageiros quando há ligação de agonistas, a resposta varia consoante o tecido

onde se localiza o receptor.

Receptores muscarínicos acoplados a

proteínas G subunidades βγ

envolvidos em receptores K+ operados

por voltagem e com actividade da

adenilciclase e da fosfolipase C

7 Domínios transmembranares hidrofóbicos

helicoidais

Domínio hidrofílico extracelular (N-terminal)

Domínio hidrofílico intracelular (C-terminal)


13

Mecanismo relacionado com os receptores muscarínicos inibitórios (M2 e M4):

1) Agonista liga-se à proteína Gi/G0

2) Inibição da adenilciclase

3) Diminuição do cAMP

4) Inibição dos canais iónicos de Ca2+ operados por voltagem

5) Activação dos canais de potássio inwardly rectifying

6) Hiperpolarização e inibição do potencial de acção

- Mecanismo relacionado com receptores muscarínicos estimuladores (M1, M3 e M5):

1) Agonista liga-se à proteína Gq/11 do receptor

2) Activação da fosfolipase C

3) Produção de segundos mensageiros (diacilglicerol e inositol-1,4,5-trifosfato – IP3)

4) Estimulação de receptores de canais iónicos IP3

5) Libertação intracelular de Ca2+ do retículo endoplasmático

6) Diacilglicerol e Ca2+ activam a proteína cinase C

7) Fosforilação de proteínas pela proteína cinase C

8) Resposta fisiológica

Receptores muscarínicos excitatórios

M1

- São chamados receptores "neutros" devido à sua abundância no córtex cerebral, hipocampo, núcleo estriado do mesencéfalos, gânglios do SNA, nervos entéricos e glândulas salivares e gástricas

- Implicados na doença de Alzheimer, na memória e na aprendizagem

M3

- Maioritário no músculo liso e glândulas (contracção e secração respectivamente)

- Em menor quantidade no SNC (diminuem a libertação neurotransmissora)

M5

- SNC e periférico

- Regulação da libertação de dopamina no SNC


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Nota: Receptores M1, M3 e M5 também estimulam a fosfolipase A2 (libertação de ácido araquidónico e

posterior formação de eicosanóides) e fosfolipase D.

Receptores nicotínicos

- Situados nas junções neuromusculares (receptores musculares), medula adernal e gânglios autónomos

(receptores neuronais);

- No caso dos receptores nicotínicos, todos eles têm um efeito excitatório quando a acetilcolina ou a nicotina

se liga a eles. No caso dos receptores isso não acontece visto que a muscarina/acetilcolina pode ligar-se


15

tanto a receptores muscarínicos excitatórios ou inibitórios, variando assim a resposta consoante o tipo de

receptor.

- Tanto os receptores nicotínicos neuronais e musculares são canais iónicos activados pela

acetilcolina/nicotina (tal como os receptores do GABA, 5-HT e glicina) e é constituídos por domínios

transmembranares pentaméricos (subunidades α, β, γ e δ)

- No músculo, os receptores são glicoproteínas transmembranares com 4 subunidades (α1, β, γ ou ε e δ). Nas

placas terminais dos músculos maduros, a subunidade γ é substituída por ε, o que afecta a selectividade do

ligando, segundo a localização do receptor.

- Os receptores neuronais são diversos e complexos, podendo ser constituídos por até oito subunidades

distintas, porém o significado funcional desta diversidade permanece incerto.

- Mecanismo: Tanto a nicotina como a acetilcolina ligam-se ao receptor em sítios localizados na porção

extracelular entre as subunidades alfa/gama e alfa/delta, respectivamente. Quando ocorre a ligação, dá-se

uma mudança conformacional entre todas as subunidades, formando um canal para a passagem dos catiões.

Esta mudança conformacional ocorre devido às alfa-hélices que se encontravam enroladas e que, com a

ligação do agonista ao seu sítio, se tornam lineares, afastando-se umas das outras e abrindo o canal. Com a

abertura do canal ocorre o efluxo de potássio para o meio extracelular e ao mesmo tempo ocorre o influxo

de sódio e cálcio para o interior da célula, ocorrendo a despolarização da membrana celular iniciando-se um

potencial de acção.

- Dependência de nicotina (tabagismo): A nicotina quando se liga aos receptores nicotínicos induz

primeiramente um estímulo devido ao influxo de catiões. Porém, posteriormente há um bloqueio devido à

dessensibilização do receptor quando ocorre uma exposição prolongada à nicotina. Devido a este bloqueio,

ocorre a síntese de mais receptores nicotínicos para suprir os que estão bloqueados. Este bloqueio não é

permanente sendo, portanto, um fenómeno reversível, o que aumentará consideravelmente o número de

receptores (principalmente no cérebro), levando à tolerância. O uso de altas doses de nicotina tem rápido


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efeito estimulante, seguido de efeito depressor duradouro. Devido ao facto de estimular e posteriormente

bloquear os receptores nicotínicos, a nível comportamental, a nicotina produz uma mistura de efeitos

inibitórios e excitatórios.

4 - Descrever a fisiologia da transmissão colinérgica.

Acetilcolina

Biossíntese

A acetilcolina é biossintetizada nos neurónios colinérgicos pela enzima que catalisa a transferência

do grupo acetil da acetil-Coenzima A (acetil-S-CoA) para a colina, um álcool amónio quaternário. A enzima

que catalisa esta reação, colina acetiltransferase, também biossintetizada nos neurónios colinérgicos.

A colina é biosintetizada a partir:

da serina (1)

da hidrólise da acetilcolina no espaço sináptico (2).

A colina extracelular é ativamente

transportada para o nervo pré-sináptico terminal

pelas afinidades com os sítios de captação. Os sítios

de elevada afinidade são responsáveis pela

recaptação da maioria da colina reciclada a partir da

sinapse. A recaptação é o passo determinando na

biossíntese da acetilcolina que pode ser inibido pela

hemicolina.

(1)

(2)


17

Armazenamento

A maioria da acetilcolina biossintetizada é

movida por transporte ativo para as vesícula

citosólicas localizadas nas terminações nervosas pré-

sinápticas, onde é mantida com ATP juntamente com

iões Ca2+ e Mg2+ até ser libertada. Alguma acetilcolina

permanece no espaço citosólico e é, eventualmente,

hidrolisada. Apenas a forma armazenada da acetilcolina serve como neurotransmissor funcional.

Libertação

A libertação da acetilcolina das vesículas é iniciada pelo potencial de acção que viajou da axónio até

ao nervo membranar pré-sináptico.

Apenas um potencial de Acão pode libertar uma enorme quantidade de acetilcolina.

Metabolismo

A acetilcolina na sinapse pode:

Ligar-se aos recetores colinérgicos nas membranas pró ou pré-sinápticas para produzir uma

resposta.

Ser hidrolisada pela AChE, o que põe término à ação da acetilcolina.

5 - Descrever a acção dos diferentes fármacos que afectam a transmissão colinérgica.

a) Agonistas Muscarínicos – Acetilcolina Miméticos

Acetilcolina

Agonista muscarínico (e nicotínico) porque é um neurotransmissor químico fisiológico.

Fraco agente terapêutico, tanto por causa da sua falta de especificidade para os recetores

nicotínicos e muscarínicos como pelas suas propriedades químicas e fisíco- quimicas associadas

com grupos funcionais (éster e sal quaternário amónio).

Estável em forma sólida cristalina mas sofre rápida hidrólise em solução aquosa. Esta hidrólise é

acelerada pela presença de quantidades catalíticas de ácido ou base.

Leva à abertura dos canais de cálcio dependentes da voltagem, que oferece um influxo de

Ca2+ e a libertação da acetilcolina para a sinapse.

O aumento do Ca2+ intracelular pode induzir a fusão das vesículas de armazenamento com a

membrana pré-sináptica antes da libertação do neurotransmissor.


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Quando usada numa cirurgia ocular para produzir completa miose em segundos, deve ser

diretamente inserida no canal anterior. Não pode ser administrada topicamente porque não é lipofilíca o

suficiente para penetrar na córnea.

Cloreto de Carbacol (Carbacol Isopto)

Carbacol (carbamato análogo da acetilcolina) demonstra não ser seletivo para os recetores

muscarínicos e nicotínicos. Por ser um carbamato de um éster, o carbacol é mais resistente a ácidos, base ou

hidrólises catalisadas pela enzima AchE do que a acetilcolina. Tem uma atividade fraca anticolinesterase.

Ambas as ações trabalham para prolongar a duração da ação do carbacol. Por causa da absorção anormal e

das suas ações ao nível dos recetores nicotínicos, o uso do carbacol é limitado ao tratamento do glaucoma e

para a indução da miose na cirurgia ocular. O carbacol está disponível como uma solução intra-ocular ou

como uma solução oftálmica.

Hidrocloreto de pilocarpina (Carpina Isopto)

Pilocarpina (sal de um alcalóide obtido a partir de Pilocarpus jaborandi) é um exemplo de um

agonista muscarínico.

A pilocarpina encontra-se disponível em forma de comprimido compactado (tablets), solução

oftálmica e como gel. Penetra bem no olho e é a escolha miótica de eleição para o glaucoma de ângulo

aberto e para terminar os ataques aquando do encerramento do ângulo agudo. Também é usado para o

tratamento da xerostomia (boca seca) causada pela terapia com radiação da cabeça e do pescoço, Síndrome

de Sjogren, ou como um efeito secundário de algumas drogas psicotrópicas.

Por esta razão, não pode ser administrada via oral, visto que sofre rápida hidrólise no trato GI. Mesmo

quando é administrada parenteralmente, a sua ação farmacológica resulta da hidrólise pela

butirilcolinesterase no soro. O grupo funcional amónio quarternário da acetilcolina transmite excelente

solubilidade aquosa, mas o sal é fracamente absorvido pelas membranas lipídicas por causa do seu

carácter iónico e altamente hidrofilíco. Assim, mesmo que a acetilcolina esteja estável o suficiente para

administração oral, vai ser fracamente absorvida.


19

b) Inibidores da acetilcolinesterase

Outra forma de produzir uma resposta colinérgia é interferindo com o mecanismo através do qual a ação

da acetilcolina é terminada. Assim, a inibição da sua hidrólise rápida pela AChE aumenta a concentração da

acetilcolina na sinapse, resultando na produção de efeitos muscarínicos e nicotínicos.

Aplicação Terapêutica

Os inibidores da acetilcolinesterase (AChEIs), ou anticolinesterases, são classificados como

colinomiméticos indirectos, porque o seu mecanismo de ação não envolve a ligação aos recetores

colinérgicos.

São usados terapeuticamente para melhorar a força muscular na miastenia gravis.

Mecanismos de ação dos inibidores reversíveis da Acetilcolinesterase - AChEIs reversíveis são compostos que servem de substrato e que reagem com a AChE para formar

uma enzima acilada

que é mais estável que a enzima acetilada mas que ainda pode sofrer regeneração hidrolítica.

ou que se ligam à AChE com maior afinidade que a acetilcolina, mas não reagem com a enzima como

substrato.

- Inibidores de ambos os tipos têm aplicação clínica.

- Inibidores que acilam a AChE incluem os aril carbamatos, como os ésteres de ácido carbâmico e fenóis

(ex: fisostigmina).

- Carbamatos alquílicos, como carbacol ou betanecol

são estruturalmente relacionados com a acetilcolina

são também substratos e inibem competitivamente a AChE porque são hidrolisados muito

lentamente pela AChE

- AChEIs aril carbamatos, como a fisostigmina e os seus análogos ligam-se ao sítio catalítico da AChE e

ocorre hidrólise do carbamato.

- Regeneração da forma ativa da AChE apesar de ser muito lenta, eventualmente ocorre.

estes inibidores são, por isso, considerados reversíveis

São usados:

Para melhorar a força muscular na miastenia gravis;

Para o glaucoma de ângulo aberto para diminuir a pressão intra-ocular por estimulação da

contracção do músculo ciliar e o esfíncter da íris. Isto facilita a drenagem do humor vítreo

pelo canal de Schlemm;

Para tratamento dos sintomas da doença de Alzheimer e outras desordens cognitivas

similares, que são condições caracterizadas por uma deficiência colinérgia ao nível do

prosencéfalo basal e no córtex.

Como inseticidas e em arsenais militares como agentes do terrorismo químico.


20

Fisostigmina

- AChEI clássico;

- é um alcalóide obtido de sementes de Physostigma venenosum;

- inibe a AChE atuando como seu substrato, sofrendo esta

“carbamilação”;

- é classificada como um AChEI reversível mas a “carbamilação” da enzima ocorre lentamente e a sua

regeneração também;

- é uma amina terciária com um pka de 8,2 sendo mais lipofílica que muitos outros AChEIs e pode

difundir-se através da BHE;

- a sua capacidade de inibição depende do pH sendo maior quando a amina se encontra protonada;

- é metabolizada in vivo por esterases a fenol;

- soluções aquosas sofrem decomposição hidrolítica para formar eserolina que sofre posteriormente

oxidação catalisada pela luz para formar rubreserina (composto vermelho)

ambas os produtos de degradação são inativos.

- tem sido usada durante muitos anos em oftalmologia no tratamento de glaucoma.

- recentemente, o sal salicilato tem sido usado no tratamento de overdoses de compostos que possuem

efeitos anticolinérgicos no SNC (ex: antidepressivos), como a atropina e antidepressivos tricíclicos.

Neostigmina

- possui um grupo amónia quaternário carecendo de atividade central;

- é indicada para profilaxia pós-operatória de distensão abdominal e retenção

urinária, miastenia grave, reversão do bloqueio neuromuscular.

Piridostigmina

- estruturalmente relacionada com a neostigmina;

- incorpora um azoto carregado no anel de piridina;

- atua pelo mesmo mecanismo que a fisostigmina mas carece de atividade no SNC;

- usado oralmente tendo uma duração de ação grande e poucos efeitos colaterais.

c) Antagonistas muscarínicos – Antagonistas da Acetilcolina

- Antagonistas muscarínicos são compostos que têm elevada afinidade para os recetores muscarínicos

mas não têm atividade intrínseca.

- Quando o antagonista se liga ao recetor a proteína do recetor sofre uma perturbação

conformacional que é diferente daquela produzida pelo agonista.

ligação do antagonista ao recetor não produz nenhuma resposta.

são normalmente referidos como anticolinérgicos, antimuscarínicos, bloqueadores colinérgicos,

antipasmódicos, ou parassimpatolíticos.


21

este termo refere-se a agentes medicinais que são antagonistas de recetores muscarínicos e nicotínicos.

Aplicações terapêuticas

- Antagonistas muscarínicos são frequentemente utilizados como fármacos de prescrição ou como

fármacos que não necessitam de prescrição.

- Atuam como antagonistas (reversíveis) competitivos da acetilcolina possuindo efeitos farmacológicos

opostos aos dos agonistas muscarínicos.

- Respostas dos antagonistas muscarínicos incluem:

1) agentes antipasmódicos e anti-secretores no trato GI e geniturinário;

2) bloqueadores neuromusculares em distúrbios espasmódicos;

3) antídotos para inseticidas e cogumelos venenosos;

4) cuidados de emergência em bradicardia e bloqueio cardíaco atrioventricular;

5) dilatação das pupilas (ação midriática);

6) prevenção tratamento de broncospasmo.

- Além da redução da motilidade gástrico os agentes anticolinérgicos diminuem as secreções gástricas

e foram muito utilizados no tratamento de úlceras pépticas.

- Antagonistas de histamina H2 e mais recentemente os inibidores da bomba de protões têm sido

utilizados em sua substituição.

- Quando usados sistemicamente tendem a produzir efeitos colaterais indesejáveis, como visão turva,

fotofobia, boca seca e dificuldade em micção.

- Agentes anticolinérgicos demonstram ação midriática e devem ser utilizados com precaução devido

ao seu efeito na pressão intraocular.

drenagem do canal de Schlemm é restringida pela íris quando a pupila está dilatada, causando um

aumento da pressão intraocular assim, antagonistas muscarínicos são contra-indicados em doentes com

glaucoma.

- Pelo facto de causar dificuldade na micção têm sido utilizado como uma vantagem

- Alcalóides de beladona que atuam centralmente (como a escopolamina) têm sido utilizados em

sistemas de entrega transdérmica para a prevenção de enjoos.

são mais eficazes quando usados profilaticamente, mas são menos eficazes quando usados após o início

das náuseas e vómitos.

- Vários antagonistas muscarínicos sintéticos têm sido utilizados no tratamento de Parkinson e para

bloquear os efeitos extrapiramidais de agentes antipsicóticos.

- Alcalóide anticolinérgico, atropina, é utilizado no tratamento de sintomas centrais e periféricos

associados com o envenenamento por agentes organofosfóricos anticolinesterase.

Alcalóides solanáceos

- 1os agentes anticolinérgicos conhecidos alcalóides da família Solanaceae, uma grande família de

plantas que inclui as batatas.


22

- Atropa belladonna, Hyoscyamus Níger e Datura stramonium são plantas que têm grande relevância

histórica para o entendimento do sistema nervoso parassimpático.

Atropina

- É o ácido éster trópico de tropina comercializado como sal de sulfato.

- Alcalóide natural, (-)-hiosciamina sofre racemização catalisada por base durante o isolamento a partir

das plantas Solanaceae para originar (±)- hiosciamina ou atropina.

- 1º composto a demostrar ação bloqueadora dos efeitos da estimulação elétrica e muscarínica no

Sistema Nervoso Parassimpático.

- Sulfato de atropina pode ser usado na clínica para o tratamento de bradicardia e como agente pré-

operativo para reduzir secreções antes da cirurgia.

- Seu uso no controlo de Parkinson tem sido substituído por agentes com menos efeitos secundários

periféricos.

- Tem sido utilizado em oftalmologia como agente cicloplégico para paralisar a íris e músculo ciliar no

tratamento de irite e uveíte e como agente midriático.

- É contra-indicada no glaucoma devido há sua capacidade para aumentar a pressão intraocular

durante a midríase.

- Em envenenamentos por organofosfatos e inseticidas é utilizada para diminuir as ações muscarínicas

colinérgicas (ex:

lacrimação, salivação,

sudorese, bradicardia, e

problemas respiratórios)

associados a estes

envenenamentos.

- Trata apenas os

sintomas e não reverte a

inibição de AChE.

- Sofre hidrólise de

éster não-enzimática.


23

Escopolamina

A escopolamina (nome genérico dado à (-)-hyoscina) é química e

farmacologicamente idêntica à atropina e é um alcaloide que

ocorre naturalmente. O composto racémico isolado durante a

extração do alcaloide das plantas é a atroscina.

A escopolamina:

É comercializada enquanto sal de hidrobromida, pois este

é muito menos deliquescente (absorve a humidade e

torna-se líquido ou semilíquido) do que outros dos seus

sais;

É um inibidor do SNC a doses normais terapêuticas,

enquanto que a atropina e os outros agentes

antimuscarínicos são estimulantes do SNC;

Tem sido usada para o tratamento da Uveíte (doença nos olhos), Irite e Parkinson e mais usada no

tratamento de enjoos;

É quase completamente metabolizado no fígado e excretada pelo rim. O tempo de semivida da

eliminação de aproximadamente 8 horas.

Ipratrópio

O ipratrópio:

Bloqueia os recetores muscarínicos da acetilcolina, sem especificidade para os subtipos,

promovendo a degradação da GMPc, resultando numa diminuição da concentração intracelular de

GMPc;

Devido às ações do GMPc no cálcio intracelular, há diminuição da contração do músculo liso nos pulmões,

inibindo a broncoconstrição e a secreção de muco.

Antagonista muscarínico não seletivo que não se difunde para o sangue prevenindo os efeitos

colaterais sistémicos;

Derivado da atropina mas é uma amina quaternária e logo não atravessa a BHE, o que também

previne de efeitos secundários no SNC (síndrome anticolinérgico);

Broncodilatador de curta ação.

e) Antagonistas nicotínicos

Os agentes antagonistas nicotínicos são compostos químicos que ligam aos recetores nicotínicos colinérgicos

mas que não têm eficácia. Todos os antagonistas nicotínicos terapeuticamente úteis são antagonistas

competitivos, ou seja os efeitos são reversíveis com acetilcolina.

Há duas subclasses de antagonistas nicotínicos:

Agentes bloqueadores neuromusculares esqueléticos;

Agentes bloqueadores gangliónicos.

Perspetiva Histórica

A tubocurarina foi o primeiro

fármaco conhecido como

bloqueador neuromuscular. Os

extratos curare preveniam a

contração do músculo esquelético

ao atuarem na junção

neuromusculare e não no nervo que

enervava o músculo nem no próprio

músculo.


24

Aplicações terapêuticas

Os agentes bloqueadores neuromusculares:

Utilizados primariamente em associação com a anestesia geral pois produzem relaxamento do

músculo-esquelético o que facilita os procedimentos operatórios como cirurgias abdominais;

Também reduzem a quantidade requerida dos anestésicos gerais, o que diminui o risco da cirurgia e

diminui o tempo de recuperação.

Os músculos que produzem movimentos rápidos são os primeiros a ser afetados.

Face, olhos e pescoço

Os músculos dos membros, peito e abdómen são afetados de seguida, sendo o diafragma (respiração)

afetado por último. A recuperação dá-se habitualmente pela ordem inversa.

Utilizados na correção de deslocações e no realinhamento de fraturas;

A succinilcolina, agente bloqueador neuromuscular de curta ação, é utilizada habitualmente para

assistir a intubação traqueal.

Efeitos secundários

Os efeitos adversos da maior parte dos agentes bloqueadores neuromusculares:

Hipotensão;

Broncospasmos;

Distúrbios cardíacos.

Os agentes despolarizadores também causam uma fasciculação muscular antes do relaxamento. Muitos

destes agentes causam libertação de histamina e subsequentes efeitos cardiovasculares, pulmonares e

cutâneos.

Agentes bloqueadores neuromusculares despolarizantes

Cloreto de Succinilcolina

Agente bloqueador neuromuscular despolarizante que representa um dímero

de acetilcolina ligado através dos seus carbonos α.

A molécula pode existir numa conformação estendida (antiperiplanar) o que

é importante para a separação dos átomos de azoto quaternários.

A succinilcolina é rapidamente hidrolisada ficando inativa quer em solução

aquosa quer na presença de esterases de plasma (Ter em atenção as soluções para administração

parentérica).

Esta propriedade química no entanto também fornece ao composto uma curta duração de ação

Utilizado na indução rápida e curta do bloqueio neuromuscular.


25

Também é utilizada para produzir relaxamento muscular durante a intubação endotraqueal em

procedimentos endoscópicos. No entanto a propriedade despolarizadora é indesejável nos bloqueadores

neuromusculares, por isso têm sido feitos mais esforços para o design de agentes não-despolarizadores.

Agentes bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes

D-tubocurarina e metocurina

A d-tubocurarina

- Administrada por via intravenosa e tem uma duração de ação relativamente

longa;

- Mais potente indutor da libertação de histamina de todos os bloqueadores

neuromusculares não-despolarizantes.

Aproximadamente 1% da dose é desmetilada no fígado e é excretada

primariamente na urina e na bílis. A alergia associada à d-tubocurarina deve-

se ao facto das preparações da d-tubocurarina conterem bisulfidos que

potenciam reações alérgicas em doentes alérgicos a bisulfidos.

Atracúrio

Agente bloqueador neuromuscular não-despolarizante em que os grupos amónia quaternários estão

localizados em dois anéis tetrahidroisoquinolina susbtituidos separados por um diéster alifático.

O atracúrio:

Tem uma duração de ação ligeiramente mais longa que a succinilcolina;

Não é metabolizado no fígado mas sofre hidrólise da função éster que liga os dois azotos

quaternários;

O fim dos efeitos do atracúrio é independente da eliminação renal;

Útil em doentes com doenças hepáticas e renais.


26

6. Descrever a fisiologia da transmissão adrenérgica.

a) Síntese, libertação e recaptação da noradrenalina

A biossíntese da noradrenalina ocorre nos

neurónios adrenérgicos perto das terminações do

axónio e na junção com a célula efectora.

1) A via biossintética começa com o transporte

activo do aminoácido L-tirosina para dentro do

neurónio adrenérgico.

2) No citoplasma, a tirosina hidroxilase oxida a L-

tirosina, dando origem a L-Dopa.

3) A dopamina formada no citoplasma pela

descarboxilação da L-dopa é levada por

transporte activo para ser armazenada em

vesículas ou grânulos localizados perto da

terminação do neurónio adrenérgico.

4) Dentro das vesículas, a Dopamina β-hidroxilase

dá origem à noradrenalina.

5) A noradrenalina permanece nas vesiculas com ATP até que haja

despolarização da membrana, o que provoca o influxo de Ca2+

através de canais dependentes de voltagem.

4) Este influxo provoca a fusão das vesículas com a membrana

celular, libertando noradrenalina e outras substâncias, por

exocitose.

NOTA: A via biossintética da adrenalina na medula adrenal é

semelhante, mas com o passo adicional da conversão da noradrenalina

em adrenalina pela enzima feniletanolamina-N-

ou Dopa Descarboxilase


27

7. Analisar os diferentes tipos de receptores adrenérgicos.

Os receptores adrenérgicos foram classificados em α e β com base nas suas respostas aos agonistas destes mesmos receptores, principalmente a norepinefrina, epinefrina e isoprotenerol.

Estas estimulam por ordem decrescente de potência: α – epinefrina > norepinefrina > isoproterenol β – isoproterenol > epinefrina > norepinefrina


28

Posteriormente, dividiram-se os receptores α em α1 (α1A , α1B , α1D) e α2 (α2A , α2B , α2C)e os β em

β1, β2 e β3.

Actualmente, apenas as classes α1, α2, β1 e β2 estão suficientemente bem diferenciadas para serem usadas na terapêutica.

Estes adrenoceptores α e β são membros de uma família que inclui os receptores de muscarina, serotonina e dopamina que estão acoplados a proteínas G, determinando a resposta celular. Estes receptores exibem uma cadeia polipeptidica que se dobra sobre si mesma 7 vezes e possui um N-terminal extracelular e um C-terminal intracelular.

Mecanismo efector dos receptores adrenérgicos.

Cada adrenoreceptor está associado a uma proteína G.

A activação do receptor leva a uma mudança na sua

conformação e por conseguinte a um evento bioquímico.

Todos os receptores adrenérgicos β estão associados (por

uma proteína específica, Gs) à activação da Adenil ciclase. Esta

cataliza a formação do AMPc do ATP.O AMPc actua como um

segundo mensageiro ao difundir-se pela célula por curtas

distâncias para actuar na fenda sináptica, desencadeando

uma data de eventos que incluem uma cascata de

fosforilações de proteínas. O AMPc é desactivado por

hidrólise da ligação fosfodiéster pela enzima fosfodiesterase.

O receptor adrenérgico α2 pode usar mais que um mecanismo efector. Porém, o mecanismo efector

mais estudado é um semelhante ao dos receptores adrenérgicos β sendo que neste caso especifico os

receptores α2 está acoplado a uma proteína G inibitória (Gi) o que leva à inibição da Adenil ciclase em vez da

sua activação.

O adrenoreceptor α1 está ligado a uma proteína G e está ligado a eventos que envolvem a hidrólise

do polifosfatidilinositol:

1 – Activação da Fosfolipase C.

2 – A Fosfolipase C cataliza a hidrólise do fosfatidilinositol-4,5-bifosfato, formando-se 1,2-diacilglicerol

(DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), que são segundos mensageiros.

3 – O IP3 leva à libertação deCa2+ do reticulo endoplasmático, levando a contracção do músculo liso. O

DAG activa uma proteína Cinase C, levando a contracções lentas do músculo liso.


29

Assim sendo, se o músculo liso enervado pelos adrenoceptores α1 estiver nas paredes dos vasos

sanguíneos a consequência é uma contracção vascular.

Localização dos receptores

Receptores adrenérgicos pós-sinápticos - α1, β1, β2 e β3.

Receptores adrenérgicos pré-sinápticos – α2 -> Serve como modulador da quantidade de

neurotransmissor presente na fenda sináptica. Assim sendo, em períodos de rápida libertação de

neurotransmissores o α2 é estimulado e inibe a libertação de mais neurotransmissor.

Relevância terapêutica dos subtipos de receptores adrenérgicos

Agonistas indirectos.Levados para a célula pré-sináptica induzem libertação de norepinefrina-»

difunde-se para o receptor.


30

Fármacos Características Uso Clínico A

gon

ista

s A

lfa

e B

eta

Noradrenalina

- Pouco lipofílica - Administração IV - Ausência de actividade oral -> baixa biodisponibilidade oral - Metabolismo rápido, no fígado e intestino, pela COMT e MAO -> limita a duração de acção a 1 ou 2 minutos - 3’-O-glucoronidação/sulfatação no intestino

- Crises hipotensivas -> actividade α1 aumenta a pressão sanguínea - Actividade β estimula o coração -> usada em combinação com outros fármacos em casos de paragem cardíaca.

Adrenalina

- Ausência de actividade oral -> mesmas razões que a NA - Actividade-β2 leva à sua administração IV bem como por inalação - Mais utilizada que a noradrenalina.

- Crises hipotensivas - Tem maior actividade-β, estimula o coração -> paragem cardíaca - Por inalação -> broncodilatador - Inibição das contracções uterinas - Actividade-α significativa -> descongestionantes nasais

Ago

nis

tas

α1

Fenilefrina

- Não é substrato da COMT -> maior duração de acção do que a NA - Biodisponibilidade inferior a 10% -> propriedades hidrofílicas - Pouca actividade de estimulação cardíaca - Actividade agonista α1 -> vasoconstritor potente

- Uso sistémico primário: tratar hipotensão durante cirurgias; e hipotensão severa acompanhada de choque. - Muito utilizado: descongestionante nasal -> via oral e tópica - Via tópica nos olhos -> vasoconstrição e, em concentrações mais elevadas, dilate a pupila durante cirurgias oculares.

Oximetazolina

- Derivado imidazole - Vasoconstritor/vasopressor

- Composto altamente iónico -> usados apenas em preparações tópicas como descongestionantes nasais e gotas (para os olhos) - Sistemicamente são potentes vasoconstritores

Ago

nis

tas

α2 Clonidina

- Tem algumas propriedades α1-agonistas (vasoconstritor) - Agonista α2 potente -> liga-se especificamente em sítios noradrenérgicos de ligação à imidazolina no SNC, causando inibição simpática - Disponível como epidural (anestesia epidural é potenciada por agonistas α2) - Devido à sua actividade periférica em receptores α2B de neurónios pós-sinápticos extraneuronais vasculares, doses iniciais podem produzir vasoconstrição temporária e um aumento da pressão sanguínea. À medida que passa a BHE e interage com receptores α2A, ocorre vasodilatação.

- Anti-hipertensor - Propriedades sedativas -> distúrbio hiperactivo relacionado com défice de atenção - Tolerância a opióides e nicotina - Glaucoma

8. Descrever a acção dos diferentes fármacos que agem nos receptores adrenérgicos.


31

Metildopa

- Pró-fármaco L-a-metildopa é um agonista no SNC através do seu metabolito activo: 1R,2S-α-metilnoradrenalina -> não atravessa a BHE (muito hidrofílico) - Metildopa passa a BHE

- O metabolito activo é um agente anti-hipertensivo que inibe o output simpático no SNC -> diminui a pressão sanguínea

Ago

nis

tas

β2

- Albuterol, terbutalina e pirbuterol apresentam mecanismo de acção e duração da acção semelhantes.

Albuterol (Salbutamol)

- Agonista B2 selectivo não-catecol - Disponível por via oral e por inalação - Devido ao seu baixo metabolismo, o (S)-enantiómero apresenta concentrações teciduais mais altas, de forma mais prolongada do que o (R), increasing airway reactivity.

- (S)-enantiómero pode ser pró-inflamatório, exacerbating airway reactivity to a variety of spasmogens e, como tal, potencia a broncoconstrição - (R)-enantiómero (levoalbuterol) é broncodilatador

Terbutalina

- Agonista B2 selectivo não-catecol - Disponível por via oral e por inalação

Pirbuterol

- Semelhante ao albuterol - Apenas disponível por inalação

Salmeterol

- Início de acção lento e duração de acção longa -> relacionada com um mecanismo de ligação ao receptor único - 50x mais selectivo para β2 do que albuterol

- Asma persistente severa -> indicado em casos onde inicialmente foi feito tratamento com um agonista β -> Ex.: Albuterol - Quando utilizado regularmente, durante todos os dias, diminui a frequência e a severidade dos ataques de asma - Não é útil caso o ataque de asma já se tenha iniciado


32

Ago

nis

tas

β1

Dobutamina

- Análogo da dopamina - S-(-)-dobutamina é um agonista β1, um potente agonista α1 e um vasopressor - R-(+)-dobutamina é um antagonista α1 - Mistura racémica -> propriedades agonistas β1 - Não tem actividade oral e tem curta duração de acção - Prontamente metabolizada pela COMT -> catecol

- Estimulante cardíaco após cirurgia ou em casos de Insuficiência cardíaca.

Isoprenalina

- Actua nos receptores β1 e β2, levando à descoberta de isoreceptores adrenérgicos. - Activa tanto os receptores β2 nas vias respiratórias como os β1 no sistema vascular.

- Broncodilatador - Pode levar a efeitos vasculares indesejados.

An

tago

nis

tas

Alf

a e

Bet

a

Carvedilol

- Bloqueador dos receptores α1, β1e β2. - Anti-hipertensivo.

Labetalol

- Igual ao Carvedilol

An

tago

nis

tas

Alf

a

Fenoxibenzamina

- Agente não-selectivo e tóxico. - Usado como anti-hipertensivo para contrariar os efeitos do tumor feocromocitoma (que lança muita adrenalina e noradrenalina na corrente sanguínea provocando hipertensão).


33

Prazosina

- Primeiro antagonista selectivo para os receptores α1. - É uma quinoxalina.

- Anti-hipertensivo.

Terazosina

- Antagonista selectivo para os receptores α1. - Quimicamente é uma quinoxalina.

- Anti-hipertensivo. - Actua ao nível da próstata e alivia os sintomas da hiperplasia prostática benigna (HBP).

Tansulosina

- Antagonista selectivo para os receptores α1. - Mais selectivo para os α1A na próstata do que no tecido vascular. - Benzenosulfonamida.

- Anti-hipertensivo. - Fármacos de 1ª linha contra a HBP. - Menos efeitos secundários que a terazosina.

Alfuzosina

- Antagonista selectivo para os receptores α1. - Mais selectiva para os α1A na próstata do que no tecido vascular. - Quimicamente é uma quinoxalina.

- Anti-hipertensivo. - Fármacos de 1ª linha contra a HBP. - Menos efeitos secundários que a terazosina.

An

tago

nis

ta B

eta

Propanolol

- Altamente lipofílico Explica a capacidade de penetrar no SNC e a sua excreção hepática (em contraste com a renal dos compostos mais hidrofílicos).

- Usado na angina de peito. - Antiarrítmico. - Tem propriedades anti-hipertensivas. - Pode ser usado no tratamento da ansiedade. - Usado no glaucoma -> antagonistas β reduzem a pressão intra-ocular ao diminuírem o volume de humor aquoso produzido pelas células ciliares no olho. Provavelmente isto não acontece directamente mas por um processo de redução do fluxo sanguíneo nestas células.

Fármacos Características Uso Clínico


34

Reserpina

- Interfere com as membranas das vesiculas sinápticas e depleta as terminações nervosas de noradrenalina e dopamina, resultando em hipotensão e sedação. - A recaptação da noradrenalina também pode ser afectada.

- Raramente usado. - Hipotensivo e sedativo.

Anfetamina (Speed)

- Existe um sítio de ligação específico à anfetamina descrito no hipotálamo. - Inibem a recaptação de neurotransmissores, aumentam a sua libertação (como agonistas directos). - Inibidor da MAO.

- Usado como modificador de humor e como estimulante psico-motor. - Ilicitamente usado como supressor do apetite. - Pode causar psicose paranóica por libertação de dopamina no SNC. - Efeitos a nível cardiovascular. - À paragem sucede-se um período de depressão.

Guanetidina

- Impede a libertação de neurotransmissores das vesículas de reserva sendo por isso conhecidos como agentes bloqueadores dos adrenérgicos neuronais. - Derivado da guanidina. - Actua selectivamente pois é lançado no neurónio pela bomba de aminas que também transporta os neurotransmissores.

- Raramente, pode ser usado como anti-hipertensivo. - Causa depleção das catecolaminas mas não causa sedação pois não passa a BHE.

Bretilio

- Impede a libertação de neurotransmissores das vesículas de reserva sendo por isso conhecidos como agentes bloqueadores dos adrenérgicos neuronais. - Derivado do amónio. - Bloqueia a libertação de noradrenalina dos terminais nervosos.

- Bloqueia os canais de K+ Antiarrítmico. - Diminui a resposta do SNP.

Tiramina

- Falso neurotransmissor. - Resulta da descarboxilação da tirosina. - Pode ser capturado na membrana do neurónio pré-sináptico, entrando nos grânulos de reserva Aumenta a libertação de NE Efeitos pós-sinápticos. - Compete com a NE para a MAO Protege os neurotransmissores da destruição Elevação da sua concentração.

9. Descrever a acção dos diferentes fármacos que afectam a síntese, armazenamento e libertação de noradrenalina.


35

10- Descrever a fisiologia da transmissão serotoninérgica e a utilidade das drogas que agem neste tipo de

transmissão

A serotonina é quimicamente a 5-hidroxitriptamina foi inicialmente identificada como uma substância

vasoconstritora com origem nas plaquetas. Posteriormente foi encontrada também no trato gastrointestinal

e no SNC, com a função quer de neurotransmissor quer de hormona local do sistema vascular periférico.

a) Síntese e degradação da serotonina

Concentra-se maioritariamente em 3 órgãos:

1. Na parede do intestino. Mais de 90% da quantidade total do corpo está presente nas células

enterocromafins no intestino.

2. No sangue. 5-HT está presente em altas concentrações nas plaquetas, que a acumulam a partir do

plasma por um sistema de transporte ativo, e libertam-na quando se agregam em sítios de lesão tecidual.

3. No SNC. 5-HT é um transmissor no SNC e está presente em altas concentrações em regiões

localizadas do mesencéfalo.

Apesar de 5-HT estar presente na dieta, a maior parte é metabolizada antes de entrar na corrente

sanguínea. Endogenamente possui uma via biossintética semelhante à que gera a noradrenalina.

Em células cromafins e neurónios (não em plaquetas) o triptofano é convertido a 5-hidroxitriptofano

pela triptofano hidroxilase que é em seguida descarboxilado a 5-HT pela enzima aminoácido descarboxilase

.

As plaquetas (e neurónios) possuem uma alta afinidade no mecanismo de captação de 5-HT. As

plaquetas ficam carregadas de 5-HT, que passa através da circulação intestinal, onde a concentração local é

relativamente elevada.

A degradação de 5-HT ocorre principalmente através da desaminação oxidativa, catalisada pela

monoamina oxidase, seguida pela oxidação a ácido 5-hidroxiindoleacetico pela aldeído desidrogenase (5-

HIAA), sendo a mesma via do catabolismo da noradrenalina. 5-HIAA é excretado na urina e serve como um

indicador de produção de 5-HT no corpo.


36

b) Efeitos farmacológicos da serotonina

Depende dos diferentes subtipos de recetores e tem como principais locais de ação:

Trato gastrointestinal.

Maioritariamente localizada em células enterocromafins, que atuam como sensores para a transdução

de informação sobre o estado do intestino. A 5-HT é libertada das células enterocromafins para a lâmina

própria, onde estimula os recetores localizados nos neurónios entéricos.

- Ao atuar em recetores 5-HT1B inicia reflexos secretores e peristálticos

- A estimulação de recetores pré-sinápticos 5-HT4 amplifica a neurotransmissão em alguns neurónios

entéricos, resultando no aumento da actividade pró-cinética no intestino, e podem também desempenhar

um papel na regulação da motilidade do cólon.

- Estimulação dos receptores 5-HT3 diminui a motilidade e medeia a neurotransmissão envolvidos na

perceção sensorial do intestino pelo SNC.

A importância da 5-HT no intestino é sublinhada pela ampla distribuição do transportador de absorção

de serotonina, que remove rapidamente e eficientemente a 5-HT libertada, limitando a sua ação.

Vasos sanguíneos.

-O efeito da 5-HT depende do tamanho do vaso, da espécie e da atividade simpática predominante.

-Grandes vasos (artérias e veias) geralmente são contraídos pela ação direta sobre células vasculares

do músculo liso, mediadas através de recetores 5-HT2A.

-A activação dos receptores 5-HT1 provoca constrição dos grandes vasos intracranianos.

-Pode causar vasodilatação quer por estimular a libertação de óxido nítrico por células endoteliais

quer por inibir a libertação de noradrenalina pelos terminais nervosos simpáticos.

-Se 5-HT é administrado por via intravenosa, a pressão arterial em primeiro lugar normalmente sobe,

devido à constrição dos vasos grandes, e depois diminui, devido à dilatação arteriolar.

Plaquetas.

-Agregação plaquetária através da actuação sobre os receptores 5-HT2A.

-Se o endotélio estiver intacto, a libertação de 5-HT pelas plaquetas aderentes provoca vasodilatação,

o que ajuda a manter o fluxo sanguíneo;


37

- Se o endotélio estiver danificado (por exemplo, por aterosclerose), a 5-HT causa constrição e

prejudica mais o fluxo de sangue.

Terminações nervosas.

-Estimula terminações nervosas sensoriais nociceptivas, um efeito principalmente mediado por

recetores 5-HT3, daí provocar dor se injetado na pele

-Quando administrada sistemicamente, provoca uma série de reflexos autonómicos através da

estimulação das fibras aferentes no coração e pulmões, o que complica ainda mais a resposta cardiovascular.

Sistema nervoso central.

-Excita alguns neurónios e inibe outros, podendo também actuar pré-sinapticamente para inibir a

libertação do transmissor pelos terminais nervosos.

c) Tipos de recetores 5-HT

O sistema atual de classificação dos recetores de 5-HT baseia-se na seguinte abaixo. Existindo assim

atualmente, 15 subtipos de recetores conhecidos que estão divididos em sete classes (5-HT1-7), um dos

quais (5 - HT3) é um canal iónico ligando-gated e os restantes recetores acoplados à proteína G.

-Recetores 5-HT1. Encontram-se principalmente no cérebro. Eles funcionam principalmente como recetores pré-sinápticos inibitórios e estão relacionados com a inibição da guanilato ciclase.

-Subtipo 5-HT1A é particularmente importante no cérebro, em relação ao humor e -comportamento.


38

-Subtipo 5-HT1D, que se expressa nos vasos sanguíneos cerebrais, acredita-se ser importante

na enxaqueca e é o alvo para o sumatriptano, um agonista utilizado para tratar crises agudas. -Recetores 5-HT2. São particularmente importantes na periferia. Os efeitos da 5-HT sobre o músculo

liso e plaquetas são mediados pelo recetor 5 - HT2A.O papel dos recetores 5-HT2 em processos fisiológicos normais é provavelmente pouco relevante, mas torna-se mais proeminente em condições patológicas como asma e trombose vascular.

-Receptores 5-HT3. Encontram-se principalmente no sistema nervoso periférico, em particular nos

neurónios sensoriais nociceptivos e nos neurónios entéricos e autonómicos, onde a 5-HT exerce um forte efeito excitatório.

- Quando administrada por via intravenosa, a 5-HT desencadeia alguns reflexos autonómicos, que resultam da excitação de vários tipos de fibras nervosas sensoriais vasculares, cardíacas e pulmonares.

-Os recetores 5-HT3 também estão presentes no cérebro, especialmente na área postrema, região da medula envolvida no reflexo de vómito (antagonistas selectivos da 5-HT3 são usados como antieméticos).

-Os recetores 5-HT3 estão diretamente ligados a canais iónicos da membrana e causam excitação diretamente, sem envolvimento de nenhum segundo mensageiro.

- Receptores 5-HT4. Encontram-se no cérebro no trato gastrointestinal, bexiga e coração. O seu

principal papel fisiológico parece ser no trato gastrointestinal, onde produzem excitação neuronal e mediam o efeito do 5-HT, estimulando o peristaltismo.

d) Drogas que agem nos receptores 5-HT Um melhor conhecimento da localização e função destes receptores impulsionou o interesse para

desenvolver novos fármacos com elevadas selectividades, levando ao aparecimento de novos fármacos úteis

num futuro próximo, visto que a maioria dos fármacos conhecidos são fracamente selectivos.

Fármacos importantes que actuam nos receptores 5-HT na periferia:

Agonistas selectivos de 5-HT1A são potentes hipotensores, actuando por um mecanismo

central (não usado clinicamente)

Agonistas dos receptores 5-HT1D (ex. sumatriptano) usado no tratamento de enxaqueca

Antagonistas dos receptores 5-HT2 (ex. di-hidroergotamina) actuam principalmente em 5-

HT2 mas também bloqueia outros receptores 5-HT, bem como receptores α-adrenérgicos e de

histamina. Di-hidroergotamina pertence à família “ergot” e é usado maioritariamente para a profilaxia

da enxaqueca

Antagonistas dos receptores 5-HT3 (ex. ondasetro) são usados como fármacos antieméticos,

particularmente para controlar náuseas severas e vómitos que ocorrem em muitas formas de

quimioterapia

Agonistas dos receptores 5-HT4, que estimulam a actividade peristáltica coordenada (“acção

pró-cinética”), são usados no tratamento de desordens gastrointestinais. Metoclopramida actua desta

forma, embora também afecte os receptores de dopamina

5-HT é também importante como neurotransmissor no SNC, e vários antipsicóticos importantes e

antidepressivos devem os seus efeitos a acções nestas vias. O ácido lisérgico dietilamida (LSD) é um agonista

parcial, que actua centralmente como um potente alucinogénio.


39

Alcalóides ergóticos

Provêm naturalmente de fungos (Claviceps purpurea) que infectam as culturas de cereais.

Os envenenamentos por alcalóides ergóticos ocorrem quando os grãos contaminados são usados na

alimentação, causando distúrbios mentais e vasoconstrição periférica dolorosa, levando a gangrena.

Estes são moléculas complexas baseadas no ácido lisérgico, incluindo moléculas naturais e derivados

sintéticos com diferentes grupos substituintes acoplados ao núcleo-base. Estes compostos apresentam

diferentes acções farmacológicas , sendo difícil distinguir relações estrutura-actividade.


40

Acções

Devido à sua similaridade com os neurotransmissores, a maioria dos seus efeitos aparentam ser

mediados por adrenoreceptores, 5-HT ou receptores de dopamina (outros mecanismos são também

passíveis de ocorrer);

Têm vindo a ser substituídos por outros fármacos (excepto metisergia no tratamento da enxaqueca)

São agonistas h5-HT (1A, 1B, 1D e1F) e bloqueiam a libertação de substância P e péptido relacionado

com o gene da calcitonina (neuropéptidos vasoactivos envolvidos na enxaqueca)

São agonistas/antagonistas dos receptores adrenérgicos e dapaminérgicos

São potentes vasoconstritores, embora possa actuar como vasodilatador (quando a resistência

vascular é baixa, ocorre vasoconstrição; quando é alta, ocorre vasodilatação, enquanto que a ligação

de ergotamina aos receptores de seretonina causa vasoconstrição)

Na enxaqueca, provavelmente causa vasoconstrição selectiva das artérias cranianas, levando a uma

diminuição da pressão vascular craniana

Induzem fortes contracções uterinas (em grávidas), parecendo ser um efeito α-adrenérgico

É mais potente que a di-hidroergotamina como estimulante uterino sendo usado para evitar o

sangramento excessivo pós-parto

Uso clínico

Ergotamina é usada exclusivamente no tratamento de ataques de enxaqueca, em que analgésicos

são ineficazes

Efeitos adversos

Pode causar náuseas, vómitos e deve ser evitada em pacientes com doença vascular periférica

devido à sua acção vasoconstritora.

Fármaco Mecanismo de acção Farmacocinética (inclui

t1/2)

Efeitos Adversos Uso clínico

Sumatriptano É um agonista

selectivo dos

receptores h5-HT1D

que causam

vasoconstrição;

Ao actuar como

agonista destes

receptores, reduz a

inflamação vascular;

O subtipo de receptor

activado

especificamente

encontra-se nas

artérias craniana e

basilar, levando à

vasoconstrição das

mesmas

Por administração oral

apresenta fraca

biodisponibilidade,

devido ao metabolismo

pré-sistémico;

Quando injectado, actua

rapidamente, mas o

efeito dura pouco

tempo;

Metabolizado

primariamente pela

monoamina oxidase A

Dor ligeira e

transitória, ardor

ou sensação de

ardimento no local

da injecção

Contra-indicado em

pacientes com

doença

cardiovascular

significativa ou

hipertensão não

controlada

Ataques agudos de

enxaqueca

Cefaleias em salva


41

11. Descrever a estrutura da coluna espinhal (spinal cord) e nervos espinhais e da junção neuromuscular.

Estrutura da medula espinhal

Medula espinhal

Tem uma secção interna pequena e irregular de substância cinzenta (não mielinizada) rodeada por uma área larga de substância branca (mielinizada).

Substância cinzenta

A ponte de substância cinzenta que liga os cornos direitos e esquerdos é a comissura cinzenta. No centro desta, existe o canal central que contém o fluido cérebro-espinhal (circula em torno do

cérebro e da medula espinhal). O sulco mediano posterior (fenda estreita) divide a porção esquerda e direita da substância branca

posterior. A fissura mediana anterior separa a porção esquerda e direita da substância branca anterior.

Figura 1 - Secção transversal da medula espinhal, mostrando a organização das substâncias cinzenta e branca.

Medula espinhal É a via para os impulsos sensoriais e motores viajarem de e para o cérebro. Estes impulsos são transportados pelos axónios mielinizados na substância cinzenta, que está dividida em dois tractos/vias (grupos de fibras).

Impulsos aferentes (sensoriais) que entram na medula espinhal, são transmitidos para o cérebro em tractos ascendentes.

Impulsos eferentes (motores) viajam do cérebro e são transportados em tractos descendentes para o sistema nervoso periférico.

a) Unidade motora

Os impulsos provenientes do cérebro e da medula espinhal estimulam as fibras do músculo-esquelético. Uma vez que estes impulsos se afastam do SNC, são descritos como impulsos motores (ao contrário dos impulsos sensoriais que vão para o SNC). Os neurónios que transportam estes impulsos são chamados de neurónios motores.

Unidade motora: Neurónio e todas as fibras musculares que este estimula.

- Dois cornos dorsais

- Dois cornos ventrais


42

Pequenas unidades motoras são usadas em coordenações precisas (p.e movimentos do olho). Unidades motoras maiores são utilizadas para a manutenção de postura ou de movimentos amplos

(p.e caminhar, ou jogar ténis).

b) Arco reflexo

Arco reflexo Via funcional básica: desde o estímulo até à resposta, através do sistema nervoso

ф Componentes do arco reflexo:

Figura 2 – Arco reflexo.

Efector

Músculo ou glândula (externo ao SNC) que desencadeia a resposta

Neurónio motor (eferente)

Célula que transmite os impulsos motores do SNC. Estes saiem da espinal medula através dos cornos ventrais da matéria cinzenta

Sistema nervoso central

Impulsos são coordenados e a resposta é organizada. Interneurónios podem transportar impulsos do e para o cérebro (quase todas as respostas envolvem interneurónios)

Neurónio sensitivo (aferente)

Célula que transmite os impulsos sensoriais para o SNC. Estes entram no corno dorsal da matéria cinzenta na espinal medula

Receptor

Terminação de uma dendrite ou célula receptora especializada que detecta um estímulo


43

Arco reflexo simples Envolve apenas dois neurónios: um neurónio sensitivo e outro motor, com sinapse no SNC.

Maioria dos arcos reflexos envolve interneurónios.

ф Actividades reflexas:

Reflexos: são específicos e previsíveis → um determinado estímulo produz sempre a mesma resposta.

Comportamentos reflexivos: permitem recuperar o equilíbrio e afastar partes do corpo de estímulos dolorosos.

Doenças e outras desordens da espinal medula

Esclerose múltipla → a bainha de mielina dos axónios encontra-se lesionada e as fibras neuronais degeneram. Isto reduz a velocidade da condução do impulso nervoso e perturba a comunicação do sistema nervoso.

o Afecta tanto o cérebro como a espinal medula; o Causas: ainda não estão totalmente esclarecidas; existe uma forte evidência de que há um

ataque na bainha de mielina por parte do sistema imunitário da própria pessoa (autoimunidade);

o Composição genética em combinação com factores ambientais, podem despoletar a doença. Esclerose lateral amiotrófica → neurónios motores são destruídos.

o Causa atrofia muscular e perda do controlo motor até que finalmente o doente é incapaz de engolir ou falar.

Poliomielite → doença viral que ocorre geralmente em crianças. o É alastrada pela ingestão de água contaminada com fezes contendo o vírus; o Infecção do tracto gastrointestinal leva à passagem do vírus para o sangue, a partir do qual

se espalha para o SNC; o O vírus tende a multiplicar-se nos neurónios motores, levando a paralisia, incluindo paralisia

dos músculos respiratórios. Tumores → surgem no tecido conjuntivo da espinal medula e no tecido conjuntivo envolvente a

esta. o Sintomas são causados pela pressão na espinal medula e nas raízes dos nervos espinhais →

dor, dormência, fraqueza e perda de função. Lesões → podem resultar de feridas, fracturas ou deslocações das vértebras, hérnias ou tumores.

o Lesões na medula podem resultar em paralisia ou perda de sensação nas estruturas fornecidas pelos nervos abaixo do nível da lesão;

o Monoplegia → paralisia que um membro; o Diplegia → paralisia de ambos os membros superiores ou ambos os membros inferiores; o Paraplegia → paralisia de ambos os membros inferiores;

Reflexo

Simples Rápido, descomplicado e automático. Envolve

poucos neurónios

Espinal

Arco reflexo simples que passa através da espinal medula e não

envolve o cérebro

Retirada

Qundo um músculo é esticado e responde

contraindo-se (exemplo de um reflexo espinal)


44

o Hemiplegia → paralisia de um lado do corpo; o Tetraplegia (ou quadriplegia) → paralisia dos quatro membros.

c) Nervos espinhais

31 pares numerados de acordo com o nível da medula espinal do qual surgem

Figura 3 – Medula espinal e nervos espinhais.

Cada nervo está ligado à medula espinal por duas raízes: Raiz dorsal:

o Em cada raiz dorsal existe um gânglio da raiz dorsal (porção dilatada de matéria cinzenta, que contém os corpos celulares dos neurónios sensitivos). As fibras dos receptores sensoriais dirigem-se para estes gânglios.

Raiz ventral: o Combinação de fibras motoras que fornecem os órgãos efectores. Os corpos celulares dos neurónios

eferentes estão localizados na matéria cinzenta dos cornos ventrais.

Combinadas formam o nervo espinhal (todos os nervos espinhais são nervos mistos)

ф Ramos dos nervos espinhais:

Cada nervo espinhal continua por uma distância curta para fora da coluna espinhal, a partir daí ramifica-se em divisões posteriores pequenas e divisões anteriores largas.

Entrelaçam-se para formar redes chamadas de plexos:

Raiz dorsal

Sensorial

Raiz ventral

Motora


45

ф Dermatomas:

Os neurónios sensoriais sobre a pele fornecem informação até à espinal medula através de nervos espinhais, excepto a pele da face e a parte superior da cabeça. A superfície da pele pode ser dividida em diversas regiões que são fornecidas por um único nervo espinhal → dermatomas.

Em algumas áreas, os dermatomas não são absolutamente distintos. Alguns dermatomas podem partilhar o fornecimento nervoso com o regiões vizinhas → necessário anestesiar vários dermatomas para haver sucesso.

Figura 4 – Dermatomas.

Doenças dos nervos espinhais

Neurite periférica (ou neuropatia periférica) → degeneração dos nervos que fornecem as áreas distais das extremidades.

o Afecta as funções sensoriais e motoras; o Sintomas de dor e paralisia; o Causas: intoxicação crónica (álcool, chumbo, drogas); doenças crónicas (meningite); doenças

metabólicas (diabetes, gota) ou doenças nutricionais (deficiência de vitaminas, fome). o É um sintoma e não uma doença, assim um completo exame físico pode ser necessário para

estabelecer a sua causa. Ciática → forma de neurite periférica caracterizada por dor severa ao longo do nervo ciático e dos

seus ramos. o Causas mais comuns: ruptura de um disco entre as vértebras lombares inferiores e artrite da

parte inferior da coluna vertebral. Herpes zóster → caracterizada por inúmeras bolhas ao longo do curso de certos nervos.

Plexos

Cervical

Fornece impulsos motores aos músculos do pescoço

e recebe impulsos sensitivos do pescoço e da

parte de trás da cabeça. Ex: nervo frénico

Braquial

Envia numerosos ramos para os ombros, braço,

antebraço, pulso e mão. Ex: nervo radial

Lombar-sagrado

Fornece os nervos da pélvis e pernas.

Ex: Nervo ciático


46

o Causas: reactivação de uma infecção prévia pelo vírus da varicela; o Envolve um ataque aos corpos celulares dos neurónios sensitivos no interior do gânglio

espinhal; o Sintomas: febre e dor, seguidas por aparecimento de vesículas cheias de líquido altamente

contagioso. o Também pode envolver o primeiro ramo do quinto nervo craniano e causar dor no globo

ocular e nos tecidos circundantes. Síndrome de Guillain-Barré → envolve muitos nervos (polineuropatia). Existe enfraquecimento

muscular progressivo devido à perda de mielina, com dormência e paralisia, que pode envolver os músculos da respiração. Por vezes, o SNA é envolvido, resultando em problemas com funções involuntárias.

o Causa: desconhecida, mas muitas vezes resulta de uma infecção viral; o Pode resultar de uma resposta imunológica anormal a um nervo do próprio tecido; o A maioria das pessoas recupera-se completamente da doença com o tempo, mas a

recuperação pode levar meses ou mesmo anos.

d) Junção neuromuscular

Junção neuromuscular: Ponto em que as fibras nervosas contactam com uma célula muscular. É aqui que um neurotransmissor (acetilcolina) é libertado pelo neurónio para estimular a fibra muscular.

É um exemplo de sinapse (ponto de comunicação entre células).

Fenda sináptica: Pequeno espaço entre as células, através do qual o neurotransmissor viaja.

Vesícula sináptica: Saco membranoso, localizado nas terminações nervosas livres, onde o neurotransmissor é armazenado até ser libertado.

Neurotransmissor É libertado, atravessa a fenda sináptica e liga-se aos receptores (proteínas incorporadas na membrana receptora da célula muscular ou placa motora terminal).

1) Excitabilidade

Propriedades do tecido muscular

1) Excitabilidade Capacidade de transmitir corrente eléctrica ao longo da membrana plasmática.

2) Contractilidade

Capacidade de uma fibra muscular se encurtar e alterar a forma, tornando-se mais espessa .

O músculo é estimulado na junção

neuromuscular.

Gera-se um impulso eléctrico que se

espalha rapidamente ao longo da membrana

da célula muscular.

Potencial de acção (transmissão da

corrente eléctrica)

Forma múltiplas dobras que aumentam a área de

superfície, mantendo um número máximo de receptores.


47

2) Contractilidade

Fibra muscular esquelética

Sarcómero: Subunidade contráctil do músculo-esquelético.

Durante a contracção, há encurtamento do sarcómero, mas os filamentos individuais não alteram o comprimento.

Nem todas as cabeças de miosina se movem ao mesmo tempo. Cerca de metade estão a ser usadas, enquanto a outra metade se prepara para outro movimento.

No movimento, os filamentos de miosina

ligam-se aos filamentos de actina através de extensões

(cabeças de miosina), formando as pontes

cruzadas.

Usando a energia do ATP, para movimentos repetidos,

as cabeças de miosina puxam todos os filamentos de actina, aproximando-os no interior do sarcómero.

Durante a contracção, os filamentos de actina em

cada extremidade do sarcómero deslizam sobre os filamentos de miosina,

na direcção uns dos outros.

Ainda na forma de pontes cruzadas, as cabeças de

miosina movem os filamentos de actina para a

frente, separam-se e voltam à posição anterior.

Contém muitos filamentos formados por dois tipos de proteínas Actina

Miosina

Finos e claros

Grossos e escuros

Dispõe-se em bandas alternadas o que confere ao

músculo-esquelético um aspecto estriado

Banda de filamentos de miosina rodeados por filamentos de actina.


48

Figura 5 – Mecanismo de contracção do músculo-esquelético.

Cálcio Necessário para contracção muscular. Permite a formação de pontes cruzadas para que os filamentos de actina possam deslizar sobre os filamentos de miosina.

Músculos em repouso Troponina e miosina bloqueiam os locais onde as pontes cruzadas se formam.

Nos restantes músculos, o cálcio não está disponível porque está armazenado no reticulo endoplasmático da célula muscular. Só é libertado quando a célula é estimulada por uma fibra nervosa.

Quando a estimulação nervosa pára

Sumário de eventos que ocorrem numa contracção muscular:

1) A acetilcolina é libertada por um neurónio para a fenda sináptica da junção neuromuscular; 2) A acetilcolina liga-se à placa motora terminal e produz um potencial de acção; 3) O potencial de acção viaja até ao retículo endoplasmático; 4) O retículo endoplasmático liberta cálcio para o citoplasma; 5) O cálcio move a troponina e a tropomiosina, de modo a que os sítios de ligação na actina fiquem

expostos; 6) As cabeças de miosina puxam os filamentos de actina, formando pontes cruzadas; 7) As cabeças de miosina puxam os filamentos de actina, aproximando-os no interior dos sarcómeros, e

as células encurtam; 8) O ATP é usado para separar as cabeças de miosina e movê-las para a posição original; 9) O músculo relaxa quando o estímulo termina e o cálcio é bombeado de volta para o retículo

endoplasmático.

12. Descrever as principais desordens musculares e os fármacos usados no seu tratamento.

Distrofia muscular

Grupo de desordens que dificulta a locomoção devido à deterioração dos músculos que mantêm a sua

função nervosa intacta. São caracterizadas por:

Músculo relaxa

Cálcio é bombeado para o retículo endoplasmático

Músculo relaxado – não há contacto

entre os filamentos de actina e

miosina.

Formam-se as pontes cruzadas e os

filamentos de actina aproximam-se,

enquanto a fibra muscular se contrai.

As pontes cruzadas retornam à posição

normal e ligam-se a novos sítios (para uma

futura contracção).

Quando o cálcio se liga a essas proteínas, elas movem-se, libertando os locais de ligação.


49

× Fraqueza progressiva dos músculos esqueléticos;

× Defeitos nas proteínas musculares;

× Morte das células musculares e tecidos.

Pode levar à morte devido à fraqueza do músculo cardiaco ou paralesia dos músculos respiratórios.

Afecta predominantemente o sexo masculino, no entanto as mulheres podem ser portadoras do gene.

A maioria dos tipos de distrofia muscular são desordens multi-sistémicas com manifestações a nível

cardíaco, gastrointestinal, sistema nervoso, glandulas endocrinas, olhos e cérebro.

Ainda não apresenta nenhuma cura, no entanto a fisioterapia, terapia ocupacional, intervenção

ortopédica, terapia da fala e instrumentos ortopédicos podem ser uma ajuda.

Doença do neurónio motor

Afecta predominantemente as células do corno anterior da medula espinhal e é caracterizada pelo

desgaste e fraqueza do músculo esquelético. A degeneração das fibras nervosas motoras dão origem a

descargas espontâneas que levam à contração (fasciculações).

A atrofia muscular espinhal é uma desordem genética autossómica recessiva que aparece na infância

ou perto da adolescência:

× Atrofia muscular espinhal infantil (doença de Werdnig Hoffman) – manifesta-se

normalmente nos 3 primeiros anos de vida. Crianças nesta condição têm dificuldade na sucção,

deglutição e respiração. A atrofia e fasciculações são encontradas na língua e membros. É

rapidamente progressiva levando à morte por problemas respiratórios aos 3 anos de idade.

× Forma intermédia da doença - começa na 2ª metade do primeiro ano de vida e os doentes

podem sobreviver até à fase adulta. Progride mais lentamente que a anterior.

× Doença de Kugelberg-Welander – desenvolve-se na infância ou na fase inicial da

adolescência, levando a uma incapacidade na fase adulta. Também pode ser autossómica dominante

ou estar associada ao cromossoma X. Os doentes desenvolvem fraqueza nos membros proximais.

Esclerose lateral amiotrópica (ALS)

É o tipo de doença do neurónio motor mais comum na qual existe um défice de neurónios superiores

e inferiores nos membros e músculos bulbares.

Caracteriza-se por:

× Fraqueza rapidamente progressiva;

× Atrofia de músculos e fasciculações;

× Espasticidade muscular;

× Dificuldades na fala (disartria), deglutição (disfagia) e respiração (dispneia).

Doença progressiva e fatal (dentro de 3 a 5 anos) por infecção pulmonar e falha respiratória.

Patofisiologia:

Na ALS existe uma degeneração selectiva do neurónio motor no cortex motor primário e nos cornos

anterolaterais da medula espinhal. Alguns neurónios afectados mostram uma doença no citoesqueleto com

acumulações de neurofilamentos nos corpos celulares e nos axónios. Há apenas uma resposta subtil por

parte da célula glial e pouca evidencia de inflamação. A sua causa é desconhecida.


50

Transporte de glutamato (neurotransmissor excitatório)

1. O glutamato activa grandes

famílias de receptores que abrem canais catiónicos

(receptores ionotropicos) ou activam a fosfolipase

C (receptores metabotrópicos) catalizam a

formação de um segundo mensageiro IP3 (inositol-

1,4,5-trifosfato).

2. Influxo de Na+ e Ca2+ através de

canais catiónicos de glutamato despolariza as

células IP3 estimula a libertação de Ca2+ do

reticulo endoplasmático liso no interior das

células gera-se um potencial pós-sinaptico

excitatório.

3. Sinal de Ca2+ gerado na célula pós-sinaptica é terminado através da remoção de glutamato

da fenda sinaptica por proteínas de transporte em astrócitos e terminais nervosos, bem como por

mecanismos de fixação e eliminação de cálcio nas células pós-sinapticas.

Nos astrócitos, o glutamato é metabolizado a glutamina pela glutamina sintetase podendo ser

recapturada para os neurónios e ser reconvertida a glutamato.

A quebra no mecanismo normal de terminação do sinal leva ao aumento de [Ca2+] e

consequentemente à morte celular. Na caso concreto do ALS existe uma grande diminuição no transporte de

glutamato (apenas no cortex motor e medula espinhal) o que provoca a degeneração do neurónio motor. A

perda selectiva de transportadores pode produzir excitotoxidade pelo aumento dos níveis extracelulares de

glutamato.

Radicais livres

As formas de ALS estão relacionadas com mutações no gene SOD1 (cytosolic copper-zinc superoxide

dismutase gene). Este cataliza a formação de anião superóxido a peróxido de hidrogénio, sendo

posteriormente destoxificado pela catalase ou glutationa peroxidase para formar água. Nem todas as

mutações reduzem a actividade do SOD1 e esta desordem é hereditária como autossomica dominante.

Proteínas neurofilamentosas

Acumulações de neurofilamentos em corpos celulares e axónios proximais é uma característica

precoce da ALS. O aumento ou a presença de neurofilamentos anormais poderão interferir com o

transporte.

Tratamento:

Riluzole- aumenta a sobrevivência em alguns meses e pode ter beneficios para doentes com inicio de

doença no músculo bulbar. Não reverte os danos dos neurónios motores e pode provocar hepatotoxicidade.

Bloqueia canais TTX- sensíveis ao sódio, reduzindo o influxo de Ca2+ o que, indirectamente, previne a

estimulação dos receptores de glutamato.


51

Miastenia Gravis

Caracteriza-se por uma fadiga muscular crónica provocada por um esforço mínimo, sendo uma

desordem auto-imune na transmissão neuromuscular. Afecta adultos e começa com os músculos da cabeça.

A fraqueza dos músculos dos olhos é o sintoma mais comum no inicio da doença. As principais caracteristicas

clinicas são a fadiga e fraqueza que melhoram com repouso e inibidores de acetilcolinesterases. Músculos

com pequenas unidades musculares são os mais afectadas. Em casos severos, todos os músculos estão

fracos incluindo diafragma e músculos intercostais (falha respiratória levando à morte).

Doentes com miastenia gravis apresentam predisposição genética para doenças auto-imunes (artrite

reumatóide, lúpus eritematoso sistémico e polimiosite – mais incidentes).

Um diagnóstico pode ser feito através da administração de edrofónio (inibidor da colinesterase de

curta duração) pois este provoca uma melhoria da força dos músculos afectados, em casos de miastenia.

Patofisiologia:

Normalmente a acetilcolina libertada liga-se aos

receptores da célula muscular, o que desencadeia um

potencial de acção no músculo. No caso da miastenia

existem anticorpos que bloqueiam os receptores de

acetilcolina, inibindo a acção desta e aumentando a

internalização do receptor e a sua degradação. Para além

desta inibição, os anticorpos vão provocar uma destruição

da região pós-sinaptica mediada pelo complemento.

O tratamento, que tem vindo a reduzir a

mortalidade, tem por base o aumento da acetilcolina na

junção neuromuscular e a inibição da destruição do nervo

motor pelo sistema imune.

Terapia:

Neostigmina e piridostigmina melhoram a função motora dimuindo a acção da colinesterase e

aumentando a permanência da acetilcolina na zona terminal do neurónio. O tratamento passa pela

combinação de imunosupressores com inibidores da acetilcolinesterase. Estes últimos podem provocar uma

crise colinergica, aumentando a fraqueza devido ao excesso de acetilcolina.

Plasmaferese, corticoesteroides e imunosupressores são eficazes na redução dos niveis de anticorpos

dos receptores de acetilcolina.

Relaxantes do músculo esquelético

Espasmos musculares e espasticidades ocorrem quando há interrupção da estimulação nervosa nas

junções neuromusculares do SNC. Os espasmos causam dor com uma diminuição de função advindo de

lesões locais, deficiências minerais ou doenças que causem convulsões.

Aspectos relevantes sobre relaxantes do músculo esquelético:

× Causam depressão do SNC.

× Fazem com que os efeitos de opiódes e de outros analgésicos sejam intensificados.

× O consumo de alcool deve ser evitado devido às acções sinergéticas.


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Dantroleno

Mecanismo de acção: impede o processo excitação-contração nas células musculares pela inibição da

libertação de Ca2+ pelo reticulo sarcoplasmático.

Usos clínicos: hipertermia maligna (doença rara, fatal provocada por anestesia geral), síndrome

neuroléptica maligna, espasticidade muscular (ex: depois de AVCs, paraplegia, esclerose múltipla),

intoxificação por ecstasy e síndrome da seretonina.

Baclofeno

Mecanismo de acção: agonista para os receptores GABAB

Usos clínicos: lesão medular, paralesia cerebral, esclerose múltipla. Não é recomendado em casos de

AVCs e doença de Parkinson. Os seus efeitos benéficos na espasticidade resultam da acção ao nível espinhal

e supraespinhal.

Tizanidina

Mecanismo de acção: agonista adrenégico de α2.

Usos clínicos: espasmos, cólicas e contração muscular, sintomas de fibromialgia. É tão efectivo como

outros fármacos antipasmódicos e mais tolerante que o baclofeno e diazepam.

Efeitos adversos: hipotensão, hepatotoxicidade.

Diazepam

Mecanismo de acção: benzodiazepina que actua como relaxante central e periférico e possui

propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes, hipnóticas, sedativas e amnésicas.

Usos clínicos: aliar a dor associada a espasmos musculares e distonias.

Efeitos adversos: provoca tolerância (baclofeno ou tizanidina são alternativas).

Glossário:

Espasmo- contração involuntária do músculo produzindo dor. É comummente interpretado como

cãibra. Um espasmo visceral é designado por cólica (músculo liso).

Espasmo hipertónico- é um espasmo crónico com tensão excessiva em músculos em descanso.

Espasticidade- desempenho alterado do tónus muscular envolvendo hipertonia (aumento da rigidez).

Está relacionado com atrasos mentais uma vez que actua também no SNC.

Cãibra- são sensações desagradáveis, muitas vezes dolorosas, causadas pela contração muscular ou de

gordura.

Tensões- são lesões musculares comuns causadas por distensão ou uso excessivo. Areas normalmente

afectadas: costas, pescoço, cotovelo e ombro.

Entorces- mais graves que as tensões pois envolvem a lesão de uma articulação causada pelo

estiramento do ligamento

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