O papel dos oligoelementos zinco e cromo

no desenvolvimento e na regulação dos sistemas endócrino e metabólico

Dr. Bruno Geloneze Neto

Médico graduado pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp)

Residência em Endocrinologia e Metabologia e doutorado em Clínica Médica pela Unicamp

Pesquisador e coordenador do Laboratório de Investigação em Metabolismo e Diabetes (Limed) da Unicamp

CRM/SP 59.913

Fascículo 2 - END

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Soluções em Educação Médica

®

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O papel dos oligoelementos zinco e cromo no desenvolvimento e na regulação dos sistemas endócrino e metabólico

Zinco como elemento-traço essencialO zinco (Zn) é um nutriente importante, cofator de nume-

rosas enzimas e fatores de transcrição e também atua como mediador da sinalização intracelular. Mais de 300 metalo-proteínas cataliticamente ativas e 2 mil fatores de transcrição dependentes de Zn já foram descritos. O Zn participa de uma grande variedade de processos metabólicos, incluindo sínte-se e degradação de carboidratos, lipídios, proteínas e ácidos nucleicos. O desequilíbrio no metabolismo desse oligoele-mento associa-se à síndrome metabólica e ao diabetes. Essa associação deriva dos múltiplos papéis do Zn no organismo, como componente estrutural de enzimas e proteínas impor-tantes, estocagem e secreção de insulina, efeitos antioxidantes diretos e indiretos e ação semelhante à da insulina1.

Importância do Zn para a célula beta e a sinalização da insulina

Síntese e secreção de insulina

A insulina é sintetizada e armazenada nas células beta-pancreáticas na forma de cristais de Zn-insulina2-6. Conse-quentemente, a célula beta é uma das células que possuem a maior quantidade de Zn do organismo. O pâncreas huma-no contém cerca de 20 a 30 µg de Zn por grama de tecido2.

O Zn atua como cofator enzimático em todos os processos de síntese, estocagem e secreção de insulina. Após a síntese da pró-insulina no retículo endoplasmático, esta é transpor-tada para o complexo de Golgi, onde os grânulos secretó-rios imaturos são formados. Ambas, pró-insulina e insulina, se integram ao Zn e essa associação (pró-hexâmeros-Zn- insulina) é fundamental para o processamento dos cristais insolúveis Zn-insulina3. Parte do estoque de íons de Zn das células beta é cossecretada com a insulina após estímulo com glicose4. Imediatamente após a secreção, a estrutura hexâmera dissocia-se em monômeros ativos de insulina e íons de Zn3.

Diabetes e polimorfismos nos transportadores de Zn

Na atualidade, mais de 20 transportadores de Zn foram identificados e caracterizados. Esses transportadores são classificados em duas famílias: ZnT (proteína facilitadora da difusão de cátions; família Slc30a) e Zip (proteína Zrt/Irt; fa-mília Slc39a). Os ZnTs são responsáveis pela extrusão do Zn citoplasmático para o espaço extracelular ou compartimentos intracelulares e os Zips movem o Zn em direção oposta. O trabalho coordenado desses dois tipos de transportadores é essencial para a homeostase do Zn no citoplasma5,6.

O transportador de Zn do tipo ZnT8 (Figura 1), membro da família ZnT, é expresso especialmente nas células beta. A relação

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entre disfunção das células beta e redução da atividade do ZnT8 tem sido relatada em estudos clínicos e in vitro7,8. Em um es-tudo com portadores de diabetes tipos 1 e 2 e indivíduos sau-dáveis, autoanticorpos para ZnT8 foram detectados na maioria dos indivíduos com diabetes tipo 1 (DM1)9. Diversas pesquisas também vêm demonstrando o papel do Zn na patogênese do diabetes tipo 2 (DM2), uma vez que a presença do polimorfis-mo de um só nucleotídeo no gene que codifica o ZnT8 (gene SLC30A8) associa-se à presença da doença10-12 e à menor se-creção de insulina pelas células beta ao estímulo com glicose13.

nios transmembrana 4 e 5, os quais são o domínio de ligação do Zn. O cátion divalente de Zn é transportado ao lúmen da vesícula secretória e se liga à insulina para formar o complexo hexamérico dependente de Zn.

Zn e cascata de sinalização de insulina

Os mecanismos precisos pelos quais o Zn melhora a hiperglicemia e a homeostase glicêmica ainda não foram esclarecidos. Contudo, a habilidade de os compostos de Zn aumentarem o transporte de glicose, a síntese de glicogê-nio, a lipogênese, a gliconeogênese, a lipólise e modularem as vias de sinalização da insulina parece contribuir para a melhora observada no controle glicêmico2.

Em condições normais, a insulina liga-se ao seu receptor específico de membrana, uma proteína com atividade quinase intrínseca, composta de duas subunidades alfa-extracelula-res e duas subunidades beta-transmembranas. A ligação da insulina à subunidade alfa permite que a subunidade beta adquira atividade quinase, levando à alteração conformacional e à autofosforilação do receptor das subunidades beta em múltiplos resíduos de tirosina, o que aumenta mais sua ativi- dade quinase. Uma vez ativado, o receptor de insulina fosforila vários substratos proteicos em tirosina, os quais, por sua vez, ligam-se e ativam outras proteínas de sinalização para acionar diferentes vias responsáveis para mediar a ação da insulina2. O Zn parece exercer um efeito semelhante ao da insulina na ativação da cascata de sinalização intracelular, pois aumen-ta a fosforilação da subunidade beta do receptor de insulina mimetizando as vias de sinalização da insulina. Os demais mecanismos pelos quais o Zn mimetiza a insulina estão ilus-trados na Figura 2.

O ZnT8 é um transportador de Zn localizado na membrana dos grânulos secretórios de insulina. Contém seis domínios transmembrana e uma alça rica em histidina entre os domí-

Figura 1. Transportador ZnT8 de Zn específico das células betapancreáticas.

Adaptado de http://www.betacell.org.

Transportadorde zinco ZnT8

Domínio ricoem histidina

Zinco (Zn)

Direção dotransporte de Zn

Lúm

en d

o gr

ânul

ose

cret

ório

Bica

mad

ave

sicu

lar

Cito

plas

ma

5

O Zn aumenta a fosforilação em tirosina de vários recepto-res das proteínas tirosinoquinases (R-PTK), como o substrato do receptor de insulina (IRS). Esse mecanismo ocorre pelo aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), conduzindo à inibição da proteína tirosinofosfatase (PTPase) e ao aumento da fosforilação em tirosina da R-PTK. Uma vez ativadas, os R-PTK fosforilam múltiplos alvos na cascata, como os IRSs, levando à fosforilação e à ativação da MAPK/ERK1/2 e às vias de sinalização PI3-K/PKB/AKT. Por meio da via de ativação de fatores de transcrição, a ERK1/2 contribui para o aumento da atividade nuclear, incluindo a transcrição de genes, o crescimento e a proliferação celular. Por meio de seus alvos na cascata (FOXO1, GSK3-β e m-TOR), a via PI3-K/PKB/AKT sinaliza para o aumento na captação e no transporte de glicose, na síntese de glicogênio, na lipogênese e na inibição da lipólise e da gliconeogênese.

Efeitos do Zn no DM2 e na síndrome metabólicaAs alterações na homeostase do Zn têm se associado

a DM2 e síndrome metabólica. Alguns estudos demons-traram níveis de Zn relativamente baixos em pacientes obesos, em indivíduos com resistência à insulina e em portadores de DM214,15. Baixos níveis de Zn também foram associados a maior risco de doença arterial coronariana e mortalidade em portadores de diabetes16. A suplementa-ção oral com Zn melhora o controle glicêmico e o perfil lipídico plasmático de pacientes com DM217,18 e reduz os níveis de hemoglobina glicada. Em um estudo conduzido pelo nosso grupo com mulheres obesas normotolerantes à glicose (Figura 3), identificou-se diminuição nos níveis de resistência à insulina sem modificações nos níveis de leptina sérica após suplementação oral com Zn quela-do por um período de quatro semanas19. Em um estudo

Figura 2. Mecanismos potenciais para os efeitos do zinco (Zn) semelhantes à insulina2.

Zn2+

Zn2+

Zn2+

Zn2+

Zn2+

Zn2+Zn2+

Zn2+

ROS

Crescimento e hipertrofia celular

Transcrição de genes

Transporte de glicose, síntese de glicogênio, metabolismo de lipídios,

gliconeogênese, sobrevivência celular, progressão do ciclo celular, síntese de proteínas

PTPase

RafPTEN

p85

IRS

p110

GSK-3β

FOX01mTOR

PI3KRas

SHCGRB2

SOS

PP

P

P

P P

PIP2

R-PTK

PIP3

PDK-1PDK-2

PKB/AKT

ERK1/2

MEK1/2

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prospectivo com 8.300 mulheres americanas, elevadas doses de Zn foram capazes de reduzir o risco de desenvol-

vimento de DM2, embora o efeito tenha se restringido ao subgrupo com deficiência de Zn20.

Em uma metanálise, Jayawardena et al.21 investigaram o efeito da suplementação de Zn no controle do diabetes. Os autores avaliaram sistematicamente 25 estudos, totali-zando 1.362 pacientes. Os grupos suplementados com Zn apresentaram redução significativa nas médias ponderadas para glicemia de jejum, glicemia duas horas pós-prandial, hemoglobina glicada, colesterol total e LDL-colesterol (Figura 4). Resultados benéficos da suplementação de Zn na peroxidação lipídica, nos níveis pressóricos e no perfil

Figura 3. Efeito da suplementação de Zn nos níveis séricos de leptina, insulina, glicose e índice de insulinorresistência (HOMA-IR) de mulheres obesas e no grupo placebo19.

120

ns

Leptina (µg/L)

*

*

ns

nsns

ns

ns

100

80

60

40

20

0Antes

Grupo Zn Grupo placebo

Antes ApósNsApós*

Insulina (µU/mL) Glicose (mg/dL) HOMA-IR

Dados expressos em média e desvio-padrão.ns: não significativo; * p < 0,05.

antioxidante dos indivíduos com DM2 também foram iden-tificados. Outra metanálise22 identificou redução modesta na glicemia e tendência à redução nos níveis de hemoglobina glicada após suplementação de Zn, sugerindo que esse oli-goelemento pode contribuir para o manejo da hiperglicemia em indivíduos com DM2. Embora outros estudos sejam ne-cessários, essas revisões abrangentes demonstraram efeitos benéficos do Zn no DM2 e nos componentes tradicionais e não tradicionais da síndrome metabólica.

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Cromo

O cromo (Cr) é um elemento-traço essencial para a ma-nutenção do metabolismo normal dos carboidratos e lipídios. Após sua absorção intestinal, o Cr é amplamente distribuído em todo o organismo, com elevadas concentrações no fígado, baço e rim. O envelhecimento altera o metabolismo do Cr, pois sua concentração sérica reduz cerca de 25% a 40% com o avançar da idade24. A ingestão insuficiente desse elemento parece estar associada a risco aumentado para doenças cardiovasculares e elevação dos níveis glicêmicos e insulinêmicos, piora no perfil lipídico e redução na quantidade de massa corporal magra25.

Mecanismos celulares do Cr na sinalização da insulina, no perfil lipídico e no controle do diabetes

Os mecanismos celulares subjacentes pelos quais o Cr exerce seus efeitos na sinalização da insulina e no aumento

Figura 4. Efeito da suplementação de Zn no controle glicêmico e no perfil lipídico de pacientes com DM2.

Glicemia de jejum HbA1c Colesterol total LDL-colesterol0

-5

-10

-15

-20

-25 -1

-0,5

0 0

-10-5

-10

-15

-20

-30

-40

0

p < 0,05

As barras representam os efeitos da suplementação de Zn agrupados segundo metanálise de Jayawardena et al.21

Adaptado de Miao et al.23

p < 0,01 p < 0,01 p < 0,05

da captação celular de glicose não estão totalmente elucida-dos. Contudo, diversas hipóteses têm sido propostas nos últimos anos (Figura 5).

O Cr otimiza a atividade quinase da subunidade beta do receptor de insulina e aumenta a atividade da PI3-K e da AKT, que, por sua vez, elevam a translocação do GLUT4 para a superfície celular. A regulação transitória da AMPK pelo Cr ocasiona aumento da captação de glicose. O Cr também regula a PTP-1B, regulador negativo da sinalização da insu-lina, reduzindo o estresse do retículo endoplasmático dentro das células, resgatando o IRS da fosforilação em serina mediada pela JNK e de sua subsequente ubiquitinação. Por fim, o Cr modula o efluxo de colesterol das membranas, resultando na translocação do GLUT4 e na captação de glicose.

Estudos in vitro e in vivo com animais demonstraram que o Cr otimiza a ligação da insulina ao seu receptor, aumenta

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o número de receptores de insulina na membrana celular e melhora a sensibilidade das células betapancreáticas26.

Outros estudos demonstraram efeitos positivos do Cr no metabolismo lipídico. Sreejayan et al.27 demonstraram que a suplementação com Cr reduziu os níveis de trigli-cérides plasmáticos e o acúmulo de lipídios nos tecidos.

Outros trabalhos identificaram que o Cr ativa a translocação do transportador de glicose (GLUT4) por um mecanismo dependente de colesterol2,12,28. Na Tabela 1, é possível observar os principais trabalhos que investigaram o efeito do Cr na sensibilização da insulina ao seu receptor e no metabolismo de lipídios.

Figura 5. Possíveis mecanismos pelos quais o Cr aumenta a captação celular de glicose29.

Efluxo decolesterol namembrana

Glicose Membranacelular Receptor de insulina

Citoplasma

JNKEstresse de retículo

endoplasmático

Ser

Ubiquitinação

Quinase fosfoinositol 3(P13-K)

PDKsQuinase fosfoinositol-dependente

PKB (Akt)

p110 p85

PTB-1B

AMPk

Vesículas deGLUT 4

Trans

locaçã

o

IRS

IRS

Cr

Cr

Cr

Cr

Cr

Insulina

Glicose

P

P

PP

P

P PPP

9

Em humanos, uma metanálise com 41 estudos clí-nicos aleatórios com suplementação de Cr concluiu que os efeitos positivos desse elemento são mais con-sistentes nos pacientes mais resistentes à insulina e

Tabela 1. Estudos in vitro e in vivo com animais sobre a modulação do Cr na sinalização da insulina e no metabolismo lipídico

EstudosEfeito clínico Sinalização no receptor de insulina Metabolismo lipídico

Ins. Gli. IR IRS-1 PI3-K Akt Glut4 PTPase C-Mem. Li-Tec. AMPK

In vitro

Brautigan et al.30 NA NA ↑

Wang et al.31 NA NA ↑ -

Chen et al.28; Horvath et al.32; Pattar et al.33 NA NA - - - ↑ ↓ ↑

In vivo

Dong et al.34 ↓ ↓ ↑ ↑

Chen et al.35 ↓ ↓ ↑ ↑ ↑ ↑

Sreejayan et al.27 ↓ ↓ ↓

Penumathsa et al.36 ↑ ↑

AKT: proteína quinase B; AMPK: proteína quinase ativada por AMP; Gli.: glicemia; GLUT4: translocação do transportador de glicose GLUT4; Ins.: insulinemia; IR: receptor de insulina; IRS-1: substrato do receptor de insulina; C-Mem: colesterol de membrana; NA: não aplicável; PI3-K: fosfatidilinositol 3-quinase; PTPase: proteína tirosinofos-fatase; Li-Tec: conteúdo de lipídio tecidual; ↑: efeitos positivos para o Cr; ↓: efeitos negativos para o Cr; -: nenhum efeito reportado para o Cr.

com pior controle glicêmico37. No entanto, os dados em humanos ainda são inconclusivos e mais estudos são necessários para avaliar o efeito do Cr no DM2 e na síndrome metabólica.

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Considerações finais

Em razão da presença de minerais aminoácidos quelatos (MAQ) como o Cr e o Zn, Quelatus® é uma

opção para suplementar as deficiências nutricionais desses oligoelementos. A elevada biodisponibilidade

dos MAQ permite administrar doses nutricionais, dentro da ingestão diária recomendada com potenciais

efeitos terapêuticos. Uma vantagem adicional dos MAQ é a menor incidência de efeitos colaterais. Estudos

relataram menor frequência de gosto metálico na boca, inchaço abdominal, constipação e náusea, facilitando

a adesão ao tratamento, inclusive em longo prazo38,39. Para indivíduos adultos com mais de 50 anos de idade

sem deficiência de ferro, há uma formulação específica, Quelatus Sênior®, que também possui Cr e Zn em

sua formulação. As necessidades de cada paciente devem ser avaliadas pelo profissional de saúde, levando

em consideração o estilo de vida e a dieta de cada paciente.

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QUELATUSSuplemento vitamínico e mineral. USO ADULTO. Informações ao paciente: Quelatus é uma fórmula nutricional balanceada desenvolvida para homens e mulheres em diferentes faixas etárias. Indicado como coadjuvante alimentar e para complementar dietas irregulares ou deficientes. Repõe as perdas ocorridas no dia a dia, na prática de exercícios físicos e demais condições que requererem uma complementação da dieta habitual. Quelatus aumenta a disposição, performance física, reduz a sensação de cansaço e o estresse físico e mental. Auxilia no combate aos radicais livres e na otimização do sistema imunológico. Não apresenta contraindicações nas doses preconizadas. Ingestão diária recomendada: Ingerir de 1 a 2 comprimidos ao dia ou a critério médico/nutricionista. Os comprimidos devem ser tomados preferencialmente com água. Cuidados de armazenamento: Quelatus deve ser conservado ao abrigo do calor excessivo, da umidade, da luz e em temperatura ambiente, na sua embalagem original até o término de seu uso. Prazo de validade: O número de lote e as datas de fabricação e validade estão carimbados no blister e cartucho do produto. Não utilize o produto com o prazo de validade vencido. Precauções e advertências: Em caso de ingestão acidental de doses muito superiores às preconizadas, podem ocorrer sintomas como náuseas, diarreias, vômitos e sensação de plenitude gástricas. Gestantes, nutrizes e crianças até 3 (três) anos somente devem consumir este produto sob orientação de médico ou nutricionista. Consumir este produto conforme a Recomendação de Ingestão Diária constante da embalagem. MANTER FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. Composição: Ingredientes: Cálcio (cálcio citrato malato e dicálcio malato), Magnésio (glicinato quelato buffered), Vitamina C (ácido ascórbico), Niacina (vitamina B3), Ferro (bisglicinato quelato ferroso), Vitamina E (dl-alfa-tocoferol), Zinco (glicinato quelato), Ácido Pantotênico (vitamina B5), Manganês (glicinato quelato), Riboflavina (vitamina B2), Tiamina (vitamina B1), Piridoxina (vitamina B6), Cobre (glicinato quelato), Vitamina A (retinol e beta caroteno), Ácido Fólico, Iodo (kelp), Molibdênio (glicinato quelato), Cromo (nicotinato glicinato quelato), Selênio (glicina complexado), Biotina (vitamina H), Vitamina D (colecalciferol), Cianocobalamina (vitamina B12). Aditivos: estabilizante - Celulose microcristalina (ISN 460i), Croscarmelose sódica (ISN 468); glaceante - Ácido esteárico (ISN 570i); antiumectante - Dióxido de silício (ISN 551). Coadjuvantes: lubrificante - Estearato de magnésio (470i). Não contém glúten. Não contém fenilalanina.

QUELATUS SÊNIORSuplemento vitamínico e mineral. USO ADULTO. Informações ao paciente: Quelatus Sênior é um suplemento vitamínico e mineral desenvolvido para restabelecer o equilíbrio nutri-cional dos indivíduos acima de 50 anos. Quelatus Sênior é formulado com minerais aminoácidos quelatos de alta performance, que atuam efetivamente no organismo. Não apresenta contraindicações nas doses preconizadas. Ingestão diária recomendada: Ingerir de 1 a 2 comprimidos ao dia ou a critério médico/nutricionista. Os comprimidos devem ser tomados preferencialmente com água. Cuidados de armazenamento: Quelatus Sênior deve ser conservado ao abrigo do calor excessivo, da umidade, da luz e em temperatura ambiente, na sua embalagem original até o término de seu uso. Prazo de validade: O número de lote e as datas de fabricação e validade estão carimbados no blister e cartucho do produto. Não utilize o produto além do prazo de validade. Precauções e advertências: Não contém glúten. Não contém fenilalanina. Gestantes, nutrizes e crianças até 3 (três) anos somente devem consumir este produto sob orientação de médico ou nutricionista. Consumir este produto conforme a Recomendação de Ingestão Diária constante da embalagem. MANTER FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. Composição: Ingredientes: Cálcio (cálcio citrato malato e dicálcio malato), Magnésio (glicinato quelato buffered e dimagnésio malato), Vitamina C (ácido ascórbico), Niacina (vitamina B3), Vitamina E (dl-alfa-tocoferol), Zinco (glicinato quelato), Ácido Pantotênico (vitamina B5), Manganês (glicinato quelato), Riboflavina (vitamina B2), Tiamina (vitamina B1), Piridoxina (vitamina B6), Cobre (glicinato quelato), Vitamina A (retinol), Ácido Fólico, Iodo (kelp), Molibdênio (glicinato quelato), Cromo (nicotinato glicinato quelato), Selênio (glicina complexado), Biotina (vitamina H), Vitamina D (colecalciferol), Cianocobalamina (vitamina B12). Aditivos: estabilizante - Celulose microcristalina (ISN 460i), Croscarmelose sódica (ISN 468); glaceante - Ácido esteárico (ISN 570i); antiumectante - Dióxido de silício (ISN 551). Coadjuvantes: lubrificante - Estearato de magnésio (ISN 470i).

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Material destinado à classe médica.